PT100417B

PT100417B - Formas de dosagem de farmacos compreendendo polimeros com diferentes massas moleculares

Info

Publication number: PT100417B
Application number: PT100417A
Authority: PT
Inventors: Brian L Barclay; Jeri Dawn Wright; David R Swanson
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1991-04-22
Filing date: 1992-04-22
Publication date: 1999-06-30
Also published as: US5208037A; JPH06506952A; NO933728L; NZ242419A; US5326571A; ZA922907B; IE921269A1; FI934653A0; PT100417A; EP0581862B1; NO306976B1; MX9201813A; AU655827B2; ES2092115T3; CA2101245A1; EP0581862A1; ATE142481T1; DE69213729T2; AU1917392A; JP2638303B2

Description

A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem com propriedades de libertação do fármaco melhoradas. Mais particularmente, a forma de dosagem compreende uma primeira composição que compreende um fármaco e uma carboximetilcelulose, e uma segunda composição que compreende uma carboximetilcelulose compreendendo um peso molecular maior do que a carboximetilcelulose na primeira composição. A primeira e a segunda composições cooperam entre si para libertar uma dose máxima de fármaco, deixando um mínimo de fármaco na forma de dosagem.

Γι

As formas de dosagem de libertação controlada são cada vez mais importantes para a administração dos fármacos a um animal, a fim de se obter uma boa terapia. A libertação controlada do fármaco através de uma forma de dosagem, indica que o controlo é exercido sobre a duração e sobre o perfil dum programa de libertação do fármaco. As formas de dosagem de libertação controlada proporcionam muitas vantagens terapêuticas sobre as formas de dosagem convencionais. Por exemplo, uma vantagem muito importante é a de diminuir a oscilação no plasma sanguínea das concentrações do fármaco. A base farmacológica para minimizar as oscilações no nível do plasma deriva de três princípios terapêuticos. Primeiro, qualquer fármaco tem um nível sanguíneo terapêutico que tem de ser atingido se se pretende atingir o benefício terapêutico desejado do fármaco administrado. Segundo, a maior parte dos fármacos possuem níveis sanguíneos no plasma que definem os limites acima dos quais podem aparecer efeitos secundários, e isto pode ser substancialmente evitado pelo uso de formas de dosagem de libertação controlada. Terceiro, a resposta do fármaco à concentração no plasma, para a maior parte dos fármacos, é principal à concentração administrada, que deriva da necessidade de formas de dosagem de libertação controlada. Estes princípios farmacológicos indicam uma necessidade de manter as concentrações no plasma dentro de um nível terapêutico e, deste modo, leva à necessidade de uma forma de dosagem de libertação controlada para se atingir os resultados pretendidos.

A forma de dosagem usada para a administração do fármaco pode influenciar o curso da actividade terapêutica, afectando o perfil da concentração de fármaco no sangue. Por exemplo,o perfil do nível de um fármaco no nível do sangue, a seguir à administração, por uma forma de dosagem convencional da técnica anterior, defeni-se por um elevado pico inicial, seguido de ο

um rápido declínio, quer no grau de inclinação, quer na duração do fármaco. 0 elevado pico inicial tipicamente excede substancialmente a média da concentração terapêutica no plasma e o nível oscila entre picos e baixas, acima e abaixo do nível terapêutico desejado. Em contraste, as formas de dosagem de libertação controlada podem minimizar as flutuações conhecidas na técnica anterior, minimizar ou mesmo impedir os picos na concentração do nível do sangue e os abaixamentos seguintes nas concentrações do nível do sangue. Uma forma de dosagem controlada pode também aumentar a duração dos níveis do índice terapêutico, para além do estabelecido.

Tendo em vista a apresentação acima, é imediatamente evidente a existência de uma necessidade urgente de uma forma de dosagem de libertação controlada para adminsitrar um fármaco terapêuticamente importante, tal como um fármaco de bloqueamento do canal do cálcio, a um paciente com necessidade de uma terapia de bloqueamento do canal do cálcio. A expressão fármacos de bloqueamento do canal do cálcio é também conhecida como bloqueadores do canal do cálcio, antagonistas do canal do cálcio ou antagonistas do cálcio. Os bloqueadores do canal do cálcio possuem um amplo uso farmacológico e exibem propriedades pronunciadas, tais como, efeitos vasodilatadores de longa duração acompanhados por um efeito de conservação da energia no metabolismo cardíaco, uma acção anti-arrítmica e anti-anginal no músculo cardíaco, uma acção vascular espasmolítica, uma acção anti-hipertensiva, uma acção espasmolítica no músculo liso dos tractos gastrointestinal e urogenital e no sistema cérebrovascular e respiratório, são úteis para uma acção anti-hipercolesterolémica, para a protecção do miocárdio isquémico, na inibição do síndroma irritável do intestino e no espasmo do esófago, na inibição da enxaqueca, inibou a contracção vascular do cálcio, reduzem a força de contracção i

cardíaca, inibem a contracção traqueal mediada do cálcio, inibem o levantamento do cálcio nas células primárias, da isquémia do miocárdio e da hipertensão. Os fármacos antagonistas do cálcio que possuem estas propriedades terapêuticas e podem ser administrados pela forma e método de dosagem da invenção, compreendem um membro seleccionado do grupo que consiste em verapamil, nifedipina, diltiazem, bepridil, nocardipina, nitredipina, isradipina, niludepina, nisoldipina, felodipina, cinarizina, flunarizina, amlodipina, ou como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou como os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácidos, de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos incluem ácidos inorgânicos e ácidos <òrgânicos e, consequentemente, o sal pode ser um sal inorgânico ou orgânico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis para a finalidade da presente invenção consistem num membro seleccionado do grupo que consiste em sais de ácidos inorgânicos, clorídrico, bromídrico, hiodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e semelhantes, ácidos orgânicos, trifluroacético, tricloroacético, acético, glicólico, pamoico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, mandélico, benzóico, cinâmico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, salicílico, p-toluenossulfónico ou ciclohexanossulfâmico. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem derivados de alquilo substituído e de ésteres. Os fármacos são conhecidos na técnica médica, na USAN and the USP Dictionary of Drug Names, Lista Comulativa de 1961-1990, publicada em 1990 pela United States fharmacopeial Convention, Inc., e na Physician's Desk Reference, 45^. Ed. (1991), plublicada pela Medicai Economy Company, Inc.

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I

TÉCNICA__ANTERIOR

São conhecidas na técnica anterior formas de dosagem preparadas sob a forma de dispositivos osmóticos, para a libertação de um fármaco para um meio de aplicação, na Patente U.S.

