CN112074269A

CN112074269A - 用于男性避孕的非激素组合物和方法

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Publication number: CN112074269A
Application number: CN201980030077.4A
Authority: CN
Inventors: 纪尧姆·埃尔格拉维; 迈赫迪·埃尔格拉维; P·佩林; S·德鲁彼; V·阿加顿-梅里奥
Original assignee: Metso Lab
Current assignee: Metso Lab
Priority date: 2018-03-23
Filing date: 2019-03-22
Publication date: 2020-12-11
Also published as: IL277372B2; US20230145374A1; US11583518B2; EP3562485B1; US20210113526A1; PL3562485T3; EP3562485A1; IL277372B1; SG11202008794TA; MX2020009937A; US20190290615A1; EP3750538A1; AU2019237228B2; EP3562485B8; IL277372A; CA3094016C; JP7270901B2; DK3562485T3; RU2020134408A3; KR20200135978A

Abstract

本发明涉及组合物在针对男性受试者的非激素避孕方法中的用途，包括施用α‑1‑肾上腺素受体拮抗剂；其中所述避孕方法包括在每日的大约相同的时间，每日施用一次所述组合物，引发所述男性受试者中的连续可逆的无精症、精子缺乏症或严重少精子症，并且，在至少连续两日的初始时期后，所述避孕不受随后每日一次的摄入的延迟的影响。本发明还涉及一种包装，所述包装包含7、14、28、56、84或168至365个单位剂量或10、20、30、60、90或180至360个单一剂量的要根据本发明实施的组合物。

Description

用于男性避孕的非激素组合物和方法

技术领域

本发明涉及用于男性避孕的非激素组合物和方法。更具体地，本发明涉及在男性受试者中诱发可逆的无精症、精子缺乏症或严重少精子症症状的方法，该方法足以产生持续的避孕效果。

背景技术

尽管数十年来在本领域中用于女性避孕的药物组合物和方法是众所周知的，但是男性避孕的情况却并非如此。对此种产品的高需求是基于每位男性受试者的个体需求，并且可能包括，例如期望或要求减轻任何女性伴侣口服激素避孕的负担，或使与女性避孕相关的失败的可能性最小化。尽管有这种需求，但是已证明开发用于男性的避孕药物组合物和方法是医学上的重要挑战。

当前，大多数可用的避孕方法是女性避孕措施。对于希望承担节育责任的男性来说只有很少的选择，主要是使用避孕套等预防措施。避孕套的许多缺点在本领域中是众所周知的，包括失败的可能性(即，破损或使用不当)以及性感受降低。男性可用的另一种避孕选择是选择进行输精管切除的外科手术，这是将男性输精管切断，然后进行绑扎或密封以防止精子进入尿道的过程。输精管切除术通常被认为是一种永久性的绝育方法，并且不易逆转，因此对于希望在将来任何时候生育孩子的所有男性受试者而言，这都是不可行的选择。

有鉴于此，人们已在致力于寻找一种针对男性的安全、有效、基于激素或化学物质的可逆避孕药。历史上，大多数治疗靶点都是激素类的，因此很可能具有无法忍受的性、行为、生理和心理上的副作用，诸如性欲减退、生殖力丧失(例如勃起功能障碍、乳房压痛和乳房组织生长、睾丸和阴茎萎缩，或肌肉质量流失)、沮丧、可能的自杀念头、精神敏锐度下降、体重增加、疲劳或潮热。

激素避孕方法还有其他缺点，包括，例如，需要高剂量(Guerin et al,INTERNATIONAL JOURNAL OF ANDROLOGY,1988,11(3),187-199)或频繁的注射时间表(World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of MaleFertility,FERTIL.STERIL.,1996,65(4),821-829)。

男性尿道平滑肌含有高密度的α-1-肾上腺素受体，并且已经鉴定出几种α-1-肾上腺素受体亚型，即α-1a、α-1b和α-1d-肾上腺素受体亚型。据报道，α-1a肾上腺素受体亚型在人类前列腺中占主导地位，并存在于男性生殖道组织(睾丸、附睾、精囊和前列腺)中(

et al,MHR-BASIC SCIENCE OF REPRODUCTIVE MEDECINE,2008,14(2),85-96)。

α-1-肾上腺素受体拮抗剂(也称为α-1阻断剂或α-1-肾上腺素阻滞剂)构成了阻断动脉、平滑肌和中枢神经系统组织中的α-1-肾上腺素受体的一类药物。当施用予人时，它们防止激素去甲肾上腺素使小动脉和静脉的壁中的肌肉变紧，从而使血管保持开放和松弛。这样可以改善血液流动并降低血压。由于α阻断剂还使全身其他肌肉放松，因此这些药物可以帮助改善有前列腺问题(如良性前列腺增生(“BPH”))的老年男性的尿流。

但是，施用α-1肾上腺素受体拮抗剂可能会引发不良副作用，例如低血压、眼睑下垂、鼻漏、疲劳、头痛或腹泻。

α-1-肾上腺素受体拮抗剂坦索罗辛(tamsulosin)，作为坦索罗辛盐酸盐((-)-(R)-5-[2-[[2-(邻乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺，单盐酸盐)被商业出售，其商品名为例如

用于BPH的治疗。Wang等报道了，在施用0.4或0.8mg单剂量的坦索罗辛之后，精液量出现剂量依赖性降低(Wang J et al.,Assessment ofTamsulosin as a Potential Male Contraceptive in Healthy Volunteers.UROLOGY(2012)80:614-617)。给药后4至6小时评估精液量。使用0.8mg的剂量实现了完全不射精，作者报道了使用0.4mg“显著减少了功能性精子的数量”。在所有志愿者中，性欲和性高潮都是正常的。一些受试者报告了，包括射精不适在内的副作用，以及α-1-肾上腺素受体拮抗剂的副作用，例如眼睑下垂、疲劳和鼻漏。

西洛多辛(silodosin)，也称为(-)-(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]吲哚啉-7-酰胺，是一种高度选择性的α-1a-肾上腺素受体拮抗剂，其也是目前已知的并用于治疗BPH。目前，它作为BPH治疗药物，以商标名称

或

出售和销售。对人的体外研究已经证明了，西洛多辛的泌尿选择性高于其他α-1阻断剂诸如坦索罗辛和萘哌地尔(naftopidil)的泌尿选择性(Tatemichi S,Tomiyama Y,Maruyama I,et al.Uroselectivity in male dogs of silodosin(KMD-3213),a novel drug for the obstructive component of benign prostatichyperplasia.NEUROUROL URODYN.2006；25(7):792–799.discussion 800–801)，其中西洛多辛是一种降低前列腺平滑肌收缩的药物(Moriyama N,Akiyama K,Murata S,et al.,KMD-3213,a novel alpha1A-adrenoceptor antagonist,potently inhibits thefunctional alpha1-adrenoceptor in human prostate.EUR J PHARMACOL.1997；331(1):39–42)(Akiyama K,Tatemichi S,Katayama S,et al.Relationship between prostaticalpha(1)-adrenoceptor binding and reduction in intraurethral pressurefollowing continuous infusion of KMD-3213in rats.PHARMACOLOGY.2002；64(3):140–147)。

