RU2724053C2 - Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний - Google Patents
Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2724053C2 RU2724053C2 RU2018119295A RU2018119295A RU2724053C2 RU 2724053 C2 RU2724053 C2 RU 2724053C2 RU 2018119295 A RU2018119295 A RU 2018119295A RU 2018119295 A RU2018119295 A RU 2018119295A RU 2724053 C2 RU2724053 C2 RU 2724053C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- illustrative embodiment
- pharmaceutical composition
- active substance
- concentration
- topical pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 235
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 113
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 30
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims abstract description 25
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims abstract description 25
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 122
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 42
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 20
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 claims description 18
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 4
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 claims description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 claims description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 claims description 2
- 229940125772 JTE-052 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 claims description 2
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 claims description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 claims description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 2
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 224
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 102
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 59
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 55
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 51
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 51
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 41
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 37
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical group [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 26
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 16
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 16
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 14
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 13
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 12
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 12
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 11
- 206010028703 Nail psoriasis Diseases 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 or clobatsol Chemical compound 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 6
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 5
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butyl-4-hydroxymethylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CO)=CC(C(C)(C)C)=C1O HNURKXXMYARGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 3
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-Trihydroxyphenyl)-1-butanone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1O SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 2
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 2
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 2
- GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N Didodecyl thiobispropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003508 Dilauryl thiodipropionate Substances 0.000 description 2
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- 241000147041 Guaiacum officinale Species 0.000 description 2
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 2
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 description 2
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 108091008680 RAR-related orphan receptors Proteins 0.000 description 2
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 2
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- 235000019304 dilauryl thiodipropionate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940091561 guaiac Drugs 0.000 description 2
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 2
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000000766 liver X receptor agonist Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical group C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010503 protodeborylation reaction Methods 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 2
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical group CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYMIRYNRKXKOR-JBWFSBJDSA-N (7R)-N-[(5-ethylsulfonylpyridin-2-yl)methyl]-7-propan-2-yl-6-[[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methyl]-5,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCS(=O)(=O)c1ccc(CNC(=O)c2cnc3[C@@H](C(C)C)N(CC4CCC(CC4)C(F)(F)F)Cc3c2)nc1 XUYMIRYNRKXKOR-JBWFSBJDSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxaborole Chemical group C1=CC=C2OB=CC2=C1 GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GWZBDMXSRRGGLN-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile Chemical group C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=CC=C1C#N GWZBDMXSRRGGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPPXZDRVCSVNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-[[4-methylsulfonyl-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(F)(F)F GFPPXZDRVCSVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMFYVOUDGRBLG-NJMNTPMDSA-N 2-[3-[(5R)-5-[(7-fluoro-1,1-dimethyl-2,3-dihydroinden-5-yl)carbamoyl]-2-methoxy-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-6-carbonyl]cyclobutyl]acetic acid Chemical compound COc1ccc2[C@@H](N(CCc2n1)C(=O)C1CC(CC(O)=O)C1)C(=O)Nc1cc2CCC(C)(C)c2c(F)c1 ICMFYVOUDGRBLG-NJMNTPMDSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIPEQILCQEGE-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzonitrile Chemical group C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=CC(C#N)=C1 RUQIPEQILCQEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBMGTTRDNUKZMT-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-hydroxy-3h-2,1-benzoxaborol-5-yl)oxy]benzene-1,2-dicarbonitrile Chemical group C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C(C#N)=C1 UBMGTTRDNUKZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-phenylethenyl]-2-propan-2-ylbenzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=C(O)C=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 241001416153 Bos grunniens Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940126043 Galectin-3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001066288 Gallus gallus GATA-binding factor 3 Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 1
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001530 Raman microscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000272534 Struthio camelus Species 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N [2-[1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-pyridin-4-yltriazol-4-yl]pyridin-3-yl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CN2C(=C(N=N2)C=2C(=CC=CN=2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=2C=CN=CC=2)=C1 CAVRKWRKTNINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- ISBHYKVAFKTATD-SNVBAGLBSA-N adriforant Chemical compound C1[C@H](NC)CCN1C1=CC(NCC2CC2)=NC(N)=N1 ISBHYKVAFKTATD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940010849 brepocitinib Drugs 0.000 description 1
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 1
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003601 chymase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 1
- 229940095629 edetate calcium disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229950003562 fevipiprant Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000004340 gradient COSY Methods 0.000 description 1
- 229940115747 halobetasol Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000048 melt cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BBTFKAOFCSOZMB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-[6,7-dimethoxy-2-(methylamino)quinazolin-4-yl]phenyl]carbamoyl]benzoate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(NC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 BBTFKAOFCSOZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- LZLBRISQTJVZNP-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethylphenyl)-3-(hydroxymethyl)-n-(2-methylpropyl)-4-(oxan-4-ylmethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N(CC(C)C)S(=O)(=O)C(C=C1CO)=CC=C1OCC1CCOCC1 LZLBRISQTJVZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010012 nemolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical class C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229940018036 ritlecitinib Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229950011232 tradipitant Drugs 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N ulobetasol Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O LEHFPXVYPMWYQD-XHIJKXOTSA-N 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Заявленная группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для лечения связанных с воспалением состояний, таких как атопический дерматит и/или псориаз. Фармацевтический состав для местного применения содержит от 0,1% масс./масс. до 2% масс./масс. 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата; от 6% масс./масс. до 10% масс./масс. пропиленгликоля USP; 0,1% масс./масс. бутилированного гидрокситолуола; 0,0035% масс./масс. эдетата кальция динатрия; 7% масс./масс. моно- и диглицеридов NF; 5% масс./масс. парафинового воска и 76,8965% масс./масс. белого вазелина. Группа изобретений относится также к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, включающему приведение в контакт клетки с указанным фармацевтическим составом, а также к способу лечения связанного с воспалением состояния, в частности, псориаза и атопического дерматита. Группа изобретений обеспечивает повышение стабильности фармацевтического состава и улучшение проникновения активного вещества через кожу. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 11 табл., 8 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Фармацевтические составы для местного применения, пригодные для лечения связанных с воспалением состояний, таких как атопический дерматит и/или псориаз, известны в данной области. Фармацевтические составы для местного применения, которые более быстро снижают симптомы состояния и/или устраняют основные причины состояния, являются значительным достижением в данной области.
5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол,
представляет собой нестероидный ингибитор PDE4, пригодный для лечения воспалительных заболеваний кожи, включая атопический дерматит и псориаз от мягкого до умеренного. Крисаборол (торговое название) представляет собой 2% 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол и является первым ингибитором PDE4 в виде мази для местного применения для лечения атопического дерматита (AD) от мягкого до умеренного у пациентов в возрасте двух лет и старше, и он рекомендован для нанесения два раза в сутки на пораженные области в течение приблизительно 28 суток и вплоть до дополнительных 48 недель.
Патенты США № 8039451, 8168614, 8501712 охватывают соединение и различные способы лечения им. Все ссылки, цитированные в настоящем описании, включены в полном объеме и для всех целей.
Разработка состава крисаборола началась с составов мазей и кремов для клинических испытаний фазы 1 и фазы 2. Было определено, что состав мази является предпочтительным для лечения воспалительных заболеваний кожи, частично вследствие полезных смягчающих свойств мази. Более ранние составы состояли из частичной суспензии крисаборола, однако возникли проблемы с химической и физической стабильностью, требующие другого подхода.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим крисаборол, комбинации крисаборола и другие активные вещества, и к способам их применения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте изобретение относится к фармацевтическому составу для местного применения, содержащему:
a) активное вещество, которое лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля; и
c) вазелин.
Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтическому составу для местного применения, содержащему:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) стабилизатор;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения содержит активное вещество крисаборол.
Изобретение относится к дополнительным фармацевтическим составам для местного применения, а также к способам их применения и получения, и к их комбинациям.
Также настоящее изобретение относится к кристаллическим формам или некристаллической форме 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую или некристаллическую форму, и к способам получения таких форм. Кроме того, изобретение относится к применению кристаллической или некристаллической формы для местного лечения различных заболеваний.
Также изобретение относится к комбинациям активных ингредиентов для лечения атопического дерматита.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1: Уравнение для вычисления объема материала, который физически отделился.
Фигура 2: Спектр порошковой рентгенографии для формы 1 крисаборола.
Фиг.3: Порошковая рентгенограмма для форм 1 (черный), 2 (красный) и 3 (синий) крисаборола.
Фиг.4: Порошковая рентгенограмма для партии плацебо для лекарственного продукта крисаборола с наложением рентгенограммы формы 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I.Определения и сокращенные обозначения
Как используют в рамках изобретения формы единственного числа включают множественное число объектов, если контекст явно не указывает на иное. Например, указание на "активное вещество" включает одно активное вещество, а также два или более различных активных веществ в комбинации. Следует понимать, что идеи настоящего изобретения не ограничиваются конкретными дозированными формами, носителями и т.п., описанными в настоящем описании, и как таковые могут варьироваться.
Сокращенные обозначения, используемые в настоящем описании, имеют их общепринятое значение в химической и биологической области.
II. Введение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам для местного применения. Эти составы могут быть пригодными для лечения связанных с воспалением состояний. В одном аспекте состав содержит активное вещество. В другом аспекте состав не содержит активное вещество. Эти составы пригодны для лечения и/или предупреждения атопического дерматита и/или псориаза.
IIa. Фармацевтические составы для местного применения
В первом аспекте изобретение включает: a) активное вещество или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват; b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) растворителя; и c) основу. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит вплоть до 0,5% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,1% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,01% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления все из компонентов фармацевтических составов являются фармацевтически приемлемыми.
II. a. i. Активное вещество
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит активный фармацевтический ингредиент ("активное вещество"). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой противовоспалительное средство. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой противозудное средство. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество осуществляет лечение атопического дерматита. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество осуществляет лечение псориаза. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой соединение, описанное в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой бензоксаборол.
В иллюстративном варианте осуществления активное вещество описано в: PCT/US07/062350; 11/676120 (сейчас 8168614); 60/823888; 60/774532; PCT/US09/036250; 12/399015 (сейчас 8039450); 61/148731; 61/143700; 61/110903; 61/105990; 61/094406; 61/052637; 61/034371; PCT/US11/022780; 13/015487 (сейчас 8716478); 61/298860; 61/354187; 61/368211; PCT/US14/056800; и 61/881343, содержание каждого из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки для всех целей. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой 5-(3,4-дицианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой крисаборол, также известный как 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой 5-(3-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой 5-(2-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В иллюстративном варианте осуществления активное вещество представляет собой стероид. В иллюстративном варианте осуществления активный ингредиент представляет собой пимекролимус, или тазаротен, или такролимус, или триамцинолон, или кальцитриол, или кальципотриен, или бетаметазон, или клобатсол, или галобетасол, или дифлоразон, или мометазон.
В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 3,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,0% до приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 1,0% до приблизительно 3,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации от приблизительно 2,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления активное вещество присутствует в концентрации 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или к его соли, гидрату или сольвату, или к их комбинации. Иллюстративным вариантом осуществления является комбинация крисаборола в качестве одного активного вещества и второго активного вещества, пригодного для лечения атопического дерматита или псориаза. Комбинация может состоять из смеси или совместного состава двух активных ингредиентов. Альтернативно комбинация может быть упакована в дозатор, где одно активное вещество находится в одной камере, а другой активный ингредиент находится во второй камере, но при распределении два активных вещества одновременно доставляются вместе, так что введение комбинации может происходить за одно применение. Альтернативно активное вещество можно вводить отдельно от другого активного вещества, где второе активное вещество можно вводить либо перорально, либо местным путем.
Примеры вторых активных веществ, которые предусматриваются в комбинации с крисаборолом, включают, но не ограничиваются ими:
Кортикостероиды для местного применения, такие как флуоционид, дезоксиметазон, мометазон, триамцинолон, бетаметазон, алклометазон, дезонид, гидрокортизон и мапракорат;
Ингибиторы кальциневрина для местного применения, такие как такролимус, пимекролимус и циклоспорин;
Составы ингибиторов PDE4 для местного применения, такие как апремиласт, E-6005, OPA-15406, LEO 29102, DRM02 и рафлумиласт;
Составы ингибиторов JAK-киназы для местного применения, такие как тофацитиниб, JTE-052, барицитиниб и упадацитиниб;
Нестероидные противовоспалительные средства для местного применения, такие как WBI-1001 и MRX-6;
Средства ROR для местного применения, такие как GSK2981278;
Инъекционные терапевтические средства против IL4, IL-31, IL-22, IL-33, IL-12, IL-23, IL-17, IgE, IL-4, такие как дупилумаб, лебрикизумаб, немолизумаб, тралокинумаб, этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб, устекинумаб, секукинумаб, омазумилаб, CIM-331;
Аналоги витамина D, такие как кальципотриен;
Пероральные производные ретиноевой кислоты, такие как алитретиноин;
Пероральные селективные агонисты X-рецепторов печени (LXR), такие как VTP-38543;
Пероральные антагонисты рецептора H4, такие как ZPL-389;
Пероральные антагонисты рецептора NK1, такие как апрепитант и традипитант;
Пероральные антагонисты рецептора CRTH2, такие как февипипрант и OC-459;
Пероральные ингибиторы химазы, такие как SUN 13834;
Пероральные ингибиторы GATA-3, такие как SB-011;
Пероральные обратные агонисты ROR, такие как VTP-43742, ARN6039, TAK-828 и JTE-451;
Пероральные ингибиторы JAK; включая ингибиторы JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, такие как PF-04965842, PF-06651600 и PF-06700841;
Пероральные средства PDE, такие как апремиласт, рофлумиласт и ибудиласт;
Пероральные ингибиторы IRAK4, такие как PF-06650833;
Инъекционные ингибиторы aTNF, такие как инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пегол;
Инъекционный ингибитор галектина 3, такой как GR-MD-02.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его соли, гидрату или сольвату. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или к его соли. В иллюстративном варианте осуществления соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его гидрату. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его сольвату. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании, или его пролекарству. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к активному веществу, описанному в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к гидрату активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к сольвату активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к пролекарству активного вещества, описанного в настоящем описании.
II. a. ii. Растворитель
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит растворитель. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой алкиленгликоль. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой пропиленгликоль. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой пропиленгликоль USP. В иллюстративном варианте осуществления растворитель представляет собой бутиленгликоль.