N² 3.845.770, concedida a Felix Theeuwes e Takem Hiaguchi e na Patente U.S. N² 3.916.899, concedida aos mesmos titulares de patentes. Os dispositivos osmóticos descritos nessas paterttes compreendem uma parede semi-permeável que circunda um compartimento que contem o fármaco. A parede é permeável à passagem de um fluído externo e, substancialmente impermeável à passagem do fármaco. Existe uma passagem através da parede para a libertação do fármaco a partir do dispositivo. Estes dispositivos libertam o fármaco por meio da absorção do fluído, através da parede, para dentro do compartimento, a uma taxa determinada pela permeabilidade da parede e do gradiente de pressão osmótica através da parede, para produzir uma solução aquosa que contem o fármaco, que é distribuída através da passagem a partir do dispositivo. Estes dispositivos são eficazes para a libertação de um fármaco numa solução aquosa mas, muitas vezes, não contemplam a libertação de substancialmente todo o fármaco presente num agente veicular tixotrópico farmaceuticamente aceitável.

Um avanço pioneiro nos dispositivos de libertação osmótica foi apresentado na técnica pelo inventor Felix Theeuwes na Patente U.S. N². 4.111.202. Nesta patente, aumentam-se a cinética de libertação do dispositivo, para a libertação dos fármacos com graus de solubilidade em fluidos aquosos que são muito difíceis de libertar, tais como muito solúveis ou insolúveis no fluido, fabricando o dispositivo com um compartimento de fármaco e um compartimento de agente osmótico separados por uma película, película essa que é movível de uma posição

de descanso ou essecialmente recta para uma posição curva. 0 dispositivo liberta os fármacos através da absorção do fluido através da parede, para dentro do compartimento do agente osmótico, produzindo uma solução que provoca o aumento do volume do compartimento e actua como uma força condutora que é aplicada contra a película. Esta força obriga a película a expandir-se contra o compartimento do fármaco e, correspondentemente, diminui o volume deste compartimento, pelo que o fármaco se reparte através da passagem, a partir do dispositivo. Apesar deste dispositivo operar de forma bem sucedida para o uso pretendido e apesar de poder libertar numerosos fármacos difíceis de libertação, o seu uso é limitado devido às fases de fabrico necessárias para a produção e colocação da película movível no dispositivo.

Na Patente U.S. N® 4.327.725, os titulares Cortese e

Theeuwes forneciam um dispositivo de distribuição osmótica para a aplicação de fármacos benéficos que, devido às suas solubilidades em fluidos aquosos e biológicos, são difíceis de distribuir em quantidades significativas,em taxas controladas, durante um determinado período de tempo. Os dispositivos osmóticos desta patente U.S. 4.327.725 compreendem uma parede semi-permeável que circunda um compartimento que contem um fármaco benéfico que é insolúvel a muito solúvel em fluidos aquosos e biológicos. 0 dispositivo contem também um hidrogel expandível. Em operação, o hidrogel expande-se na presença do fluido externo, que é absorvido para dentro do dispositivo e empurra uma solução aquosa do fármaco através da passagem, a partir do dispositivo. Este dispositivo opera de forma bem sucedida, para o seu uso pretendido e distribui fármacos de muito difícil de aplicação, benéficos para o seu uso pretendido. Contudo, observou-se que o seu uso pode muitas vezes estar limitado, uma vez que o hidrogel pode não ter a capacidade de absor ver fluido para a auto-expansão máxima, necessária para empurrar todos os fármacos benéficos do dispositivo.

Na Patente U.S. N² 4.765.989 e na Patente U.S. N² 4.783.33/ ambas as patentes concedidas aos titulares Wong, Barclay, Deters e Theeuwes, proporciona-se um novo dispositivo de administração para a distribuição de um fármaco a um paciente necessitado de uma terapia. 0 dispositivo de aplicação nestas patentes compreende uma parede permeável ao fluido e imperme ãvel à passagem do fluido. Uma porta de saída na parede liga o fármaco no compartimento com o exterior do dispositivo de aplicação. 0 dispositivo compreende uma primeira e uma segunda composições que compreende uma mistura de metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose, ou. uma mistura de hidroxipropilmetilcelulose e sódio-carboximetilcelulose. As patentes não ensinam como se regula e controla o comportamento tixotrópico da composição para libertar substancialmente todo o fármaco e, concomitantemente, as características do comportamento da taxa de libertação do dispositivo de aplicação.

Na técnica anterior, na Patente U.S. N² 4.816.263 concedida a Ayer, Swanson e Kuezynski; na Patente U.S. N^s 4.837.111 concedida a Deters, Wong, Barclay, Theeuwes e Swanson; na Patente U.S. N² 4.859.470 concedida a Guittard, Wong, Theeuwes e Cortese; na Patente U.S. N- 4.863.456 concedida a Stephens e Wong; na Patente U.S. N² 4.902.514 concedida a Barclay, Wong, Wright e Childers; na Patente U.S. N² 4.946.687 concedida a Ayer, Swanson e Kuezynski; na Patente U.S. N² 4.948.593 concedida a Wright, Childers, Barclay, Wong e Atkinson; na Patente U.S. N² 4.950.486 concedida a Ayer, Swanson e Kuezynski; e na Patente U.S. N^ 4.966.769 concedida a Guittard, Wong, Theeuwes < e Cortese, os titulares das patentes revelam dispositivos de libertação que compreendiam uma composição compreendendo um <

fármaco e uma composição compreendendo um polímero para empurrar o fármaco do dispositivo, contudo, estas patentes não ensinam dois polímeros de pesos moleculares diferentes que operam conjuntamente para evitar fármacos residuais no dispositivo, no fim do período de libertação do fármaco. Os dispositivos da técnica anterior das patentes acima são eficazes para o seu fim pretendido, mas não ensinam uma única diferença e uma relação de cooperação acompanhante entre as duas composições que compreendem polímeros diferentes para a distribuição controlada do fármaco, durante um determinado período de tempo.

Poderão verificar todos os peritos na matéria relativa à libertação de fármacos, que se se proporcionar um dispositivo de libertação que compreenda diferentes composições internas que exibam um elevado nível de actividade hidrodinâmica e osmótica para a libertação de um fármaco a uma taxa controlada para terapia, esse dispositivo de distribuição terá que ter um valor positivo e representar um avanço na técnica de distribuição. Da mesma forma, será imediatamente verificado pelos peritos na técnica de distribuição que se se proporcionar um dispositivo de distribuição possuindo actividade termodinâmica para a distribuição de doses controladas de um fármaco, esse dispositivo de distribuição terá de ter uma aplicação prática no campo da farmácia e na medicina. Agora, descobriu-se que os dispositivos de distribuição podem ser melhorados usando diferentes polímeros de hidrogel para proporcionar a auto-distribuição máxima do fármaco e a auto-expansão máxima do polímero para retirar substancialmente todo o fármaco do dispositivo.

