RU2818164C1 - Лечение атопического дерматита с помощью традипитанта - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к дерматологии, и может быть использовано при лечении атопического дерматита (АД). Способ включает введение пациенту с АД легкой степени тяжести традипитанта в количестве 170 мг/день. Использование изобретения позволяет достичь значимого уменьшения кожного зуда у пациентов с АД легкой степени тяжести. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 9 ил., 1 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании Предварительной заявки США №62/981,481, поданной 25 февраля 2020 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки, как если бы она была полностью изложена в данном документе.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение в целом относится к улучшениям в лечении кожного зуда, атопического дерматита (АД) и связанных симптомов с помощью традипитанта и, более конкретно, к способу повышения вероятности достижения оптимального терапевтического ответа при лечении пациента с АД, где пациент с АД представляет собой пациента, для которого потенциальная предпочтительная терапия может включать введение некоторого количества традипитанта, эффективного для лечения АД у пациента.

Атопический дерматит представляет собой распространенное хроническое и рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, вызванное реакцией гиперчувствительности на коже и характеризующееся симптомом интенсивного и постоянного кожного зуда или зуда, который может быть локальным или даже генерализованным и может не уменьшаться при расчесывании. В рекомендациях по атопическому дерматиту Американской академии дерматологии (AAD) кожный зуд указан как неотъемлемая черта атопического дерматита. Другие клинические признаки включают эритему, экскориации, отек, лихенификацию, выделения и ксероз. Расчесы из-за зуда могут привести к раздражению, чувствительной, опухшей коже и сделать кожу восприимчивой к инфекции. АД также известен как атопическая экзема или экзема и часто проявляется в детстве.

В популяции больных атопическим дерматитом тяжесть заболеваний у отдельных пациентов варьируется от легкой до тяжелой. Тяжесть заболевания АД у отдельного пациента можно оценить и количественно определить с помощью ряда различных мер, таких как, например, общая оценка исследователя (IGA), 100-миллиметровая визуальная аналоговая шкала (VAS) для зуда, вербальная оценочная шкала (VRS), дерматологический индекс качества жизни (DLQI), общее клиническое впечатление об изменении (CGI-С), индекс пользы для пациента (PBI), объективный и субъективный индекс шкалы атопического дерматита (SCORAD), SKINDEX-16, индекс площади и тяжести экземы (EASI) и шкала общего впечатления пациента об изменениях (PGIC) в отношении как зуда, так и АД, а также других показателей тяжести симптомов и тяжести заболевания атопическим дерматитом.

Легкая и от умеренной до тяжелой формы АД кажутся отдельными состояниями с разными проявлениями и течением. Согласно эпидемиологическим исследованиям, легкая форма АД является наиболее распространенным типом АД, которым страдают примерно 60% из 12 миллионов человек в США с заболеванием АД. Несмотря на классификацию как «легкая», более легкие формы АД, тем не менее, характеризуются значительным, а в некоторых случаях тяжелым кожным зудом. По сравнению с тяжелым АД, при легком АД проявляется меньше поражений с легкой эритемой и минимальной индурацией/появлением папул или выделением/коркой, которые обычно ремиттируют и рецидивируют. Пациентов с баллом IGA 1 или 2 можно считать имеющими легкую форму АД. В настоящее время легкий АД поддают лечению с помощью гигиены кожи, топических смягчающих средств, антигистаминных препаратов, топических стероидов, ингибиторов кальциневрина и цАМФ-специфических ингибиторов 3',5'-циклической фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), таких как кризаборол. Тем не менее, остается значительная неудовлетворенная потребность в лечении кожного зуда, который может быть тяжелым, у пациентов с легким АД.

Тяжелый АД проявляется большим количеством эритематозных поражений, связанных со значительной индурацией/появлением папул или выделением/коркой, и хроническим течением. Пациенты с баллом 3 или 4 IGA могут рассматриваться как страдающие АД от умеренной до тяжелой формы. Тяжелый АД можно поддавать лечению топическими схемами лечений, фототерапией и иммуномодулирующими препаратами.