В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 6,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 6,5% (масс./масс.) до приблизительно 11,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 7,0% (масс./масс.) до приблизительно 11,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 7,5% (масс./масс.) до приблизительно 10,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 7,5% (масс./масс.) до приблизительно 9,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 8,5% (масс./масс.) до приблизительно 9,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 8,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации от приблизительно 9,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления растворитель присутствует в концентрации 9,0% (масс./масс.).
II. a. iii. Основа
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит основу мази. В иллюстративном варианте осуществления основа представляет собой основу мази. В иллюстративном варианте осуществления основа мази представляет собой вазелин. В иллюстративном варианте осуществления основа мази представляет собой белый вазелин USP. В иллюстративном варианте осуществления основа мази представляет собой минеральное желе, или вазелиновое желе, или желтый вазелин, или желтый мягкий парафин, или желтое вазелиновое желе, или белое вазелиновое желе, или белый мягкий парафин. В иллюстративном варианте осуществления основа представляет собой минеральное масло, или легкое минеральное масло, или парафин, или ланолиновый спирт.
Количество основы в фармацевтических составах для местного применения зависит от количеств других компонентов. Можно добавлять больше основы для компенсации меньших количеств других компонентов в желаемом фармацевтическом составе для местного применения. В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации quantum satis, q.s. В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 65% (масс./масс.) до приблизительно 90% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 65% (масс./масс.) до приблизительно 85% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 50% (масс./масс.) до приблизительно 60% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 70% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 70% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 72% (масс./масс.) до приблизительно 82% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 74% (масс./масс.) до приблизительно 81% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 78% (масс./масс.) до приблизительно 82% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 75% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 75% (масс./масс.) до приблизительно 79% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76% (масс./масс.) до приблизительно 79% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76% (масс./масс.) до приблизительно 77% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76,8% (масс./масс.) до приблизительно 77% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 78% (масс./масс.) до приблизительно 79% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76,8% (масс./масс.) до приблизительно 76,9% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 76,89% (масс./масс.) до приблизительно 76,9% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,855% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,8965% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,8976% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,981% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 76,90% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации от приблизительно 78,89% (масс./масс.) до приблизительно 78,9% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,80% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,855% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,8965% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,8976% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,981% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления основа присутствует в концентрации приблизительно 78,90% (масс./масс.).
Необязательные компоненты для местного фармацевтического состава
II. a. iv. Антиоксидант
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит антиоксидант. В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты, аскорбинового пальмитата, бутилированного гидроксианизола, 2,4,5-тригидроксибутирофенона, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенола, эриторбовой кислоты, гваяковой камеди, пропилгаллата, тиодипропионовой кислоты, дилаурилтиодипропионата, трет-бутилгидрохинона и токоферола, или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, или их комбинации. В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол NF.
В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,4% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,07% (масс./масс.) до приблизительно 0,2% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,15% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации приблизительно 0,1% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления антиоксидант присутствует в концентрации 0,1% (масс./масс.).
II. a. v. Стабилизатор
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит стабилизатор. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой фармацевтически приемлемую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и эта соль представляет собой натриевую соль, или калиевую соль, или кальциевую соль, или их комбинацию. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой фармацевтически приемлемую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и эта соль представляет собой натриевую соль или кальциевую соль, или их комбинацию. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой эдетат кальция динатрия. В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор представляет собой эдетат кальция динатрия USP.
В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,000010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0400% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0350% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0300% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0250% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0200% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0150% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,00010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0090% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,000010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0024% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0024% (масс./масс.) до приблизительно 0,0090% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0035% (масс./масс.) до приблизительно 0,0100% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0035% (масс./масс.) до приблизительно 0,0090% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0080% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0060% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0010% (масс./масс.) до приблизительно 0,0050% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0060% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0015% (масс./масс.) до приблизительно 0,0045% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0025% (масс./масс.) до приблизительно 0,0045% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации от приблизительно 0,0030% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации приблизительно 0,0035% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления стабилизатор присутствует в концентрации 0,0035% (масс./масс.).
II. a. vi. Эмульгатор
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит эмульгатор. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид, диглицерид и триглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид, и где от приблизительно 40% (масс./масс.) до приблизительно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси составляет моноглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь содержит моноглицерид, диглицерид и триглицерид, и где от приблизительно 40% (масс./масс.) до приблизительно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси составляет моноглицерид. В иллюстративном варианте осуществления эмульгатор представляет собой глицеридную смесь, где глицеридная смесь представляет собой моно- и диглицерид NF.
В иллюстративном варианте осуществления моноглицерид выбран из группы, состоящей из глицерилмоностеарата, глицерилмонопальмитата, глицерилмоноолеата или их комбинаций. В иллюстративном варианте осуществления моноглицерид представляет собой моноглицериловый сложный эфир насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты длинной цепи. В иллюстративном варианте осуществления моноглицерид представляет собой альфа-моноглицерид. В иллюстративном варианте осуществления диглицерид представляет собой диглицериловый сложный эфир насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты длинной цепи.
В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 3,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 10,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 6,0% (масс./масс.) до приблизительно 9,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 8,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 6,0% (масс./масс.) до приблизительно 8,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации от приблизительно 6,5% (масс./масс.) до приблизительно 7,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации приблизительно 7,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления глицеридная смесь присутствует в концентрации 7,0% (масс./масс.).
II. a. vii. Загуститель
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит загуститель. В иллюстративном варианте осуществления загуститель представляет собой воск. В иллюстративном варианте осуществления загуститель представляет собой воск, и воск выбран из группы, состоящей из пчелиного воска, парафинового воска и спермацетового воска. В иллюстративном варианте осуществления загустителем является парафиновый воск. В иллюстративном варианте осуществления загустителем является парафиновый воск NF.
В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 6,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 8,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 3,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 4,0% (масс./масс.) до приблизительно 6,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 4,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации от приблизительно 4,5% (масс./масс.) до приблизительно 5,5% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации приблизительно 5,0% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления загуститель присутствует в концентрации 5,0% (масс./масс.).
Конкретные фармацевтические составы для местного применения
II. a. viii.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) активное вещество, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля; и
c) вазелин,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) активное вещество, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелин;
d) антиоксидант;
e) стабилизатор;
f) эмульгатор; и
g) загуститель,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) активное вещество, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелин;
d) антиоксидант;
e) стабилизатор;
f) эмульгатор; и
g) загуститель,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) эдетата кальция динатрия;
f) эмульгатора; и
g) загустителя.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) эмульгатора; и
g) загустителя.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загуститель
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) активного вещества, которое лечит атопический дерматит и/или псориаз, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) стабилизатора;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) антиоксиданта;
e) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) бутилированного гидрокситолуола;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата или сольвата;
b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) вазелина;
d) бутилированного гидрокситолуола;
e) эдетата кальция динатрия;
f) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) приблизительно 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) белого вазелина;
d) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
e) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) приблизительно 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
c) 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина;
d) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
e) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
f) 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
g) 5% (масс./масс.) парафинового воска.
Фармацевтический состав для местного применения без активного вещества
II. a.ix.
В другом аспекте изобретение относится к местному фармацевтическому составу, который не содержит активное вещество, которое пригодно для лечения связанных с воспалением состояний. Эти составы для местного применения, которые не содержат активное вещество, также пригодны для лечения воспалительных состояний, таких как атопический дерматит и/или псориаз. В иллюстративном варианте осуществления этот фармацевтический состав для местного применения не содержит одно или несколько из активных веществ, приведенных в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения без активного вещества дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения без активного вещества дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,1% (масс./масс.) воды. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения без активного вещества дополнительно содержит вплоть до приблизительно 0,01% (масс./масс.) воды.
Фармацевтический состав для местного применения без активного вещества необязательно может содержать растворитель, основу, антиоксидант, стабилизатор, эмульгатор и загуститель. Конкретный тип и концентрации каждого из этих компонентов в фармацевтическом составе для местного применения без активного вещества могут быть найдены в разделах II. a. i.; II. a. ii.; II. a. iii.; II. a. iv.; II. a. v.; II. a. vi.; II. a. vii.; и II. a. viii. настоящего описания.
Конкретные фармацевтические составы для местного применения без активного вещества
II. a.x.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) стабилизатор;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) приблизительно 5% (масс./масс.) растворителя;
b) приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта;
d) приблизительно 0,0001% (масс./масс.) стабилизатора;
e) приблизительно 3% (масс./масс.) эмульгатора; и
f) приблизительно 2% (масс./масс.) загустителя,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) приблизительно 15% (масс./масс.) растворителя;
b) приблизительно 67,955% (масс./масс.) вазелина;
c) приблизительно 1% (масс./масс.) антиоксиданта;
d) приблизительно 0,0450% (масс./масс.) стабилизатора;
e) приблизительно 10% (масс./масс.) эмульгатора; и
f) приблизительно 6% (масс./масс.) загустителя,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) растворителя;
b) от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) антиоксиданта;
d) от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.) стабилизатора;
e) от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) эмульгатора; и
f) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.) загустителя,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси; и
f) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.) парафинового воска,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) от приблизительно 67,955% (масс./масс.) до приблизительно 89,8999% (масс./масс.) вазелина;
c) от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,0450% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.) парафинового воска,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) стабилизатор;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелин;
c) антиоксидант;
d) эдетат кальция динатрия;
e) эмульгатор; и
f) загуститель,
где фармацевтический состав для местного применения не содержит активное вещество и где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) эмульгатора; и
f) загустителя.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) стабилизатора;
e) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) эдедата кальция динатрия;
e) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) антиоксиданта;
d) от приблизительно 0,0020% (масс./масс.) до приблизительно 0,0040% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) бутилированного гидрокситолуола;
d) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) загустителя,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) вазелина;
c) бутилированного гидрокситолуола;
d) эдетата кальция динатрия;
e) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) парафинового воска,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из:
a) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) белого вазелина;
c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) приблизительно 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) приблизительно 5% (масс./масс.) парафинового воска.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из:
a) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля;
b) 78,8965% (масс./масс.) белого вазелина;
c) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола;
d) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия;
e) 7% (масс./масс.) глицеридной смеси, где глицеридная смесь содержит один или несколько моноглицеридов и один или несколько диглицеридов, где один или несколько моноглицеридов присутствуют в общей концентрации от 40% до 55% в глицеридной смеси; и
f) 5% (масс./масс.) парафинового воска,
где состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
Информация, касающаяся эксципиентов, применяемых в фармацевтических составах для местного применения, описанных в настоящем описании, а также получения этих составов для местного применения может быть найдена в настоящем описании, а также в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21st Ed., Pharmaceutical Press (2011), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки для любых целей.
III. Способы
В другом аспекте изобретения активное вещество, описанное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В другом аспекте изобретения фармацевтический состав для местного применения, описанный в настоящем описании, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В другом аспекте изобретения фармацевтический состав для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В другом аспекте изобретения фармацевтический состав для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, можно использовать в способах, описанных в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления в любых из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят активное вещество, описанное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват, или фармацевтический состав для местного применения, описанный в настоящем описании, в остальном не нуждается в лечении указанным активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом, или фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления в любом из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят активное вещество, описанное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват, или фармацевтический состав для местного применения, описанный в настоящем описании, нуждается в лечении указанным активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом, или фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления в любом из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят фармацевтический состав для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, в остальном не нуждается в лечении фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества. В иллюстративном варианте осуществления в любом из способов, описанных в настоящем описании, животное, которому вводят фармацевтический состав для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, нуждается в лечении фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества.
III.a. Цитокин и/или хемокин
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение в контакт клетки с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, высвобождение цитокина и/или хемокина снижается. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, уровень цитокина и/или хемокина снижается.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина из клетки, причем способ включает приведение в контакт клетки с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления активное вещество контактирует с клеткой посредством введения фармацевтического состава для местного применения, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина из клетки, причем способ включает: приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой снижается. В иллюстративном варианте осуществления клетка представляет собой клетку кожи.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина из клетки, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой снижается. В иллюстративном варианте осуществления клетка представляет собой клетку кожи.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина клеткой кожи, причем способ включает приведение в контакт клетки кожи с активным веществом путем введения фармацевтического состава для местного применения, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой кожи снижается.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина клеткой кожи, причем способ включает приведение в контакт клетки кожи с фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой кожи снижается.
В другом аспекте изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина клеткой кожи, причем способ включает приведение клетки кожи в контакт с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления высвобождение цитокина и/или хемокина клеткой кожи снижается.
В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин выбран из группы, состоящей из TNF-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-23 и IL-31. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой TNF-α. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой IL-23. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой IL-2. В иллюстративном варианте осуществления цитокин и/или хемокин представляет собой IL-17.
В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, активное вещество или фармацевтический состав для местного применения присутствует в количестве, которое снижает высвобождение цитокина и/или хемокина, описанного в настоящем описании, на по меньшей мере от приблизительно 5 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 30 до приблизительно 100%, от 40 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 50 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 60 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 70 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 80 до приблизительно 100%, или по меньшей мере приблизительно от 90 до приблизительно 100%, или по меньшей мере приблизительно от 30 до приблизительно 70%, или по меньшей мере приблизительно от 40 до приблизительно 90%, или по меньшей мере приблизительно от 45 до приблизительно 80%, или по меньшей мере приблизительно от 55 до приблизительно 75%, или по меньшей мере приблизительно от 75 до приблизительно 98%, или по меньшей мере приблизительно от 55 до приблизительно 99%, или по меньшей мере приблизительно от 5% до приблизительно 20% или по меньшей мере от приблизительно 10% до приблизительно 25%.
III.b. Фосфодиэстераза
В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (PDE), причем способ включает приведение фосфодиэстеразы в контакт с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В иллюстративном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящем описании, или фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение, описанное в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления количество соединения представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы, указанной в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, происходит ингибирование фосфодиэстеразы.
В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (PDE) в клетке, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой солью, или гидратом, или сольватом. В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (PDE) в клетке, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата. В иллюстративном варианте осуществления количество активного вещества представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления количество фармацевтического состава для местного применения с активным веществом представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления количество фармацевтического состава для местного применения без активного вещества представляет собой терапевтически эффективное количество. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, клетка представляет собой клетку кожи. В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, происходит ингибирование фосфодиэстеразы.