OBJECTIVOS DA INVENÇÃO

Deste modo, tendo em vista a apresentação acima efectuada, constitui um objecto imediato da presente invenção, proporcionar uma forma de dosagem fabricada como um dispositivo de libertação de fármaco, para proporcionar um avanço em relação à técnica anterior.

Um outro objecto da inve-nção consiste em proporcionar uma forma de dosagem preparada como um dispositivo de distribuição que compreende uma primeira composição e uma segunda composição diferente para, distribuir essencialmente todo o fármaco a um paciente, durante um período de tempo.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem que compreende uma primeira composição compreendendo um fármaco e um polímero de celulose seleccionado e uma segunda composição compreendendo um polímero celulósico seleccionado diferente do polímero da primeira composição, para melhorar as características de distribuição da forma de dosagem.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem compreendendo duas composições separadas em que cada composição compreende um polímero de diferente pede um fármaco a uma taxa controlada, durante um período de tempo prolongado, de 30 minutos a 24 horas.

consiste em proporcionar uma forma de dosagem para bloqueamento do canal do cálcio, que pode ser distribuído a partir do dispositivo usando dois polímeros diferentes, para da invenção consiste em proporcionar uma boa terapia.

Um outro objecto forma de dosagem que duas composições que operam como uma unidade de dosagem essa que ca compreendendo gunda composição que a primeira e

ο ΰ , ZZ zli· i'. V'>· b integrada, uma forma compreende uma primeira composição osmótium fármaco e um polímero osmótico e uma secompreendendo um osmopolímero diferente, em a segunda composições ac tuam em conjunto para libertarem hidrodinamicamente e osmoticamente o fármaco a partir da forma de dosagem osmótica.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica tendo meios para uma carga elevada de 10 nanogramas a 750 miligramas de um fármaco de bloqueamento do canal do cálcio solúvel em água ou insolúvel em água, para a distribuição do fármaco através da interacção das duas composições que compreendem polímeros diferentes para a libertação do fármaco a uma taxa controlada e continuamente durante um período de tempo, para um recipiente de fármaco.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem, osmótica que compreende uma primeira composição compreendendo um osmopolímero e uma segunda composição compreendendo um osmopolímero diferente, osmopolímeros esses que geram actividades osmóticas distintas independentes do outro osmopolímero, mas cooperando ambas entre si para libertar o fármaco d.o dispositivo.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que pode administrar um regime de dosagem farmacêutica completa para a aplicação de um fármaco de bloqueamento do canal do cálcio a uma taxa controlada e continuamente durante um dado período de tempo, cujo uso requer a intervenção apenas para iniciação e possível términus do regime terapêutico.

Um outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica que pode conter um fármaco de bloqueamento do canal do cálcio e distribuir o fármaco em pequenas doses, numa média de pequenas doses por hora, a uma taxa controlada, para o tracto gastrointestinal, ao longo do comprimento do tracto gastrointestinal, a seguir à administração oral da forma de dosagem.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem osmótica preparada com um compartimento que compreende uma primeira composição polimérica e uma segunda composição polimérica diferente, fazendo contactar o arranjo, que simultaneamente mantém a sua identidade e função original, como camadas de composição integradas para distribuição de um fármaco a partir da forma de dosagem.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem que compreende osmopolímeros fabricados isentos de irradiação, tais como raios gama, eliminando deste modo qualquer fonte potencialmente perigosa ou irradiação da forma de dosagem e de um paciente.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem livre de poli(óxido de alquileno) para a administração de um fármaco a um paciente com necessidade de uma terapia de fármacos controlada.

Um outro objecto da invenção consiste em proporcionar numa forma de dosagem osmótica que compreende osmopolímeros preparados livres de irradiação para melhorar a aceitação da forma de dosagem por um paciente e pelo médico.

BREVE__DESCRIÇÃO__DOS__DESENHOS

Nos desenhos, que não são feitos à escala, mas referidos para ilustrar várias formas de realização da invenção, as figuras têm o seguinte significado:

A figura 1 é uma vista da forma de dosagem osmótica feita com um tamanho, forma e adaptação para administração oral para dentro ao tracto gastrointestinal de um paciente com necessidade de uma terapia de fármacos;

A figura 2 é uma vista da forma de dosagem osmótica da figura 1 com parte da parede da forma de dosagem removida, para ilustrar a estrutura da forma de dosagem;

A figura 3 é um gráfico que revela a quantidade cumulativa de fármaco libertado pela forma de dosagem, durante um determinado período de tempo.

Nos desenhos e na memória, as partes semelhantes em relação às figuras são identificadas por partes semelhantes. Os termos que aparecem inicialmente na memória e na descrição dos desenhos, bem como as suas formas de realização, são ainda especificados na descrição.

Β

DESCRIÇÃO__PORMENORIZADA__DAS__FIGURAS DO__DESENHO

Voltando agora às figuras do desenho em pormenor, figuras essas que são um exemplo da forma de dosagem proporcionada pela invenção e cujo exemplo não se deve considerar como limitativo, ilustra-se um exemplo de uma forma de dosagem osmótica na figura 1 do desenho e na figura 2 do desenho.

Na figura 1 do desenho, vê-se uma forma de dosagem osmótica designada pelo número 10. A forma de dosagem 10 compreende um membro do corpo 11 que compreende uma parede 12 que circunda e define um compartimento interno, não vísivel na figura 1 do desenho. A forma de dosagem 10 compreende pelo menos uma passagem 13 que liga o interior da forma de dosagem 10 com o exterior do meio biológico de utilização.

Na figura 2 do desenho, vê-se a forma de dosagem osmótica 10 numa vista aberta a 14, para ilustrar a estrutura interna da forma de dosagem 10. Na figura 2 do desenho, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11 e uma parede 12. A parede 12 circunda, forma e define um compartimento interno 15. A pareο

de 12 compreende uma passagem 13 ou, opcionalmente, mais do que uma passagem de saída, para distribuir um fármaco 16 (representado por pontos) a partir do compartimento 15 da forma de dosagem 10. 0 fármaco 16 aqui definido, compreende qualquer fármaco que pode ser libertado a partir da forma de dosagem 10 para produzir um resultado terapêutico util num paciente. No presente pedido, o termo fármaco inclui qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente activa, que produz um efeito local ou sistémico em animais, incluindo os mamíferos de sangue quente, incluindo as pessoas. Os fármacos que podem ser distribuídos pela forma de dosagem 10 compreende fármacos que são insolúveis a altamente solúveis em fluidos aquosos, incluindo os fluidos biológicos. Numa forma de realização presentemente preferida, o fármaco 16 compreende um fármaco de bloqueamento do canal do cálcio.

