CN115038442A - 离子通道调节剂的调配物及制备和使用离子通道调节剂的方法 - Google Patents
离子通道调节剂的调配物及制备和使用离子通道调节剂的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115038442A CN115038442A CN202080093999.2A CN202080093999A CN115038442A CN 115038442 A CN115038442 A CN 115038442A CN 202080093999 A CN202080093999 A CN 202080093999A CN 115038442 A CN115038442 A CN 115038442A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- dosage form
- composition
- subject
- migraine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 298
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 166
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 title abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 68
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 204
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 293
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 vitamin e tpgs)) Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims description 47
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 44
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 43
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 43
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 42
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 37
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 32
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 32
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 30
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 30
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 claims description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 27
- 208000024658 Epilepsy syndrome Diseases 0.000 claims description 26
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 25
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 25
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 24
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 claims description 23
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 21
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 21
- 208000035238 familial hemiplegic 1 migraine Diseases 0.000 claims description 20
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 20
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 18
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 18
- 206010067039 familial hemiplegic migraine Diseases 0.000 claims description 18
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006122 sporadic hemiplegic migraine Diseases 0.000 claims description 11
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101000684826 Homo sapiens Sodium channel protein type 2 subunit alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 101000684820 Homo sapiens Sodium channel protein type 3 subunit alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 101000654381 Homo sapiens Sodium channel protein type 8 subunit alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 10
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102100023150 Sodium channel protein type 2 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 102100023720 Sodium channel protein type 3 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 102100031371 Sodium channel protein type 8 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 10
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 claims description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 10
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 9
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 claims description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 7
- UXCPLGLOAZWCKO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=C(Br)C=N1 UXCPLGLOAZWCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVIQXJRQVOPYGI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CN=C1F QVIQXJRQVOPYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYJKGSALBRSKNL-UHFFFAOYSA-N bromodifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(Br)C(Cl)=O LYJKGSALBRSKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 6
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008882 Benign Neonatal Epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020749 Benign familial neonatal-infantile seizures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000032212 benign familial infantile 3 seizures Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 5
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 claims description 4
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 208000019198 Abducens Nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014723 Oculomotor Nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022021 abducens nerve palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005937 cranial nerve palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005749 fourth cranial nerve palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 208000015861 trochlear nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017888 childhood-onset epilepsy syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000005453 KCNQ2 Potassium Channel Human genes 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 claims 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 31