В иллюстративном варианте осуществления фосфодиэстераза выбрана из группы, состоящей из PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11. В иллюстративном варианте осуществления фосфодиэстераза представляет собой PDE4. В иллюстративном варианте осуществления PDE4 выбрана из группы, состоящей из PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D. В иллюстративном варианте осуществления PDE4 представляет собой PDE4B. В иллюстративном варианте осуществления фосфодиэстераза представляет собой PDE7.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы 4 (PDE4), но не ингибирования в значительной степени по меньшей мере одной PDE, которая выбрана из группы, состоящей из PDE1, PDE2, PDE3, PDE5 и PDE6, вовлекающему приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения, описанным в настоящем описании, тем самым обеспечивая указанное ингибирование.
В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, активное вещество или фармацевтический состав для местного применения присутствует в количестве, которое ингибирует фосфодиэстеразу, описанную в настоящем описании, на по меньшей мере от приблизительно 5 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 30 до приблизительно 100%, от 40 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 50 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 60 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 70 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 80 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 90 до приблизительно 100%, или по меньшей мере от приблизительно 30 до приблизительно 70%, или по меньшей мере от приблизительно 40 до приблизительно 90%, или по меньшей мере от приблизительно 45 до приблизительно 80%, или по меньшей мере от приблизительно 55 до приблизительно 75%, или по меньшей мере от приблизительно 75 до приблизительно 98%, или по меньшей мере от приблизительно 55 до приблизительно 99%, или по меньшей мере от приблизительно 5% до приблизительно 20% или по меньшей мере от приблизительно 10% до приблизительно 25%.
III.c. Состояния
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления животное в остальном не нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой состояние кожи. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой зуд.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой состояние кожи. В иллюстративном варианте осуществления состояние представляет собой зуд.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения связанного с воспалением состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение связанного с воспалением состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления животное в остальном не нуждается в его лечении и/или профилактике. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой состояние кожи.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения связанного с воспалением состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного и/или профилактически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение и/или предупреждение связанного с воспалением состояния. В иллюстративном варианте осуществления животное нуждается в его лечении и/или профилактике.
В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой псориаз. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой бляшковидный псориаз, или псориаз складок (инверсный псориаз), или каплевидный псориаз, или пустулезный псориаз, или псориаз ногтей, или псориатический артрит, или эритродермический псориаз. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой бляшковидный псориаз. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой псориаз ногтей.
В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой дерматит. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой контактный дерматит, или атопический дерматит, или монетовидный дерматит, или себоррейный дерматит, или застойный дерматит. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой атопический дерматит. В иллюстративном варианте осуществления связанное с воспалением состояние представляет собой экзему.
В иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, животное выбрано из группы, состоящей из человека, крупного рогатого скота, оленя, северного оленя, козы, пчелы, свиньи, овцы, лошади, коровы, вола, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, верблюда, яка, слона, страуса, выдры, курицы, утки, гуся, цесарки, голубя, лебедя и индейки. В другом иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, животное выбрано из группы, состоящей из человека, крупного рогатого скота, козы, свиньи, овцы, лошади, коровы, вола, собаки, морской свинки, песчанки, кролика, кошки, курицы и индейки. В другом иллюстративном варианте осуществления любого из способов, описанных в настоящем описании, животным является человек.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза посредством введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза. В другом иллюстративном варианте осуществления, способ вовлекает лечение псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение бляшковидного псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение бляшковидного псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение бляшковидного псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение бляшковидного псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение бляшковидного псориаза путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение бляшковидного псориаза. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение бляшковидного псориаза посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение бляшковидного псориаза.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза ногтей путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза ногтей.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение псориаза ногтей посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение псориаза ногтей. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение псориаза ногтей посредством введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза ногтей. В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение псориаза ногтей посредством введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение псориаза ногтей.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение атопического дерматита.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает предупреждение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит предупреждение атопического дерматита.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения с активным веществом, описанным в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение атопического дерматита.
В другом иллюстративном варианте осуществления способ вовлекает лечение атопического дерматита путем введения фармацевтического состава для местного применения без активного вещества, описанного в настоящем описании, животному. В иллюстративном варианте осуществления происходит лечение атопического дерматита.
Иллюстративные варианты осуществления обобщенно представлены в настоящем описании ниже.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическому составу для местного применения, содержащему: a) активное вещество, которое лечит связанное с воспалением состояние, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват; b) от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) пропиленгликоля; и c) вазелин.
В иллюстративном варианте осуществления согласно вышеуказанному абзацу состав содержит не более чем приблизительно 0,5% (масс./масс.) воды.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет от приблизительно 7% (масс./масс.) до приблизительно 11% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет от приблизительно 8% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет приблизительно 9% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество пропиленгликоля составляет 9% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, пропиленгликоль представляет собой пропиленгликоль USP.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит эмульгатор.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, эмульгатор представляет собой глицеридную смесь.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, эмульгатор представляет собой глицеридную смесь и глицеридная смесь содержит моноглицерид и диглицерид.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет от приблизительно 3% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет от приблизительно 5% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет от приблизительно 6% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет приблизительно 7% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество глицеридной смеси составляет 7% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, глицеридная смесь представляет собой моно- и ди-глицерид NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, от приблизительно 40% (масс./масс.) до приблизительно 55% (масс./масс.) глицеридной смеси представляет собой моноглицерид.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, фармацевтический состав для местного применения дополнительно содержит стабилизатор. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, стабилизатор представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включена натриевая соль, или калиевая соль, или кальциевая соль, или их смесь, этилендиаминтетрауксусной кислоты. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включена натриевая соль, или кальциевая соль, или их смесь, этилендиаминтетрауксусной кислоты.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен эдетат кальция динатрия.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен эдедат кальция динатрия USP.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,0001% (масс./масс.) до приблизительно 0,01% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,01% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,005% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от приблизительно 0,0025% (масс./масс.) до приблизительно 0,0045% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно 0,0035% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет 0,0035% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество эдетата кальция динатрия USP составляет 0,0035% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен антиоксидант.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, аскорбинового пальмитата, бутилированного гидроксианизола, 2,4,5-тригидроксибутирофенона, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенола, эриторбовой кислоты, гваяковой камеди, пропилгаллата, тиодипропионовой кислоты, дилаурилтиодипропионата, трет-бутилгидрохинона и токоферолов, таких как витамин E, и т.п., включая их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, и их смеси.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет приблизительно 0,1% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество антиоксиданта составляет 0,1% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, дополнительно включен загуститель.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 8% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет от приблизительно 4% (масс./масс.) до приблизительно 6% (масс./масс.). В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет приблизительно 5% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество загустителя составляет 5% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загуститель выбран из группы, состоящей из пчелиного воска, парафинового воска, минерального воска и спермацетового воска.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загустителем является парафиновый воск.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загустителем является парафиновый воск NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, загуститель представляет собой 5% (масс./масс.) парафиновый воск NF.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, активное вещество представляет собой 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество активного вещества составляет от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола составляет от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, количество 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола составляет 2,0% (масс./масс.).
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, остальная часть состава представляет собой вазелин. В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, остальная часть состава представляет собой белый вазелин.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, остальная часть состава представляет собой белый вазелин USP.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из: a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) пропиленгликоля; c) бутилированного гидрокситолуола; d) эдетата кальция динатрия; e) моно- и ди-глицеридов; f) парафинового воска; и g) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из: a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) пропиленгликоля; c) бутилированного гидрокситолуола; d) эдетата кальция динатрия; e) моно- и ди-глицеридов; f) парафинового воска; и g) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения содержит: a) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборол; b) пропиленгликоль; c) бутилированный гидрокситолуол; d) эдетат кальция динатрия; e) моно- и ди-глицериды; f) парафиновый воск; и g) белый вазелин.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из: a) 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов; f) 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из: a) 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов, где от 40% до 55% составляет моноглицерид; f) 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения по существу состоит из: a) приблизительно 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) приблизительно 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов, где от 40% до 55% составляет моноглицерид; f) приблизительно 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) приблизительно 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав для местного применения состоит из: a) приблизительно 2% (масс./масс.) 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; b) приблизительно 9% (масс./масс.) пропиленгликоля; c) приблизительно 0,1% (масс./масс.) бутилированного гидрокситолуола; d) приблизительно 0,0035% (масс./масс.) эдетата кальция динатрия; e) приблизительно 7% (масс./масс.) моно- и ди-глицеридов, где от 40% до 55% составляет моноглицерид; f) приблизительно 5% (масс./масс.) парафинового воска; и g) приблизительно 76,8965% (масс./масс.) белого вазелина.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение клетки в контакт с фармацевтическим составом для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения связанного с воспалением состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, касающихся способов, связанное с воспалением состояние представляет собой псориаз.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, касающихся способов, связанное с воспалением состояние представляет собой атопический дерматит.
В иллюстративном варианте осуществления согласно любому из вышеуказанных абзацев, касающихся способа, животное представляет собой человека.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения атопического дерматита у человека, причем способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
В иллюстративном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения псориаза у человека, причем способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения согласно любому из вышеуказанных абзацев.
Изобретение далее проиллюстрировано примерами, которые приведены ниже. Примеры не предназначены для определения или ограничения объема изобретения.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Исследования полиморфов
Различные кристаллические твердые формы одних и тех же соединений часто обладают различными свойствами твердого состояния, такими как температура плавления, растворимость, скорость растворения, гигроскопичность, текучесть порошка, механические свойства, химическая стабильность и физическая стабильность. Эти свойства твердого состояния могут обеспечить преимущества при фильтрации, сушке и производственных операциях. Таким образом, после идентификации различных кристаллических форм одного и того же соединения может быть определена оптимальная кристаллическая твердая форма в любом данном наборе условий переработки и производства, а также различные свойства твердого состояния каждой кристаллической твердой формы.
Полиморфы молекулы могут быть получены рядом способов, известных в данной области. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, десольватацию, быстрое упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию из паровой фазы и сублимацию. Полиморфы можно выявлять, идентифицировать, классифицировать и охарактеризовать с использованием хорошо известных способов, таких как, но не ограничиваясь ими, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрия (TGA), порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD), рентгеновская дифрактометрия монокристаллов, твердотельный ядерный магнитный резонанс (ЯМР), инфракрасная (IR) спектроскопия, раман-спектроскопия и оптическая микроскопия с горячим столиком.
В ходе разработки процесса производства лекарственного вещества крисаборола усилия были направлены на идентификацию полиморфов крисаборола. Исследовали несколько систем растворителей, которые вовлекали полярные протонные растворители, такие как вода, полярные апротонные сольвенты, такие как диметоксиэтан, и неполярные растворители, такие как гептаны. Эти исследования привели к идентификации трех полиморфов лекарственного вещества крисаборола, которые различались порошковой рентгеновской дифракцией. Форма 2 представляла собой форму, использованную в клинических испытаниях фазы 2. Форма 1 была идентифицирована как коммерческая форма, и ее использовали в испытаниях фазы 3.
Существует ряд аналитических способов, которые может использовать специалист в области химии твердого состояния для анализа твердых форм. Термин "анализировать", как используют в рамках изобретения, означает получать информацию о структуре твердого состояния твердых форм. Например, порошковая рентгенодифракция является подходящим способом отличения аморфных твердых форм от кристаллических твердых форм и для охарактеризации и идентификации кристаллических твердых форм соединения. Порошковая рентенодифракция также является пригодной для количественного определения кристаллической твердой формы (или форм) в смеси. В порошковой рентгенодифракции рентгеновские лучи направляют на кристалл и измеряют интенсивность дифрагированных рентгеновских лучей как функцию двукратного угла между источником рентгеновского излучения и пучком, дифрагированным образцом. Интенсивность этих дифрагированных рентгеновских лучей можно наносить на график в качестве пиков, причем по оси x находится двукратный угол (он известен как угол "2θ") между источником рентгеновского излучения и дифрагированными рентеновскими лучами, а по оси y находится интенсивность дифрагированных рантгеновских лучей. Этот график называют порошковой рентгеновской дифрактограммой или порошковым паттерном. Различные кристаллические твердые формы имеют различные порошковые паттерны, поскольку положение пиков на оси x является свойством структуры твердого состояния кристалла.
Такие порошковые паттерны или их части можно использовать в качестве идентифицирующего отпечатка для кристаллической твердой формы. Таким образом, можно брать порошковый паттерн неизвестного образца и сравнивать этот порошковый паттерн с эталонным порошковым паттерном. Положительное соответствие может означать, что неизвестный образец имеет ту же кристаллическую твердую форму, что и эталон. Также можно анализировать неизвестный образец, содержащий смесь твердых форм, путем суммирования и вычитания порошковых паттернов неизвестных соединений.
При выборе пиков в порошковом паттерне для охарактеризации кристаллической твердой формы и при использовании эталонного порошкового паттерна для идентификации формы идентифицируют пик или набор пиков одной формы, которые не присутствуют в случае других твердых форм.
Термин "охарактеризовывать", как используют в рамках изобретения, означает выбирать подходящий набор данных, способных отличать одну твердую форму от другой. Этот набор данных в рентгеновской порошковой дифракции представляет собой положение одного или нескольких пиков. Выбор того, какой пик порошковой рентгеновской дифрактограммы определяет конкретную форму, называют охарактеризацией этой формы.
Термин "идентифицировать", как используют в рамках изобретения, означает проводить выбор характеристических данных для твердой формы и использовать эти данные для определения того, присутствует ли эта форма в образце. В порошковой рентгенограмме эти данные представляют собой положения по оси x одного или нескольких пиков, характеризующих рассматриваемую форму, как описано выше. Например, после определения того, что определенное количество пиков рентгенодифракции характеризует конкретную твердую форму, эти пики можно использовать для определения того, присутствует ли эта форма в образце.
При охарактеризации и/или идентификации кристаллических твердых форм одного и того же химического соединения посредством порошковой рентгенодифракции часто не является необходимым использование целого порошкового паттерна. Часто для проведения охарактеризации и/или идентификации можно использовать меньшую часть целого порошкового паттерна. Выбирая набор пиков, которые отличают кристаллическую твердую форму от других кристаллических твердых форм соединения, можно на основе этих пиков как охарактеризовывать форму, так и идентифицировать форму, например, в неизвестной смеси. Можно добавлять дополнительные данные, например, из другого аналитического способа, или дополнительные пики порошкового паттерна, для охарактеризации и/или идентификации формы, например, если впоследствии будут идентифицированы дополнительные полиморфы.