A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende uma composição que é permeável à passagem de um fluido exterior presente num meio biológico de aplicação e é substancialmente impermeável à passagem do fármaco 16, dos seus sais ou dos seus derivados, e a outros ingredientes no compartimento 15. A parede 12 é substancialmente inerte, não-tóxica e mantém a integridade física e química durante a vida de distribuição do fármaco da forma de dosagem 10. A frase mantém a sua integridade física e quimica significa que a parede 12 não perde a sua estrutura física durante a vida de distribuição da forma de dosagem 10. A parede 12, de acordo com uma forma de realização presentemente preferida, compreende um membro seleccionado do grupo que consiste num éster de celulose, um éter de celulose ou um éster-eter de celulose. Numa forma de realização presentemente preferida, a parede 12 compreende um membro seleccionado do grupo que consiste num acilate de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, diacetato de celulose ο

e triacetato de celulose. Os membros de celulose poliméricos compreendendo a parede 12, compreendem acetato de celulose com um grau de substituição até 1 e um teor de acetíLo até 21%, um diacetato de celulose com um grau de substituição de 1 a 2 e um teor de acetilo de 21% a 35%, um triacetato de celulose com um grau de substituição de 2 a 3 e um teor de acetilo de 35% a 44%. A quantidade de polímero celulósico presente na parede 12 da forma de dosagem 10 é de 85 por cento em peso (peso%) a 100% em peso. Os polímeros cetulósicos são conhecidos na técnica, nas Patentes U.S. N^s. 3.845.770; 3.816.899; 4.859.470; e 4.863.456; e no Handbook__of Common Polymers, de J.R. Scott e W.J. Roff, (1971) publicado pela CRC Press Inc., Cleveland, Ohio. A parede 12 compreende opcionalmente, um aumentador de fluxo, tal como um pobetileno glicol que ajuda na orientação do fluxo do fluído através da parede 12 semipermeável. 0 polietileno glicol aumentador do fluxo compreende uma média de peso molécular de 1500 a 7500. A concentração de polietileno gli-col na parede 12, opcionalmente, compreende de 1% em peso a 15% em peso, com uma concentração total de ingredientes compreendendo a parede 12 igual a 100% em peso.

compartimento 15, numa composição de fármacos 16, também identificada como primeira composição 16, compreende 20% em peso a 98% em peso de um éter de carboximetilcelulose alcalino 17, identificado por uma linha oscilante, .misturado com o fármaco 16. A presente invenção descobriu, surpreendentemente , que o éter de carboximetilcelulose 17 ou o seu sal alcalino não-tóxico, podem ser usados como meios de transporte tixotrópico para o fármaco 16. A quantidade de fármaco 16 presente no compartimento 15 é de 2% em peso a 45% em peso. 0 éter de carboximetilcelulose 17, inclui sódio ou potássio carboximetilcelulose e possui uma força inicial de resistência ao fluxo de gel. 0 fármaco 16 compreendendo o carboximetilcelu lose 17 em contacto pelo fluido aquoso absorvido para dentro da forma de dosagem 10, transforma-se numa formulação de..fármaco aquosa, distributável, de transporte tixotrópico. Esta formulação de fármaco distribuível, na presença de uma força de empurramento osmótica separada, gerada na forma de dosagem 10, é submetida a uma força de corte aplicada à formulação, que resulta no pacto de a formulação ser empurrada através da saída 13, durante 24 horas. A carboximetilcelulose alcalina 17, operável para o transporte do fármaco 16, compreende um grau de polimerização de 20 a 1200, um peso molecular de 10.000 a 300.000 e uma viscosidade de 25 a 1750 cps, unidade de viscosidade, numa solução aquosa a 2%, a 25^eC. A formulação de fármaco, num fabrico preferido, compreende 0 a 40% de polivinilpirrolidona 18, representada por uma linha vertical, e compreende um peso molecular de 15.000 a 75.000 de a 40%

e de 0 a 5% em peso de um lubrificante, tal como, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou ácido esteárico, sendo o peso de todos os ingredientes compreendendo a formulação do fármaco ou a primeira composição, igual a 100% em peso.

A forma de dosagem 10, no compartimento 15, compreende uma formulação de empurramento 20. A formulação de empurramento 20, também identificada como segunda composição 20, quando a forma de dosagem 10 está em operação absorve um fluido, expande-se e, depois, empurra a composição de fármaco através da saída 13, a partir da forma de dosagem 10. A composição de empurramento 20 compreende 65% em peso a 100% em peso de uma carboximetilcelulose 21 compreendendo um peso molecular superior a 300.000 a 1.200.000 e um grau de polimerização superior a 1.200 a 4.500 . A composição de empurramento, num fabrico preferido, compreende de 0% em peso a 25% em peso de um agente osmótico 22, representado por círculos, seleccionado do grupo que consiste num sal osmoticamente activo, num hidrato de carbono osmoticamente activo, num polissacárido osmoticamente activo, num óxido osmoticamente activo ou num soluto de ácido osmoticamente activo, de 0% em peso a 25% em peso hidroxipropilmetilcelulose 23, representado por um quadrado, compreendendo um peso molécular de 9.200 a 20.000, de 0 a 5% em peso de lubrificante compreendendo estearato de magnésio, ácido esteárico ou estearato de cálcio e 0 a 3% em peso de áxido férrico, sendo o peso total de todos os ingredientes na formulação de empurramento igual a 100% em peso.