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 22
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 13
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 abstract description 6
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 abstract description 2
- 208000014637 trigeminal autonomic cephalalgia Diseases 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 26
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 12
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 8
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 7
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 6
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 6
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 6
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 6
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 5
- 208000010541 Familial or sporadic hemiplegic migraine Diseases 0.000 description 5
- 102100039825 G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 2 Human genes 0.000 description 5
- 206010019476 Hemiplegic migraine Diseases 0.000 description 5
- 101001034045 Homo sapiens G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 2 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 5
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 5
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030913 Acetylcholine receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100022725 Acetylcholine receptor subunit beta Human genes 0.000 description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 102100024002 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U Human genes 0.000 description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000726895 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101000678746 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit beta Proteins 0.000 description 4
- 101001047854 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U Proteins 0.000 description 4
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000994626 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001137337 Homo sapiens Transcriptional activator protein Pur-alpha Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100034368 Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000037055 SLC1 Human genes 0.000 description 4
- 102100035715 Transcriptional activator protein Pur-alpha Human genes 0.000 description 4
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 4
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 208000027392 severe congenital neutropenia 2 Diseases 0.000 description 4
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 4
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 4
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)OCC(O)CO FUWVMBCPMRAWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 3
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 3
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241001069765 Fridericia <angiosperm> Species 0.000 description 3
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000009612 Laryngismus Diseases 0.000 description 3
- 206010023891 Laryngospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033180 Monosomy 22q13.3 Diseases 0.000 description 3
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 3
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 3
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 3
- 208000035954 Thomsen and Becker disease Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 3
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 208000000415 potassium-aggravated myotonia Diseases 0.000 description 3
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 3
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 3
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 2
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 102100022729 Acetylcholine receptor subunit delta Human genes 0.000 description 2
- 102100040963 Acetylcholine receptor subunit epsilon Human genes 0.000 description 2
- 102100040966 Acetylcholine receptor subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100024005 Acid ceramidase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 101100002343 Arabidopsis thaliana ARID1 gene Proteins 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023073 Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- 102100032363 Choline dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710181272 Choline dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033780 Collagen alpha-3(IV) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100040501 Contactin-associated protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026891 Cystatin-B Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102100028554 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Human genes 0.000 description 2