当以治疗BPH的量施用时，西洛多辛的一个副作用是逆行性射精(RE)，也称为射精过程中精液减少或不存在精液。例如，Sakata K.等人证明了，每日施用两次4mg的西洛多辛，会以高发病率诱发射精障碍(K.Sakata et al.,BMC Urology 2012,12:29)。Kobayashi等报道了，每日给予两次4mg的西洛多辛，持续3天，导致健康志愿者完全没有精液排放(Kobayashi et al.,International Journal of Impotence Research 2009,21,306-310)。Kobayashi等还示出，对于用西洛多辛治疗的男性受试者，射精后的不适感比率达到100％(Kobayashi K,et al.Inhibition of seminal emission is the main cause ofanejaculation induced by a new highly selectiveα1A-blocker in normalvolunteers.J.SEX MED(2008)5:2185–2190)，而Shimizu等报道了性高潮质量下降(Shimizu F,et al.Impact of dry ejaculation caused by highly selectivealpha1a-blocker:randomized,double-blind,placebo-controlled crossover pilotstudy in healthy volunteer men.J.SEX MED.(2010)7(3):1277-83)。其他研究还显示勃起功能下降(Bozkurt O,et al.Silodosin causes impaired ejaculation andenlargement of seminal vesicles in sexually active men treated for lowerurinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia.UROLOGY(2015)85(5):1085-9)以及性欲下降(Capogrosso P,et al.Effects of silodosin onsexual function–realistic picture from the everyday clinicalpractice.ANDROLOGY(2015)3:1076–1081)。

另外，已知α-1、特别是α-1a阻断剂对射精功能的影响以及它们的副作用是剂量依赖性的(参见例如,Hisasue SI,et al.Ejaculatory disorder caused by alpha-1adrenoceptor antagonists is not retrograde ejaculation but a loss of seminalemission.INTERNATIONAL JOURNAL OF UROLOGY(2006)13:1311–1316)。

在现有技术中，Bhat等人(INDIAN JOURNAL OF UROLOGY(2018)34(5):S7)报道了一项研究，旨在评估8mg西洛多辛作为按需、可逆的、男性口服避孕药的疗效。该研究分几个部分进行。在第一部分中，参与者接受8mg西洛多辛，持续7日，并在摄入后2小时进行评估(结果是：精液中和分析后尿液中没有精子)。在第二部分中，第8至15日，他们接受安慰剂(结果是：前两日没有信息，从安慰剂的第二日开始正常精液分析)。在第三部分中，在六个月中，他们在性交之前，按需偶发性地服用8mg西洛多辛。在当时，没有对他们进行评估，研究表明没有意外怀孕的报道。

Bhat等人Bhat等人报道了按需男性避孕。

然而，Bhat等人无法满足，要求能确保持续避孕效果(在这种情况下，他们确信自己不会面临生育风险)的安全避孕方法的受试者的需求。

本发明旨在为这些受试者提供解决方案。特别地，本发明旨在提供组合物和方法，该组合物和方法不会影响男性受试者的勃起功能、性欲、射精和性高潮质量，也不会引发会阻止男性受试者使用它的不期望的副作用。

发明内容

本发明旨在提供一种男性避孕方法，其副作用非常有限，施用简单，效果可逆，并且如在女性避孕中一样，当发生延迟时，这种延迟与推荐的施用方案相比不会损害有效性。为了建立男性受试者的熟悉度和依从性，这种治疗方法应类似于女性激素避孕方法，其中每日在同一时间施用每日一次药丸，并且受试者服用一粒药丸的延迟长达二十四小时不影响避孕效果。

即使一些现有技术报道了药理作用，即当施用α-肾上腺素拮抗剂时的无精症，但就申请人所知，没有任何现有技术的文件曾描述或暗示α-1肾上腺素受体拮抗剂，特别是α-1a肾上腺素受体拮抗剂可以满足男性连续避孕方法的所有要求和标准，这将完全适合大量人群且没有太多限制。

在本发明之前，从未提出过，包括每日施用一次且具有定期持续作用的、针对男性避孕的施用方案。令人惊讶地是，申请人发现，男性避孕方法是可以展望的，并且在某些条件下，每日施用α-1肾上腺素受体拮抗剂可以满足上述所有标准。根据本发明的组合物的使用进一步确保了便利性和可逆性。

此外，令申请人惊讶地是，发现该男性避孕方法的药代动力学特征可能不会以临床上有意义的方式受到伴随饮食的影响，这在本发明的益处vs.风险评估方面以及在受试者对治疗的依从性方面是显著的改善。

同样令人惊讶地是，申请人表明，如不变的主观性高潮质量的数值评定量表(NRS)的得分和不变的国际勃起功能指数(IIEF)：用于评估勃起功能障碍的多维量表所示，在实施本发明方法的受试者中，性高潮质量和勃起功能得到了保护。

本发明涉及组合物在针对男性受试者的非激素避孕方法中的用途，其中所述组合物是缓释制剂，包含：

-α-1-肾上腺素受体拮抗剂；和

-至少一种药学上可接受的载体，

其中，所述避孕方法包括在每日的大约相同的时间，每日施用一次所述组合物，引发所述男性受试者中的连续可逆的无精症、精子缺乏症或严重少精子症，并且其中，在至少连续两日的初始时期后，避孕不受随后每日一次的摄入的延迟的损害。

根据一个实施方案，所述组合物经口服施用。根据另一个实施方案，在连续多天的初始时期之后，最后的定时日剂量时间之后的下一次剂量摄入能延迟6小时至18小时，并且在男性受试者中保持无精症、精子缺乏症或严重少精子症的状况。

根据另一个实施方案，在连续多天的初始时期之后，未能摄入一次日剂量不影响无精症、精子缺乏症或严重少精子症的连续状态，支持所述避孕方法从最后一次摄入时间起保持36至48小时。

根据另一个实施方案，所述避孕方法进行至少八日。根据另一个实施方案，所述α-1-肾上腺素受体拮抗剂的量为约0.1至约30mg，优选约0.2至约20mg。根据另一个实施方案，所述α-1-肾上腺素受体拮抗剂是(R)-西洛多辛。根据另一个实施方案，(R)-西洛多辛为多晶型或无定形形式。根据另一个实施方案，所述组合物被配制成缓释制剂。根据另一个实施方案，所述组合物包含至少一种颗粒或由其组成，优选包含至少一种包衣颗粒或由其组成，平均粒径为0.01至5mm，优选0.1至2mm。根据另一个实施方案，所述颗粒被包封在胶囊中，每一胶囊中填充有足以达到日剂量的数量的颗粒。根据另一个实施方案，所述避孕是独立于男性受试者的饮食来实现的。根据另一个实施方案，每日施用避孕方法还包括，同时或顺序地施用适于治疗勃起功能障碍的另外的组合物；优选地，该另外的组合物包含磷酸二酯酶-5抑制剂。

本发明还涉及一种包装，该包装包含至少7、14、28、56、84或168至365个单位剂量；或10、20、30、60、90或180至360个单位剂量的本发明的组合物，每一单位剂量均为日剂量。根据一个实施方案，所述组合物包含含量为约0.1至约30mg，优选约0.2至约20mg的α1-肾上腺素受体拮抗剂，优选所述α-1-肾上腺素受体拮抗剂是含量为8至12mg的(R)-西洛多辛。

本发明还涉及一种方法，该方法在男性受试者中，诱发足以产生避孕效果的、无精症、精子缺乏症或严重少精子症的可逆状态，该方法包括每日施用一次剂量的组合物，该组合物包括：

-α-1-肾上腺素受体拮抗剂的缓释制剂，当按照每日一次给药方案施用时，该α-1-肾上腺素受体拮抗剂的缓释制剂的量在男性受试者中有效诱导足以产生避孕效果的无精症、精子缺乏症或严重少精子症的可逆状态；和