A expressão, passagem de saída 13, compreende meios e métodos apropriados para distribuir o fármaco benéfico 16 da forma de dosagem 10. Os meios de saída incluem uma passagem, ou mais do que uma passagem, que passa através da parede 12 para fazer comunicar o fármaco 16 no compartimento 15 com o exterior da forma de dosagem 10. A expressão uma passagem, inclui uma abertura, orifício, buraco, poro, elemento poroso através do qual o fármaco 16 pode ser distribuído, uma fibra ôca, um tubo capilar, uma inserção microporosa ou uma camada microporosa. Deste modo, a parede que é, em parte, microporosa, é opcional para a invenção. A expressão inclui um material que desgasta ou é lexíviado da parede 12 no meio de fluido de aplicação, para produzir uma passagem, ou mais do que uma passagem, de dimensões da libertação de saída controlada. Os materiais representativos apropriados para a formação de, pelo menos, uma passagem, duas passagens ou mais, incluem um membro de ácido poli(glicólico) ou poli(láctico) corroível na parede, um filamento gelatinoso, um álcool poli(vinílico), materiais lexiviáveis, tais como formadores de poros removíveis pelo fluido, que proporcionam poros de saída com propriedades de controlo da taxa de libertação. Pode-se formar uma passagem ou

uma pluralidade de passagens lexiviando um material, tal como sorbitol, onanitol ou cloreto de sódio da parede. A passagem pode ter qualquer forma, tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica ou irregular. A forma de dosagem pode ser construída com uma ou mais passagens, numa relação de espaço à parte ou numa única superfície ou em mais do que uma superfícies distantes de uma forma de dosagem. As passagens e o equipamento para a formação das passagens são descritas nas Patenr tes U.S. N² . 3.916.899; 4.063.064 e 4.088.864. As passagens representativas formadas pela lexiviação orientada de uma composição de fluido lexiviável, para produzir um poro de tamanho de libertação controlada, são descritas na Patente U.S. N² . 4.200.098.

A forma de dosagem 10 é preparada por técnicas conhecidas Por exemplo, num processo de fabrico, misturam-se de forma homogénea um fármaco e os outros ingredientes que compreendem a formulação de fármaco e comprimem-se numa formulação sólida. A formulação comprimida possui dimensões que correspondem à dimensão interna da área ocupada pela formulação do fármaco na forma de dosagem 10. A formulação de fármaco possui também dimensões correspondentes às dimensões da formulação de empurramento, para formar um arranjo de superfície de contacto com a mesma. Neste processo de fabrico, o fármaco e os outros ingredientes que compreendem as composições são misturados com dissolvente e misturados numa forma sólida ou semi-sólida, por meio de métodos convencionais, tais como moagem com bolas, calendarização, agitação ou moagem com cilindros e de pois comprimidos para uma forma pré-seleccionada. Em seguida, a composição de empurramento é colocada em contacto con a composição de fármaco. A composição de fármaco e a composição de empurramento podem ser colocadas num arranjo de contacto, usando uma prensa convencional de camada dupla. A compo-

sição de fármaco de contacto e a composição de empurramento são revestidas com uma parede semi-permeável. A parede pode ser aplicada por processos de compressão de revestimento, moldagem, pulverização, mergulho ou suspensão ao ar. Os processos de suspensão ao ar e de tombolação compreendem a suspensão e volteamento em tômbola da composição de fármaco comprimida e a composição de empurramento numa corrente de ar contendo a composição de formação da parede. As formas de dosagem proporcionadas pela invenção pode englobar muitas formas para a administração do fármaco. A forma de dosagem, por exemplo, pode ser de forma arredondada, de forma quadrada, de forma oval em forma de feijão ou em forma de capa. A forma de dosagem pode ser fabricada para administração sub-lingual, para administração oral ou para administração gastrointestinal.

Num outro processo de fabrico, a forma de dosagem 10 é fabricada pela técnica de granulação a húmido. Na técnica de granulação a humído, o fármaco e os ingredientes que compreendem a composição de fármaco são misturados usando um co-dissolvente orgânico, de metileno, 80/20 v/v tal como álcool isopropílico-dicloreto (volume/volume) como fluido de granulação. Os ingredientes de fármaco são passados através de uma peneira de 40 malhas e completamente misturados num misturador. Dissolvem-se outros ingredientes opcionais que compreendem a composição de fármaco numa porção do fluido de granulação e adicionam-se à mistura de fármaco com um processo de mistura contínuo, num misturador. 0 fluido de granulação é adicionado até estar produzida a mistura, mistura essa húmida que depois é forçada a passar através de um crivo de 20 malhas, para tabuleiros de forno. A mistura é seca durante 18 a 24 horas, a 50⁹C, num forno de ar forçado. Aos i grânulos secos é-lhes depois dada uma forma, através de um | crivo de 20 malhas. Em seguida, é adicionado aos grânulos pe-| neirados do fármaco, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, que foi passado através de uma rede de 80 malhas, e misturando num misturador V, durante 5 a 10 minutos. A composição é comprimida numa camada, por exemplo, numa prensa de te) camadas Manesty de três posições. A velocidade da prensa é ajustada para 30 rpm e com uma carga máxima fixada em 2 toneladas. A camada de fármaco é comprimida contra a composição de empurramento e o núcleo de empurramento do fármaco da camada dupla, alimentado para uma máquina de revestimento.

Um outro processo de fabrico que pode ser usado para proporcionar a composição de fármaco, a composição de empurramento, compreende a mistura de ingredientes em pó compreendendo a composição de fármaco, ou a composição de empurramerto separadamente num granulador de leito fluidizado. Depois de os ingredientes em pó terem sido misturados a seco no granulador, pulveriza-se um fluido de granulação, por exemplo, poli(vinilpirrolidona) em água, sobre os pós. Os pós revestidos são depois secos no granulador. Este processo granula todos os ingredientes presentes no mesmo, enquanto se adiciona o fluido de granulação, depois de os grânulos estarem secos, adiciona-se um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio, aos grânulos num misturador V e misturam-se durante 5 a 10 minutos. Os grânulos são depois prensados da maneira acima descrita.

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DESCRIÇÃO__DOS EXEMPLOS DA INVENÇÃO

Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos da presente invenção e não deverão ser considerados como limitando o âmbito da invenção sob qualquer forma, uma vez que estes exemplos e outros equivalentes dos mesmos, serão evidentes para qualquer perito na matéria, à luz da presente descrição, dos desenhos e das reivindicações anexas.

EXEMPLO__1

Uma forma de dosagem osmótica para a libertação controlada e contínua do fármaco nifedipina, e o fármaco antianginal pertencente às drogas farmacológicas denominadas bloqueadores do canal do cálcio, que inibe o influxo pela transmembrana de iões de cálcio para dentro dos músculos cardíacos e dos músculos lisos, é feita da seguinte forma: primeiro, misturam-se numa massa e depois peneiram-se através duma rede de 40 malhas, 200 g de nifedipina, 300 g de hidroxipropilcelulose, possuindo um peso molecular de 60.000, 295 g de sódio. Carbóxi-metilcelulose, possuindo um peso molécular de 90.000 e lOOg de polivinilpirrolidona , possuindo um peso molécular de 40.000 . Em seguida, coloca-se a composição peneirada num granulador de leito fluidizado Glatt, mistura-se e aquece-se lentamente para 35^eC, para originar uma massa homogénea. Em seguida, pulveriza-se sobre os pós fluidizados, uma solução de granulação que consiste em 100 g de polivinilpirrolidona, pos-

suindo um peso molecular de 40.000, em 400 ml de água purificada .