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 2
- 102100030801 Elongation factor 1-alpha 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017700 GABRP Human genes 0.000 description 2
- 102000016407 GABRQ Human genes 0.000 description 2
- 101150096040 GNAO1 gene Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100022758 Glutamate receptor ionotropic, kainate 2 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 2
- MCSPBPXATWBACD-GAYQJXMFSA-N Guanabenz acetate Chemical compound CC(O)=O.NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MCSPBPXATWBACD-GAYQJXMFSA-N 0.000 description 2
- DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N Guanfacine hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101001000686 Homo sapiens 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000678765 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit delta Proteins 0.000 description 2
- 101000965233 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit epsilon Proteins 0.000 description 2
- 101000965219 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000975753 Homo sapiens Acid ceramidase Proteins 0.000 description 2
- 101000710873 Homo sapiens Collagen alpha-3(IV) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000749872 Homo sapiens Contactin-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000912191 Homo sapiens Cystatin-B Proteins 0.000 description 2
- 101000838016 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Proteins 0.000 description 2
- 101000920078 Homo sapiens Elongation factor 1-alpha 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000822394 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit pi Proteins 0.000 description 2
- 101000822412 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit theta Proteins 0.000 description 2
- 101000903346 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, kainate 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000903313 Homo sapiens Glutamate receptor ionotropic, kainate 5 Proteins 0.000 description 2
- 101100456626 Homo sapiens MEF2A gene Proteins 0.000 description 2
- 101001074975 Homo sapiens Molybdopterin molybdenumtransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000637240 Homo sapiens Neurite extension and migration factor Proteins 0.000 description 2
- 101000595489 Homo sapiens Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Proteins 0.000 description 2
- 101001094809 Homo sapiens Polynucleotide 5'-hydroxyl-kinase Proteins 0.000 description 2
- 101000944018 Homo sapiens Potassium channel subfamily T member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001066905 Homo sapiens Pyridoxine-5'-phosphate oxidase Proteins 0.000 description 2
- 101000693993 Homo sapiens Sodium channel protein type 4 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 2
- 101150086199 KCNMA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 102100035971 Molybdopterin molybdenumtransferase Human genes 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100079042 Mus musculus Myef2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100083515 Mus musculus Plcb1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100021148 Myocyte-specific enhancer factor 2A Human genes 0.000 description 2
- 102100031810 Neurite extension and migration factor Human genes 0.000 description 2
- 208000000770 Non-ST Elevated Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 2
- 101710105116 Oxygen-dependent choline dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035460 Polynucleotide 5'-hydroxyl-kinase Human genes 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 102100033508 Potassium channel subfamily T member 1 Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034407 Pyridoxine-5'-phosphate oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700038365 Reelin Proteins 0.000 description 2
- 102000043322 Reelin Human genes 0.000 description 2
- 101150057388 Reln gene Proteins 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000002517 SLC35A Human genes 0.000 description 2
- 108060005612 SLC35A Proteins 0.000 description 2
- 108010091769 Shiga Toxin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027195 Sodium channel protein type 4 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 101100404161 Solanum lycopersicum CHLN gene Proteins 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102100029538 Structural maintenance of chromosomes protein 1A Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029932 Syntaxin-1A Human genes 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940062352 aceon Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940092980 adalat Drugs 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013130 autosomal recessive severe congenital neutropenia due to G6PC3 deficiency Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002199 base oil Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 2
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088033 calan Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 2