-药学上可接受的载体，其中，在连续两日的初始阶段后，未施用一次日剂量不影响足以在男性受试者中产生避孕效果的无精症、精子缺乏症或严重少精子症的连续状态。

根据一个实施方案，连续多天的初始时期是至少连续两日，且每日在大约相同的时间施用。根据一个实施方案，连续多天的初始时期为至少5日。根据一个实施方案，所述方法适合于短期(至少8日)至长期的治疗。根据一个实施方案，连续日剂量可以被错过或遗漏，使得超过约48小时没有施用任何剂量。

根据一个实施方案，可以错过或遗漏连续两个日剂量，且不影响男性受试者中的避孕效果。

根据一个实施方案，每日施用一次的组合物中，α-1-肾上腺素受体拮抗剂的量为约4至约12mg。根据一个实施方案，α-1-肾上腺素受体拮抗剂是(R)-西洛多辛。根据一个实施方案，每日施用一次的组合物中，(R)-西洛多辛的量为约4至约12mg。根据一个实施方案，每日施用一次的组合物中，(R)-西洛多辛的量为约8mg。

根据一个实施方案，所述组合物经口服施用。根据一个实施方案，所述组合物与适于治疗勃起功能障碍的组合物同时或顺序地共同施用；优选地，另外的组合物包含磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂。根据一个实施方案，所述男性受试者患有良性前列腺增生(BPH)。根据一个实施方案，所述男性受试者患有BPH和勃起功能障碍。根据一个实施方案，所述组合物与食物一起施用。根据一个实施方案，所述组合物不与食物一起施用。

根据一个实施方案，所述缓释制剂包含微粒形式。根据一个实施方案，所述微粒的直径小于2mm。根据一个实施方案，所述微粒的密度大于或等于约1。

本发明还涉及用于男性受试者的可逆、连续的非激素避孕方法，所述方法包括每日施用一次剂量的组合物，该组合物包括：

-α-1-肾上腺素受体拮抗剂的缓释制剂，当以每日一次给药方案施用时，α-1-肾上腺素受体拮抗剂的缓释制剂的量在男性受试者中有效诱导足以产生避孕效果的、无精症、精子缺乏症或严重少精子症的可逆状态，和

-药学上可接受的载体，其中，在连续两日的初始阶段之后，未施用一次日剂量不影响足以在男性受试者中产生避孕效果的无精症、精子缺乏症或严重少精子症的连续状态。

本发明还涉及用于节育的方法，该方法包括向男性受试者每日施用一次剂量的组合物，所述组合物包含：

-α-1肾上腺素受体拮抗剂的缓释制剂，当以每日一次给药方案施用时，该α-1肾上腺素受体拮抗剂的缓释制剂的量在男性受试者受试者中有效诱发足以产生避孕效果的无精症、精子缺乏症或严重少精子症的可逆状态；和

-药学上可接受的载体，其中，在连续两日的初始阶段后，未能施用一次日剂量不影响足以在男性受试者中产生避孕效果的无精症、精子缺乏症或严重少精子症的连续状态。

具体实施方式

包含α-1肾上腺素受体拮抗剂的组合物的用途

本发明涉及组合物在针对男性受试者的非激素避孕方法中的用途，所述组合物包含：α-1-肾上腺素受体拮抗剂，优选α-1a-肾上腺素受体拮抗剂，更优选西洛多辛；和，药学上可接受的载体。所述非激素避孕方法包括每日施用一次根据本发明的组合物。为了维持男性受试者的有效暴露，避孕方法进行至少两日。

这种每日施用一次能持续至少24小时诱发，因引发男性受试者中的无精症、精子缺乏症或严重少精子症而产生的避孕效果。

有利地，通过每日施用一次本发明的组合物所获得的避孕效果，不受连续每日施用一次的延迟的影响，假设应在前一次施用之后24小时发生，所述延迟在首次施用后不超过6小时，且所述延迟在进一步施用后不超过24小时。因此，通过每日施用一次本发明的组合物所获得的避孕效果，不会因连续每日施用一次的延迟而被逆转，所述延迟在首次施用后不超过6小时，并且所述延迟在进一步施用之后不超过24小时。

在特定实施方案中，每日在大约相同的时间，进行α-1-肾上腺素受体拮抗剂的每日施用。在该特定实施方案中，大约是指在该相同的时间之前或之后的两个小时。

施用的定期时间表有益于协助患者遵从每日施用计划表。此外，如下文更详细地讨论的那样，对于避孕产品，通常推荐每日在大约相同的时间服用药物，以维持患者在整个给药间隔都有效暴露于药物。根据一个实施方案，每日施用避孕方法是每日施用单次避孕方法。

剂量

在一个实施方案中，如前所述的组合物的用途包括生物学有效量的α-1-肾上腺素受体拮抗剂。本领域技术人员可以基于其常识，α-1肾上腺素受体拮抗剂的药代动力学参数，受试者的年龄、健康状况等，来确定α-1肾上腺素受体拮抗剂的生物学有效量。

在一个实施方案中，所述组合物中包含的α-1-肾上腺素受体拮抗剂的量为约0.1至约30mg。在一个特定实施方案中，所包含的α-1-肾上腺素受体拮抗剂的量为约0.2至约30mg，优选约4至约20mg。

在一个实施方案中，仅以举例的方式，在本文所述或所提及的任何剂型中使用的α-1-肾上腺素受体拮抗剂(α阻断剂)的治疗剂量可以为或包括约0.1mg、约0.2mg、约0.4mg、约0.8mg、约1mg、约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约16mg、约20mg、约24mg、约26mg或约30mg。

口服制剂

在本发明的用途中所施用的组合物制剂的实施方案可以为、包括或类似于本领域众所周知的多种剂型。例如，这可以包括胶囊、片剂、囊片、软壳胶囊、凝胶囊片(gel-cap)、液体组合物、粉末、浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、水溶性薄膜、颗粒形式、丸剂形式和口服液体混悬剂。

所述组合物可以制成选自由下列组成的组中的单次日口服剂型：软凝胶、囊片、丸剂、片剂、微片剂、胶囊、水基质片剂和渗透性片剂。

本文所述的所有药物制剂对于本领域普通技术人员而言是众所周知的，并且，在任何特定情况下，确定用于制备口服可溶组合物的可行方法通常在本领域技术人员的能力范围内。

有关任何赋形剂的详细信息可参见WADE&WELLER,HANDBOOK OF PHARMACEUTICALEXCIPIENTS(药用辅料手册)(2nd ed.1994)。所有活性成分、填充剂和赋形剂均可从诸如Aldrich Chemical Co.、FMC Corp、Bayer、BASF、Alexi Fres、Witco，Mallinckrodt、Rhodia、ISP等公司购得。在口服可溶组合物中使用的赋形剂分为几个功能类别，并且可以包括例如增塑剂、乳化剂、增味剂、甜味剂和调味剂。另外或可替代地，赋形剂可以是在其他FDA批准的口服避孕产品中使用的类型。