Depois da iniciação do ciclo de pulverização, controla-se o processo para assegurar a formação de uma uniformidade aceitável. Secam-se os grânulos in situ e separam-se peneirando-os através de uma rede de 16 malhas. Em seguida, peneiram-se 5 g de estearato de magnésio através de uma rede de 80 malhas, adicionam-se aos grânulos no misturador e misturam-se para se obter uma composição uniforme. A composição produzida por este processo compreende 20% em peso de nifedipina, 30% em peso de hidroxipropilcelulose, 29,5% em peso de sódio carboximetilcelulose, 20% em peso de polivinilpirrolidona e 0,5% em peso de estearato de magnésio. Divide-se a composição numa formulação de fármaco, para fazer formas de dosagem, em que a formulação do fármaco compreende 60 mg de nifedipina, 90 mg de hidroxipropilcelulose, 88,5 mg de sódio carboximetilcelulose, 60 mg de polivinilpirrolidona e 1,5 mg de estearato de magnésio.

Em seguida, faz-se uma formulação de empurramento de maneira idêntica. Primeiro, peneiram-se através de uma rede de 40 malhas, 788 g de sódio carboximetilcelulose, compreendendo um peso molécular de 70.000, 10 g de óxido férrico,e 50 g de polivinilpirrolidona, compreendendo um peso molécular de 40.000 e, em seguida, peneiram-se 100 g de cloreto de sódio através de uma rede de 60 malhas. Os dois materiais peneirados são misturados e aquecidos a 30^sC, num granulado? de leito fluidizado. Em seguida, pulveriza-se sobre os grânulos uma solução de granulação compreendendo 50 g de polivinilpirrolidona, compreendendo um peso molecular de 40.000, em 400 ml de água destilada. Em seguida, misturam-se os grânulos e adicionam-se a um granulador de leito fluidizado. Reveste-se uma solução de granulação de 50 g de polivinilpirrolidona, com um peso mole24\...· cular de 40.000, em água destilada, sobre os grânulos tal como preparados no leito fluidizado. Em seguida, secam-se os grânulos in situ e separam-se, peneirando-os através de uma rede de 60 malhas. Depois, peneiram-se dois gramas de estearato de magnésio, através de uma rede de 80 malhas, e adicionam-se aos grânulos num misturador e misturam-se a uma velocidade de misturação moderada, durante 7 minutos. A composição formada por este processo compreende 78,8% em peso de sódio carboximetilcelulose, compreendendo um peso molecular de 700.000, 10% em peso de cloreto de sódio, 10% em peso de polivinilpirrolidona, compreendendo um peso molécular de 40.000, 1,0% em peso de óxido férrico e 0,2% em peso de estearato de magnésio. A mesma composição dividida numa composição de empurramento para a formação da segunda composição numa forma de dosagem, compreende, expressa em mg, o seguinte: 118,2 mg de sódio carboximetilcelulose, compreendendo um peso molécular de 700.000, 15 mg de cloreto de sódio, 15 mg de polivinilpirrolidona, com um peso molécular de 40.000, 1,5 mg de óxido férrico e 0,3 mg de estearato de magnésio.

A composição de fármaco e a composição de empurramento são depois alimentadas para uma prensa de pastilhas de camada dupla e comprimidas para dentro de um centro de camada dupla.Em seguida, dissolve-se uma composição de formação de parede, compreendendo 90% em peso de acetato de celulose, compreendendo um contéudo de acetilo de 39,8%, e 10% em peso de polietileno glicol com um peso molécular de 3350, em 90% em peso de cloreto de metileno e 10% em peso de codissolvente de metanol e reveste-se à volta dos centros de camada dupla num revestidor de suspensão. Em seguida, faz-se um orifício com laser, de 25 mil, 0,650 mm, no centro da parede que dá para o lado do fármaco. Depois, secam-se os dispositivos de distribuição num forno de humidade, para remover qualquer dissolvente residual. Os dis-

positivos são revestidos por fora com um revestimento inerte, para melhorar o seu aspecto.

dispositivo de libertação proporcionado pela presente invenção usa uma carboximetilcelulose na formulação de fármaco; e uma carboximetilcelulose de peso molecular diferente ou superior na formulação de empurramento. 0 uso de dois polímeros de carboximetilcelulose de peso molecular diferente, proporciona um resultado inesperado sobre a técnica anterior. Quer dizer, na técnica anterior, Patente U.S. N² 4.783.337, uma composição preparada de acordo com a patente, compreendendo um fármaco e um polímero de peso molecular de 200.000, resultou numa concentração de fármaco residual na forma de dosagem, com um excesso de 11,1%; também numa forma de dosagem proporcionada pela técnica anterior, compreendendo um fármaco e um polímero de peso molecular de 300.000, deixa uma concentração residual de 14,7% de fármaco, na forma de dosagem. A presente invenção descobriu inesperadamente que uma forma de dosagem compreendendo duas carboximetilceluloses com diferente peso molécular, em que a carboximetilcelulose de peso molécular superior na formulação de empurramento, exiba apenas 3,7% de fármaco residual na forma de dosagem, no final do período de distribuição do fármaco. Este melhoramento da invenção na distribuição do fármaco não é previsto e aumenta de forma significativa o uso da presente forma de dosagem, para uma terapia de fármacos melhorada. Com a presente forma de dosagem, quer o médico quer o paciente sabem que o paciente está a receber substancialmente a dose de fármaco prescrita, pretendida para a terapia do fármaco. A figura 3 do desenho anexo revela a concentração total de um fármaco exemplificado pela nifedipina, distribuído durante um determinado período de tem po.

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EXEMPLO___2

Uma formulação para administração de um fármaeo a um paciente , de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação compreende uma quantidade de dose de um fármaeo oralmente administrável, uma hidroxipropilcelulose, uma polivinilpirrolidona e uma carboximetilcelulose, de 10.000 a 300.000 de peso molécular.

EXEMPLO 3

Uma formulação para administração de um fármaeo a um paciente, de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação compreende uma quantidade de dose de nifedipina, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona e carboximetilcelulose, com um peso molécular de 10.000 a 300.000.