Значительный кожный зуд, связанный с ухудшением поражений из-за расчесов и нарушение сна, связанное с легким АД, продолжает представлять значительную неудовлетворенную медицинскую потребность. Хорошо переносимый, системный, противозудный препарат с сильным и быстрым действием будет представлять значительную ценность для пациентов и, вероятно, займет основное место в алгоритме лечения, где в настоящее время руководства по лечению AAD указывают и рекомендуют только иммуномодулирующие препараты для от умеренной до тяжелой формы АД, и только после того, как топические схемы лечений и фототерапия не обеспечивают адекватного контроля заболевания.

Ощущение кожного зуда может быть вызвано, по меньшей мере частично, действием эндогенного нейропептидного вещества Р (SP) посредством связывания с рецепторами нейрокинина-1 (NK-1), экспрессируемыми на множественных клетках кожи. NK-1R экспрессируется в разных тканях организма, при этом основная активность наблюдается в нейронной ткани. Взаимодействия SP и NK-1R в нейронной ткани регулирует нейрогенное воспаление локально и путь восприятия боли через центральную нервную систему. Другие ткани, включая эндотелиальные клетки и иммунные клетки, также демонстрировали активность SP и NK-1R. Активация NK-1R природным лигандом SP вовлечена в многочисленных физиологических процессах, включая восприятие боли, поведенческие стресс-факторы, влечения, процессы тошноты и рвоты. Неуместная сверхэкспрессия SP в нервной ткани или на периферии в результате может привести к патологическим состояниям, таким как лекарственная зависимость, тревога, тошнота/рвота и кожный зуд. Антагонист NK-1R может обладать способностью снижать эту чрезмерную стимуляцию NK-1R и, как следствие, устранять лежащую в основе патофизиологию симптомов при этих состояниях. Антагонисты NK-1 включают, среди прочего, апрепитант, казопитант, эзлопитант, фосапрепитант, нетупитант, ролапитант, серлопитант, традипитант, вестипитант и вофопитант.

Традипитант представляет собой высокоэффективный, селективный, центрально-проникающий и перорально активный антагонист рецептора NK-1, структура которого показана ниже в виде Формулы I:

Традипитант раскрыт в патенте США 7,320,994 и содержит шесть основных структурных компонентов: 3,5-бис-трифторметилфенильный остаток, два пиридиновых кольца, триазольное кольцо, хлорфенильное кольцо и метанон. Традипитант известен под химическими названиями 2-[1-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил]-5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-пиридинил](2-хлорфенил)метанон и {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)-метанон, а также известен как LY686017 и как VLY-686. В патенте США 7,320,994 описаны способы применения соединений, таких как традипитант, для лечения состояния, связанного с избытком тахикининов, особенно когда состояния, связанные с избытком тахикининов, представляют собой депрессию и тревогу.

Патент США 7,320,994 дополнительно описывает применение соединений, таких как традипитант, при других подобных заболеваниях, т.е. поскольку эти соединения ингибируют физиологические эффекты, связанные с избытком тахикининов. В патенте описывается полезность таких соединений при лечении многих других расстройств, связанных с активацией рецептора тахикинина, включая психоз, шизофрению и другие психотические расстройства; нейродегенеративные расстройства, такие как деменция, в том числе сенильная деменция альцгеймеровского типа, болезнь Альцгеймера, деменция ассоциированная со СПИД, и синдром Дауна; демиелинизирующие заболевания, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз, и другие невропатологические расстройства, такие как периферическая невропатия, диабетическая и вызванная химиотерапией невропатия, а также постгерпетические и другие невралгии; острые и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, такие как респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхопневмония, бронхоспазм, хронический бронхит, водительский кашель и астма; воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, псориаз, фиброзит, остеоартрит и ревматоидный артрит; нарушения опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз; аллергии, такие как экзема и ринит; нарушения гиперчувствительности, такие как "poison ivy"; офтальмологические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п.; кожные заболевания, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экзематоидные дерматиты; расстройства зависимости, такие как алкоголизм; соматические расстройства, связанные со стрессом; рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как синдром плеча/кисти; дистирнические расстройства; неблагоприятные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированных тканей и расстройства, связанные с усилением или подавлением иммунитета, такие как системная красная волчанка; желудочно-кишечные расстройства или заболевания, связанные с нейронной регуляцией внутренних органов, такие как язвенный колит, болезнь Крона и синдром раздраженного кишечника; нарушения функции мочевого пузыря, такие как гиперрефлексия детрузора мочевого пузыря и недержание мочи; атеросклероз; фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез; раздражающие симптомы доброкачественной гипертрофии предстательной железы; нарушения, ассоциированные с кровяным давлением, такие как гипертензия; или нарушения кровотока, вызванные вазодилатацией и вазоспастическими заболеваниями, такими как ангина, мигрень и болезнь Рейно; рвота, включая тошноту и рвоту, вызванные химиотерапией; и боль или ноцицепция, например, присущая или ассоциированная с любым из вышеперечисленных состояний. Наконец, в патенте описывается, что такие соединения эффективны в количествах, которые, как ожидается, будут варьироваться от примерно 0,001 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день.