Вследствие различий в инструментах, образцах и получении образцов иногда величины пиков приводят с определением "приблизительно" перед значениями пиков. Это является распространенной практикой в области химии твердого состояние вследствие варьирования, присущего значениям пиков. Типичная точность величины 2θ по оси x для пика в порошковом паттерне составляет порядка плюс или минус 0,2° 2θ. Таким образом, пик порошковой дифракции, который имеет положение "приблизительно 9,2° 2θ," означает, что пик может находиться между 9,0° 2θ и 9,4° 2θ при измерении на большинстве рентгеновских дифрактометрах в большинстве условий. Вариабельность интенсивности пика является результатом ориентации индивидуальных кристаллов в контейнере с образцом относительно источника внешних рентгеновских лучей (известной как "предпочтительная ориентация"). Этот эффект ориентации не предоставляет структурной информации о кристалле. Рентгеновская порошковая дифракция является только одним из нескольких аналитических способов, которые можно использовать для охарактеризации и/или идентификации кристаллических твердых форм. Для охарактеризации и/или идентификации кристаллических твердых форм можно использовать способы спектроскопии, такие как раман-спектроскопия (включая раман-микроспектроскопию), инфракрасная спектроскопия и твердотельная ЯМР-спектроскопии. Эти способы также можно использовать для количественного определения одной или нескольких кристаллических твердых форм в смеси, и значения пиков также можно сообщать с определением "приблизительно" перед значениями пиков. Типичная вариабельность для величины пика, ассоциированной с измерением посредством FT-раман-спектроскопии и FT-инфракрасной спектроскопии, составляет порядка плюс или минус 2 см-1. Типичная вариабельность величины пика, ассоциированной с химическим сдвигом 13C, составляет порядка плюс или минус 0,2 м.д. для кристаллического материала. Типичная вариабельность величины, ассоциированной с начальной температурой дифференциальной сканирующей калориметрии, составляет порядка плюс или минус 5°C.
Термин "комнатная температура", как используют в рамках изобретения, относится к диапазону температур от 20°C до 23°C.
1. Инструментальный способ (API и сканирование лекарственных продуктов)
Анализ посредством порошковой рентгенодиффракции проводили с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 ADVANCE, оборудованного источником радиации на основе Cu (среднее значение K-α). Система оборудована аксиальными щелями Соллера 2,5 на первичной стороне. На вторичной стороне используются аксиальные щели Соллера 2,5 и моторизованные щели. Дифрагированное излучение выявляли с использованием детектора Lynx Eye XE. Напряжение и ток на рентгеновской трубке были установлены на 40 кВ и 40 мА, соответственно. Данные получали на тета-тета гониометре при длине волны Cu от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета с использованием размера шага 0,037 градусов и времени шага 1920 секунд. Образцы получали путем помещения их на держатель низкого уровня и вращения в ходе сбора. Данные получали с использованием программного обеспечения Bruker DIFFRAC Plus (Version 9.0.0.2) и анализ проводили с использованием программного обеспечения EVA diffract plus.
Файл данных PXRD не обрабатывался до поиска пиков. С использованием алгоритма поиска пиков в программном обеспечении EVA, отобранные пики с пороговым значением 1 и шириной 0,3 использовали для проведения предварительного соотнесения пиков. Выходные данные автоматизированного соотнесения визуально проверяли, чтобы убедиться в достоверности, и при необходимости вносили поправки вручную. Как правило, выбирали пики с относительной интенсивностью ≥2%. Пики, которые не разрешались или соответствовали шумовому сигналу, не отбирали. Типичная погрешность, ассоциированная с положением пика из PXRD, указанная в USP, составляет вплоть до +/- 0,2° 2-тета (USP-941). Распределение пиков, ассоциированных с формами 1, 2 и 3, приведено в таблицах 1-3; в таблице 4 приведены пики для формы 1, которые могут быть отличаться от лекарственного продукта плацебо. Например, пики 6,0, 12,1, 14,1 и 15,4 ассоциированы с крисаборолом. В частности, пики 6,0 и 15,4 являются предпочтительными ассоциированными пиками.
Таблица 1: Перечень пиков PXRD для формы 1 API. Обозначенные звездочкой положения пиков соответствуют характеристическим пикам
Угол | Относительная интенсивность |
6,1* | 100 |
12,2 | 14 |
14,2 | 9 |
15,4* | 31 |
16,1 | 6 |
17,7 | 2 |
18,2 | 46 |
21,5 | 11 |
23,1 | 5 |
24,3 | 8 |
24,9 | 12 |
26,2 | 61 |
26,5 | 7 |
28,5 | 12 |
29,1 | 3 |
31,6 | 7 |
31,4 | 17 |
31,7 | 7 |
32,8 | 2 |
33,8 | 3 |
37,0 | 2 |
Таблица 2: Перечень пиков PXRD для формы 2 API
Угол
2-тета |
Относительная интенсивность
% |
7,1 | 6 |
12,3 | 12 |
14,3 | 18 |
14,9 | 4 |
15,5 | 2 |
16,4 | 13 |
16,7 | 75 |
17,7 | 43 |
17,9 | 7 |
18,4 | 10 |
20,0 | 8 |
20,9 | 100 |
21,4 | 29 |
21,8 | 36 |
22,2 | 5 |
22,7 | 59 |
23,2 | 30 |
23,5 | 8 |
24,2 | 4 |
24,9 | 31 |
24,9 | 26 |
26,1 | 11 |
26,4 | 7 |
26,5 | 7 |
27,1 | 8 |
27,5 | 9 |
27,8 | 15 |
28,0 | 32 |
28,8 | 6 |
29,1 | 3 |
30,1 | 10 |
31,0 | 3 |
31,5 | 5 |
32,1 | 3 |
33,7 | 3 |
34,4 | 2 |
34,9 | 5 |
37,4 | 7 |
38,9 | 2 |
39,9 | 2 |
43,1 | 4 |
45,6 | 2 |
46,5 | 3 |
Таблица 3: Перечень пиков PXRD для формы 3 крисаборола API.
Угол 2-тета |
Относительная интенсивность
% |
13,8 | 2 |
14,3 | 2 |
15,8 | 5 |
16,4 | 6 |
16,6 | 13 |
16,7 | 13 |
16,8 | 7 |
17,7 | 8 |
18,4 | 9 |
18,4 | 8 |
18,8 | 15 |
19,7 | 12 |
20,8 | 100 |
21,4 | 13 |
21,9 | 9 |
22,7 | 16 |
23,2 | 4 |
23,5 | 4 |
23,9 | 17 |
24,9 | 4 |
26,4 | 3 |
26,2 | 8 |
26,5 | 3 |
27,1 | 3 |
27,6 | 6 |
27,9 | 33 |
28,8 | 5 |
29,1 | 3 |
31,4 | 6 |
32,3 | 2 |
34,9 | 2 |
37,3 | 6 |
Таблица 4: Перечень пиков PXRD для лекарственного продукта крисаборола формы 1.
Угол 2-тета |
Относительная интенсивность
% |
|
6,0 | 89 | |
12,1 | 11 | |
14,1 | 33 | |
15,4 | 100 | |
16,0 | 17 | |
17,7 | 6 | |
18,2 | 40 | |
18,6 | 2 | |
21,5 | 33 | |
23,1 | 6 | |
24,9 | 37 | |
26,2 | 87 | |
26,5 | 14 | |
27,6 | 2 | |
28,5 | 33 | |
28,5 | 27 | |
29,1 | 7 | |
31,0 | 6 | |
31,4 | 11 | |
31,7 | 9 | |
31,8 | 8 | |
32,8 | 3 | |
33,8 | 7 | |
37,1 | 3 | |
39,3 | 2 |
2. Способ получения формы 1
Крисаборол растворяли в уксусной кислоте (~3,5 об.) при 70○C, а затем добавляли приблизительно 0,75 об. воды. Смесь охлаждали до ~61°C (диапазон: от 58°C до 63°C), в нее вносили затравку крисаборола (1% затравка ± 1%) и поддерживали при этой температуре в течение приблизительно 15 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 50°C (±3°C) в течение от 45 до 60 минут и проводили мониторинг раман-спектроскопией до достижения соответствующего конечного результата. Реакционную смесь далее охлаждали до 20°C (±5°C) в течение от 3 до 5 часов (заданное время: 4 часа) и подвергали мониторингу раман-спектроскопией до достижения соответствующего конечного результата. Твердые вещества фильтровали и промывали 3×2 объемами воды и сушили при 45°C (±10°C). См. таблицу 1 и фиг.2: Спектр PXRD для формы 1 и фиг.4: PXRD партии плацебо лекарственного продукта крисаборола с нанесенной формой 1.
3. Способ получение формы 2
Крисаборол растворяли в ацетонитриле при 7°C и к раствору добавляли приблизительно 2 объема воды, что приводило к немедленному выпадению в осадок формы 2. См. таблицу 2 и фиг.3: Спектр PXRD для форм 1, 2 и 3.
4. Способ получения формы 3
Полиморфная форма 3, как правило, обнаруживалась только в ходе скрининга полиморфов с использованием исследований с быстрым выпариванием из растворителя, такого как этилацетат, метилэтилкетон и метил-трет-бутиловый эфир. Приблизительно 1 г крисаборола растворяли в ацетонитриле при 75°C, а затем проводили фильтрацию. К фильтрату добавляли воду в качестве антирастворителя при 75°C. Полученная смесь представляла собой прозрачный раствор, и в нее вносили затравку в виде приблизительно 2 мг затравочного кристалла формы III. Затем Смеси охлаждали до температуры окружающей среды при скорости 20°C/ч и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества выделяли фильтрацией и промывали приблизительно 2 мл воды. Твердые вещества сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение 20 часов, а затем анализировали посредством XRPD для подтверждения образования формы III. См. фиг.2: Спектр PXRD для форм 1, 2 и 3.
Выбор растворителя
Одним из ключевых аспектов при изменении состава крисаборола было то, что активное вещество должно полностью растворяться в растворителе. Для выбора растворителей, способных содержать по меньшей мере 1% крисаборол в составе лекарственного продукта, использовали критерий выбора, представляющий собой растворимость крисаборола более 10% масс./масс., предполагая содержание растворителя в лекарственном продукте 10%. Оценивали растворимость крисаборола в десяти растворителях для идентификации растворителей с растворимостью крисаборола более 10% масс./масс. при визуальной оценке. Затем равновесную растворимость наилучших растворителей подтверждали посредством ВЭЖХ. См. таблицу 5.
Таблица 5: Исследования растворимости формы II крисаборола
Растворитель | Визуальная растворимостьa (% масс./масс.) |
Растворимость согласно ВЭЖХb (мг/мл) |
Transcutol® P, NF | 28,6% | 21,2 |
Гексиленгликоль, NF | 25,9% | 356 |
Пропиленгликоль, USP | 24,0% | 274 |
Полиэтиленгликоль (PEG) 400, USP | 15,0% | 164 |
Пропиленкарбонат, NF | 9,9% | 96 |
Диизопропиладипат | 7,7% | -- |
Олеиловый спирт, NF | 2,3% | 33 |
Этилгексилидроксистеарат | 1,6% | 21 |
Изопропилмиристат, NF | 0,6% | -- |
Олеиновая кислота, NF | <0,1% | -- |
- не тестировали
a. Полиморфная форма 2 крисаборола
b. Transcutol P эквивалентен моноэтиловому эфиру диэтиленгликоля
Растворители, которые удовлетворяли требованию растворимости более 10% масс./масс., также оценивали в отношении совместимости с крисаборолом посредством оценки образования продуктов деградации в растворах крисаборола при 80% насыщении после хранения при 50°C и 40° C/75% RH в течение семи суток.
Растворы крисаборола в трех из семи оцененных растворителей (пропиленгликоль, пропиленкарбонат и PEG400) продемонстрировали два основных продукта деградации, включая примесь 1. Среди этих трех растворителей растворы пропиленгликоля имели наиболее низкую общую деградацию и наиболее высокую растворимость крисаборола. В растворах крисаборола во всех из четырех остальных растворителей был выявлен дополнительный продукт деградации, и, таким образом, они были исключены из разработки. (См. таблица 6).
Таблица 6: Совместимость крисаборола с различными растворителями
Продукт деградации (% площадь пика) | ||||||
Растворитель | Условия | Примесь 2 | Примесь 1 | Примесь 3 | Итого | |
Пропиленгликоль, USP | T0 7 суток, 40°C/75% RH |
- 0,08 | - 0,07 | - - |
- 0,15 | |
7 суток, 50°C | 0,11 | 0,15 | - | 0,26 | ||
Пропиленкарбонат, NF | T0 7 суток, 40°C/75% RH |
- - |
- 1,37 | - - |
- 1,37 | |
7 суток, 50°C | 0,07 | 2,01 | - | 2,08 | ||
PEG 400, USP | T0 | 0,27 | - | - | 0,27 | |
7 суток, 40°C/75% RH | 0,78 | 0,04 | - | 0,82 | ||
7 суток, 50°C | 0,99 | 0,10 | - | 1,09 | ||
Гексиленгликоль, NF | T0 7 суток, 40°C/75% RH |
- 0,15 | - 0,05 | - 0,10 | - 0,30 | |
7 суток, 50°C | 0,27 | 0,15 | 0,32 | 0,74 | ||
Transcutol P, NF a | T0 | 0,12 | - | - | 0,12 | |
7 суток, 40°C/75% RH | 0,22 | - | - | 0,22 | ||
7 суток, 50°C | 0,28 | 0,06 | 0,13 | 0,47 | ||
Олеиловый спирт, NF | T0 | 0,47 | - | 0,06 | 0,53 | |
7 суток, 40°C/75% RH | 5,90 | - | 0,12 | 6,02 | ||
7 суток, 50°C | 9,18 | 0,10 | 0,20 | 9,48 | ||
Этилгексил-гидроксистеарат | T0 | 0,13 | - | 7,84 | 7,97 | |
7 суток, 40°C/75% RH | 0,28 | - | 11,5 | 11,78 | ||
7 суток, 50°C | 0,41 | - | 13,4 | 13,81 |
RRT, относительное время удержания; -, не обнаружено.
a Transcutol P эквивалентен моноэтиловому эфиру диэтиленгликоля.