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EXEMPLO 4

Proporciona-se, de acordo com a reivindicação 1, uma forma de dosagem para administração oral de um fármaco a um paciente , em que o fármaco nifedipina é substituído por um membro seleccionado do grupo, que consiste em verapamil, diltiazem, bepridil, nicardipina, nitredipina, isradipina, niludepina, nisoldipina, felodipina, ciarizina, flunarizina, perhexilina e amlodipina e em que o paciente necessita de uma terapia de bloqueamento do canai do cálcio.

EXEMPLO___5

Uma forma de dosagem para a distribuição de diltiazem, é prep.arada da seguinte forma: primeiro, adicionam-se a um misturador e misturam-se durante 15 minutos, para produzir uma mistura uniforme, 9,40 Kg de cloridrato de diltiazem, 0,20 Kg de sódio carboximetilcelulose, compreendendo um peso molécular de 200.000, 0,10 Kg de hidroxipropilcelulose, compreendendo um peso molecular de 30.000. Em seguida, misturam-se 0,20 Kg de polivinilpirrolidona, com um peso molecular de 38.00, com 350 ml de álcool etílico anidro, para formar um fluido de granulação. Em seguida, adiciona-se o fluido de granulação, lentamente, aos ingredientes misturados e msituram-se todos os ingredientes, para produzir uma massa húmida. Seca-se a | massa húmida num forno de ar forçado, durante 17 a 23 horas, à temperatura ambiente, a cerca de 25²C, para evaporar o ál— cool etílico. Em seguida, dá-se aos grânulos secos mais um tempo de secagem adicional a 4 horas, a 50^aC.PMssam-se os grânulos secos através de uma rede de 30 malhas. Em seguida, adicionam-se 0,10 Kg do lubrificante de estearato de magnésio à mistura do fármaco e misturam-se durante 9 minutos,

Em seguida, prepara-se uma composição de empurramento da seguinte forma: primeiro, misturam-se durante 10 minutos, para originar uma mistura uniforme, 4,35 Kg de sódio carboximetilcelulose, com um peso molécular de 650.000, 0,35 Kg de cloreto de sódio e 0,25 Kg de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molécular de 11.200. Em seguida, adicionaram-se 350 ml de álcool etílico anidro desnaturado como um fluido de granulação, para originar uma massa húmida. Depois, passa-se a massa humida granulada através de uma rede de 30 malhas, grânulos húmidos. Os grânulos húmidos são depois para formar espalhados sobre tabuleiros e secos à temperatura ambiente , a 25²C, durante 20 a 25 horas.

Passam-se então os grânulos secos atra vés de uma rede tá agora pronta de 20 malhas. A composição de empurramento es para ser fabricada num dispositivo final.

Os grânulos que compreendem o diltiazem são transferidos para a entrada de alimentação número um de uma tremonha e os grânulos que compreendem a composição de empurramento são alimentados para a entrada de alimentação número dois da tremonha. As tremonhas de alimentação são colocadas numa prensa de camada dupla e a composição do diltiazem é comprimida contra a composição de empurramento.

Em seguida, as composições prensadas são circundadas com uma parede semi-permeável. A composição de formação da parede é preparada da seguinte forma: primeiro prepara-se um codissolvente misturando 80 partes de cloreto de metileno com 20 partes de metanol (peso/peso) e adiciona-se-lhe lentamente acetato de celulose com um teor de etilo de 39,8%. Depois adliciona-se polietileno glicol, tendo um peso molecular de 3350, aos ingredientes acabados de preparar. Em seguida, as composições duplas comprimidas são colocadas numa unidade de revestimento e as composições duplas comprimidas são revestidas com uma parede semi-permeável.

Depois, as composições revestidas da parede são removidas do revestidor, fazendo-se uma saída de 24 mil, 0,609 mm, através da parede, com um laser. As formas de dosagem são secas num forno de humidade, com uma humidade relativa de 50%, a 50-C, durante 48 horas, para remover quaisquer vestígios de dissolvente residual na parede. Dá-se um tamanho e uma forma às formas de dosagem, para serem admitidas por via oral no tracto gastrointestinal das pessoas. As formas de dosagem de libertação controlada, proporcionadas por este processo de fabrico, compreendem uma dose de 360 mg de diltiazem, que é distribuída por um período prolongado, até 24 horas.

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EXEMPLO 6

Os processos acima descritos são seguidos neste exemplo para proporcionar (a) cápsulas osmóticas orais de libertação controlada compreendendo 40 mg, 80 mg, 120 mg, 240 mg ou 480 mg de sal verapamil farmaceuticamente aceitável; (b) cápsulas osmóticas orais de libertação controlada compreendendo 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 240 mg ou 480 mg de sal de dilitiazem farmaceuiticamente aceitável; ou (c) cápsulas osmóticas orais de libertação prolongada compreendendo 20 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg, 90 mg ou 120 mg de nifedipina, para o relaxamento e prevenção dos esparmos das artérias coronárias, para a redução da necessidade de oxigénio e para a redução da pressão arterial.

EXEMPLO__7

Os processos acima são seguidos neste exemplo para proporcionar uma forma de dosagem em que a composição de fármaco compreende o fármaco nitredipina, polivinilpirrolidona, sódio carboximetilcelulose, compreendendo um peso molecular de 70.000, lauril sulfato de sódio e hidroxipropilcelulose.

EXEMPLO 8

Ο processo acima é seguido neste exemplo com a forma de realização adicionada, que compreende a mistura de 0,1 % em peso a 15% boflavina, em peso de vitamina B

2’ também conhecida como ricom o fármaco nifedipina para conceder a protecção contra os efeitos adversos da luz e também misturando um agente activo de superfície com a nifedipina, para melhorar as propriedades de distribuição fluídicas da formulação de fármaco, a partir da forma de dosagem. 0 agente activo de superfície, operável para o fim pretendido, consiste num membro seleccionado do grupo que consiste em agentes activos de superfície aniónicos, catiónicos e não-iónicos, exemplificados por ésteres Plurónicos, Cremoforos, ésteres de ácidos gordos de polióxialquileno, ésteres de ácidos gordos de polióxialquileno e óleos de rícino hidrogenados alcoxilados. 0 agente activo de superfície encontra-se presente numa concentração de 0,01% em peso a 15% em peso, sendo a concentração de todos os ingredientes na formulação igual a 100% em peso.