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 2
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940097488 corgard Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 2
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 2
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 2
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 2
- 229940088024 isoptin Drugs 0.000 description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- 229940089504 lopressor Drugs 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 101150014102 mef-2 gene Proteins 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000011349 peptide receptor radionuclide therapy Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 2
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940088953 prinivil Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000034380 severe congenital 9 autosomal dominant neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 208000027390 severe congenital neutropenia 3 Diseases 0.000 description 2
- 208000027397 severe congenital neutropenia 4 Diseases 0.000 description 2
- 208000027393 severe congenital neutropenia 5 Diseases 0.000 description 2
- 208000027409 severe congenital neutropenia 7 Diseases 0.000 description 2
- 208000027396 severe congenital neutropenia 8 Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 108010004731 structural maintenance of chromosome protein 1 Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229940108522 trandate Drugs 0.000 description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940099270 vasotec Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072252 zestril Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-ONSCTEFMSA-N (2r,3as,6as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]azaniumyl]propanoyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)[NH2+][C@@H](C)C(=O)N1[C@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-ONSCTEFMSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JCUHKUGRLSZJIU-PPHPATTJSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JCUHKUGRLSZJIU-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- SCJYBEPFUOGAME-PPHPATTJSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;6-chloro-1,1-dioxo-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O SCJYBEPFUOGAME-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFXLDHLEMBNLO-UHFFFAOYSA-N 3-[cyclopropylmethoxy(difluoro)methyl]-6-[5-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine Chemical compound FC1=C(OCC(F)(F)F)N=CC(=C1)C1=CN2C(C=N1)=NN=C2C(F)(F)OCC1CC1 VZFXLDHLEMBNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKIAVSGACYJMI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)C1=CN=C(OCC(F)(F)F)C(F)=C1 KJKIAVSGACYJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl benzoate Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BZISNWGGPWSXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPGQXVUCSGIRY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine Chemical compound Fc1cc(Br)cnc1OCC(F)(F)F QOPGQXVUCSGIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 208000013576 CDKL5 disease Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100110009 Caenorhabditis elegans asd-2 gene Proteins 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QEUMPIWYLZDCNU-GDVGLLTNSA-N ClC1CCCN2[C@H]1CC2=O Chemical compound ClC1CCCN2[C@H]1CC2=O QEUMPIWYLZDCNU-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N Cyotec Chemical compound CCCCC(C)(O)CC=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-LNQMSSPSSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 101100393884 Drosophila melanogaster Glut1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009010 Frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100039827 G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710150829 G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001072243 Homo sapiens Protocadherin-19 Proteins 0.000 description 1
- 101000935123 Homo sapiens Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 101100110007 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) asd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018238 Primary Headache disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100036389 Protocadherin-19 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150058068 SLC2A1 gene Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000023944 Sudden Unexpected Death in Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010063894 Sudden unexplained death in epilepsy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123317 Sulfonamide antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710154918 Trigger factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 102100025342 Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940077422 accupril Drugs 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002934 adrenergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940092229 aldactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940003354 angiomax Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- 229940072293 axid Drugs 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043064 bisoprolol / hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940097683 brevibloc Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229940088498 bumex Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 1