Выбор эмульгатора
Для получения мази, содержащей фазу пропиленгликоля, диспергированную в вазелиновой основе, проводили исследования с целью идентификации эмульгатора с соответствующей величиной гидрофильно-липофильного равновесия (HLB), приемлемой совместимостью с крисаборолом и продемонстрированной эмульгирующей способностью. Эмульгатор с величиной HLB 4-6 был желательным для эмульсии типа "вода в масле", и четыре потенциальных эмульгатора оценивали в отношении совместимости с крисаборолом: моно- и диглицериды (MDG), сорбитан сесквиолеат, сорбитана моноолеат и глицерилмоноолеат с величинами HLB 3,8, 3,7, 4,3 и 3,8, соответственно.
Крисаборол растворяли в пропиленгликоле, а затем добавляли каждый из эмульгаторов с получением либо раствора, либо частичной суспензии. Уровни каждого из них приблизительно были эквивалентными уровням в составе мази, содержащем 10% пропиленгликоль, 2% крисаборол и 5% эмульгатор. Образцы хранили при 50°C в течение 7 суток, а затем их анализировали в отношении деградации крисаборола. Результаты совместимости обобщенно представлены в таблице 7.
Таблица 7: Совместимость крисаборола с различными эмульгаторами
Эмульгатор | Условия | Продукт деградации (% площади пика) |
|
Примесь 1 | Примесь X | ||
Моно- и диглицеридыa | 7 суток, 50°C | - | 1,2 |
Сорбитана сесквиолеат, NF | 7 суток, 50°C | - | 13,2 |
Сорбитана моноолеат, NF | 7 суток, 50°C | 0,45 | 8,4 |
Глицерилмоноолеат, NF | 7 суток, 50°C | 0,15 | 18,9 |
-, не обнаружено.
a идентифицированы как глицерина моностеарат, очищенный.
Категория MDG, первоначально оцениваемая в отношении совместимости с крисаборолом, была нефармакопейной категорией, и идентифицирована как глицеринмоностеарат, очищенный. Однако тестирование продемонстрировало, что материал в большей степени был соответствовал моно- и диглицеридам, фармакопейная спецификация NF, чем глицерилмоностеарату, фармакопейные спецификации NF (GMS). Таким образом, он описан в настоящем описании как MDG. В попытках улучшить состав нефармакопейной категории MDG заменили глицерилмоностеаратом, NF (Sasol Imwitor® 491) фармакопейной категории. Однако Sasol Imwitor® 491 продемонстрировал низкие эмульгирующие свойства, возможно, вследствие различающихся пропорций моноглицеридов и диглицеридов, присущих MDG и GMS.
Затем различные фармакопейные и нефармакопейные категории MDG и GMS оценивали в отношении совместимости с крисаборолом. Для оценки эмульгатора:
(a) получали раствор активной фазы мази: 2 г крисаборола, 8,91 г пропиленгликоля, 0,09 г воды и 0,1 г борной кислоты;
(b) 1 грамм активной фазы смешивали с 0,6 грамма эмульгатора, и
(c) образцы хранили при 50°C в течение 7 суток.
Результаты совместимости крисаборола представлены в таблице 8.
Таблица 8: совместимость крисаборола с потенциальными категориями эмульгаторов
Источник (материал) | Категория | Фармако-пейный статус | Содержание моноглице-ридов (%) | Продукт деградации (% пик) | |
Примесь | Примесь 1 | ||||
Контроль Aa | - | - | - | 0,10 | 0,38 |
Gattefosse (GeleolTM) | MDG | NF | 50 | 0,11 | 0,45 |
Alfa Aesar (глицерин-моностеарат) | MDG | none | 48 | 0,14 | 0,60 |
Sasol (Imwitor® 491) | GMS | NF | 97 | 0,11 | 0,57 |
Sasol (Imwitor® 900K) | MDG | NF | 47 | 0,17 | 1,49 |
Caravan (BFP® 74K) | MDG | Нет | 45 | 0,12 | 1,44 |
Caravan (BFP® 74E) | MDG | нет | 42 | 0,21 | 3,11 |
Abitec (Capmul® MCM) NF) | MDG | NF | 54 | 0,12 | 2,01 |
Контроль Ba | - | - | - | 0,09 | 0,40 |
Cognis (Cutina® GMS V) PH) | MDG | NF | 50 | 0,10 | 0,77 |
GMS, глицерилмоностеарат; MDG, моно- и диглицериды; RRT, относительное время удержания;
-, не применимо.
a Контроль A исследовали одновременно со всеми эмульгаторами за исключением Cutina, который исследовали одновременно с контролем B.
Множество источников моно- и диглицеридов продемонстрировали приемлемую совместимость с крисаборолом в этих условиях стабильности. Иллюстративные источники включали Gattefosse (GeleolTM), Alfa Aesar (глицерин-моностеарат), Sasol (Imwitor® 491), Sasol (Imwitor® 900K), Caravan (BFP® 74K), Caravan (BFP® 74E), Abitec (Capmul® MCM NF), Cognis (Cutina® GMS V PH). Моно- и диглицериды, NF, были отобраны в качестве эмульгатора для мази крисаборола для местного применения, 2%, исходя из фармакопейного статуса, величины HLB, химической совместимости и установленной эмульгирующей способности.
Выбор стабилизатора
Ранние прототипные составы продемонстрировали увеличенную стабильность, в частности, в отношении протодеборонирования, когда приблизительно 1% растворителя пропиленгликоля заменяли водой. Кроме того, повышение стабильности было выявлено, когда к составу добавляли небольшой процент борной кислоты. Состав мази крисаборола Z6, таким образом, включал небольшие количества как воды, так и борной кислоты. Однако, механизм, посредством которого вода и борная кислота снижали скорость протодеборонирования, не был до конца понятен.
Однако в ходе процедур масштабирования присутствие воды в пропиленгликоле снижало растворимость формы I крисаборола (коммерческая полиморфная форма), представляя потенциальные проблемы для составления. Более того, комбинация воды и борной кислоты не стабилизировала крисаборол в достаточной степени и, таким образом, был проведен поиск альтернативного стабилизатора.
Эдедат кальция динатрия (EDTA) оценивали в качестве стабилизатора при различных уровнях в составах лекарственных продуктов с использованием тех же эксципиентов, которые использовали в мази крисаборола для местного применения, 2%. Составы лекарственного продукта оценивали в нескольких пробирках-кандидатах, включая 60-г ламинатные пробирки, эквивалентные коммерческой первичной контейнерной укупорочной системе (за исключением отсутствия пробки), как при 25°C/60% RH, так и при 40°C/75% RH.
Оцененные составы отличались от мази крисаборола для местного применения, 2%, только использованными стабилизаторами: 0 м.д. EDTA, Z10, 24 м.д. EDTA (мазь Z7), 90 м.д. EDTA, 450 м.д. EDTA, и 0,09% вода с 0,10% борной кислотой (эквивалентно мази Z6, но с использованием MDG вместо GMS). Результаты оценки в 60-г ламинатных пробирках представлены в таблицах 5 и 6. Через шесть месяцев состав без стабилизатора продемонстрировал наибольшую общую деградацию крисаборола и наиболее низкие результаты анализа в условиях 40°C/75% RH, за которым следовал состав мази Z6 (вода и борная кислота в качестве стабилизатора). Наибольший стабилизирующий эффект наблюдали при уровнях 24 м.д. EDTA и 90 м.д. EDTA. Затем состав с 24 м.д. EDTA (мазь Z7) использовали в клинических испытаниях.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Производство фармацевтического состава для местного применения по изобретению
a) Фармацевтический состав для местного применения с активным веществом
Стадия 1: Получение масляной фазы
В первичную емкость для составления добавляли белый вазелин, парафиновый воск и моно- и диглицериды при непрерывном винтовом перемешивании при нагревании до 70-80°C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 70-80°C, причем смесь выглядела визуально расплавленной и однородной. После винтового перемешивания добавляли бутилированный гидрокситолуол и перемешивали до растворения, поддерживая температуру на уровне 70-80°C. Во время перемешивания смесь охлаждали до 40-46°C и поддерживали до добавления фазы раствора лекарственного средства.
Стадия 2: Получение фазы раствора лекарственного средства
Во вторичной емкости для составления эдетат кальция динатрия добавляли к пропиленгликолю при постоянном винтовом перемешивании при нагревании до 40-46°C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 40-46°C, при этом смесь визуально выглядела растворенной и однородной. При постоянном перемешивании добавляли крисаборол до растворения при поддержании температуры при 40-46°C.
Стадия 3: Эмульгирование
Фазу раствора лекарственного средства фильтровали через фильтр калибра 80 и добавляли к масляной фазе. Затем ее гомогенизировали в течение 10 минут, поддерживая температуру при 40-46°C. Конечную композицию охлаждали до 25°C при винтовом перемешивании до получения однородной мази.
Все компоненты были фармакопейными. 2% состав мази, Z, получали по методике, описанной выше, и он имел следующие компоненты:
Компонент | Z % масс./масс. |
Крисаборол | 2,000 |
Пропиленгликоль | 9,000 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,100 |
Моно- и диглицериды | 7,000 |
Парафиновый воск | 5,000 |
Белый вазелин | 76,8965 |
Эдетат кальция динатрия | 0,0035 |
b) Фармацевтический состав для местного применения без активного вещества
Стадия 1: Получение масляной фазы
В первичную емкость для составления добавляли белый вазелин, парафиновый воск и моно- и диглицериды при непрерывном винтовом перемешивании при нагревании до 70-80°C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 70-80°C, причем смесь выглядела визуально расплавленной и однородной. После винтового перемешивания добавляли бутилированный гидрокситолуол и перемешивали до растворения, поддерживая температуру на уровне 70-80°C. Во время перемешивания смесь охлаждали до 40-46°C и поддерживали до добавления фазы раствора лекарственного средства.
Стадия 2: получение фазы растворителя
Во вторичную емкость для составления к пропиленгликолю добавляли эдетат кальция динатрия при непрерывном винтовом перемешивании при нагревании до 40-46 °C. Температуру этой смеси поддерживали на уровне 40-46°C, причем смесь визуально выглядела растворенной и однородной.
Стадия 3: Эмульгирование
Фазу растворителя фильтровали через фильтр калибра 80 и добавляли к масляной фазе. Затем ее гомогенизировали в течение 10 минут при поддержании температуры на уровне 40-46°C. Конечную композицию охлаждали до 25°C при винтовом перемешивании до получения однородной мази.
Все компоненты были фармакопейными. 2% состав мази, Y, получали по методике, описанной выше, и он имел следующие компоненты:
Компонент | Y % масс./масс. |
Пропиленгликоль | 9,000 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,100 |
Моно- и диглицериды | 7,000 |
Парафиновый воск | 5,000 |
Белый вазелин | 78,8965 |
Эдетат кальция динатрия | 0,0035 |
ПРИМЕР 2
Испытание проникновения для 2% и 5% кремов крисаборола
Количественно определяли проникновение крисаборола in vitro в составах кремов через трупную кожу человека ex vivo. Композиция 2% состава крема крисаборола, Z1, и 5% состава крема крисаборола, Z2, представлена ниже. Как Z1, так и Z2, описаны в патентной заявке США № 12/399015 (публикация патента США № US2009/0291917) и патентной заявке PCT № PCT/US09/036250 (публикация патента PCT № WO2009/111676).
Компонент | Z1% масс./масс. | Z2% масс./масс. |
Крисаборол | 2,0 | 5,0 |
Метилпарабен | 0,15 | 0,15 |
Пропилпарабен | 0,03 | 0,03 |
Глицерилмоностеарат SE | 8,0 | 8,0 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,02 | 0,02 |
Эдетат динатрия | 0,05 | 0,05 |
Pemulen TR-2 | 0,25 | 0,25 |
Carbopol Ultrez 10 | 0,20 | 0,20 |
25% троламин | 0,84 | 0,84 |
Пропиленгликоль | 5,0 | 5,0 |
Октилдодеканол | 10,0 | 10,0 |
Олеиловый спирт | 10,0 | 10,0 |
Бензиловый спирт | 2,0 | 2,0 |
Диизопропиладипат | 10,0 | 10,0 |
Очищенная вода | QS 100 | QS 100 |
25% раствор троламина
Компонент | % масс./масс. |
Троламин | 25,0 |
Очищенная вода | 75,0 |
Тестирование проводили согласно следующему протоколу.
Подготовка исследуемой кожи
Чрескожное проникновение количественно определяли с использованием способа конечной дозы на трупной коже in vitro. В этом исследовании использовали кожу туловища человека ex vivo в пределах 1 года от снятия без явных признаков заболеваний кожи. Ее подвергали дерматомированию, подготавливали для криоконсервации, герметизировали в водонепроницаемом пластиковом мешке и хранили при <-70°C до дня эксперимента. Перед применением ее размораживали в воде ~37°C, затем ополаскивали водой для удаления какой-либо прилипшей крови или другого материала с поверхности.
Кожу одного донора разрезали на множество срезов меньшего размера, достаточно больших, чтобы они соответствовали диффузионным ячейкам Франса с номинальной площадью 1,0 см2. Дермальную камеру заполняли резервуарным раствором, состоящим из фосфатно-солевого буфера (PBS), pH 7,4±0,1, и эпидермальную ячейку (вытяжка) оставляли открытой для окружающих лабораторных условий. Все ячейки помещали на диффузионное устройство, в котором раствор для обработки кожи перемешивался магнитной мешалкой при приблизительно 600 об./мин. и температура поверхности кожи поддерживалась на уровне 32,0 ± 1,0 °C.
Чтобы убедиться в целостности каждого среза кожи перед нанесением исследуемых продуктов определяли его проницаемость для тритированной воды. Franz TJ et al., Abst. J Invest Dermatol 1990, 94:525. После кратковременного (0,5-1 час) равновесного периода 3H2O (NEN, Boston, MA, sp. Act. ~ 0,5 мкКи/мл) наслаивали на кожу с использованием пипетки, чтобы вся открытая поверхность была покрыта (приблизительно 250-500 мкл). Через 5 минут водный слой 3H2O снимали. Через 30 минут рецепторный раствор собирали и анализировали в отношении уровня радиоактивности путем жидкостного сцинтилляционного подсчета. Образцы кожи, в которых всасывание 3H2O составляло менее 1,56 мкл-экв./см2 считались приемлемыми.