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MÉTODO__DE COLOCAÇÃO EM PRATICA DA INVENÇÃO

Este exemplo refere-se ao método para distribuição de um fármaeo num paciente humano com necessidade de terapia, método esse que consiste:

(A) admitir oralmente num paciente uma forma de dosagem que compreende:

(1) uma parede compreendendo, pelo menos em parte, uma composição semi-permeável, a referida parede circundando, definindo e formando um compartimento, compartimento esse que compreende:

(a) uma composição compreendendo de 10 mg a 750 mg de fármaco, 20 a 98% em peso de carboximetilcelulose, compreendendo um peso molecular de 10.000 a 300.000, 0 a 40% em peso de uma hidroxipropilcelulose, compreendendo um peso molecular de 15.000 a 75.000, 0 a 40% em peso de uma polivinilpirrolidona, compreendendo um peso molécular de 20.000 a 40.000 e 0 a 5% em peso de um lubrificante:

(b) uma composição de empurramento que compreende de 65% em peso a 100% em peso de uma carboximetilcelulose, compreendendo um peso molécular superior a um valor entre 300.000 a 1.200.000 e de 0 a 25% em peso de um agente osmótico e de 0 a 25% em peso de polivinilpirrolidona, compreendendo um peso molécular de 20.000 a 40.000;

(2) uma passagem na parede para distribuição do fármaeo a partir do dispositivo; e,

(B) distribuição do fármaco a partir da forma de dosagem, absorvendo fluido do paciente no compartimento, para formar uma composição de fármaco distribuível e formar uma composição de empurramento que aumenta, para empurrar o fármaco através da passagem para o corpo humano necessitado dessa terapia de fármaco.

Em resumo, verificar-se-á que a presente invenção contribui para a técnica de distribuição de fármacos com uma forma de dosagem não-óbvia, que possui utilidade médica prática.Apesar da invenção ter sido descrita e anotada em detalhe com re ferência às suas formas de realização operativas, os peritos na matéria que podem ser feitas várias alterações, substituições e omissões, sem sair do entenderão modificações espirito da invenção. Entende-se por isso, que a invenção abarca esses equi valentes dentro do âmbito das reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

la. Forma de dosagem de um fármaoo compreendendo polímeros com diferentes massas moleculares para administração desse fármaco a um paciente, caracterizada pelo facto de compreender

a) uma primeira composição contendo de preferência entre cerca de lOng e 750 mg de fármaco;

b) uma segunda composição para empurrar a primeira composição para fora da forma de dosagem;

c) uma parede que envolve a primeira e a segunda composições, e compreende pelo menos em parte uma composição permeável à passagem do fluido; e

d) pelo menos, um meio de saída existente na parede para administrar o mencionado fármaco ao paciente; de tal forma que

e) a primeira composição compreende uma carboximetilcelulose com a massa molecular compreendida entre 10 000 e 300 000;

f) a segunda composição compreende -uma carboximetilcelulose com a massa molecular compreendida entre 300 000 e 1 200 000; e

g) a primeira e a segunda composições cooperam, quando a forma de dosagem está em acção de modo a fornecer substancialmente todo o fármaco existente na forma de dosagem ao paciente, ao longo do tempo.

2a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a carboximetilcelulose existente na primeira composição ser sal de sódio de carboximetilcelulose.

3a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente_r de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a carboximetilcelulose existente na segunda 'composição ser sal de sódio de carboximetilcelulose.

4a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de compreender, como ingrediente activo, um agente bloqueador dos canais de cálcio.

5a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de conter, como ingrediente activo, um fármaco escolhido do grupo formado por nifedipina, verapamil, diltiazem, bepridil, nicardipina, nitredipina, isradipina e niludepina.

6a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de conter, como ingrediente activo, um fármaco escolhido do grupo formado por nisoldipina, felodipina, cinarizina, flunarizina, perhexilina e amlodipina.

7a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de. a referida primeira composição compreender como fármaco nifedipina e adicionalmente hidroxipropilcelulose.

8a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a referida primeira composição conter nifedipina e adicionalmente polivinilpirrolidona.

9a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada pelo facto de a mencionada primeira composição compreender entre 10 ng e 750 mg do fármaco e uma carboximetilcelulose com a massa molecular compreendida entre 10 000 e 300 000; e a segunda composição compreender uma carboximetilcelulose com uma massa molecular compreendida entre 300 000 e 1 200 000; e as referidas primeira e segunda composições serem dispostas num arranjo em camada dupla.

10a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente que necessita essa terapia, caracterizada pelo facto de compreender

a) uma primeira composição compreendendo entre cerca de 10 um fármaco, por exemplo, tensioactivo e uma uma massa molecular compreendida entre 10 000 e 300 000;

ng e cerca de 750 mg de riboflavina, um agente carboximetilcelulose tendo

b) uma segunda composição para impelir a primeira composição para fora da forma de dosagem, contendo uma carboximetilcelulose com uma massa molecular compreendida entre 300 000 e 1 200 000; e

c) pelo menos, um’ meio de saída feito na parede para o fármaco passar para o organismo do paciente.

11a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o referido fármaco ser escolhido do grupo constituído por nifedipina, verapamil, diltiazem, bepridil, nicardipina', nitredipina, isradipina e niludepina.

12a. Forma de dosagem para a administração de um fármaco a um paciente, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o referido fármaco ser escolhido do grupo constituído por nisoldipina, felodipina, cinarizina, flunarizine, perhexiline e amlodipina.

13a.

Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo facto de a mencionada primeira composição compreender de preferência entre cerca de 10 ng e cerca de 750 mg de um fármaco, por exemplo, riboflavina, um agente tensioactivo e uma carboximetilcelulose com a massa molecular compreendida entre 10 000 e 300 000; a segunda composição compreender uma carboximetilcelulose tendo a massa molecular compreendida entre 300 000 e 1 200 .000; e as referidas primeira e segunda composições serem dispostas num arranjo em camada dupla.

14a. Processo para a administração de um fármaco para ao tracto gastrointestinal de um paciente, caracterizado pelo facto de compreender

a) admitir-se uma forma de dosagem por via oral, num paciente, a qual compreende (1) uma primeira composição contendo de preferência cerca de 10 ng a 750 mg de um fármaco;
(2) uma segunda composição para empurrar a primeira composição para fora da forma de dosagem;
(3) uma parede que envolve a primeira e a segunda composições, em que a referida parede compreende pelo menos em parte uma composição permeável à passagem de fluido; e
(4) uma passagem de saída feita na parede para se administrar o fármaco que sai da forma de dosagem para o organismo do paciente;
(5) a primeira’ composição compreender uma carboximetilcelulose tendo uma massa molecular entre 10 000 e 300 000;
(6) a segunda composição compreender 'uma carboximetilcelulose tendo uma massa molecular compreendida entre 300 .000 e 1 200 000: e

b) administrar o fármaco mediante a cooperação da primeira e segunda composições cooperarem de modo a administrar-se substancialmente todo o fármaco ao paciente no decorrer do tempo.