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940072282 cardura Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 229940097644 cedax Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- 229940047496 ceftin Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 229940099237 cefzil Drugs 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940110933 combipres Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000009091 contractile dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229940069210 coreg Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940099378 cytotec Drugs 0.000 description 1
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940099739 duricef Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004028 eslicarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PQKXVPODMYXMCP-UHFFFAOYSA-N ethyl n-methyl-n-propylcarbamate Chemical compound CCCN(C)C(=O)OCC PQKXVPODMYXMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000005612 glucoheptonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940125672 glycoprotein IIb/IIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- 229960003050 guanabenz acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004746 guanfacine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M ipratropium bromide Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YOSHYTLCDANDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090589 keflex Drugs 0.000 description 1
- 229940072289 kerlone Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092923 livalo Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 229940080288 lotrel Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- MRSJBSHLMOBYSH-UHFFFAOYSA-N m-Nisoldipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MRSJBSHLMOBYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940103179 mavik Drugs 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940101635 minizide Drugs 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229940112641 nexium Drugs 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940032668 prevacid Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 229940089949 procardia Drugs 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229940081561 rocephin Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229940100992 sarafem Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082552 sectral Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 201000006681 severe congenital neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940072226 suprax Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 229940065385 tenex Drugs 0.000 description 1
- 229940108485 tenormin Drugs 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J tetrasodium;(6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-1-oxidoethylidene]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C KTAVBOYXMBQFGR-MAODNAKNSA-J 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078806 teveten Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 229940035248 tiazac Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054495 univasc Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229940054969 vantin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940049588 velosef Drugs 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055010 verelan Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940063670 visken Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940052204 zebeta Drugs 0.000 description 1
- 229940117978 ziac Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明部分地涉及包含稠合杂芳基化合物的组合物或剂型,所述稠合杂芳基化合物可用于预防和/或治疗与电压门控钠离子通道的异常功能例如异常晚钠电流/持续性钠电流相关的疾病或病症。本文还提供了治疗与钠离子通道的异常功能相关的疾病或病症的方法,所述疾病或病症包括神经障碍(例如,德拉韦综合征、癫痫)、疼痛、神经肌肉障碍、三叉神经自主神经性头痛(TAC)、偏头痛、颅神经病变或多发性颅神经病变和皮层扩散性抑制(CSD)。在另一个方面,本发明提供了制备离子通道调节剂的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求以下临时专利申请的权益:2019年11月27日提交的美国临时专利申请号62/941,322;2019年11月27日提交的美国临时专利申请号62/941,319;2020年3月30日提交的美国临时专利申请号63/001,906;2020年3月30日提交的美国临时专利申请号63/001,801;2020年5月21日提交的美国临时专利申请号63/028,229;2020年9月24日提交的美国临时专利申请号63/082,864;以及2020年9月24日提交的美国临时专利申请号63/082,857,这些临时专利申请中的每件临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术
钠离子(Na+)通道主要以瞬时方式打开并且迅速失活,从而生成快Na+电流以发起动作电位。晚钠电流或持续性钠电流(INaL)是心肌细胞和神经元的快Na+电流的持续分量。许多常见神经和心脏病症与异常INaL增强相关,该异常INaL增强导致哺乳动物中电功能障碍和收缩功能障碍的发病(参见例如Pharmacol Ther(2008)119:326-339)。因此,包含选择性地调节钠通道活性(例如,异常INaL)的化合物的药物组合物或剂型可用于治疗此类疾病状态。
发明内容
本文描述了可用于预防和/或治疗疾病、障碍或病症例如与钠离子通道异常功能例如异常晚钠电流(INaL)相关的疾病、障碍或病症的组合物或剂型。本公开还包括使用本文所述的化合物、组合物或剂型调节钠通道活性的方法。本文还提供了制备离子通道调节剂的方法。