在一个实施方案中，所述非激素避孕组合物包含一种或多种非活性成分。所述非活性成分可包含以下物质中的一种或多种：糖、玉米淀粉、水、明胶、柠檬酸、乳酸、一种或多种上光剂(例如，植物油、蜂蜡、巴西棕榈蜡)、一种或多种天然香料(例如，李子、苹果、混合浆果、樱桃)、一种或多种天然色素(例如，黑胡萝卜)和一种或多种遮蔽香料(例如，酒石酸、薄荷醇)。在一些实施方案中，所述非激素避孕组合物可包含一种或多种非活性成分，包括但不限于水、缓冲剂(包括，例如但不限于，磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、乳酸，和对本领域普通技术人员而言已知的其他缓冲剂)、稳定剂(包括，例如但不限于，抗氧化剂(例如抗坏血酸、丙酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等)、螯合剂(例如富马酸、依地酸钠等)以及对本领域普通技术人员而言已知的其他稳定剂)、表面活性剂(包括，例如但不限于，润湿剂(例如去水山梨糖醇月桂酸酯等)、消泡剂(例如脱水山梨糖醇三油酸酯等)、洗涤剂(例如蔗糖硬脂酸酯等)、增溶剂(例如聚乙二醇400单硬脂酸酯等)以及对本领域普通技术人员而言已知的其他表面活性剂)、加工助剂(例如用于辅助加工的物质，包括，例如但不限于润滑剂、抗氧化剂和本领域普通技术人员而言已知的其他加工助剂)、润滑剂(包括，例如但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、矿物油和植物油、苯甲酸、聚(乙二醇)、山嵛酸甘油酯、富马酸硬脂酯和本领域普通技术人员而言已知的其他润滑剂)、乳化剂(包括，例如但不限于，合成的(例如月桂醇硫酸酯钠盐、月桂酸钾等)、天然的(例如明胶、卵磷脂等)和细碎的固体乳化剂(例如膨润土、氢氧化镁等)以及对本领域普通技术人员而言已知的其他乳化剂)、悬浮剂(包括，例如但不限于纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等)、天然聚合物(例如藻酸盐、黄原胶、瓜尔豆胶等)、合成的聚合物(例如卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮等)、粘土(例如硅酸铝镁、锂蒙脱石等)以及对本领域普通技术人员而言已知的其他悬浮剂)、防腐剂(包括，例如但不限于，苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴棕三甲铵、甘油、丙二醇、苯甲酸和苯甲酸钠、山梨酸钾和山梨酸，以及对本领域普通技术人员而言已知的其他防腐剂)、避光剂(包括，例如但不限于，二氧化钛和对本领域普通技术人员而言已知的其他避光剂)、助流剂(包括，例如但不限于二氧化硅、胶体或气相氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、玉米淀粉、滑石粉和对本领域普通技术人员而言已知的其他助流剂)、稀释剂(包括，例如但不限于玉米糖浆、乳糖、氯化钠、蔗糖(糖)和对本领域普通技术人员而言已知的其他稀释剂)、色素或着色剂(包括，例如但不限于FD&C红No.3，FD&C红No.20，FD&C黄No.6，FD&C蓝No.2、D&C绿No.5、FD&C橙No.5、D&C红No.8、焦糖、氧化铁红、颜料、染料、色料、二氧化钛、天然着色剂诸如葡萄皮提取物、红甜菜粉、β-胡萝卜素、酪黄、胭脂红、姜黄、辣椒粉、黑胡萝卜汁，以及对本领域普通技术人员而言已知的其他色素或着色剂)、甜味剂或甜味料(包括，例如但不限于蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、糖精钠、麦芽糊精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵盐，以及对本领域普通技术人员而言已知的其他甜味剂或甜味料)、芳香剂(包括，例如但不限于天然香料油、天然香草精、合成香料油以及对本领域普通技术人员而言已知的其他芳香剂)、上光剂(包括，例如但不限于，植物油、蜂蜡、巴西棕榈蜡，以及对本领域普通技术人员而言已知的其他上光剂)、调味料或调味剂(包括，例如但不限于天然香料油、合成香料油和本领域普通技术人员已知的其他遮蔽香料)，和冷却剂(包括例如N-取代的对薄荷烷-3-甲酰胺，如N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺(“WS-3”)(Millennium Specialty Chemicals，Jacksonville，FL)。其他非活性成分的其他实例是本领域众所周知的。参见例如REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY(雷明顿：药物科学和实践)(21st ed.2005)。

当前用于治疗良性前列腺增生(BPH)的α-1-肾上腺素受体拮抗剂的制剂，例如商品

或

在吞咽后立即释放活性成分，因此是“速释”(或“IR”)制剂。然而，对于避孕产品，本发明的、包含非激素避孕组合物的制剂的实施方案可能是特别需要的，其中治疗效果能够耐受摄入的延迟。这样的制剂可以被称为“缓释”(或“ER”)制剂。在这样的实施方案中，男性受试者的一次(或多次)剂量的摄入延迟或摄入失败，不会使治疗方案的避孕效果无效，而且还允许逐日调整至更方便摄入的时间。

根据第一实施方案，在连续两次每日摄入的第三日，α-1肾上腺素受体拮抗剂的每日施用可以延迟，且不影响对男性受试者的避孕效果，这种延迟不超过自前一日摄入时间起2、4、6、8、10、12、16、20或24小时，优选不超过自前一日摄入时间起2、4、6小时。

根据第二实施方案，在连续三次每日摄入的第四日，α-1肾上腺素受体拮抗剂的每日施用可以延迟，且不影响对男性受试者的避孕效果，这种延迟不超过自前一日摄入时间起2、4、6、8、10、12、16、20或24小时。

根据第三实施方案，在连续四次每日摄入的第五日，α-1肾上腺素受体拮抗剂的每日施用可以延迟，且不影响对男性受试者的避孕效果，这种延迟不超过自前一日摄入时间起2、4、6、8、10、12、16、20或24小时。

根据第四实施方案，在连续五次每日摄入的第六日，α-1肾上腺素受体拮抗剂的每日施用可以延迟，且不影响对男性受试者的避孕效果，这种延迟不超过自前一日摄入时间起2、4、6、8、10、12、16、20或24小时。

根据第五实施方案，在连续六次每日摄入的第七日，α-1肾上腺素受体拮抗剂的每日施用可以延迟，且不影响对男性受试者的避孕效果，这种延迟不超过自前一日摄入时间起2、4、6、8、10、12、16、20或24小时。

在一个实施方案中，每日施用一次的避孕方法进行至少两日。在一个实施方案中，每日施用一次的避孕方法进行至少三日。在一个实施方案中，每日施用一次的避孕方法进行至少四日。在一个实施方案中，每日施用一次的避孕方法进行至少五日。在一个实施方案中，每日施用一次的避孕方法进行至少六日。

根据前述实施方案，后续每日施用的延迟不超过自前一日摄入时间起2、4、6、8、10、12、16、20或24小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起2、4、6、8、10、12、16、20或24小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起2小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起4小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起6小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起8小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起10小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起12小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起16小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起20小时。在一个实施方案中，所述延迟不超过自前一日摄入时间起24小时。

仅作为示例，避孕效果可以设计为耐受6小时的延迟摄入(例如，避孕效果维持长达24小时以及另外6小时的延迟，在给药后总共维持30小时)。

在本发明的实施方案中，该作用持续时间更长，α-1-肾上腺素受体拮抗剂的每日施用可以自第一次、第二次、第三次、第四次、第五次或第六次每日施用后延迟。

应该注意地是，在α-1肾上腺素受体拮抗剂的情况下，实现作用持续时间延长的典型或常规方法(增加治疗剂量)是不可行的选择，因为它可能增加患者发生起立性低血压的风险。

在一个实施方案中，所述剂型是自我施用的。

所述剂型可以是肠内，特别是口服、经颊或舌下施用的。口服、经颊、舌下或经皮施用可以分开进行，无需任何外部装置。在本发明的具体实施方案中，所述剂型可以包含在硬胶囊中的颗粒，含有生物学有效量的α-1-肾上腺素受体拮抗剂，以保证在目标持续时间内的避孕。在这样的实施方案中，所述颗粒可包含：(i)惰性核，(ii)涂覆在惰性核上的药物层，包含α-1-肾上腺素受体拮抗剂和粘合剂，和(iii)包裹药物层的控释包衣。本发明的其他实施方案还可任选地包含，与第(ii)项结合的表面活性剂。

另外或替代地，所述颗粒可以是由控释包衣包裹，并被填充在胶囊例如硬胶囊中的，α-1-肾上腺素受体拮抗剂的基质颗粒。或者，所述颗粒可以被压制成片剂。本段中所描述的组合物，包括它们的制备方法，在制药领域是众所周知的。WADE&WELLER,HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL EXCIPIENTS(2nd ed.1994)；REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY(21st ed.2005).