Известно, что традипитант терапевтически вводят различными путями введения, при которых он является биодоступным. В патенте США 7,320,994 описано введение традипитанта пероральным и парентеральным путями, например, перорально, путем ингаляции, подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, через нос, ректально, офтальмологически, топически, подъязычно и трансбуккально, при этом для лечения пероральное введение обычно является предпочтительным. Кроме того, применение традипитанта для лечения кожного зуда и атопического дерматита раскрыто в публикации международной патентной заявки WO 2016/141341. Традипитант считается безопасным и хорошо переносимым.

Лечение пациентов с помощью лекарств обычно требует, чтобы врач определил вероятность того, что пациент будет реагировать на лечение, и степень терапевтического эффекта, который может обеспечить прописанное лекарство. Несколько факторов могут иметь отношение к решению о назначении, включая историю болезни пациента и тяжесть симптомов пациента. Для некоторых лекарств конкретный диагностический тест может предоставить предикат для выявления пациентов, которые могут рассчитывать на пользу от конкретного лекарства. Такие сопутствующие диагностические тесты могут служить для исключения пациентов из лечения лекарством, если тест указывает на малозначительную перспективу значимого терапевтического ответа или на его отсутствие. В связи с этим в руководстве Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США говорится, что сопутствующая диагностика может выявить пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от конкретного терапевтического продукта, https://www.fda.gov/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/invitrodiagnostics/ucm407297.htm.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящего изобретения предложен способ повышения вероятности достижения оптимального терапевтического ответа при лечении пациента с атопическим дерматитом (АД). В различных вариантах осуществления пациент может быть пациентом, для которого введение некоторого количества антагониста NK-1, эффективного для лечения атопического дерматита, может быть предпочтительной терапией. В частности, антагонист NK-1 может представлять собой традипитант или его фармацевтически приемлемую соль и, в частности, может представлять собой традипитант, форму IV или форму V, как описано в патенте США 7,381,826.

Способ включает в себя обследование пациента способом, достаточным для оценки тяжести заболевания АД у пациента, когда легкая форма АД определяется, помимо прочего, баллом IGA 1 или 2 и/или баллом BSA 10% или менее. Балл IGA 3 или 4 и/или балл BSA более 10% указывает на нелегкую форму АД, то есть от умеренной до тяжелой формы АД. Если у пациента определена легкая форма АД на основании, помимо прочего, балла IGA и/или BSA, способ включает назначение антагониста NK-1, такого как традипитант, для применения пациентом в некотором количестве, эффективном для лечения АД у указанного пациента. Затем указанному пациенту вводят эффективное количество традипитанта. Количество, эффективное для лечения АД у указанного пациента, может составлять 100-400 мг/день, 150-400 мг/день, 100-300 мг/день, 150-300 мг/день, 100-200 мг/день, 170-340 мг/день, или 170-255 мг/день традипитанта. В некоторых вариантах осуществления количество традипитанта может составлять 170 мг/день и может быть дозированно по 85 мг два раза в день (bid). Если больному не назначен антагонист NK-1, т.е. традипитант, на основании, помимо прочего, балла IGA или BSA пациента, способ включает оценку того, является ли (1) альтернативная лекарственная терапия, отличная от антагониста NK-1, т.е. традипитанта, или (2) применение антагониста NK-1, т.е. традипитанта, тем не менее более подходящим медицинским вмешательством для лечения указанного пациента.

