CN101711742B - 一种头孢克洛亚微乳固体制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种头孢克洛亚微乳固体制剂及其新应用，具体的说，经过微乳化处理的头孢克洛的固体制剂及其新应用，很好的解决了目前上市的头孢克洛固体制剂稳定性差、生物利用度低的问题，并且还可用于制备治疗细菌性腹膜炎药物，获得了令人满意的技术效果。

Description

一种头孢克洛亚微乳固体制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种头孢克洛亚微乳固体制剂及其新应用，具体涉及一种经过微乳化处理的头孢克洛的固体制剂及其新应用，属于医药技术领域。

背景技术

细菌性腹膜炎是指肝病或肾病腹水，非腹内脏器引发的急性细菌性腹膜炎。可能与患者网状内皮系统功能损害，吞噬细胞活性减低、调理功能减弱、腹膜防御细菌能力降低有关。肝硬化门脉高压时，细菌在肝内清楚减少，肠道细菌透过肠壁进入腹水所致移位感染也有可能。致病菌多为大肠杆菌，其次为肺炎球菌、链球菌等。临床上抗生素的广泛应用，使革兰阴性杆菌产生耐药性，产生耐药性的主要机制是细菌产生超广谱β内酰胺酶(ESBLs)。ESBLs主要有SHV、TEM、CTX-M、OXA以及其他类型。在不同国家和地区，由于抗菌药物的使用不同，ESBLs的分离率不同，ESBLs的基因型也不同。在我国以CTX-M型为主，其中最主要的是CTX-M-14型，因此产CTX-M型ESBLs细菌感染的治疗是我国治疗产ESBLs细菌的难点和重点。

头孢克洛，化学名称为：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式：C₁₅H₁₄ClN₃O₄S·H₂O，分子量：385.82，结构式为：

头孢克洛为第二代头孢菌素，属口服半合成抗菌素，具有广谱抗菌的作用，其作用机理与其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁的合成达到杀菌作用。体外和临床研究已证实头孢克洛对以下多数微生物有抗菌活性：革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌；革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌(仅针对非产β-内酰胺酶的菌株)、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶的菌株)。主要适用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤、软组织感染等。

目前，头孢克洛的上市制剂有片剂、胶囊、颗粒、分散片、干混悬剂、缓释片和缓释胶囊，其稳定性差，生物利用度低一直是难以解决的问题。

专利文献CN1666743A公开了一种复方头孢克洛分散片及其制备方法，各组分按重量份数计，头孢克洛250，盐酸溴己新8.77，填充剂0-140，稀释剂30-140，崩解剂20-150，润滑剂7-15。专利文献CN1742734A公开了一种头孢克洛和舒巴坦匹酯组成的口服抗菌组合物，其中头孢克洛与舒巴坦匹酯的优选重量比范围为1∶1至15∶1。专利文献CN 101002747A公开了一种头孢克洛的缓释制剂及其制备方法，以头孢克洛为原料，按照一定的比例，加入缓释骨架材料，与药物原料制成固体分散剂，使药物在给药后药物能按要求缓慢持续释放以维持有效血药浓度，从而达到长效的作用。上述专利存在一共性问题就是长期放置稳定性差，不能满足有效期的质量要求。

本发明人经过长期认真的研究，出人意料的发现，应用微乳化技术对头孢克洛原料进行处理，可以大大提高头孢克洛的稳定性，而且还显著提高了生物利用度，并且可用于制备治疗细菌性腹膜炎药物，由此完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢克洛亚微乳固体制剂及其新应用，具体的说，经过微乳化处理的头孢克洛的固体制剂及其新应用，很好的解决了目前上 市的头孢克洛固体制剂稳定性差、生物利用度低的问题，并且还可用于制备治疗细菌性腹膜炎药物，获得了令人满意的技术效果。

