CN101697960A - 石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法 - Google Patents

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郭中华
邢文清
张志平
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TAILONG PHARMACEUTICAL CO Ltd HENAN
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Abstract

一种石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法，它包括石杉碱甲和作为分散剂的载体；所述载体与石杉碱甲的重量比范围为1-25∶1；所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、Poloxamer188、甘露醇、乳糖或微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物；采用研磨法制备石杉碱甲固体分散体，所得固体分散体后可以采用湿法制粒压片法制备石杉碱甲片剂。本发明能显著增大药物的溶解度，促进吸收，从而极大的提高药物的溶出度和生物利用度。

Description

石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种能够提高药物的溶出度和生物利用度的石杉碱甲固体分散体及其片剂制备方法。
背景技术
石杉碱甲化学名称：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，8，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2(1H)-酮。
分子式：C15H18N2O  分子量：242.32
石杉碱甲片适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
药理毒理：石杉碱甲片为胆碱酯酶抑制剂，对真性ChE具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。
石杉碱甲片为白色或类白色至微黄色结晶性粉末；无臭，味微苦，有引湿性。本品在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。
目前，石杉碱甲主要以口服片剂、胶囊的形式给药，但由于石杉碱甲在水中不溶，生物利用度低。
通常固体分散体的制备方法分为熔融法、溶剂法、熔融一溶剂法等，但熔融法制备较复杂，工业化生产比较困难，而通常的溶剂法又含有有机溶剂，不易彻底去除.
发明内容
本发明的目的正是针对上述现有技术中所存在的不足之处而提供一种石杉碱甲固体分散体及其片剂的制备方法。
本发明所述石杉碱甲固体分散体包括石杉碱甲和作为分散剂的载体；所述载体与石杉碱甲的重量比范围为1-25∶1；所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、Poloxamer 188、甘露醇、乳糖或微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。
本发明所述的石杉碱甲固体分散体的片剂制备方法包括下述步骤：
a、按重量比取石杉碱甲和载体材料，混合后置于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得石杉碱甲固体分散体；
b、按重量比取步骤a所得石杉碱甲固体分散体，再按下述步骤加入用于制备片剂的常规辅料，加入时按等量递加法混合均匀；
c、加入适量粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒；
d、加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片即得。
本发明中所述辅料包括可使片剂崩解的崩解剂；所述崩解剂为原料总重量百分比0.5-8％的羧甲基淀粉钠，或为原料总重量百分比5-15％的微晶纤维素。
所述辅料还含有稀释剂；所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇或无机钙盐中之一种或几种混合物。
所述辅料还含有润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中之一种或几种混合物；添加量为原料总重量百分比的0.10-1.0％。
本发明中所述辅料还含有有利于制粒的粘合剂；所述粘合剂为淀粉、羟丙基甲基纤维素、50％乙醇水溶液或聚乙烯吡咯烷酮中之一种或几种混合物。其中所述淀粉可制备成为含淀粉5-20％(g/ml)的浆液，羟丙基甲基纤维素可制备成为含羟丙基甲基纤维素2-5％(g/ml)液态物，乙醇水溶液为含乙醇50％(ml/ml)的溶液，聚乙烯吡咯烷酮可制备成为含聚乙烯吡咯烷酮5-15％(g/ml)的溶液。
本发明的有益效果如下：
本发明相比现有技术可使在制备片剂的过程中主药均匀分散于载体中，形成固体分散体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出度和生物利用度，更有效的发挥治疗作用，制备工艺简便易行。
具体实施方式
本发明以下将结合实施例作进一步详述，但并不对本发明构成限制。
实施例1
首先按重量比取：
石杉碱甲        100mg
乳糖                       40g
聚乙烯吡咯烷酮             50mg
糊精                       30g
淀粉                       65g
硬脂酸镁                   140mg
羧甲基淀粉钠               680mg
含乙醇50％(ml/ml)的溶液    40ml
                             
制成                       1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与聚乙烯吡咯烷酮以及50mg乳糖混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末。
b、加入剩下乳糖、糊精、淀粉混匀，用50％乙醇水溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干。
c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。
实施例2
首先按重量比取：
石杉碱甲        100mg
聚乙二醇4000    1g
甘露醇          20g
糊精            40g
淀粉            65.5g
硬脂酸钙        280mg
羧甲基淀粉钠    5g(内外比例2∶1)
10％淀粉浆      40ml
                      
制成            1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与聚乙二醇4000、500mg甘露醇混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末；
b、加入剩下甘露醇、糊精、淀粉、羧甲基淀粉钠混匀，用淀粉浆制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干；
c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸钙加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。
实施例3
首先按重量比取：
石杉碱甲            100mg
聚乙二醇6000        1g
微晶纤维素          7g
山梨醇              20g
淀粉                66g
乳糖                30g
滑石粉              300mg
羧甲基淀粉钠        10.8g(内外比例2∶1)
2％羟丙基甲基纤维素 40ml
                      