Эти и другие аспекты, преимущества и существенные признаки изобретения станут очевидными из следующего подробного описания и фигур, раскрывающих варианты осуществления изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1 иллюстрирует изменение в числовой шкале оценки наихудшего зуда (WI-NRS) по неделям в исследовании EPIONE, описанном в Примере настоящего документа.

ФИГ. 2A-2D иллюстрируют исходные характеристики изучаемой популяции в исследовании EPIONE, описанном в Примере настоящего документа. В частности, на ФИГ. 2А показаны различные эндотипы и клиническая картина АД, как определено при помощи IGA 1 и 2 (легкая форма) и IGA 3 и 4 (от умеренной до тяжелая формы). На ФИГ. 2 В показано распределение клинических переменных по эндотипам, как определено при помощи IGA 1 и 2 (легкая форма) и IGA 3 и 4 (от умеренной до тяжелая формы). На ФИГ. 2С показаны значительные различия в количестве эозинофилов между эндотипами, как определено при помощи IGA 1 и 2 (легкая форма) и IGA 3 и 4 (от умеренной до тяжелая формы). На ФИГ. 2D показаны «леденцовые» графики («lollipop plots»), отображающие расположение и частоту идентифицированных вариантов в филаггрине (FLG). Значительное обогащение редкими вариантами LOF наблюдается в FLG у АД (от умеренной до тяжелая формы) пациентов с IGA 3 и 4 по сравнению с АД (легкая форма) пациентами с IGA 1 и 2.

ФИГ. 3A-3D иллюстрируют роль вещества Р в опосредовании зуду. Механизмы, связанные с кожным зудом, включают интерлейкины, а также нейропептиды, которые имеют отношение к нейрогенному воспалению, такие как вещество Р и пруритоген-кератиноцитарная связь. В популяции с легкой формой АД (ФИГ. 3С) присутствует относительно меньше факторов, опосредующих зуд, включая цитокины, серотонин, гистамин и эозинофилы, в результате чего вещество Р остается преобладающим фактором зуда. Напротив, в популяции с более тяжелой формой АД (ФИГ. 3D) причиной зуда является все большее количество факторов, отличных от вещества Р.

Рисунки предназначены для отображения только типичных аспектов изобретения, и поэтому их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В различных вариантах осуществления изобретения способы, описанные в настоящем документе, включают способы повышения вероятности достижения оптимального терапевтического ответа при лечении пациента, страдающего атопическим дерматитом (АД), и, в частности, когда пациентом является пациент, которому введение некоторого эффективного количества антагониста NK-1 может быть предпочтительной терапией для лечения АД. Антагонисты NK-1, как известно в данной области техники, включают, например, апрепитант, казопитант, эзлопитант, фосапрепитант, нетупитант, ролапитант, серлопитант, традипитант, вестипитант и вофопитант. В некоторых вариантах осуществления и примерах, описанных в настоящем документе, антагонист NK-1 может, в частности, представлять собой быть традипитант. Однако признано, что специалист в данной области техники может повлиять на кожный зуд пациента и/или АД путем лечения пациента описанным способом с помощью антагониста NK-1, отличного от традипитанта.

В одном из таких способов повышения вероятности достижения оптимального терапевтического ответа при лечении пациента с АД поставщик сначала идентифицирует пациента с сообщенным кожным зудом, связанным с одним или несколькими поражениями кожи. Термин «поставщик», используемый в настоящем документе, может относиться к поставщику медицинских услуг, например, к врачу, другому работнику здравоохранения или лицензированному медицинскому работнику, назначающему лекарства. Поставщик может исследовать или оценить клиническую картину пациента, чтобы подтвердить диагноз АД и связанный с ним кожный зуд, а также определить тяжесть кожного зуда и лежащего в его основе АД.