После исследования с водой камеры располагали по группам составления, так что существовало равное распределение камер с соответствующей проницаемостью для воды в каждой группе для каждого состава.
Дозирование и сбор образцов
Непосредственно перед дозированием получали образец до введения дозы и резервуарный раствор заменяли свежим раствором 0,1× PBS с 0,1% Volpo. Вытяжку снимали с ячейки Франца, чтобы обеспечить полный доступ к эпидермальной поверхности кожи. Затем на срезы кожи наносили все составы с использованием набора пипеток прямого вытеснения для доставки 5 мкл состава/см2. Дозу распределяли по поверхности с использованием тефлонового наконечника пипетки. Через от пяти до десяти минут после нанесения вытяжную часть ячейки Франца заменяли. Уделяли внимание тому, чтобы контейнеры с раствором для дозирования были закрытыми, когда их не использовали, и чтобы они был открыты настолько мало, насколько это возможно в ходе дозирования для минимизации испарения.
В заданное время после дозирования (4, 8, 12, 24 и 48 часов) резервуарный раствор полностью удаляли, заменяли свежим резервуарным раствором и определенную аликвоту сохраняли для последующего анализа. Все образцы собирали в 2-мл стойких к кипячению микропробирках (Axygen Scientific MCT-200-C).
Были доступны запасные ячейки, в которых не проводили дозирование, но которые использовали для оценки внешнего вида веществ, диффундирующих из кожи, которые могли препятствовать способу анализа.
После сбора последнего образца поверхности промывали два раза (по 0,5 мл каждый) ацетонитрилом для сбора невпитавшегося состава с поверхности кожи. После промывания кожу обдирали с использованием липкой ленты (Transpore® Tape, 3M) не более 10 раз для удаления рогового слоя. Полоски ленты экстрагировали в течение ночи в ацетонитриле. Затем кожу извлекали из камеры, разделяли на эпидермис и дерму. Каждый из них экстрагировали в течение ночи в ацетонитриле. Кроме того, в конце исследования части камеры (вытяжная камера для дозирования и резервуарная камера) ополаскивали по отдельности ацетонитрилом и образцы сохраняли для анализа.
Результаты:
Общее чрескожное проникновение через трупную кожу человека в течение 48 часов для Z1 и Z2 представлена ниже:
Средние совокупные количества (мкг/см2) крисаборола через трупную кожу человека в течение 48 часов (кремы)
Z1 | Z2 | |
Среднее значение ± SD N=3 донора, 3 реплики на донора. |
1,13±0,67 мкг/см2 | 4,57±3,51 мкг/см2 |
ПРИМЕР 3
Тест проникновения для 2% мази крисаборола Z3 и 5% мази крисаборола Z4
Определяли проникновение in vitro крисаборола в двух составах мази через трупную кожу человека ex vivo. Композиции 2% состава мази крисаборола, Z3, и 5% состава мази крисаборола, Z4, представлены ниже. Как Z3, так и Z4, описаны в заявке на патент США № 12/399015 (публикация патента США № US2009/0291917) и патентной заявке PCT № PCT/US09/036250 (публикация патента PCT № WO2009/111676).
Компонент | Z3% масс./масс. | Z4% масс./масс. |
Крисаборол | 2,0 | 5,0 |
Этилгексилгидроксистеарат | 10,0 | 10,0 |
Олеиловый спирт | 10,0 | 10,0 |
Белый вазелин | 78,0 | 75,0 |
Тестирование проводили согласно протоколу примера 2.
Результаты:
Общее чрескожное проникновение через трупную кожу человека в течение 48 часов для Z3 и Z4 представлена ниже:
Средние совокупные количества (мкг/см2) крисаборола через трупную кожу человека в течение 48 часов (мази)
Z3 | Z4 | |
Среднее значение ± SD N=3 донора, 3 реплики на донора. |
3,89 ± 0,87 мкг/см2 |
4,43±1,81 мкг/см2 |
ПРИМЕР 4
Тесты проникновения для 2% крема крисаборола Z1 и 2% мази крисалорола Z
Количественно определяли проникновение in vitro крисаборола в 2% составе крема Z1 и составе мази Z через трупную кожу человека ex vivo.
Композиция 2% крема крисаборола, Z1, описана в примере 2. Композиция 2% мази крисаборола, Z, описана в примере 1.
Образцы кожи и демографические данные доноров
Трупную кожу человека ex vivo получали от Allosource (6278 South Troy Circle, Centennial, CO) и хранили при -80°C до применения. Толщина подвергнутой дерматотомии кожи составляла приблизительно 500 мкм. В исследовании использовали трупную кожу человека без явных признаков кожных заболеваний.
Методика тестирования
Трупную кожу человека ex vivo хранили при -80°C до утра исследования. Кожу размораживали погружением в предварительно нагретый фосфатно-солевой буфер (PBS) (37°C) и исследовали в отношении каких-либо видимых дыр или повреждения. Кожу осторожно нарезали с использованием скальпеля до соответствующего размера, чтобы поместить в вертикальную диффузионную ячейку.
В каждую диффузионную ячейку добавляли приемную среду (90:10 вода:пропиленгликоль об./об.), которая была предварительно нагрета до 37°C, и в каждую диффузионную ячейку добавляли магнитную мешалку и позволяли ей уравновеситься минимум в течение 30 минут. На каждую ячейку помещали срез кожи и ячейки собирали с использованием зажимов для фиксации кожи на месте. Любые пузырьки воздуха, которые вводились в ходе сборки ячеек, удаляли. Коже и среде позволяли уравновеситься в течение минимум тридцати минут после сборки ячеек.
400 мкл образца рецепторной среды до дозирования собирали для анализа и заменяли равным объемом предварительно нагретой свежей среды. Составы нагревали до 31±1°C и уравновешивали в течение приблизительно 1 часа до дозирования. Непосредственно перед дозированием составы кратковременно перемешивали с использованием наконечника пипетки. С интервалами, составляющими одну минуту, в каждую ячейку однократно дозировали приблизительно 5 мкл/см2 соответствующего состава с использованием пипетки прямого вытеснения. Стеклянный стержень использовали для распределения состава так, чтобы он равномерно покрывал всю поверхность кожи. Отверстие для взятия образца закрывали парафильмом для предотвращения испарения рецепторной среды в ходе исследования. Каждый стеклянный стержень сохраняли и наконечник экстрагировали в течение ночи в 400 мкл раствора для экстракции (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле).
Через 3, 6, 12, 24 и 48 часов после введения дозы аликвоту приемной среды объемом 400 мкл извлекали через трубку для взятия образца каждой ячейки с использованием пипетки. После извлечения среды добавляли равный объем предварительно нагретой свежей среды для восполнения объема, извлеченного в ходе взятия образца. Уделяли внимание тому, чтобы избегать образования каких-либо пузырьков воздуха в ходе взятия образцов и любые пузырьки осторожно удаляли при необходимости.
В заключение исследования ячейки разбирали и кожу осторожно извлекали из каждой ячейки. Каждый срез кожи промывали два раза 0,5 мл раствора для экстракции (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле) для сбора невпитавшегося состава с поверхности кожи. Поверхность кожи осторожно очищали лабораторной салфеткой для удаления какой-либо остаточной жидкости после промывания. Ткани обдирали с помощью ленты 3M Transpore 1-2 раза для сбора рогового слоя. Ленты собирали, объединяли и экстрагировали в 1 мл растворителя для экстракции (0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле).
После обдирания лентой кожу осторожно разделяли на эпидермис и дерму с использованием пинцета. Каждый срез добавляли в тарированный флакон и определяли массу. В каждый флакон с эпидермисом добавляли раствор для гомогенизации (0,1% муравьиная кислота в смеси вода/пропиленгликоль [10:90 об./об.]) в соотношении 10× масса ткани. В каждый флакон с дермой добавляли раствор для гомогенизации в соотношении 4× масса ткани. Ткани гомогенизировали с использованием шарикового гомогенизатора (Omni BeadRuptor с 2-мл микропробирками, содержащим 2,8-мм керамические шарики) в следующих условиях:
Скорость: 7,45 м/с; время цикла: 15 с; # циклов: 2; время покоя: 1 мин
Анализ образцов
Приемную среду, собранную из собранных диффузионных ячеек, распределяли аликвотами в 96-луночные планшеты и замораживали при -20°C. Гомогенаты эпидермиса и дермы и экстракты рогового слоя с лент, полученные в заключении эксперимента, также замораживали при -20°C.
Результаты
Приемную среду, собранную из собранных диффузионных ячеек, распределяли аликвотами в 96-луночные планшеты и замораживали при -20°C.
Средние совокупные количества (мкг/cm
2
) крисаборола, проникшего через трупную кожу человека в приемную среду в течение 48 часов
Z | Z1 | |
Среднее значение±SD N=3 донора, 2 реплики на донора. |
35,04±10,81 мкг/см2 | 20,60±10,18 мкг/см2 |
Проникновение Z в и через кожу человека является более высоким, чем проникновение Z1.
ПРИМЕР 5
Тесты проникновения для 2% мази крисаборола Z3 с олеиловым спиртом и 2% мази крисаборола Z6 с пропиленгликолем
Количественно определяли проникновение крисаборола in vitro в двух составах мазей через трупную кожу человека ex vivo. Композиция 2% состава мази крисаборола с олеиловым спиртом, Z3, и 2% состава мази крисаборола с пропиленгликолем, Z6, представлена ниже.
Компонент | Z3% масс./масс. |
Крисаборол | 2,0 |
Этилгексилгидроксистеарат | 10,0 |
Олеиловый спирт | 10,0 |
Белый вазелин | 78,0 |
Компонент | Z6% масс./масс. |
Крисаборол | 2,00 |
Пропиленгликоль | 8,91 |
Борная кислота | 0,10 |
Очищенная вода | 0,09 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,10 |
моно- и диглицериды, 40-55% моноглицеридов | 7,00 |
Парафиновый воск | 5,00 |
Белый вазелин | 76,80 |
Образцы кожи и демографические данные доноров:
В этом исследовании использовали кожу туловища человека ex vivo без явных признаков заболеваний кожи. Ее хранили при ~-70°C до применения. Ее подвергали дерматомированию, подготавливали для криоконсервации, герметизировали в водонепроницаемом пластиковом мешке и хранили при ~-70°C до дня эксперимента
Методика тестирования:
Трупную кожу человека ex vivo хранили при ~-70°C до утра исследования. Кожу размораживали погружением в предварительно нагретую воду (37°C) и исследовали в отношении каких-либо видимых дыр и повреждений. Кожу одного донора разрезали на множество срезов меньшего размера, достаточно больших, чтобы они подошли диффузионным ячейкам Франса с номинальной площадью 1,0 см2.
Кожу одного донора разрезали на множество срезов меньшего размера, достаточно больших, чтобы они подошли диффузионным ячейкам Франса с номинальной площадью 1,0 см2. Дермальную камеру заполняли резервуарным раствором, состоящим из фосфатно-солевого буфера (PBS), pH 7,4±0,1, и эпидермальную ячейку (вытяжка) оставляли открытой для окружающих лабораторных условий. Все ячейки помещали на диффузионное устройство, в котором раствор для обработки кожи перемешивался магнитной мешалкой при приблизительно 600 об./мин. и температура поверхности кожи поддерживалась на уровне 32,0 ± 1,0 °C.
До нанесения исследуемых продуктов проводили испытание целостности с водой. После кратковременного (0,5-1 час) равновесного периода 3H2O (Perkin Elmer, sp. Act. ~ 0,5 мкКи/мл) наслаивали на кожу с использованием пипетки, чтобы вся открытая поверхность была покрыта (приблизительно 250-500 мкл). Через 5 минут водный слой 3H2O снимали. Через 30 минут рецепторный раствор собирали и анализировали в отношении уровня радиоактивности путем жидкостного сцинтилляционного подсчета. Образцы кожи, в которых всасывание 3H2O составляло менее 1,56 мкл-экв./см2 считались приемлемыми.
Непосредственно перед дозированием резервуарный раствор заменяли свежим раствором из дистиллированной деионизированной воды (ddH2O) в 80 мкг/мл гентамицина. Вытяжку снимали с ячейки Франца, чтобы обеспечить полный доступ к эпидермальной поверхности кожи. Исследуемые составы осторожно нагревали при контролируемой температуре 30±2°C и уравновешивали при поддерживаемой температуре в течение приблизительно 2 часов перед дозированием.
Продукт наносили на пять повторяющихся срезов кожи одного донора. Дозирование проводили с использованием набора пипеток прямого вытеснения для доставки 5 мкл состава/см2, или по массе (5 мг/см2) если вязкость была недостаточной для пипетки.
Результаты:
Общее чрескожное проникновение через трупную кожу человека в течение 48 часов для Z3 и Z6 представлено ниже:
Средние совокупные количества (мкг/см2) крисаборола, проникшего через трупную кожу человека в приемную среду в течение 48 часов
Z3 | Z6 | |
Среднее значение±SD N=2 донора, 5 реплик на донора. |
68,047±8,15 мкг/см2 |
82,212±5,18 мкг/см2 |
Проникновение крисаборола через кожу неожиданно было более высоким в случае Z6, чем в случае Z3.
ПРИМЕР 6
Тесты физической стабильности посредством воздействия, вызванного центрифугированием
Фармацевтический состав Z5 содержал следующие ингредиенты:
Компонент | Z5% масс./масс. |
Крисаборол | 2,00 |
Пропиленгликоль | 8,91 |
Борная кислота | 0,10 |
Очищенная вода | 0,09 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,10 |
Моно- и диглицериды, 90% моноглицеридов | 7,00 |
Парафиновый воск | 5,00 |
Белый вазелин | 76,80 |
и был получен, как описано в примере 1 выше, но вместо EDTA на стадии 2A добавляли борную кислоту и воду.
Фармацевтический состав Z6 содержал следующие ингредиенты:
Компонент | Z6% масс./масс. |
Крисаборол | 2,00 |
Пропиленгликоль | 8,91 |
Борная кислота | 0,10 |
Очищенная вода | 0,09 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,10 |
Моно- и диглицериды, 40-55% моноглицеридов | 7,00 |
Парафиновый воск | 5,00 |
Белый вазелин | 76,80 |
и был получен, как описано для Z5 выше.