制成                1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与聚乙二醇6000、200mg微晶纤维素混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末；
b、加入剩下微晶纤维素、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉钠、乳糖混匀，用2％羟丙基甲基纤维素制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干；
c、将羧甲基淀粉钠和滑石粉加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。
实施例4
首先按重量比取：
石杉碱甲        100mg
Poloxamer188    1g
微晶纤维素      20g
磷酸钙                20g
淀粉                  56.5g
乳糖                  35g
滑石粉                600mg
硬脂酸镁              760mg
5％羟丙基甲基纤维素   40ml
                        
制成                  1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与Poloxamer188、1.5g微晶纤维素混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末；
b、加入剩下微晶纤维素、磷酸钙、淀粉、乳糖混匀，用5％羟丙基甲基纤维素制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干；
c、将硬脂酸镁和滑石粉加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。
实施例5
首先按重量比取：
石杉碱甲            50mg
Poloxamer188        500mg
微晶纤维素          5g
乳糖                20g
磷酸氢钙            6.5g
淀粉                16g
糊精                18.5g
硬脂酸镁            450mg
5％聚乙烯吡咯烷酮   20ml
                    
制成                1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与Poloxamer188、250mg微晶纤维素、250mg乳糖混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末；
b、加入剩下微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、淀粉、糊精混匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干；
c、将硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。
实施例6首先按重量比取：
石杉碱甲             50mg
Poloxamer 188        500mg
聚乙二醇4000         250mg
糊精                 14g
淀粉                 34.5g
硫酸钙               13.2g
硬脂酸镁             500mg
羧甲基淀粉钠         3.5g(内外比例2∶1)
15％聚乙烯吡咯烷酮   10ml
50％乙醇             10ml
                       
制成                 1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与Poloxamer188、聚乙二醇4000混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末。
b、加入糊精、淀粉、硫酸钙、羧甲基淀粉钠混匀，用50％乙醇水溶液和15％聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干。
c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒。压片(压力2-3kg/cm2)。
实施例7首先按重量比取：
石杉碱甲        50mg
Poloxamer188    500mg
聚乙烯吡咯烷酮             250mg
糊精                       17.1g
淀粉                       29g
乳糖                       17.5g
硬脂酸镁                   500mg
羧甲基淀粉钠               2.5g(内外比例2∶1)
3％羟丙基甲基纤维素        20ml
                             
制成                       1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与Poloxamer188、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末；
b、加入糊精、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混匀，用3％羟丙基甲基纤维素溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干；
c、将羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。
实施例8首先按重量比取：
石杉碱甲        50mg
甘露醇          500mg
乳糖            200mg
糊精            21.5g
淀粉            23.75g
微晶纤维素      19.5g
硬脂酸镁        500mg
20％淀粉浆      10ml
50％乙醇        10ml
                   
制成            1000片
具体制备方法如下：
a、将石杉碱甲与甘露醇、乳糖混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为40μm以下的石杉碱甲固体分散体粉末；
b、加入糊精、淀粉、微晶纤维素混匀，用20％淀粉浆和50％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，50-60℃烘干；
c、将硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒，压片(压力2-3kg/cm2)。
下面通过溶出度检测说明本发明的实际效果。按下述方法测定样品溶出度。市售样品为上海复旦复华药业有限公司生产的双益平。
溶出度取本品，照溶出度测定法(附录X C第三法)，以0.1mol/L盐酸溶液100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过。照含量测定项下的色谱条件(中国药典2005年版二部87页)，精密量取续滤液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取石杉碱甲对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml约含石杉碱甲0.5μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
样品   市售样品   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   实施例7   实施例8
  溶出度(％) 80.8％ 98.5 97.1 99.4 99.2 101.3 99.6 98.7 100.9
结论：本发明制备样品溶出度测定结果明显优于市售样品，实现了发明目的。

Claims (6)

1.一种石杉碱甲固体分散体，其特征在于：它包括石杉碱甲和作为分散剂的载体；所述载体与石杉碱甲的重量比范围为1-25∶1；所述的载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、Poloxamer188、甘露醇、乳糖或微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。
2.一种用于权利要求1所述的石杉碱甲固体分散体的片剂制备方法，其特征在于：所述方法包括下述步骤：
a、按重量比取石杉碱甲和载体材料，混合后置于研磨装置中进行研磨，研磨后粒径要求达到小于40μm，即得石杉碱甲固体分散体；
b、按重量比取步骤a所得石杉碱甲固体分散体，再按下述步骤加入用于制备片剂的常规辅料，加入时按等量递加法混合均匀；
c、加入适量粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒；
d、加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片即得。
3.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于：所述辅料包括可使片剂崩解的崩解剂；所述崩解剂为原料总重量百分比0.5-8％的羧甲基淀粉钠，或为原料总重量百分比5-15％的微晶纤维素。
4.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于：所述辅料还含有稀释剂；所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇或无机钙盐中之一种或几种混合物。
5.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于：所述辅料还含有润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中之一种或几种混合物；添加量为原料总重量百分比的0.10-1.0％。
6.根据权利要求2所述的片剂制备方法，其特征在于：所述辅料还含有有利于制粒的粘合剂；所述粘合剂为淀粉、羟丙基甲基纤维素、50％乙醇水溶液或聚乙烯吡咯烷酮中之一种或几种混合物。
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