В частности, поставщик может идентифицировать тип АД на основании внешнего вида и степени поражения кожи, а также может охарактеризовать физический вид поражений, используя любой из ряда диагностических инструментов и критериев. Примеры таких диагностических инструментов и критериев включают, например, общую оценку исследователя (IGA), 100-миллиметровую визуальную аналоговую шкалу (VAS) для зуда, вербальную оценочную шкалу (VRS), дерматологический индекс качества жизни (DLQI), общее клиническое впечатление об изменении (CGI-C), индекс пользы для пациента (PBI), объективный и субъективный индекс шкалы атопического дерматита (SCORAD), SKINDEX-16, индекс площади и тяжести экземы (EASI) и шкалу общего впечатления пациента об изменениях (PGIC) в отношении как зуда, так и АД, а также другие показатели тяжести симптомов и тяжести заболевания атопическим дерматитом, известные в данной области техники. Поставщик может дополнительно оценить и определить площадь поверхности тела (BSA) пациента, пораженную АД, которая указывается в процентах. Эти факторы могут быть использованы для определения того, страдает ли пациент легкой, средней или тяжелой формой АД.

В частности, IGA, BSA или IGA и BSA можно использовать для определения тяжести заболевания АД. Пациенты, имеющие баллы IGA 1 или 2, BSA меньший или равный (≤) 10%, или оба из IGA или 1 или 2 и BSA ≤ 10%, могут быть идентифицированы как имеющие легкую форму АД. Пациенты, имеющие баллы IGA 3 или 4, BSA более чем 10% или оба балла IGA 3 или 4 и BSA более чем 10%, могут быть определены как как имеющие АД от средней или тяжелой формы.

В других вариантах осуществления также могут быть использованы другие оценки, либо по отдельности, либо в сочетании другой оценкой или с IGA, BSA или комбинацией любого из указанных выше, для определения и/или подтверждения тяжести АД. В частности, поставщик может оценить биохимические и генетические маркеры, чтобы определить, страдает ли пациент или имеет склонность страдать от легкого АД. Например, в одном варианте осуществления поставщик может выполнить или запросить проведение диагностического теста для оценки анализа крови пациента на эозинофилы. Это может быть выполнено, например, путем общего анализа крови (OAK), дифференциации лейкоцитов или абсолютного подсчета эозинофилов. Любое из вышеперечисленных действий может быть выполнено на биологическом образце, например образце крови, взятом у пациента, подлежащего лечению. Количество эозинофилов, находящееся в пределах нормы, может быть связано с легким течением АД (ФИГ. 2С).

В другом варианте осуществления поставщик может провести анализ генотипирования биологического образца, взятого у пациента, подлежащего лечению, для выявления генетических вариантов, например, в гене филаггрина (FLG). FLG является членом белка слитого типа S100 (семейство SFTP) и расположен на хромосоме 1 q21. FLG кодирует белок филаггрин, структурный белок кожного барьера. Биологический образец может включать, например, кровь, сыворотку, слюну, мочу и др. как известно в данной области техники. Накопление мутаций в гене FLG пациента связано с не-легкой, например, от умеренной до тяжелой формы тяжести заболевания АД у пациента, в то время как отсутствие накопления мутаций в гене FLG пациента связано с легкой формой заболевания АД у пациента (ФИГ. 2D).

Используя вышеприведенные признаки тяжести, например, один или несколько из балла IGA 1 или 2 или балл BSA ≤10%, а также связанные биомаркеры, включая относительно низкое количество эозинофилов, генотип FLG и другие показатели, пациентов можно идентифицировать как страдающих от легкой формы АД или не-легкой формы (т.е. от умеренной до тяжелой формы) АД. Как описано в Примере настоящего документа, пациенты, страдающие от легкой формы АД, с большей вероятностью будут испытывать ответ на лечение традипитантом, чем пациенты с не-легкой формой АД.

Если установлено, что пациент страдает от кожного зуда, связанного с легкой формой АД, на основании балла IGA, балла BSA и/или других признаков, описанных в настоящем документе, антагонист NK-1, например, традипитант, может быть назначен для применения пациентом в некотором количестве, эффективном для лечения атопического дерматита у указанного пациента. В различных вариантах осуществления изобретения количество традипитанта, эффективное для лечения кожного зуда или атопического дерматита у пациента, может составлять, например, 100-400 мг/день, 150-400 мг/день, 100-300 мг/день, 150-300 мг/день, 100-200 мг/день, 170-340 мг/день или 170-255 мг/день. В некоторых вариантах осуществления указанное количество может составлять 170 мг/день и может быть дозировано по 85 мг два раза в день (bid). Антагонист NK-1, например, традипитант, может быть впоследствии введен пациенту в таком некотором количестве для лечения кожного зуда и/или лежащего в его основе АД у пациента. Противозудный эффект можно наблюдать сразу после первого полного дня приема традипитанта наряду со значительным улучшением ночного сна.