本发明人试图将其制备成亚微乳剂。但是，在我们的试验中，很多常用的乳化剂和助乳化剂并不能在注射用水中与头孢克洛形成乳液，经冷冻干燥无法得到合格的产品。但是经过数百次试验后，我们出人意料地发现，乳化剂使用卵磷脂与泊洛沙姆，特别是大豆卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，助乳化剂使用甘氨胆酸钠时，可以得到满意的产品。这样应用微乳化技术对头孢克洛原料进行处理，大大了提高头孢克洛的稳定性，而且显著提高了制剂的溶出度。本发明提供的技术方案如下：

本发明提供了一种头孢克洛亚微乳颗粒，其由头孢克洛、乳化剂、助乳化剂组成，其中按重量份数计头孢克洛1份，乳化剂3-18份，助乳化剂1.5-12份。

上述所述的头孢克洛亚微乳颗粒，其中乳化剂选自卵磷脂、吐温、泊洛沙姆188、聚维酮K30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，更优选卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.8∶1～1.2∶1的组合，最优选大豆卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2∶1的组合。

上述所述的头孢克洛亚微乳颗粒，助乳化剂选自选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种，优选为甘氨胆酸钠。

本发明还提供一种制备头孢克洛亚微乳颗粒的方法，包括如下步骤：将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入头孢克洛混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢克洛的亚微乳颗粒。

在一个实施方案中，上述方法中，其中乳化剂是大豆卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，助乳化剂是甘氨胆酸钠。

本发明解决的技术方案还包括：

一种头孢克洛亚微乳固体制剂，由上述所述的头孢克洛亚微乳颗粒和药学上可接受的其他辅料组成，优选所述的头孢克洛亚微乳固体制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、分散片或者干混悬剂。

上述所述的亚微乳固体制剂，其中所述的辅料没有特别限制，可以为药剂学中常用的固体制剂的药剂辅料，具体由按重量份的下述组分制成：头孢克洛亚微乳颗粒1份、稀释剂0-5份，崩解剂0-3份，粘合剂0-0.5份，矫味剂0-5份，芳香剂0-0.3份，润滑剂0-0.5份。

作为优选，其中所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香粉、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠等中的一种或几种。

进一步地，本发明还提供了上述所述的头孢克洛亚微乳固体制剂的制备方法，其包括如下步骤：(1)将头孢克洛亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢克洛亚微乳固体制剂。

本发明还提供了上述头孢克洛亚微乳固体制剂在制备用于治疗细菌性腹膜炎药物中的应用。

本领域技术人员应当理解，上述的制剂及其制备方法仅是说明性的，可以用任何公知的现有技术将本发明的头孢克洛亚微乳颗粒制成类似的或者不同的固体制剂，这在本领域的技术范围内。本发明通过特定的辅料及其原辅料配比，制得头孢克洛亚微乳颗粒，本发明提供的头孢克洛亚微乳颗粒以及头孢克洛固体制剂，与现有技术相比，主要优点如下：

(1)活性成分头孢克洛应用微乳化技术进行处理，提高了稳定性，增加了溶解性，解决了生物利用度低的问题；

(2)微乳化技术所用的乳化剂、助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(3)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1头孢克洛亚微乳颗粒的制备

将200g大豆卵磷脂、100g泊洛沙姆188和150g甘氨胆酸钠加入3000ml注射用水中，再加入100g头孢克洛混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢克洛的亚微乳颗粒522g，收率94.9％。

实施例2头孢克洛亚微乳颗粒的制备

将1200g大豆卵磷脂、600g泊洛沙姆188和1200g甘氨胆酸钠加入20000ml注射用水中，再加入100g头孢克洛混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态， 采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后喷雾干燥，得到头孢克洛的亚微乳颗粒2868g，收率92.5％。

实施例3头孢克洛片的制备

将实施例1制备的68.7g头孢克洛亚微乳颗粒、45g淀粉、57g微晶纤维素和12g羧甲淀粉钠分别过80目筛，然后混合均匀，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液30ml制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入2.4g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得头孢克洛片。