在一个方面,本公开提供了剂型,该剂型包含:约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)的化合物1;和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面,本公开提供了剂型,该剂型包含:化合物1的多个颗粒;和药学上可接受的赋形剂,其中该剂型中的化合物1的多个颗粒的量为约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)。
在一个方面,本公开提供了剂型中的组合物,该组合物包含:约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)的化合物1;和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面,本公开提供了剂型中的组合物,该组合物包含:化合物1的多个颗粒;和药学上可接受的赋形剂,其中该组合物中的化合物1的多个颗粒的量为约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)。在另一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗与钠离子通道异常功能相关的病症的方法,该方法包括向该受试者施用本文所公开的剂型。本文还提供了在有需要的受试者中治疗与钠离子通道异常功能相关的病症的方法,该方法包括向该受试者施用约2.5mg至约90mg的化合物1。在一些实施方案中,该病症是神经障碍或精神障碍。在一些实施方案中,该病症是癫痫或癫痫综合征。在一些实施方案中,该病症是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在一些实施方案中,该病症是小儿癫痫或小儿癫痫综合征。在一些实施方案中,该病症是癫痫性脑病。在一些实施方案中,该病症是发育病症。在一些实施方案中,该癫痫性脑病选自德拉韦综合征、婴儿痉挛或林-戈综合征。在其他实施方案中,该病症选自癫痫性脑病、带SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病、德拉韦综合征、带SCN1A突变的德拉韦综合征、全身性癫痫伴热性惊厥、儿童难治性癫痫伴全身性强直阵挛发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、带SCN3A突变的局灶性癫痫、带SCN3A突变的儿童隐源性部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫不明原因猝死、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性发作、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫、癫痫预期猝死(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病以及KCNT1癫痫性脑病。在一些实施方案中,该病症是癌症。
本文还提供了在有需要的受试者中治疗神经障碍或精神障碍的方法,其中该方法包括向有需要的受试者施用本文所公开的剂型。
本公开部分地提供了在有需要的受试者中治疗疼痛的方法,其中该方法包括向该受试者施用本文所公开的剂型。
所设想的方法包括在有需要的受试者中治疗癌症的方法,其中该方法包括向该受试者施用本文所公开的剂型。
在另一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防三叉神经自主神经性头痛(TAC)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的剂型。
本文还提供了在有需要的受试者中治疗或预防三叉神经自主神经性头痛(TAC)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
在另一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防偏头痛的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的剂型。
本文部分地提供了在有需要的受试者中治疗或预防偏头痛的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
在另一个方面,提供了在有需要的受试者中治疗或预防皮层扩散性抑制(CSD)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的剂型。
还提供了在有需要的受试者中治疗或预防皮层扩散性抑制(CSD)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg。
本文还提供了在有需要的受试者中治疗或预防颅神经病变或多发性颅神经病变的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述的剂型。
在另一个方面,一种在有需要的受试者中治疗或预防颅神经病变或多发性颅神经病变的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如2.5mg至约90mg的化合物1。
在另一个方面,本公开提供了制备化合物1:
或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括以下步骤:
(i)使2,2,2-三氟乙醇的溶液与5-溴-2,3-二氟-吡啶接触,从而提供式(II)的化合物:
(ii)使式(II)的化合物与钯催化剂和双(频哪醇合)二硼接触,从而提供式(III)的化合物:
(iii)使式(III)的化合物与钯催化剂和2-溴-5-氯-吡嗪接触,从而提供式(IV)的化合物:
(iv)使式(IV)的化合物与肼接触,从而提供式(V)的化合物:
(v)使式(V)的化合物与2-溴-2,2-二氟-乙酰氯接触,从而提供式(VI)的化合物:
(vi)使式(VI)的化合物与酸接触,从而提供式(VII)的化合物:
(vii)使式(VII)的化合物与银催化剂和乙醇接触,从而提供化合物1或其药学上可接受的盐。
在另一个方面,本公开提供了制备化合物1:
或其药学上可接受的盐的方法,其中化合物1或其药学上可接受的盐通过使式(VII)的化合物:
与银催化剂和乙醇接触来提供。
本领域技术人员考虑随后的附图简要描述、详细描述、实施例和权利要求会明白其他目的和优点。
附图说明
图1示出了化合物1原材料和喷射研磨后的化合物1的XRPD图案。
图2示出了胶囊中ASD(2.5mg和10mg活性物质)的溶出度结果。
图3示出了胶囊中与MCC的1:10共混物(1mg和10mg活性物质)的溶出度结果。
图4示出了胶囊中与MCC的1:10共混物(2.5mg活性物质和2%表面活性剂)的溶出度结果。
具体实施方式
如本文一般性地描述,本公开部分地提供了可用于预防和/或治疗本文所述的疾病、障碍或病症(例如与钠离子通道异常功能如异常晚钠电流(INaL)相关的疾病、障碍或病症)的化合物、组合物和剂量或剂型。示例性疾病、障碍或病症包括神经障碍(例如,癫痫或癫痫综合征、神经发育障碍或神经肌肉障碍)、精神障碍、疼痛、胃肠障碍、三叉神经自主神经性头痛(TAC)、偏头痛、颅神经病变或多发性颅神经病变和皮层扩散性抑制(CSD)。本文还提供了制备离子通道调节剂的方法。
定义
如本文中使用的,“药学上可接受的载剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可在本文所述的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文中使用的,“药学上可接受的盐”是指在合理的医疗判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不当毒性、刺激性、变态反应等并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如,Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐,或通过使用所属领域中所用的其他方法(如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时,其他药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
如本文所用,考虑施用的“受试者”包括但不限于人类(即,任何年龄组的男性或女性,例如儿童受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如,年轻人、中年任或老年人))和/或非人类动物,例如哺乳动物,如灵长类动物(例如,食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中,受试者是人类。在某些实施方案中,所述受试者是非人动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
疾病、病症和病状在本文中可互换使用。
如本文中使用的,且除非另外指出,否则术语“治疗”和“处理”设想了在受试者正在遭受特定疾病、障碍或病症时发生的动作,其降低疾病、障碍或病症的严重程度,或延缓或减慢疾病、障碍或病症的进展(也称“治疗性处理”)。
如本文中使用的,“有效量”的化合物是指足以诱发期望的生物反应的量。本领域普通技术人员会理解,本发明的化合物的有效量可以随诸如以下因素变化:期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、健康和状况。有效量包括治疗性和预防性处理。
如本文中使用的,且除非另外指出,否则化合物的“治疗有效量”是这样的量:其足以在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处,或延迟或最小化与疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状。化合物的治疗有效量是指单独的或与其他疗法组合的治疗剂的量,其在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括这样的量:其改善总体治疗,减少或避免疾病或病症的症状或起因,或增强另一种治疗剂的治疗效果。
如本文中使用的,术语“无定形”是指非晶态的固体。无定形固体一般具有晶体样短程分子排列,但没有如结晶固体中发现的长程有序分子堆积。固体的固态形式可通过偏振光显微术、X射线粉末衍射(“XRPD”)、差示扫描量热法(“DSC”)或本领域技术人员已知的其他标准技术来确定。
如本文中使用的,“结晶的”是指具有高度规则的化学结构(即,具有晶格中的长程结构有序)的固体。这些分子以规则、周期性方式排列在晶格的三维空间中。具体地,可以以一种或多种单晶型产生晶型。
术语“峰”在提及化合物1的晶型的XRPD图案中的峰时是指某些峰的集合,这些峰在0°-40°范围内的2θ值作为一个整体被唯一地归属于化合物1的晶型之一。
如本文中使用的,短语“无定形固体分散体”是指包含药物物质(例如,化合物1)和分散聚合物的固体。