在这样的实施方案中，要在本发明的方法中使用的制剂可以进一步是、包括或类似于，在硬胶囊中的片剂或微片剂、包衣片剂、水基质片剂或渗透片剂，其含有生物学有效量的α-1-肾上腺素受体拮抗剂，以保证在目标持续时间内的避孕。因此，本发明的实施方案可以包括片剂，特别是由控释包衣包裹，并被填充在硬胶囊中的，α-1-肾上腺素受体拮抗剂的基质片剂。所述片剂在其配制成片剂之前，可以任选地包覆控释包衣。获得的片剂可以进一步包覆控释包衣。包衣片剂可以是或包括，由控释包衣包裹的α-1-肾上腺素受体拮抗剂的基质片剂。

在这样的实施方案中，在根据本发明的用途中施用的组合物，被配制成包括颗粒或片剂的形式。所述颗粒或片剂可以任选地包覆有控释包衣。

如前所述，所述颗粒或片剂可以被进一步填充于胶囊中，该胶囊任选包含控释包衣。

在一个实施方案中，所述组合物为多颗粒形式。在这样的实施方案中，随后可以用前述微粒或颗粒来填充胶囊。胶囊内这些微粒或颗粒的足够数量，由本领域技术人员基于达到α-1-肾上腺素受体拮抗剂的日剂量来确定。

在一个实施方案中，独立于男性受试者的饮食，在男性受试者中实现了因引发无精症、精子缺乏症或严重少精子症而产生的避孕效果，且没有不期望的副作用。

在一个实施方案中，独立于男性受试者的饮食，在男性受试者中因引发无精症、精子缺乏症或严重少精子症而产生的避孕效果，具有相同的功效和/或安全性。

在一个实施方案中，包含α-1-肾上腺素受体拮抗剂的组合物包括至少一种颗粒、优选至少一种包衣颗粒，或由至少一种颗粒、优选至少一种包衣颗粒组成，并且平均粒径为0.01至5mm，优选0.1至2mm。

如上所述，本发明的实施方案可包括在胃中释放的单位剂型，诸如在胶囊中的颗粒或片剂。由于具有足够小的尺寸(例如，直径≤5mm，优选≤2mm)，能随消化液的流动进入肠，因此颗粒或片剂不与食物一起保留在胃中。因此，对于西洛多辛而言常见的食物效应(依赖于在食物的存在下，延迟胃部排空)不会影响这种制剂。在这样的实施方案中，颗粒的平均直径为0.01至5mm，优选0.1至2mm。

在一个实施方案中，如前所述的颗粒被包封在胶囊中，每个胶囊均填充有数量足以达到日剂量的颗粒。

在本发明的实施方案中，为了避免食物效应，所述颗粒或片剂还可以设计成具有特定的密度。如果颗粒或片剂的密度过低，则在禁食状态下，它们会漂浮在胃中所含胃液的顶部，从而延迟向肠的转移。因此，在本发明的实施方案中，所述颗粒或片剂的目标密度可以设计成避免漂浮现象。在本发明的实施方案中，约1至约1.6的密度范围可能是期望的。然而，本领域技术人员应理解，其他密度也可以是适当或理想的。

在本发明的实施方案中，水基质片剂也可以用作剂型，特别是例如包含α-1-肾上腺素受体拮抗剂和亲水性赋形剂的单层或多层片剂。本段中描述的组合物，包括它们的制备方法，在制药领域是众所周知的。(Peter Timmins,Samuel R.Pygall,ColinD.Melia.Hydrophilic Matrix Tablets for Oral Controlled Release(2014),RumondorACF et al.Minitablets:Manufacturing,Characterization Methods,and FutureOpportunities.July 30,2016.Nokhodchi A.The Role of Oral Controlled ReleaseMatrix Tablets in Drug Delivery Systems.BioImpacts(2012)2(4):175-187)。

α-1-肾上腺素受体拮抗剂

本发明可以用任何α-1-肾上腺素受体拮抗剂来实施。本领域技术人员可以使用其对所述α-1-肾上腺素受体拮抗剂的药效和药代动力学特性的一般知识，来修改所述组合物。在一个实施方案中，α-1-肾上腺素受体拮抗剂选自包括西洛多辛、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、坦索罗辛(tamsulosin)和非多唑嗪(fiduxosin)的组。

在一个优选的实施方案中，本发明中实现的组合物包含西洛多辛作为α-1-肾上腺素受体拮抗剂。在另一个实施方案中，所述组合物包含坦索罗辛作为α-1-肾上腺素受体拮抗剂。

在一个优选的实施方案中，α-1-肾上腺素受体拮抗剂为(R)-西洛多辛。在一个实施方案中，α-1-肾上腺素受体拮抗剂是多晶型或无定形形式的(R)-西洛多辛。

(R)-西洛多辛可能是特别有利的，因为它是已知的α-1-肾上腺素受体拮抗剂，特别是对人α-1a肾上腺素受体具有高亲和力和选择性(pKi＝10.4±0.07)(CDER,NDA 22-206,PHARMACOLOGY REVIEWS.Sep 2008)。

在本文所述的制剂的实施方案中，所述非激素组合物还可允许与食物一起食用，或不与食物一起食用。典型地，如本文所讨论的，α-1阻断剂可以与食物一起施用，以降低其血浆浓度的峰值，从而限制心血管副作用的发生。所谓的“食物效应”已知会影响传统(R)-西洛多辛制剂的药代动力学特征，从而导致延迟的T_最大值和较低的C_最大值(EMA/793234/2009.CHMP assessment report for Urorec.Procedure No.EMEA/H/C/001092.10Jan2010)。据推测，这些影响是由于在食物存在下胃排空延迟导致的。因此，根据本发明的组合物的用途是非常特别令人感兴趣的，因为它可以被普通人群使用，并且在施用之前、施用时或施用之后，不需要对饮食或食物的摄入进行特别的警告。

在本发明的实施方案中，所述组合物的用途提供了约30小时的有效暴露，从而允许维持避孕效果。

在特定实施方案中，单个日口服剂型包含约12mg的α-1-肾上腺素受体拮抗剂；所述组合物提供α-1-肾上腺素受体拮抗剂的药代动力学特征，其具有：

i)范围为约3小时至约8小时的T_最大值；以及

ii)小于约70ng/mL的平均C_最大值。

在另一个实施方案中，单个日口服剂型包含约8mg的α-1-肾上腺素受体拮抗剂；所述组合物提供α-1-肾上腺素受体拮抗剂的药代动力学特征，其具有：

i)范围为约3小时至约8小时的T_最大值；以及

ii)小于约50ng/mL的平均C_最大值。

在本发明的实施方案中，连续每日施用的剂量可以延迟二十四小时内的时间(仅作为示例，约1、约2、约3、约4、约6、约8、约10、约12、约15、约18或约21小时)，且不会影响或改变组合物的避孕效果。在本发明的实施方案中，可以错过或遗漏剂量，这样能在超出约24小时(仅作为示例，约24、约36、约48、约60、约72、约84、或约96小时)的时间不施用剂量。