Если пациенту не назначен антагонист NK-1, т.е. традипитант, на основании вышеуказанных показателей, включая, например, балл IGA и балл BSA, т.е. указанный пациент не диагностирован как страдающий от АД легкой формы, поставщик может впоследствии оценить то, является ли (1) альтернативная лекарственная терапия, отличная от антагониста NK-1, например традипитанта или (2) применение антагониста NK-1, т.е. традипитанта, более подходящим медицинским вмешательством для лечения этого конкретного пациента. В случае (1), более подходящие варианты лечения выбирают из известных в данной области техники. Примеры таких альтернатив можно найти в https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/atopic-dermatitis-eczema/diagnosis-treatment/drc-20353279 и включают лекарственные средства для локального применения (например, кортикостероидный крем или мазь, ингибитор кальциневрина, кремы или мази с антибиотиком) и системные лекарственные средства (например, пероральные кортикостероиды, включая преднизон или инъекционные препараты, такие как дупилумаб).

В зависимости от определения, может быть введена альтернативная медикаментозная терапия, или может быть введен антагонист NK-1, например, традипитант. В случае, когда пациенту вводят традипитант, но не на основании баллов IGA и/или BSA, пациент может более тщательно контролироваться на предмет ответа на лечение, поскольку пациенты с АД, демонстрирующие ответ на лечение традипитантом, могут дать ответ, сказу после первого полного дня приема традипитанта. Поставщик может наблюдать за пациентом, по крайней мере, в течение этого промежутка времени после введения, чтобы оценить, получен ли удовлетворительный ответ на лечение традипитантом.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что дополнительные варианты осуществления могут быть выбраны путем объединения вышеприведенных вариантов осуществления или путем ссылки на приведенные здесь примеры.

Пример: Исследование EPIONE

Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование III фазы проводится у пациентов с атопическим дерматитом (АД) с тяжелым кожным зудом в диапазоне тяжести заболевания от легкой (23%) до умеренной (64%) и тяжелой (13%), как определено согласно шкале общей оценки исследователя (IGA). В ходе исследования пациенты (n=341) были рандомизированы 1:1 для получения традипитанта или плацебо в течение восьми (8) недель лечения. Пациенты в группе исследования традипитанта получают дозу 85 мг традипитанта два раза в день (bid). Пациентов оценивают на исходном уровне и после рандомизации с помощью ряда шкал симптомов и тяжести заболевания через регулярные промежутки времени.

На 8-й неделе пациенты, принимавшие как традипитант, так и плацебо, продемонстрировали значительное и значимое уменьшение кожного зуда, измеренное по числовой шкале оценки наихудшего зуда (WI-NRS). Для традипитанта величина улучшения выше, чем для плацебо, хотя разница между группами лечения не является статистически значимой.

Наблюдается значительная взаимосвязь между исходной тяжестью заболевания и лечением (р=0,0004), где тяжесть заболевания измеряется с помощью общей оценки исследователя (IGA) по шкале от 1 до 4 баллов. Это предполагает то, что участники исследования с разной исходной тяжестью заболевания имеют разные результаты лечения.

При учете исходной тяжести заболевания и взаимосвязи с лечением значительно большее улучшение в WI-NRS наблюдалось при приеме традипитанта по сравнению с плацебо в предопределенной конечной точке на 8-й неделе в полной популяции исследования (р=0,0217). Подобные эффекты наблюдались на протяжении всего периода лечения при всех посещениях после рандомизации, включая недели 2, 4, 6 и 8 (Таблица 1).

Анализ подгрупп показывает, что у пациентов с легкой степенью тяжести заболевания (23% пациентов исследования, IGA 1, 2) наблюдается наибольшее улучшение по сравнению с плацебо. В частности, в группе с легкой формой АД традипитант значительно улучшал WI-NRS по сравнению с плацебо при каждом посещении (Таблица 1, ФИГ. 1). Категориальный анализ респондентов WI-NRS (улучшение >4 баллов) показал, что 72,5% пациентов, получавших лечение традипитантом, имели клинически значимый ответ по сравнению с 33,3% пациентов, получавших плацебо.