短语“分散聚合物”意指允许药物物质(例如,化合物1)分散开来而使得可形成固体分散体的聚合物。分散聚合物可包含两种或更多种聚合物的混合物。分散聚合物的实例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(“PVP-VA”)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如)、聚乙烯-聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也称为泊洛沙姆)、由聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯构成的接枝共聚物(如)、纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素乙酸酯(“HPMCA”)、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羟丙基纤维素(“HPC”)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(“HPMCAS”)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“HPMCP”)、羧甲基乙基纤维素(“CMEC”)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(“CAP”)、乙酸琥珀酸纤维素(“CAS”)、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(“HPMCAP”)、乙酸偏苯三酸纤维素(“CAT”)、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(“HPMCAT”)和乙酸丁酸羧甲基纤维素(“CMCAB”)等。
如本文中使用的,术语“稳定的”和“稳定性”是指药物物质(例如,化合物1)随时间和/或在特定环境条件(例如,温度、湿度等)下的演变在给定时间段内对其质量、安全性和/或功效没有显著影响。这可通过降解产物(杂质)的形成、pH、外观、微生物生长和/或颜色的变化来测量,如实验部分中所例示。通常,如果在25℃下4周后测得每种药物物质的初始浓度的至少95%,和/或如果在此类时间段期间和在此类温度条件下观察到溶液的外观没有实质变化,则认为根据本发明的组合物是稳定的。可在相对湿度(RH)条件的范围(通常在60%和75%RH之间)下评估稳定性。
如本文中使用的,术语“粒度”被定义为如由Sympatec粒度分析仪确定的颗粒的直径。
化合物
本文描述了药物组合物或剂型,这些药物组合物或剂型包含可用于预防和/或治疗疾病、障碍或病症例如与钠离子通道异常功能例如异常晚钠电流(INaL)相关的疾病、障碍或病症的化合物。
在一个方面,本公开涉及剂型,该剂型包含由下式表示的化合物1:
和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,化合物1是结晶的。在一些实施方案中,晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:12.6±0.2、15.8±0.2和18.6±0.2。在一些实施方案中,晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2和22.6±0.2。在一些实施方案中,晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2和22.6±0.2。在一些实施方案中,晶型表现出基本上与图1中所描绘的相同的X射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中,化合物1是无定形的。
剂型和组合物
在一个方面,本公开的特征在于可用于预防和/或治疗本文所述的疾病、障碍或病症(例如与钠离子通道异常功能如异常晚钠电流(INaL)相关的疾病、障碍或病症)的剂型或组合物。
本发明提供了药物组合物,这些药物组合物包含作为活性成分的本文所述的化合物(例如,化合物1)或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的赋形剂、载剂(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂以及佐剂。药物组合物可以单独或与其他治疗剂组合施用。此类组合物以医药领域中熟知的方式制备(参见例如雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985);以及现代药剂学(ModernPharmaceutics),Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和T.Rhodes编)。
药物组合物可以通过具有类似效用的任一种可接受的药剂施用模式单剂量或多剂量投与,所述药剂施用模式例如,如以引用的方式并入的那些专利和专利申请中所述,包括经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径,通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、经口、局部投与,作为吸入剂,或例如经由如支架的浸渍或涂布装置,或动脉插入圆柱形聚合物投与。
一种施用模式是肠胃外的,特别是通过注射施用。本发明的新颖组合物可以并入用于注射施用的形式包括水或油悬浮液或乳液,其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油,以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液,以及类似医药媒剂。盐水溶液也通常用于注射,但在本发明的上下文中不优选使用。还可采用乙醇、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。
无菌可注射溶液是通过如下制备:将所需量的根据本发明的化合物视需要与上文列举的多种其他成分一起并入适当溶剂中,随后过滤灭菌。一般来说,通过将各种灭菌活性成分并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其他成分的无菌媒剂中来制备分散液。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下,优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术,其从先前的无菌过滤溶液得到活性成分加上任何其他所需成分的粉末。
经口施用是根据本发明的化合物的另一种施用途径。可以经由胶囊或片剂或类似物施用。在制造包括至少一种本文所述的化合物的药物组合物的过程中,通常通过赋形剂来稀释活性成分和/或将其包封在可以呈胶囊、药囊、纸或其他容器形式的所述载剂内。当赋形剂用作稀释剂时,其可以呈固体、半固体或液体材料(如上所述)形式,其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此,组合物可以呈以下形式:片剂、丸剂、散剂、口含剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量%的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌包装散剂。
适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可另外包括:润滑剂,如滑石、硬脂酸镁和矿物油;润湿剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂,如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯;甜味剂;和调味剂。
本发明组合物可以经调配,以便在通过采用所属领域中已知的程序向患者施用之后,提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统,其含有聚合物包衣的储层或药物-聚合物基质调配物。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号;第4,326,525号;第4,902,514号;和第5,616,345号中给出。供用于本发明方法中的另一种调配物采用经皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可用于以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送医药剂的经皮贴片的建构和使用是所属领域中所熟知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。可以建构此类贴片以连续、脉冲式或按需求递送医药剂。
所述组合物优选以单位剂型调配。术语“单位剂型”是指适用作人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元,各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料,其与适合的医药赋形剂(例如片剂、胶囊、安瓿)结合。化合物一般以药学有效量投与。优选地,对于经口施用,每个剂量单位含有1mg至2g本文所述的化合物,并且对于肠胃外施用,优选0.1至700mg的本文所述的化合物。然而,应理解,化合物的实际施用量通常将由医生鉴于相关情形而决定,所述情形包括待治疗的病状;所选择的施用途径;实际施用化合物和其相对活性;个体患者的年龄、重量以及反应;患者症状严重程度等。
为了制备固体组合物(如片剂),将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物是均匀的时,意味着活性成分通常均匀分散在整个组合物中,以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型,如片剂、丸剂以及胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以经涂布或以其他方式混配以提供剂型,其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如,片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分,后者在前者之上采用包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开,所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣,此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液,以及散剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地,所述组合物通过经口或鼻呼吸道途径施用,用于局部或全身效应。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从递送调配物的装置施用溶液、悬浮液或散剂组合物。