实施例4头孢克洛颗粒的制备

将实施例1制备的70.3g头孢克洛亚微乳颗粒、83g蔗糖、15g甘露醇和6g阿斯帕坦分别过80目筛，然后混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素20％乙醇溶液20ml制软材，20目筛制粒，55℃烘干，20目筛整粒，分装，制得头孢克洛颗粒。

实施例5头孢克洛胶囊的制备

将实施例1制备的68.5g头孢克洛亚微乳颗粒、36g乳糖、48g微晶纤维素分别过80目筛，然后混合均匀，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液20ml制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入3g滑石粉混合均匀，填充胶囊，制得头孢克洛胶囊。

实施例6头孢克洛分散片的制备

将实施例1制备的69.6g头孢克洛亚微乳颗粒、45g微晶纤维素、8g羧甲淀粉钠和10g交联聚维酮分别过80目筛，然后混合均匀，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液20ml制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入1.5g硬脂酸镁混合均匀，压片，制得头孢克洛分散片。

实施例7头孢克洛干混悬剂的制备

将实施例2制备的388.4g头孢克洛亚微乳颗粒、200g蔗糖、30g橘子香粉分别过80目筛，然后混合均匀，分装，制得头孢克洛干混悬剂。

试验例1溶出度检测

将本发明实施例3、实施例5和实施例6制备的样品与专利文献CN1666743A中制备的样品进行溶出度检测，结果如表1。

表1溶出度检测结果

由上述结果可看出，本发明制备的实施例样品和专利文献CN1666743A中实施例制备的样品溶出度有明显提高，而且6个月后本发明实施例制备的样品溶出度几乎没有变化，专利文献CN1666743A实施例制备的样品释放度下降明显，充分说明了本发明在提高溶出度和稳定性方面的优越性。

试验例2稳定性考察

将本发明实施例3-7和专利文献CN1666743A、专利文献CN1742734A制备的样品在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；

表2加速试验结果

由以上结果发现加速3月、6月时专利文献CN1666743A、专利文献CN1742734A实施例制备的样品性状发生较大变化，有关物质升高，含量和溶出度明显降低；而本发明实施例3-7制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面的优越性。

试验例3动物模型的制备

1动物、细菌及佐剂选用家兔120只，雌雄不限，体重1.6～2.3kg，并按随机数字表法分为4组，分别为头孢克洛组(30只)、头孢噻肟组(30只)、哌拉西林/他唑巴坦组(30只)和对照组(30只)。感染用的大肠埃希菌为单产CTX-M-14的结合子，采用10％BaSO₄肉汤为佐剂。

2药物头孢克洛片(本发明实施例3制备)，哌拉西林钠/他唑巴坦钠为 惠氏百宫公司产品。头孢噻肟为华北-安万特公司产品。细菌混悬液的制备：挑选单个菌落，均匀涂布于MH培养皿上，37℃孵育16～18h，用生理盐水洗涤制成细菌混悬液，菌液以McFarland标准管比浊计数制成浓度为3×10⁸CFU/ml。

3建立模型用氯胺酮按25mg/kg体重肌肉注射麻醉家兔，再将菌液按1ml/只和10％BaSO₄肉汤1ml/kg体重制成的混悬液对家兔进行腹腔注射。

4抗菌药物的治疗在腹腔注射细菌4h后开始治疗。治疗组采用口服给药，给药剂量为150mg/kg体重，每天2次；头孢噻肟组采用肌肉注射，给药剂量为100mg/kg体重，每天2次；哌拉西林钠/他唑巴坦钠组采用肌肉注射，给药剂量为225mg/kg体重，每8h1次；对照组造模后给予生理盐水。

5观察指标

①体温：在注射细菌前和注射细菌后1、2、4、8、12、24、36、48h及此后每天测量家兔肛温1次。

②外周血白细胞计数及中性粒细胞比值：在给药前和给药后第4、7、10天抽取耳静脉血计数外周白细胞总数及中性粒细胞比值。

③一般情况和尸检：系统观察动物的一般情况，死亡动物及时解剖，记录死亡事件和尸检所见。成活动物第10天全部处死剖检。无论是死亡或处死的动物均取大网膜作病理检查。

试验例4动物实验的结果

1注射细菌前各组家兔基本情况见表3。

表3注射细菌钱各组家兔的基本情况(x±s)