Эти результаты предполагают о большом и значимом противозудном эффекте традипитанта при легкой форме АД, что согласуется с ежедневными дневниковыми записями пациентов. Для пациентов с легкой формой АД временная динамика ответа также показывает, что противозудный эффект проявляется сразу после первого полного дня приема традипитанта, что свидетельствует о значительном и немедленном терапевтическом эффекте. Подобное улучшение наблюдается и в отношении ночного сна, который часто нарушается у больных с сильным кожным зудом.

Кроме того, результаты показывают, что легкая и не-легкая формы (например, тяжелая форма) АД представляют собой различные эндотипы с различным набором причинных факторов и течением. He-легкая форма, то есть от умеренной до тяжелой формы АД (IGA 3, 4), связана со значительно более высоким количеством эозинофилов в крови по сравнению с легкой формой АД (IGA 1, 2), как показано на ФИГ. 2С. Эозинофилы являются медиаторами воспалительной реакции и ответственны за рекрутирование других иммунных клеток в очагах поражения. Эозинофилы прямо или косвенно участвуют в продуцировании и секреции пруритогенных и воспалительных медиаторов, включая гистамин, серотонин, вещество Р, ФРН и ряд интерлейкиновых цитокинов. Таким образом, вполне вероятно, что сильный кожный зуд, связанный с легкой и тяжелой формами АД, может иметь разные медиаторы. (ФИГ. 3A-3D).

Кроме того, анализ полной последовательности генома (WGAS) показывает, что определенные генетические маркеры связаны с легкой формой АД по сравнению с не-легкой АД (т.е. от умеренной до тяжелой формы). Например, накопление мутаций редкой потери функции (LOF) в гене филаггрина (FLG) пациента связано с не-легкой (например, от умеренной до тяжелой) тяжестью заболевания АД у пациента, в то время как отсутствие накопления мутаций в гене FLG пациента связано с легкой формой заболевания АД у пациента (ФИГ. 2D).

Традипитант, по-видимому, оказывает сильный и быстрый противозудный эффект при легкой форме АД, обеспечивая значительное и немедленное уменьшение зуда к первому полному дню лечения при относительно безопасном профиле. Это может обеспечить столь необходимую терапию для большинства пациентов с АД, которые испытывают легкую степень тяжести поражения АД, но все еще страдают от значительного кожного зуда.

Предшествующее описание различных аспектов изобретения было представлено в целях иллюстрации и описания. Оно не претендует быть исчерпывающим или ограничивать изобретение точной раскрытой формой, и возможны модификации и вариации. Такие модификации и вариации, которые могут быть очевидны специалисту в данной области техники, предназначены для включения в объем изобретения, определенный прилагаемой формулой изобретения.

Claims (8)

1. Способ лечения пациента, страдающего от атопического дерматита и связанного кожного зуда, традипитантом или его фармацевтически приемлемой солью, включающий:

назначение традипитанта для применения пациентом в количестве, эффективном для лечения атопического дерматита у пациента, после чего количество традипитанта вводят пациенту, в котором количество традипитанта составляет 170 мг/день и в котором пациент с атопическим дерматитом имеет легкую степень тяжести.

2. Способ по п. 1, в котором пациент с атопическим дерматитом имеет степень тяжести, представляющую собой один или несколько из:

а) балл общей оценки исследователя (IGA), составляющий 2 или меньше на шкале от 1 до 4, или

b) площадь поверхности тела (BSA), пораженную атопическим дерматитом, в котором BSA указывается в процентах и в котором BSA составляет 10% или меньше площади поверхности тела.

3. Способ по п. 2, в котором пациент с атопическим дерматитом имеет степень тяжести, представляющую собой балл общей оценки исследователя (IGA), составляющий 1 или 2 на шкале от 1 до 4.

4. Способ по п. 2, в котором пациент с атопическим дерматитом имеет степень тяжести, представляющую собой BSA, пораженную атопическим дерматитом, которая составляет 10% или меньше площади поверхности тела.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором количество традипитанта, эффективное для лечения указанного пациента с кожным зудом или атопическим дерматитом, составляет 170 мг/день, получаемое 85 мг два раза в день (bid).