因此，本发明的实施方案包括施用α-1肾上腺素受体拮抗剂，或更特别地包括施用西洛多辛的方法和组合物，该方法和组合物不会或不会显著损害男性受试者的性高潮质量(对于性高潮质量，通常通过数字量表NRS来衡量)。所要求保护的发明应避免或保持最低程度的其他潜在的副作用，包括射精时不适，性欲降低，感觉生殖力降低，射精痛苦，满意度降低，阴道内射精潜伏时间出现不期望的降低或增加，或早泄。

在本发明的实施方案中，α-1-肾上腺素受体拮抗剂或特别是西洛多辛单独存在，或与另一活性剂联合存在，或与另一种活性剂组合存在。

共同施用

在本发明的实施方案中，如前所述的α-1-肾上腺素受体拮抗剂可以刚描述的任何特定形式，被包含于或被用于非激素避孕组合物中。在另一个实施方案中，所述非激素避孕组合物可以包括或使用，本领域通常已知的范围或量的、如前所述的α-1-肾上腺素受体拮抗剂或其他组分的组合。

在一个实施方案中，所述组合物在每日施用避孕方法中的用途还包括，同时或顺序施用另外的组合物。在一个实施方案中，所述另外的组合物与男性受试者的性健康相关或不相关。在一个实施方案中，所述另外的组合物不影响男性受试者的心血管系统。在另一个实施方案中，所述另外的组合物影响男性受试者的心血管系统。更特别地，所述另外的组合物可以诱发男性受试者动脉压的降低。

有利地，本发明的男性避孕方法的安全性，允许同时或顺序施用可以降低患者动脉压的另外的组合物，且没有低血压危机的风险。

例如，磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂是一类用于治疗勃起功能障碍的药物，具有降低受试者血压的不利影响。本发明的实施方案可以包括，在患有勃起功能障碍并且想要遵循男性避孕方法的男性患者中，共同施用PDE5抑制剂和(R)-西洛多辛。

在一个实施方案中，所述组合物在每日施用避孕方法中的用途还包括，同时或顺序施用适于治疗勃起功能障碍的另外的组合物；优选地，所述另外的组合物包括磷酸二酯酶-5抑制剂。

PDE5抑制剂是与血压小幅下降有关的、温和的血管舒张药(Huang S；and LieJ.Phosphodiesterase-5(PDE5)Inhibitors In the Management of ErectileDysfunction.PT(2013)38(7):407,414-419.)。α-阻断剂也是众所周知的血管活性化合物。因此，在某些情况下，PDE5抑制剂和α-阻断剂的共同施用可能会导致叠加的血管舒张作用，尤其是在临床实践中很可能会被开出PDE5抑制剂处方的患者人群中(Schwartz B,KlonerR.Drug Interactions With Phosphodiesterase-5Inhibitors Used for the Treatmentof Erectile Dysfunction or Pulmonary Hypertension.CIRCULATION(2010)122:88-95)(CDER,NDA 22-206,Medical Reviews,Sep 2008)。然而，本文描述的本发明的实施方案包括ER(R)-西洛多辛制剂，其具有降低的α阻断剂C_最大值。由于α阻断剂的心血管副作用与其C_最大值有关，因此在与PDE5抑制剂共同施用期间，ER(R)-西洛多辛制剂很可能会使叠加副作用的可能性降到最低。

如Schwartz等报道，限制共同施用α阻断剂和PDE5抑制剂的副作用的风险的另一典型方法是，将每种药物的摄入分开数小时。4种目前市售的PDE-5抑制剂(西地那非、伐地那非、他达拉非、阿伐那非)的中值T_最大值(达到血浆浓度峰值的时间)为0.5至2小时(SharonA.Huang；和Janette D.Lie.Phosphodiesterase-5(PDE5)Inhibitors In the Managementof Erectile Dysfunction.P&T(2013)38(7):407-419)。(R)-西洛多辛L的中值T_最大值为约2小时(CDER,NDA 22-206,CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEWS.Jul2008)。当α阻断剂和PDE-5抑制剂相隔数小时服用时，不会同时达到每种化合物的C_最大值，因此累积效应较低。然而，如本文所述，在本发明的实施方案中，诸如(R)-西洛多辛的ER制剂，C_最大值低于(R)-西洛多辛的传统/IR制剂的C_最大值，并且T_最大值被延迟，进一步与其联合的PDE5抑制剂的T_最大值分离开。因此，为了患者方便和更好的遵守，可以同时，共同施用本文所述的α-阻断剂组合物以及PDE-5抑制剂。

有利地是，α-肾上腺素受体拮抗剂缓释制剂，允许同时或顺序施用可降低患者动脉压的另外的组合物，且无发生低血压危机的风险。在一个实施方案中，α-肾上腺素受体拮抗剂是α-1-肾上腺素受体拮抗剂，优选为(R)-西洛多辛。在一个实施方案中，所述缓释制剂根据本领域技术人员的常识来修改。在一个实施方案中，所述缓释制剂是根据本发明的缓释制剂。

由于勃起功能障碍和良性前列腺增生的患病率在老年男性中增加，因此本发明的实施方案可包括，共同施用在缓释制剂中的PDE5抑制剂和(R)-西洛多辛，用于治疗患有两种病状的男性患者。

包装

在一个具体的实施方案中，各种活性成分可以合并成多种组合物，作为试剂盒。在一些实施方案中，本文公开的非激素避孕组合物可以使用本领域普通技术人员已知的材料，包装为试剂盒。

本发明的包装可包括或使用组合物的组合，包括但不限于PDE5抑制剂。另外或替代地，试剂盒可以进一步包括，例如，在需要时提供的一种或多种备用节育方法。例如，本发明的实施方案可包括，经配制以在男性受试者中维持约30小时避孕效果的组合物。

在本发明的实施方式中，所述包装可以被包装在小袋或包中。在这样的实施方案中，所述包装可包括一种或多种单独的剂型。在一些实施方案中，每个包装可包括两种单独的剂型。在一些实施方案中，每个包装可包括三种单独的剂型。

另外或可替代地，在本发明的实施方案中，单位剂型可以被单独包裹、包装为在纸带上，优选地在泡罩上，或在任何尺寸的小瓶中的多个单元，没有限制。在一个实施方案中，单位剂量是包含要根据本发明实施的组合物的、可单独取出的口服剂量单位。本发明的口服可溶性组合物可以被包装在单位剂量、卷、散装瓶及其组合中，没有限制。

因此，本发明还涉及单位剂量的本发明组合物的包装。如前所述，所述组合物包含含量为约0.1至约30mg，优选约0.2至约20mg的α-1-肾上腺素受体拮抗剂，优选地，α-1肾上腺素受体拮抗剂为含量为8至12mg的(R)-西洛多辛。

在一个实施方案中，所述男性避孕包装包括至少一个包装单元；其中所述包装单元包含约7至约30个单独包装的、单位剂量的本发明所述的组合物。

在一个实施方案中，所述男性避孕包装包括约7至约28个单位剂量。所述男性避孕包装可以包括7、14、28、56或84个单位剂量。所述男性避孕包装可以适用于更长时间段的本发明的非激素男性避孕方法。在这样的实施方案中，所述男性避孕包装包括7、14、28、56、84或168至365个单位剂量的本发明所述的组合物。

根据另一个实施方案，所述男性避孕包装包括约10至约30个单位剂量。所述男性避孕包装可以包括10、20、30、60或90个单位剂量。所述男性避孕包装可以适用于更长时间段的本发明的非激素男性避孕方法。在这样的实施方案中，所述男性避孕包装包括10、20、30、60、90或180至360个单位剂量的本发明所述的组合物。