注：各组间比较^☆P＞0.05。

2注射细菌后各组家兔基本情况

①体温变化：家兔都呈病态，活动减少，拒食，嗜睡，部分动物出现寒战和呼吸急促。109只家兔出现体温升高(40.15±0.43)℃，另外11只家兔体温下降(37.63±1.02)℃，与基础体温比较差异有统计学意义(P＜0.05)。但各组间体温比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

②白细胞总数和中性粒细胞比值变化：在注射细菌4h后家兔外周血白细胞明显升高或降低，各组白细胞升高的平均值为(7.43±2.36)×10⁹/L～(8.62±2.36)×10⁹/L，各组白细胞下降的平均值为(0.7±0.66)×10⁹/L～(0.90±0.72)×10⁹/L，各组外周血中性粒细胞比值：头孢他啶组为0.80±0.08、头孢噻肟组为0.83±0.09、哌拉西林/他唑巴坦钠组为0.78±0.08、对照组为0.81±0.11，与注射细菌前比较差异有统计学意义(t＝3.48～13.10，P＜0.05)。而白细胞升高和白细胞下降家兔的平均白细胞总数及中性粒细胞比值各组之间比较差异均无统计学意义(F＝0.50，0.28，1.37，P＞0.05)。

3治疗后各组家兔情况比较

①体温变化：：各组家兔给予抗菌药物治疗后，除死亡动物外，体温升高的家兔体温均逐渐下降，而体温下降的家兔体温逐渐上升，给予抗菌药物治疗的3组家兔在注射细菌48h后体温恢复正常，而对照组6d后体温才恢复正常。

②外周血白细胞总数变化：各组家兔给予抗菌药物治疗后，除死亡家兔外，白细胞上升的大部分逐渐下降，而白细胞下降的迅速升高并明显高于基础值，各组白细胞总数平均在4d时达到最高，其中对照组最高(13.20±5.96)×10⁹/L， 哌拉西林/他唑巴坦钠组最低(4.96±3.10)×10⁹/L，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，而头孢克洛与头孢噻肟组与对照组比较差异无统计学意义；在第10d时，头孢克洛组白细胞总数降至正常范围，而头孢噻肟组和对照组仍高于注射细菌前白细胞水平，哌拉西林/他唑巴坦组、头孢克洛组和对照组、头孢噻肟组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，哌拉西林/他唑巴坦组和头孢克洛组之间比较，差异无统计学意义(P＞0.05，表4)。

表4给药后各组家兔外周血白细胞总数变化(×10⁹/L，x±s)

注：与注射细菌前比较^#P＜0.05；与对照组比较^▲P＜0.05；与头孢噻肟组比较^∨P＜0.05。

③外周血中性粒细胞比值变化：治疗后各组兔子外周血中性粒细胞比值均逐渐下降，但在4、7、10d各个时段，各组家兔的中性粒细胞比值与注射细菌前比较均升高，差异有统计学意义(t＝2.100～9.415，P＜0.05)。而10d时的中性粒细胞比值与4h时相比各组均有明显下降，在同时间段各组之间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，表5)。

表5各组外周血中性粒细胞比值比较(x±s)

注：同时间段各组比较^#P＞0.05；与4h时比较^▲P＜0.01。

④家兔死亡情况：治疗结束时头孢克洛组和哌拉西林/他唑巴坦组分别由4只和5只家兔死亡，头孢噻肟组和对照组均有10只家兔死亡，头孢克洛组的病死率为13.3％(4/30)与头孢噻肟组及对照组的病死率33.3％(10/30)相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，与哌拉西林/他唑巴坦组的病死率16.6％(5/30)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