Физическую стабильность Z5 и Z6 тестировали центрифугированием. Образцы каждой мази помещали в 15-мл полиэтиленовые центрифужные пробирки низкой плотности. Размер образца составлял приблизительно 10 мл на центрифужную пробирку. Образцы уравновешивали в течение приблизительно одного часа в сушильном шкафу при 25°C/60% RH. Пробирки помещали в центрифугу Beckman Coulter Allegra 6R Series Centrifuge и центрифугировали при 2890 об/мин. После центрифугирования в течение 1,5 часа количественно определяли процент разделения внутреннего объема.
Объем материала, который физически отделялся, определяли путем измерения высоты отделенной фазы и вычисления объема с использованием уравнения, представленного на фиг.1. Затем вычисляли процент всего образца, который отделился, путем деления объема отделенной фазы на общий объем мази.
Для Z6 было измерено разделение внутреннего объема 0%, в то время как для Z5 было измерено разделение внутреннего объема 1,4%. Далее мази центрифугировали в течение дополнительных 1,5 часа (всего 3,0 часа), и вновь измеряли процент разделения внутреннего объема. Для Z6 было измерено разделение внутреннего объема 0%, в то время как для Z5 было измерено разделение внутреннего объема 1,5%.
Составы мазей, в которых использовались моно- и диглицериды (MDG), в которых процент моноглицеридов составляет 40-55%, обладали большей физической стабильностью, чем составы мазей, в которых использовались моно- и диглицериды (MDG), в которых процент моноглицеридов составляет по меньшей мере 90%.
ПРИМЕР 7
Тесты снижения уровня продуктов деградации:
Определяли и проводили мониторинг примесей в партиях, обладающих стабильностью, включая примесь 1, которая, как полагают, является стабильным продуктом протодеборонирования крисаборола.
Примесь 1:
Примесь 1 охарактеризовывали ядерной магнитно-резонансной спектроскопией (ЯМР), масс-спектрометрией (MS) и время удержания высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ) подтверждали относительно стандарта. Распределение положений H и C для примеси 1, исходя из данных ЯМР, приведено в таблице 2.
Таблица 2: Распределение 1H ЯМР и 13C ЯМР для примеси 1
Положение |
δ
1
H
(м.д.) |
Множественность
JHH (Гц) |
δ
13
C
(м.д.) |
1 | - | - | 105,02 |
2 | 7,84 | д, 9,5 | 134,63 |
3 | 7,08 | м | 118,04 |
4 | - | - | 161,16 |
5 | 7,08 | м | 118,04 |
6 | 7,84 | д, 9,5 | 134,63 |
7 | 7,00 | дд, 7,9, 2,4 | 118,37 |
8 | 7,41 | кажущийся т, 7,8 | 130,08 |
9 | 7,21 | д, 7,6 | 122,96 |
10 | - | - | 145,57 |
11 | 7,08 | м | 117,79 |
12 | - | - | 154,44 |
13 | 4,52 | д, 5,7 | 69,26 |
14 | 5,28 | т, 5,8 | - |
15 | - | - | 118,73 |
д, дублет; дд, дублет дублета; м, мультиплет; т, триплет.
a Распределение положений подтверждали расширенным ЯМР (gCOSY, NOESY 1D, gHSQC и gHMBC).
Предполагаемым критерием пригодности для FDA по примеси 1 является заявленная концентрация крисаборола не более 2,0%, исходя из данных стабильности. Было выявлено, что уровни примеси 1 увеличиваются с течением времени вплоть до заявленной концентрации 1,2% и заявленной концентрации 1,4% для партий первичной и подтверждающей стабильности в условиях длительного (25°C, относительная влажность 60%) и ускоренного (40°C, относительная влажность 75%) хранения, соответственно.
Таким образом, целью составления является минимизация уровня деградации крисаборола.
Фармацевтические составы с различными типами и количествами стабилизаторов (Z, Z6, Z7, Z8, Z9, и Z10) исследовали в отношении их способности снижать количество примеси 1.
Композиции Z и Z6 уже описаны. 2% составы мази Z7, Z8, Z9 и Z10, имеют следующие компоненты и были получены способами, описанными в настоящем описании:
Компонент | Z7% масс./масс. | Z8% масс./масс. | Z9% масс./масс. | Z10% масс./масс. |
Крисаборол | 2,000 | 2,000 | 2,000 | 2,000 |
Пропиленгликоль | 9,000 | 9,000 | 9,000 | 9,000 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,100 | 0,100 | 0,100 | 0,100 |
Моно- и диглицериды | 7,000 | 7,000 | 7,000 | 7,000 |
Парафиновый воск | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 |
Белый вазелин | 76,8976 | 76,9810 | 76,855 | 76,900 |
Эдетат кальция динатрия | 0,0024 | 0,0090 | 0,0450 | 0,0000 |
В целом, эти составы содержат следующие типы и количества стабилизаторов.
Z6: Стабилизатор: борная кислота; вода, количество: 0,1% масс./масс.; 0,09% масс./масс.
Z7: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0024% масс./масс.
Z8: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0090% масс./масс.
Z9: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0450% масс./масс.
Z10: Стабилизатор: нет
Z: Стабилизатор: эдетат кальция динатрия, количество: 0,0035% масс./масс.
Аналитический способ анализа примеси 1:
Содержащие крисаборол мази анализируют с использованием способа обращено-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки BDS Hypersil C18 (150×4,6 мм, 5 микрон) и при скорости потока 1,0 мл/мин, объеме инжекции 10 мкл, с УФ-детекцией при 254 нм. Подвижная фаза (градиент) описана ниже:
Содержащие крисаборол мази анализируют с использованием способа обращено-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки BDS Hypersil C18 (150×4,6 мм, 5 микрон) и при скорости потока 1,0 мл/мин, объеме инжекции 10 мкл, с УФ-детекцией при 254 нм. Подвижная фаза (градиент) описана ниже:
Подвижная фаза A: 0,1% раствор фосфорной кислоты/ацетонитрил 95%/5% (об./об.).
Подвижная фаза B: 0,1% раствор фосфорной кислоты/ацетонитрил 5%/95% (об./об.).
Фармацевтические составы для местного применения подвергали тестированию химической стабильности, и результаты представлены в таблице 5:
Таблица 5: Эффект стабилизатора на образование примеси 1 в мазях в различных условиях
Примесь 1
Время (месяцы) | Z6 | Z7 | Z8 | Z9 | Z10 |
0 | 0,07 | 0,12 | ND | ||
40°C/75% RH | |||||
1 | 0,31 | 0,16 | 0,18 | 0,27 | 0,35 |
3 | 0,88 | 0,53 | 0,64 | 0,88 | 1,13 |
6 | 1,73 | 1,07 | 1,25 | 1,63 | 2,08 |
25°C/60% RH | |||||
1 | 0,07 | 0,03 | 0,04 | 0,06 | 0,08 |
3 | 0,14 | 0,09 | 0,10 | 0,15 | 0,17 |
6 | 0,25 | 0,18 | 0,20 | 0,29 | 0,30 |
ND, не обнаружено; RH, относительная влажность.
В таблице 5 продемонстрировано, что среди этих перечисленных составов состав без стабилизатора Z10 продемонстрировал наиболее высокие уровни примеси 1. Наибольший стабилизирующий эффект наблюдали при уровнях 24 м.д. EDTA (Z7) и 90 м.д. EDTA (Z8).
Дополнительное тестирование стабильности проводили для Z6, Z7 и Z, и результаты представлены в таблице 6:
Таблица 6: Эффект стабилизатора на образование примеси 1 в мазях в различных условиях
Примесь 1
Время (месяцы) | Z6 | Z7 | Z |
0 | 0,12 | 0,12 | ND |
40°C/75% RH | |||
1 | 0,69 | 0,49 | 0,21 |
3 | 1,6 | 1,0 | 0,62 |
6 | 2,5 | 1,6 | 1,2 |
25°C/60% RH | |||
1 | 0,22 | 0,19 | 0,07 |
3 | 0,46 | 0,35 | 0,12 |
6 | 0,66 | 0,54 | 0,25 |
9 | 0,82 | 0,74 | 0,29 |
12 | 1,1 | 0,89 | 0,37 |
18 | 1,7 | 1,2 | 0,54 |
24 | 2,0 | 1,6 | 0,73 |
ND, не обнаружено; RH, относительная влажность.
Результаты этих тестов демонстрируют, что значительно меньшее количество примеси 1 встречается в случае фармацевтического состава Z относительно составов Z6 и Z7.
ПРИМЕР 8
Безопасность и эффективность Z и Y при лечении атопического дерматита от мягкого до умеренного (AD)
Задачей этого испытания было определение безопасности и эффективности Z, применяемого два раза в сутки (BID), по сравнению с Y при лечении атопического дерматита (AD) от мягкого до умеренного у детей, подростков и взрослых (в возрасте 2 лет и старше). Композиция Z представляет собой:
Компонент | Z % масс./масс. |
Крисаборол | 2,000 |
Пропиленгликоль | 9,000 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,100 |
Моно- и диглицериды | 7,000 |
Парафиновый воск | 5,000 |
Белый вазелин | 76,8965 |
Эдетат калция динатрия | 0,0035 |
Композиция Y представляет собой:
Компонент | Y % масс./масс. |
Пропиленгликоль | 9,000 |
Бутилированный гидрокситолуол | 0,100 |
Моно- и диглицериды | 7,000 |
Парафиновый воск | 5,000 |
Белый вазелин | 78,8965 |
Эдетат кальция динатрия | 0,0035 |
Два многоцентровых двойных слепых контролируемых носителем испытания проводили в США, в каждое из которых было включено более 750 пациентов. Включенные пациенты имели возраст 2 лет и старше с атопическим дерматитом от мягкого до умеренного, поражавшим >5% площади поверхности тела. Пациентов распределяли случайным образом на группы 2:1 (Z:Y) и им проводили обработку два раза в сутки в течение 28 суток.
Первичный результат эффективности был определен как достижение статуса "чистой" (0) или "практически чистой" (1) кожи с улучшением на 2 или более балла от исходного уровня, на 29 сутки в соответствии с оценкой исследователем общего состояния (ISGA).
Вторичный результат эффективности был определен как достижение статуса "чистой" (0) или "практически чисто" (1) кожи, независимо от улучшения от исходного уровня, на 29 сутки в соответствии с оценкой исследователем общего состояния (ISGA).
В одном испытании 503 пациентам вводили Z, в то время как 256 вводили Y. Средний возраст пациентов, которым вводили Z, составлял 12 лет с диапазоном от 2 до 65 лет. Средний возраст людей, которым вводили Y, составлял 12,4 года с диапазоном от 2 до 63 лет. 39,0% пациентов, которым вводили Z, имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 61,0% пациентов, которым вводили Z, имели исходную оценку ISGA "умеренный" (3). 36,3% пациентов, которым вводили Y, имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 63,7% пациентов, которым вводили Y, имели исходную оценку ISGA "умеренный" (3). Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили Z, составлял 18,8% с диапазоном от 5% до 95%. Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили Y, составлял 18,6% с диапазоном от 5% до 90%.
В этом испытании 32,8% пациентов, которым вводили Z, достигли первичного результата, в то время как 25,4% пациентов, которым вводили Y, достигли первичного результата. 51,7% пациентов, которым вводили Z, достигли вторичного результата, в то время как 40,6% пациентов, которым вводили Y, достигли вторичного результата.
В другом испытании 513 пациентам вводили Z, в то время как 250 вводили Y. Средний возраст пациентов, которым вводили Z, составил 12,6 лет с диапазоном от 2 до 79 лет. Средний возраст пациентов, которым вводили Y, составил 11,8 лет с диапазоном от 2 до 79 лет. 38,4% пациентов, которым вводили Z, имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 61,6% пациентов, которым вводили Z, имели исходную оценку ISGA "умеренный" (3). 40,0% пациентов, которым вводили Y, имели исходную оценку ISGA "мягкий" (2), в то время как 60,0% пациентов, которым вводили Y, имели сходную оценку ISGA "умеренный" (3). Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили Z, составил 17,9% с диапазоном от 5% до 95%. Средний % площади поверхности тела, пораженной атопическим дерматитом, для пациентов, которым вводили Y, составил 17,7% с диапазоном от 5% до 90%.
В этом испытании 31,4% пациентов, которым вводили Z, достигли первичного результата, в то время как 18,0% пациентов, которым вводили Y, достигли первичного результата. 48,5% пациентов, которым вводили Z, достигли вторичного результата, в то время как 29,7% пациентов, которым вводили Y, достигли вторичного результата.
Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем описании, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в свете их будут предложены специалистом в данной области и включены в сущность и сферу настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме для всех целей.
Claims (25)
1. Фармацевтический состав для местного применения, содержащий:
a) от 0,1% масс./масс. до 2% масс./масс. 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, или сольвата;
b) от 6% масс./масс. до 10% масс./масс. пропиленгликоля USP;
c) 0,1% масс./масс. бутилированного гидрокситолуола;
d) 0,0035% масс./масс. эдетата кальция динатрия;
e) 7% масс./масс. моно- и диглицеридов NF;
f) 5% масс./масс. парафинового воска и
g) 76,8965% масс./масс. белого вазелина.
2. Фармацевтический состав для местного применения по п. 1, состоящий из:
a) 2% масс./масс. 5-(4-цианофенокси)-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола или его фармацевтически приемлемой соли;
b) 9% масс./масс. пропиленгликоля USP;
c) 0,1% масс./масс. бутилированного гидрокситолуола;
d) 0,0035% масс./масс. эдетата кальция динатрия;
e) 7% масс./масс. моно- и диглицеридов NF, где от 40% и 55% составляет указанный моноглицерид;
f) 5% масс./масс. парафинового воска и
g) 76,8965% масс./масс. белого вазелина.
3. Способ снижения высвобождения цитокина и/или хемокина, причем способ включает приведение в контакт клетки с фармацевтическим составом для местного применения по любому из пп. 1 или 2.
4. Способ лечения связанного с воспалением состояния у животного, причем способ включает введение животному терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения по любому из пп. 1, 2.
5. Способ по п. 4, где связанное с воспалением состояние представляет собой псориаз.
6. Способ по п. 4, где связанное с воспалением состояние представляет собой атопический дерматит.
7. Способ лечения атопического дерматита у человека, причем способ включает введение человеку терапевтически эффективного количества фармацевтического состава для местного применения по любому из пп. 1, 2.
8. Способ по п. 7, где введение фармацевтического состава в пораженную область человека осуществляют два раза в сутки.