在一实施方案中，单位剂量放置在至少一个泡罩中。所述男性避孕包装被适当地标记，并且可以进一步包括针对根据本发明的男性避孕方法的说明书。

肠胃外制剂

然而，本发明不限于例如胶囊、片剂等的口服施用。本发明的实施方案可以是或包括其他剂型或方法，例如注射剂、透皮贴剂或皮下埋植剂。这些在本领域中也是众所周知的，并且在本发明的实施方式中，可以分别类似于相当的女性避孕产品，诸如例如

Ortho

和

方法

一方面，本发明涉及男性避孕方法。该方法包括，施用包含α-1-肾上腺素受体拮抗剂以及药学上可接受的载体的组合物，其中所述组合物通过诱发无精症、精子缺乏症或严重少精子症，使男性受试者无法怀孕，从而具有避孕效果。

在另一方面，本发明涉及一种在男性受试者中，诱发持续无精症、精子缺乏症或严重少精子症状态的方法。该方法包括，施用包含α-1-肾上腺素受体拮抗剂和药学上可接受的载体的组合物。在此方面，α-1肾上腺素受体拮抗剂及其组合物和制剂，以及施用频率，可以如先前所述。

通过以下具体实施例，本发明的其他目的、特征和优点将变得显而易见。尽管示出了本发明的具体实施方案，但是这些具体实施例仅以例示的方式提供。因此，本发明还包括在本发明的精神和范围内的各种变化和修改，这些变化和修改对于本领域技术人员而言根据本文的详细说明将变得显而易见。本发明将通过以下非限制性实施例来进一步说明。

定义

在本发明中，以下术语具有以下含义：

“约”在本文中用于表示大约、大致、周围或附近。当术语“约”在数字前面时，指该数字的值加或减20％。当术语“约”结合数值范围使用时，它通过将数值上下边界扩展20％来修饰该范围。

“无精症”是指不能产生精液。

“精子缺乏症”是指精液中没有精子。

“避孕方法”是指一种方法，该方法由施用方案和遗忘(oblivion)规则(可能接受摄入延迟且不降低效应)定义的方法，保持药物的避孕效果，使其有效且适合普通人群定期且广泛的使用。换句话说，在本发明意义上的避孕方法中，在每日给药方案期间未能向男性受试者施用一个日剂量，尤其在至少前2日、优选至少前5日连续施用之后发生未能向男性受试者施用一个日剂量，可以不影响持续的无精症、精子缺乏症或严重少精子症状态。

“剂型”可以是剂量在其中施用于受试者或患者的形式。药物或补充剂通常作为含非药物剂的制剂的一部分施用。所述剂型具有独特的物理和药物特性。剂型例如可以是固体、液体或气体。“剂型”可包括例如胶囊、片剂、囊片、软壳胶囊，诸如凝胶囊片(gel-cap)、糖浆、液体组合物、粉剂、浓缩粉剂、与液体混合的浓缩粉剂、可吞咽形式、颗粒形式、丸剂形式和口服液体溶液。剂型还可以包括皮下埋植剂、透皮贴剂、可注射剂型、鼻喷雾剂、粘性片剂或经粘膜递送的溶液。

“赋形剂”是指作为所述组合物的非活性成分的任何化合物。本文所用的“非活性成分”的定义遵循美国食品药品管理局的定义，如21C.F.R.§201.3(b)(8)所定义的，是药品中除活性成分以外的任何成分。如本文所用，术语“惰性”是指，作为所述组合物的非活性成分的任何化合物。在本发明的含义中，术语“活性成分”包括旨在提供男性避孕方法所需的药理活性和药物特性的任何化合物。

“男性受试者避孕”，男性用来防止其女性性伴侣怀孕的方法；可指诱发无精症、精子缺乏症和/或严重少精子症中的一种状况，以这样的方式使得男性受试者无法怀孕。

“多颗粒”是指包含一个以上的颗粒，术语颗粒是指球形、微球形、片剂、微片剂、胶囊或微胶囊。术语多颗粒可包括簇状的、丸粒状的、压缩或疏松的颗粒。

“每日施用一次”是指大约相同的时间，即差不多2小时。

“药学上可接受的”是指化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的药物/医学判断范围内，适于与人和动物的组织接触，且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。因此，本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指如上述定义的此类合适的化合物和材料，其可以添加到剂型中，以帮助对剂型进行令人满意地加工或向剂型提供所需的物理特性。例如，“药学上可接受的载体”可以包括但不限于粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖。

“严重少精子症”是指精子总数少或精子浓度低的精液，每次射精通常有约小于或等于1×10⁶个精子。

“西洛多辛”是指化合物1-(3-羟丙基)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]吲哚啉-7-酰胺。

分子式为C₂₅H₃₂F₃N₃O₄，分子量为495.53。在一个优选的实施方案中，使用西洛多辛的(R)立体异构体，“(R)-西洛多辛”。(R)-西洛多辛的正式名称为(-)-(R)-1-(3-羟丙基)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]吲哚啉-7-酰胺，具有下式：

“(R)-西洛多辛”是看起来白色或浅黄色/白色的粉末。它在约105至109℃熔化。它非常易溶于乙酸中，易溶于醇中，并且极微溶于水中。

如本文所用的“受试者”包括任何和所有生物，并且包括术语“患者”。“受试者”可以指人或任何其他动物。根据其各自的性别，受试者可以被称为“男性受试者”或“女性受试者”。在一个实施方案中，“受试者”是健康的男性人类受试者。在第二实施方案中，受试者是患有勃起功能障碍的男性人类。在第三实施方案中，受试者是患有良性前列腺增生(BPH)的男性人类。在第四实施方案中，受试者是同时患有良性前列腺增生(BPH)和勃起功能障碍的男性人类。

附图的简要说明

图1是例示与(R)-西洛多辛的速释(IR)制剂的溶出率相比，(R)-西洛多辛的缓释(ER)制剂A的溶出率的图。

图2是例示在多次每日口服施用12或8mg(R)-西洛多辛的缓释制剂后，(R)-西洛多辛的血浆浓度-时间曲线的图。图中还显示了在单次施用立即释方制剂(C24)中的8mg(R)-西洛多辛后24小时获得的血浆浓度。

图3是例示在多次每日口服施用12或8mg(R)-西洛多辛的缓释制剂(ER)，且延迟6小时的第6次摄入后，(R)-西洛多辛的血浆浓度-时间曲线的图。图中还显示了，在单次施用8mg(R)-西洛多辛的速释制剂(C24)后24小时，获得的血浆浓度。

图4是例示在多次每日口服施用12或8mg(R)-西洛多辛的缓释制剂(ER)，且遗漏了第6次摄入后，(R)-西洛多辛的血浆浓度-时间曲线的图。图中还显示了，在单次施用8mg(R)-西洛多辛的速释制剂(C24)后24小时，获得的血浆浓度。