⑤腹腔脓肿发生率：在第10d处死所有存活家兔，并进行解剖，发现有部分家兔出现腹腔脓肿。其中头孢克洛组和哌拉西林/他唑巴坦组分别存活26只和25只，肉眼发现有腹腔脓肿生成的分别是3只和2只，而头孢噻肟组和对照组存活的20只兔子中，有腹腔脓肿生成的分别是5只和8只，经比较后，发现头孢克洛组脓肿发生率为11.5％(3/26)、哌拉西林/他唑巴坦组为8％(2/25)，与对照组的40％(8/20)相比差异有统计学意义(P＜0.05)。而头孢克洛组和哌拉西林/他唑巴坦组相比，腹腔脓肿发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。

本发明研究发现在家兔腹腔注射大肠杆菌菌液并使用头孢克洛、头孢噻肟、哌拉西林/他唑巴坦分别进行治疗后，与对照组相比，头孢克洛和哌拉西林/他唑巴坦虽然没有对家兔的体温变化产生明显影响，但在治疗后家兔的外周血白细胞总数显著下降。尤其是哌拉西林/他唑巴坦，在治疗第4天白细胞总数明显恢复。而头孢克洛虽然作用稍慢，但在疗程结束时，也和哌拉西林/他唑巴坦组一样，家兔明显升高的白细胞降至正常。在使用抗菌药物治疗后，头孢克洛和哌拉西林/他唑巴坦显著降低了家兔的病死率。对存活的家兔处死后解剖发现，经头孢克洛和哌拉西林/他唑巴坦治疗后存活的家兔，其腹腔脓肿的发生率明显降低。

Claims (10)

1.一种头孢克洛亚微乳固体制剂，其特征在于由头孢克洛亚微乳颗粒和其他辅料组成，其中头孢克洛亚微乳颗粒按重量份数计由头孢克洛1份，乳化剂3-18份，助乳化剂1.5-12份组成，其中乳化剂为卵磷脂和泊洛沙姆188的组合，助乳化剂为甘氨胆酸钠。

2.根据权利要求1所述的头孢克洛亚微乳固体制剂，其中乳化剂为卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2.8∶1～1.2∶1的组合。

3.根据权利要求1所述的头孢克洛亚微乳固体制剂，其特征在于乳化剂为大豆卵磷脂和泊洛沙姆188重量比为2∶1的组合。

4.一种权利要求1-3任一所述的头孢克洛亚微乳固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入头孢克洛混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液，然后冷冻干燥或喷雾干燥，得到头孢克洛的亚微乳颗粒。

5.权利要求1-3任一的头孢克洛亚微乳固体制剂，其特征在于所述的头孢克洛亚微乳固体制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂或者干混悬剂。

6.权利要求5的头孢克洛亚微乳固体制剂，其中所述片剂为分散片。

7.根据权利要求5或6所述的头孢克洛亚微乳固体制剂，其特征在于所述的亚微乳固体制剂是由按重量份的下述组分制成：头孢克洛亚微乳颗粒1份、稀释剂0-5份，崩解剂0-3份，粘合剂0-0.5份，矫味剂0-5份，芳香剂0-0.3份，润滑剂0-0.5份。

8.根据权利要求7所述的头孢克洛亚微乳固体制剂，其特征还在于所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种；所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉中的一种或几种；所述的粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糖浆中的一种或几种；所述的矫味剂选自蔗糖、阿斯帕坦、糖精钠、甜菊素中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香精、草莓香粉、巧克力香粉、薄荷香粉、牛奶香粉中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

9.一种制备权利要求7-8任一所述的头孢克洛亚微乳固体制剂的方法，其包括如下步骤：(1)将头孢克洛亚微乳颗粒粉碎，过80目筛，备用；(2)将稀释剂、崩解剂、矫味剂粉碎，过80目筛，混合，备用；(3)将上述原辅料混合均匀，加入粘合剂、芳香剂制软材，过筛制粒，烘干，加入润滑剂混合均匀，整粒；(4)将干燥的颗粒进行分装或压片，制得头孢克洛亚微乳固体制剂。

10.根据权利要求5-8任一所述的头孢克洛亚微乳固体制剂在制备用于治疗细菌性腹膜炎的药物中的应用。