9. Способ по п. 8, где введение фармацевтического состава осуществляют в течение периода 28 суток.
10. Способ по п. 7, дополнительно включающий второе активное вещество, вводимое в комбинации с фармацевтическим составом.
11. Способ по п. 10, где второе активное вещество представляет собой ингибитор JAK-киназы, такой как тофацитиниб, JTE-052, барицитиниб или упадацитиниб.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562260716P | 2015-11-30 | 2015-11-30 | |
US62/260,716 | 2015-11-30 | ||
US201662420987P | 2016-11-11 | 2016-11-11 | |
US62/420,987 | 2016-11-11 | ||
PCT/IB2016/057073 WO2017093857A1 (en) | 2015-11-30 | 2016-11-23 | Topical pharmaceutical formulations for treating inflammatory-related conditions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018119295A RU2018119295A (ru) | 2020-01-14 |
RU2018119295A3 RU2018119295A3 (ru) | 2020-01-14 |
RU2724053C2 true RU2724053C2 (ru) | 2020-06-19 |
Family
ID=57471943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018119295A RU2724053C2 (ru) | 2015-11-30 | 2016-11-23 | Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170152273A1 (ru) |
EP (2) | EP3383363B1 (ru) |
JP (1) | JP6725403B2 (ru) |
KR (1) | KR102106230B1 (ru) |
CN (1) | CN108366958A (ru) |
AU (1) | AU2016362668C1 (ru) |
BR (1) | BR112018010464B1 (ru) |
CA (1) | CA2949614C (ru) |
CY (1) | CY1123845T1 (ru) |
DK (1) | DK3383363T3 (ru) |
ES (1) | ES2858311T3 (ru) |
HK (1) | HK1257818A1 (ru) |
HU (1) | HUE053115T2 (ru) |
IL (1) | IL259693B (ru) |
MX (1) | MX2018006578A (ru) |
NZ (1) | NZ742208A (ru) |
PL (1) | PL3383363T3 (ru) |
PT (1) | PT3383363T (ru) |
RU (1) | RU2724053C2 (ru) |
SG (2) | SG10202112628UA (ru) |
SI (1) | SI3383363T1 (ru) |
TW (1) | TWI627974B (ru) |
WO (1) | WO2017093857A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201802920B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2818164C1 (ru) * | 2020-02-25 | 2024-04-25 | Ванда Фармасьютиклз Инк. | Лечение атопического дерматита с помощью традипитанта |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
WO2017066775A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Abbvie Inc. | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF |
US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11447506B2 (en) | 2016-05-09 | 2022-09-20 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof |
BR112018073017B1 (pt) * | 2016-05-09 | 2022-06-14 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Forma cristalina i de crisaborol na forma livre, método de preparação e uso da mesma |
WO2017203514A1 (en) * | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Perrigo Api Ltd | Polymorphs of crisaborole and production processes therefor |
GB201701583D0 (en) * | 2017-01-31 | 2017-03-15 | Drug Delivery Solutions Ltd | Topical composition |
US20200172560A1 (en) * | 2017-06-05 | 2020-06-04 | Glenmark Life Science Limited | Process for preparation of crisaborole |
US20200155524A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-21 | Arcutis, Inc. | Method for reducing side effects from administration of phosphodiesterase-4 inhibitors |
US12011437B1 (en) | 2017-06-07 | 2024-06-18 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
US20210161870A1 (en) | 2017-06-07 | 2021-06-03 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile |
US9895359B1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-02-20 | Arcutis, Inc. | Inhibition of crystal growth of roflumilast |
US11129818B2 (en) | 2017-06-07 | 2021-09-28 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life |
US11534493B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-12-27 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents |
US10329311B1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-25 | Olon S.P.A. | Process for the preparation of crisaborole |
CN109985000B (zh) * | 2017-12-29 | 2022-09-02 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | 克立硼罗微乳组合物 |
MX2020007091A (es) * | 2018-01-09 | 2020-09-22 | Halcyon Labs Private Ltd | Proceso para la preparacion de crisaborola y sus intermediarios. |
US10597410B2 (en) | 2018-02-02 | 2020-03-24 | Dipharma Francis S.R.L. | Intermediates and process for the preparation of a crystalline form of a topical anti-inflammatory agent |
WO2019155427A1 (en) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Nestlé Skin Health Sa | Nemolizumab in the treatment of atopic dermatitis with moderate to severe excoriation |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
CN108210462A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-06-29 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗局部缓释脂质体的制法与应用 |
CN108324724A (zh) * | 2018-04-10 | 2018-07-27 | 苏州芝宇生物科技有限公司 | 一种克立硼罗可溶性膜制剂的制法及其应用 |
CN110464702A (zh) * | 2018-05-09 | 2019-11-19 | 上海键合医药科技有限公司 | 一种克立硼罗的软膏剂及其制备方法 |
CN108992454B (zh) * | 2018-06-20 | 2020-06-02 | 合肥医工医药股份有限公司 | 一种治疗皮肤炎症性疾病的复方药物组合物 |
CN108785379A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-11-13 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗清凉缓释膜及其制备方法 |
CN108524648A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-09-14 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗复合保健缓释膜及其制备方法 |
CN108938603A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-12-07 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种缓释效果好的克立硼罗缓释膜及其制备方法 |
CN108785372A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-11-13 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种克立硼罗燥湿利尿缓释膜及其制备方法 |
CN108938602A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-12-07 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种吸收效果好的克立硼罗缓释膜及其制备方法 |
CN108926547A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-12-04 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种粘贴效果好的克立硼罗缓释膜及其制备方法 |
CN108853063A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-11-23 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种透气效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法 |
CN108853062A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-11-23 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种肤感克立硼罗缓释膜的制备方法 |
CN108853064A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-11-23 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种防水透气克立硼罗缓释膜的制备方法 |
CN108653246A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-10-16 | 苏州尚宜佳生物科技有限公司 | 一种防水效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法 |
US20210275554A1 (en) * | 2018-07-31 | 2021-09-09 | MC2 Therapeutics Limited | Topical compsition |
WO2020051230A1 (en) * | 2018-09-04 | 2020-03-12 | X-Rx, Inc. | Amorphous pharmaceutical compositions and uses thereof |
CN112770756A (zh) * | 2018-09-29 | 2021-05-07 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种Upadacitinib的晶型及其制备方法和用途 |
CN111217819B (zh) * | 2018-11-27 | 2021-05-14 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 乌帕替尼的合成方法 |
EP4356963A2 (en) * | 2019-09-30 | 2024-04-24 | AbbVie Inc. | Treating spondyloarthritic and psoriatic conditions with upadacitinib |
EP4140480A4 (en) * | 2020-04-23 | 2024-06-12 | Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. | DRUG COMBINATION AND USE |
CN115802888A (zh) * | 2020-06-17 | 2023-03-14 | 凯麦拉医疗公司 | Irak降解剂和其用途 |
JP2023538362A (ja) * | 2020-08-20 | 2023-09-07 | ファイザー・インク | 1(r)-4-(5-(4-メトキシ-3-プロポキシフェニル)ピリジン-3-イル)-1,2-オキサボロラン-2-オールの安定な局所製剤 |
CN112168774A (zh) * | 2020-11-04 | 2021-01-05 | 南京康川济医药科技有限公司 | 一种巴瑞克替尼乳膏及其制备方法和应用 |
WO2023138804A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Renata Pharmaceutical (Ireland) Limited | Sustained release pharmaceutical composition of upadacitinib |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007095638A2 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
US20090291917A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-11-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-Containing Small Molecules as Anti-Inflammatory Agents |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4282216A (en) * | 1977-04-20 | 1981-08-04 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
PT3424932T (pt) * | 2005-02-16 | 2021-05-19 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Boronoftalidas para utilização terapêutica |
JP5745279B2 (ja) * | 2008-01-09 | 2015-07-08 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 抗炎症剤としてのホウ素含有小分子 |
EP2187893A4 (en) | 2008-03-06 | 2012-02-22 | Anacor Pharmaceuticals Inc | SMALL BORON-CONTAINING MOLECULES AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
US8716478B2 (en) | 2010-01-27 | 2014-05-06 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
GB201402070D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders |
-
2016
- 2016-11-23 SG SG10202112628UA patent/SG10202112628UA/en unknown
- 2016-11-23 EP EP16805522.6A patent/EP3383363B1/en active Active
- 2016-11-23 RU RU2018119295A patent/RU2724053C2/ru active
- 2016-11-23 BR BR112018010464-7A patent/BR112018010464B1/pt active IP Right Grant
- 2016-11-23 SG SG11201803728YA patent/SG11201803728YA/en unknown
- 2016-11-23 AU AU2016362668A patent/AU2016362668C1/en active Active
- 2016-11-23 HU HUE16805522A patent/HUE053115T2/hu unknown
- 2016-11-23 CN CN201680069997.3A patent/CN108366958A/zh active Pending
- 2016-11-23 NZ NZ742208A patent/NZ742208A/en unknown
- 2016-11-23 IL IL259693A patent/IL259693B/en unknown
- 2016-11-23 MX MX2018006578A patent/MX2018006578A/es unknown
- 2016-11-23 SI SI201631089T patent/SI3383363T1/sl unknown
- 2016-11-23 KR KR1020187018210A patent/KR102106230B1/ko active IP Right Grant
- 2016-11-23 DK DK16805522.6T patent/DK3383363T3/da active
- 2016-11-23 ES ES16805522T patent/ES2858311T3/es active Active
- 2016-11-23 PT PT168055226T patent/PT3383363T/pt unknown
- 2016-11-23 EP EP20215322.7A patent/EP3831389A1/en active Pending
- 2016-11-23 WO PCT/IB2016/057073 patent/WO2017093857A1/en active Application Filing
- 2016-11-23 PL PL16805522T patent/PL3383363T3/pl unknown
- 2016-11-25 CA CA2949614A patent/CA2949614C/en active Active
- 2016-11-28 JP JP2016229721A patent/JP6725403B2/ja active Active
- 2016-11-29 TW TW105139318A patent/TWI627974B/zh active
- 2016-11-30 US US15/364,347 patent/US20170152273A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-04 ZA ZA2018/02920A patent/ZA201802920B/en unknown
-
2019
- 2019-01-04 HK HK19100162.1A patent/HK1257818A1/zh unknown
- 2019-06-25 US US16/451,107 patent/US20190308994A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-25 CY CY20211100160T patent/CY1123845T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007095638A2 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-23 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
US20090291917A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-11-26 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-Containing Small Molecules as Anti-Inflammatory Agents |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
DeDe SHEEL. Anacor Pharmaceuticals Announces Positive Top-Line Results From Two Phase 3 Pivotal Studies of Crisaborole Topical Ointment, 2% in Patients With Mild-to-Moderate Atopic Dermatitis // 13.07.2015 https://www.businesswire.com/news/home/20150713005449/en/Anacor-Pharmaceuticals-Announces-Positive-Top-Line-Results-Phase [онлайн] [дата обращения: 14.03.2019]. * |
DeDe SHEEL. Anacor Pharmaceuticals Announces Positive Top-Line Results From Two Phase 3 Pivotal Studies of Crisaborole Topical Ointment, 2% in Patients With Mild-to-Moderate Atopic Dermatitis // 13.07.2015 https://www.businesswire.com/news/home/20150713005449/en/Anacor-Pharmaceuticals-Announces-Positive-Top-Line-Results-Phase [онлайн] [дата обращения: 14.03.2019]. YVONNE FREUND et al. AN2728, a new boron-based topical anti-inflammatory agent, inhibits phosphodiesterase 4 (IRC4P.611) // The Journal of Immunology. -1.05.2015. -Vol. 194, Issue 1. RACHEL NAZARIAN. AN-2728, a PDE4 inhibitor for the potential topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis // Current opinion in investigational drugs. -2009. - 10(11):1236-42. EMILY IP et al. Formulation, skin penetration, and anti-inflammatory activity of AN2728: A novel borinic acid ester // American Academy of Dermatology. -February 2007. -Volume 56, Issue 2. * |
EMILY IP et al. Formulation, skin penetration, and anti-inflammatory activity of AN2728: A novel borinic acid ester // American Academy of Dermatology. -February 2007. -Volume 56, Issue 2. * |
RACHEL NAZARIAN. AN-2728, a PDE4 inhibitor for the potential topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis // Current opinion in investigational drugs. -2009. - 10(11):1236-42. * |
YVONNE FREUND et al. AN2728, a new boron-based topical anti-inflammatory agent, inhibits phosphodiesterase 4 (IRC4P.611) // The Journal of Immunology. -1.05.2015. -Vol. 194, Issue 1. * |
О.В. ЗАЙЦЕВА. Наружная терапия атопического дерматита: взгляд на проблему с позиции педиатра // Лечащий врач. -2005. -https://www.lvrach.ru/2005/03/4532280/ [онлайн] [дата обращения: 14.03.2019]. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2818164C1 (ru) * | 2020-02-25 | 2024-04-25 | Ванда Фармасьютиклз Инк. | Лечение атопического дерматита с помощью традипитанта |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2724053C2 (ru) | Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний | |
EP2574168B1 (en) | Topical formulation for a jak inhibitor | |
CA2671321A1 (en) | Means for improving cognitive functions and memory based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (variants), pharmacological means based thereon and method for the use thereof | |
UA73274C2 (en) | Components increasing skin permeability | |
BRPI0609630A2 (pt) | composições e métodos para tratamento de doenças epidérmicas hiperproliferativas | |
JP2008543865A (ja) | 免疫炎症性疾患の治療のための併用療法 | |
JP7094243B2 (ja) | 局所投与用薬学的組成物 | |
Wang et al. | The post‐therapeutic effect of rapamycin in mild traumatic brain‐injured rats ensuing in the upregulation of autophagy and mitophagy | |
CN103347498A (zh) | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物配方 | |
US20150111969A1 (en) | J-series prostaglandin-ethanolamides as novel therapeutics | |
EP2965765A1 (en) | Use of adelmidrol in the treatment of epithelial dysfunctions | |
US20170119719A1 (en) | Administration of ingenol mebutate | |
Ravi et al. | Rivastigmine Tartrate Solid Lipid Nanoparticles Loaded Transdermal Film: An in Vivo Study | |
US10301318B2 (en) | Neuroactive compounds and methods of using the same | |
US20240092778A1 (en) | Topical pharmaceutical compositions and methods | |
WO2023016583A1 (zh) | 一种芦可替尼组合物及其用途 |