实施例

进一步举例说明本发明，但本发明不受下列实施例的限制。

实施例1：(R)-西洛多辛缓释制剂

本实施例涉及(R)-西洛多辛的缓释制剂。

如下文所示，根据本发明制备(R)-西洛多辛的控释颗粒。将(R)-西洛多辛悬浮在羟丙基甲基纤维素

和磷酸二氢钾(KH₂PO₄)的水溶液中。(R)-西洛多辛悬浮液的组成详见表1。

表1.(R)-西洛多辛悬浮液组合物

然后，在连续搅拌下，将悬浮液喷雾到纤维素球的惰性核上，并将获得的颗粒干燥。表2列出了获得的颗粒的组成。

表2.(R)-西洛多辛颗粒组合物

然后将含有乙基纤维素(ECD

26.67％w/w)和癸二酸二丁酯(DBS,2.0％w/w)的水性包衣溶液喷雾到(R)-西洛多辛颗粒上并进行干燥。表3列出了所保护的颗粒的组成。

表3.(R)-西洛多辛保护颗粒组合物

通过用乙基纤维素(ECD

25.25％w/w)、癸二酸二丁酯(DBS，1.89％w/w)和瓜尔豆胶(0.53％w/w)的水性缓释包衣溶液喷雾，进一步包覆包衣颗粒。缓释颗粒经干燥，其最终组成列于表4中，以下称为制剂A。

表4.(R)-西洛多辛制剂A缓释颗粒组合物

平均粒径小于2mm，且其平均密度高于1。

硬胶囊中填充有适量的制剂A，至每胶囊的最终含量为8和12mg。

实施例2：(R)-西洛多辛缓释溶出度

25℃，在USP 2型设备中，在900mL的0.1N HCl溶液中，以50rpm进行溶出试验，用于对比参照速释

制剂和根据实施例1的实验缓释制剂A的(R)-西洛多辛的溶出度。该对比的溶出度的结果示于图1中。

与参照速释制剂例如

或

的溶出度相比，缓释制剂的溶出度减慢。

实施例3：单次施用的避孕效果

进行研究，来评估本发明的组合物在治疗男性受试者中的有效性。本研究的目的是确定口服摄入(R)-西洛多辛是否会产生避孕效果。

共有7位年龄在18至40岁之间的受试者参加了开放标签研究。对禁欲3天后，经由手淫收集的每位受试者的精液进行初步分析。每位受试者接受一次单剂量的12mg(R)-西洛多辛。

给药后24小时，对每位受试者进行精液分析。分析显示下表5中的结果。

表5.单剂量12mg(R)-西洛多辛的避孕功效

如表5所示，施用(R)-西洛多辛制剂在100％的男性受试者中导致了避孕作用(无精症或精子缺乏症)。

本研究还表明，施用该组合物在所有男性受试者中均不会损害勃起功能和性高潮的质量。

实施例4：(R)-西洛多辛的药代动力学特性

根据向健康志愿者单次施用8mg(R)-西洛多辛后获得的血浆浓度-时间曲线，对(R)-西洛多辛(SIL)的药代动力学特性进行建模。(R)-西洛多辛数据由具有一级输入速率常数的双室模型来描述。基于观察到的血浆浓度，来测量(R)-西洛多辛的药代动力学性质。观察到的血浆浓度验证了(R)-西洛多辛的血浆浓度模拟方法。

由于(R)-西洛多辛的药代动力学特性在1～24mg的剂量范围内是线性的，并且与时间无关，因此该模型适于预测在多次给药方案下，以不同剂量给予的化合物的药代动力学特征。

施用12mg单剂量的(R)-西洛多辛后，避孕可维持长达24小时。C24是给药后24小时的(R)-西洛多辛血浆浓度。因此，维持(R)-西洛多辛血浆浓度显著高于C24的给药方案导致连续避孕。

将(R)-西洛多辛浓度维持在至少等于C24的水平应是足够的；然而，由于(R)-西洛多辛的药代动力学特性的易变性和个体代谢的差异性，重要地是提供显著的安全边际(即，(R)-西洛多辛的最小浓度显著高于C24)。

实施例5：重复施用(R)-西洛多辛后的有效暴露

该模型用于模拟在至少两次至至少五次每日施用8mg(R)-西洛多辛后的(R)-西洛多辛的药代动力学特性。如图2所示，在施用(R)-西洛多辛制剂A后，(R)-西洛多辛血浆浓度始终高于C24。

对于第二次施用，(R)-西洛多辛浓度的有效暴露显著优于C24浓度，这表明维持了避孕效率。

此外，最大血浆浓度(C_最大值)低于使用速释8mg(R)-西洛多辛制剂后测量的C_最大值，在这种情况下，起立性低血压的风险被认为是医疗上可接受的。

因此，(R)-西洛多辛制剂A的施用降低了不可接受的起立性低血压的风险。

实施例6：延迟或遗漏摄入不影响避孕效果

8mg和12mg根据制剂A的(R)-西洛多辛缓释制剂的施用，允许在每日一次治疗(包括在延迟摄入的情况和单次遗漏的情况下)中一直保持避孕。

如图3所示，第六次摄入延迟6小时(在126小时而不是120小时摄入)不会使(R)-西洛多辛浓度降至C24浓度以下。

此外，如图4所示，即使遗漏了第6日的施用，(R)-西洛多辛血浆浓度也保持高于C24。

因此，如通过图3和图4所示的结果所证实的，根据本发明的施用能够在整个治疗持续期间(包括在延迟或遗漏摄入的情况下)保持避孕。

Claims

1.组合物在针对男性受试者的非激素避孕方法中的用途，其中，所述组合物是缓释制剂，包含：

α-1-肾上腺素受体拮抗剂；和

至少一种药学上可接受的载体，

其中，所述避孕方法包括在每日的大约相同的时间，每日施用一次所述组合物，引发所述男性受试者中的连续可逆的无精症、精子缺乏症或严重少精子症，并且

其中，在至少连续两日的初始时期后，所述避孕不受随后每日一次的摄入的延迟的损害。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物经口服施用。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，在连续多天的初始时期之后，最后的定时日剂量时间之后的下一次剂量摄入能延迟6小时至18小时，并且在男性受试者中保持无精症、精子缺乏症或严重少精子症的状况。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，在连续多天的初始时期之后，未能摄入一次日剂量不影响无精症、精子缺乏症或严重少精子症的持续状态，支持所述避孕方法从最后一次摄入时间起保持36至48小时。

5.根据权利要求1至4中任一项的用途，其中，所述避孕方法进行至少八日。

6.根据权利要求1至5中任一项的用途，其中，所述α-1-肾上腺素受体拮抗剂的量为约0.1至约30mg，优选约0.2至约20mg。

7.根据权利要求1至6中任一项的用途，其中，所述α-1-肾上腺素受体拮抗剂是(R)-西洛多辛。

8.根据权利要求1至7中任一项的用途，其中，(R)-西洛多辛为多晶型或无定形形式。

9.根据权利要求1至8中任一项的用途，其中，所述组合物被配制成缓释制剂。

10.根据权利要求1至9中任一项的用途，其中，所述组合物包含至少一种颗粒、优选至少一种包衣颗粒，或者由至少一种颗粒、优选至少一种包衣颗粒组成，平均粒径为0.01至5mm，优选0.1至2mm。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中，所述颗粒被包封在胶囊中，每一胶囊中填充有足以达到日剂量的数量的颗粒。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中，所述避孕独立于所述男性受试者的饮食来实现。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中，所述每日施用避孕方法还包括：同时或顺序地施用适于治疗勃起功能障碍的另外的组合物；优选地，所述另外的组合物包含磷酸二酯酶-5抑制剂。

14.一种包装，包含至少7、14、28、56、84或168至365个单位剂量，或10、20、30、60、90或180至360个单位剂量的根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，每个单位剂量为日剂量。

15.根据权利要求14所述的包装，其中，所述组合物包含含量为约0.1至约30mg，优选为约0.2至约20mg的α-1-肾上腺素受体拮抗剂，优选地所述α-1-肾上腺素受体拮抗剂是含量为8至12mg的(R)-西洛多辛。