在一个方面,本文提供了剂型或剂型中的组合物,其包含:约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)的化合物1;和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中,该剂型或剂型中的组合物包含约2.5mg至约150mg(例如,约10mg至约150mg、约20mg至约150mg、约40mg至约150mg、约60mg至约150mg、约80mg至约150mg、约100mg至约150mg、约10mg至约120mg、约20mg至约120mg、约40mg至约120mg、约60mg至约120mg、约80mg至约120mg、约100mg至约120mg、约10mg至约100mg、约20mg至约100mg、约40mg至约100mg、约60mg至约100mg、约80mg至约100mg、约10mg至约80mg、约20mg至约80mg、约40mg至约80mg、约60mg至约80mg、约10mg至约60mg、约20mg至约60mg、约40mg至约60mg、约70mg至约120mg、约70mg至约100mg、约50mg至约120mg、约50mg至90mg、约30mg至约120mg、约30mg至约60mg、约30mg至约80mg、约30mg至约100mg)的化合物1。
在一些实施方案中,该剂型或剂型中的组合物包含约1mg至约100mg(例如,约1mg至约80mg、约1mg至约50mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg、约1mg至约mg、约5mg至约100mg、约5mg至约80mg、约5mg至约50mg、约5mg至约20mg)的化合物1。
在一些实施方案中,该剂型或剂型中的组合物包含约200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、约99mg、约98mg、约97mg、约96mg、约95mg、约94mg、约93mg、约92mg、约91mg、约90mg、约85mg、约80mg、约75mg、约70mg、约69mg、约68mg、约67mg、约66mg、约65mg、约64mg、约63mg、约62mg、约61mg、约60mg、约59mg、约58mg、约57mg、约56mg、约55mg、约54mg、约53mg、约52mg、约51mg、约50mg、约45mg、约40mg、约35mg、约30mg、约25mg、约20mg、约15mg、约10mg、约7mg、约5mg、约2.5mg、约2mg、约1.5mg或约1mg的化合物1。
在另一个方面,本公开提供了剂型或剂型中的组合物,其包含:化合物1的多个颗粒;和药学上可接受的赋形剂,其中该剂型中的化合物1的多个颗粒的量为约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)。
在一些实施方案中,该剂型或组合物中的化合物1的多个颗粒为约2.5mg至约150mg(例如,约10mg至约150mg、约20mg至约150mg、约70mg至约120mg、约30mg至约60mg、约100mg、约50mg)。
在某些实施方案中,化合物1的多个颗粒的10%具有小于约1μm的粒度。在其他实施方案中,化合物1的多个颗粒的50%具有小于约4μm的粒度。在一些实施方案中,化合物1的多个颗粒的50%具有小于约2μm的粒度。在某些实施方案中,化合物1的多个颗粒的90%具有小于约30μm(例如,小于约15μM)的粒度。在其他实施方案中,化合物1的多个颗粒的90%具有小于约5μm的粒度。在一些实施方案中,化合物1的多个颗粒的90%具有约4μm至15μM的粒度。
在一些实施方案中,化合物1的多个颗粒的10%具有小于约1μm的粒度,化合物1的多个颗粒的50%具有小于约4μm的粒度,并且化合物1的多个颗粒的90%具有小于约30μm的粒度。
在一些实施方案中,该剂型或该组合物被构造用于经口施用。
在一些实施方案中,该剂型为固体形式。
在一些实施方案中,该剂型呈胶囊的形式。
在一些实施方案中,该胶囊中的药物赋形剂是填充剂(例如,纤维素衍生物(例如,微晶纤维素)、淀粉(例如,水解淀粉和部分预糊化淀粉)、无水乳糖、乳糖一水合物、糖醇(例如,山梨醇、木糖醇和甘露醇)。
在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:10。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:10。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:5。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:4。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:3。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:2。
在一些实施方案中,该胶囊还包含润滑剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石、二氧化硅和脂肪)。
在一些实施方案中,该剂型呈共混物的形式。
在一些实施方案中,该共混物中的药物赋形剂是填充剂(例如,微晶纤维素或淀粉)。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:1。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:10。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:5。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:4。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:3。在一些实施方案中,化合物1与填充剂的比率为约1:2。
在一些实施方案中,该剂型为液体形式。
在一些实施方案中,该剂型呈溶液的形式。
在一些实施方案中,该溶液中的药物赋形剂选自填充剂(例如,聚合物(例如,PEG400))、乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40)、表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125 CS)、维生素衍生物(例如,维生素ETPGS))、溶剂(例如,丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚(或Transcutol HP))。
在一些实施方案中,该溶液中的化合物1的浓度为约0.1mg/mL至约10mg/mL(例如,约0.5mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约3mg/mL至约10mg/mL、约4mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约6mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约8mg/mL、约0.5mg/mL至约8mg/mL、约1mg/mL至约8mg/mL、约2mg/mL至约8mg/mL、约3mg/mL至约8mg/mL、约4mg/mL至约8mg/mL、约5mg/mL至约8mg/mL、约6mg/mL至约8mg/mL、约0.5mg/mL至约6mg/mL、约1mg/mL至约6mg/mL、约2mg/mL至约6mg/mL、约3mg/mL至约6mg/mL、约4mg/mL至约6mg/mL、约0.5mg/mL至约4mg/mL、约1mg/mL至约4mg/mL或约2mg/mL至约4mg/mL)。
在一些实施方案中,该溶液中的化合物1的浓度为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL或约10mg/mL。
在一些实施方案中,该剂型或该组合物包含:
约20重量%至约60重量%(例如,约25重量%至约55重量%、约30重量%至约50重量%、约35重量%至约45重量%、约37重量%至约42重量%或约40重量%)填充剂(例如,聚合物(例如,PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG4000、PEG 6000或PEG 8000));
约3重量%至约25重量%(例如,约3重量%至约20重量%、约5重量%至约13重量%、约8重量%至约13重量%、约5重量%至约15重量%或约10重量%)乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40、聚乙二醇25十六/十八烷基醚(例如,A25)、聚乙二醇6十六/十八烷基醚(例如,A6)、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯35(例如,EL)、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40(例如,RH 40));以及
约30重量%至约70重量%(例如,约35重量%至约65重量%、约40重量%至约60重量%、约45重量%至约55重量%或约50重量%)水;
其中化合物1的浓度为约0.5mg/mL或约0.25mg/mL。
在某些实施方案中,该剂型或该组合物包含:约35重量%至约45重量%填充剂(例如,聚合物(例如,PEG 400));约5重量%至约15重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));以及约40重量%至约60重量%水;其中化合物1的浓度为约0.5mg/mL或约0.25mg/mL。
在一些实施方案中,该剂型或该组合物包含:
约40重量%至约75重量%(例如,约45重量%至约70重量%、约50重量%至约65重量%、约55重量%至约60重量%或约58重量%)乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40)、聚乙二醇25十六/十八烷基醚(例如,A25)、聚乙二醇6十六/十八烷基醚(例如,A6)、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯35(例如,EL)、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40(例如,RH 40));
约10重量%至约35重量%(例如,约10重量%至约30重量%、约10重量%至约25重量%、约15重量%至约25重量%或约15重量%至约20重量%)表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125 CS)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如,Labrasol)、天然甘油三酯基油(例如,橄榄油、芝麻油、椰子油、棕榈仁油));
约3重量%至约20重量%(例如,约3重量%至约15重量%、约5重量%至约15重量%或约5重量%至约10重量%)丙二醇;以及
10重量%至约35重量%(例如,约10重量%至约30重量%、约10重量%至约25重量%、约15重量%至约25重量%或约15重量%至约20重量%)乙醇;
其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约10mg/mL(例如,约5mg/mL、约7.5mg/mL或约10mg/mL)或约2.5mg至约5mg/mL。
在某些实施方案中,该剂型或该组合物包含:约55重量%至约60重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40);约15重量%至约20重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125 CS);约5重量%至约10重量%丙二醇;以及约15重量%至约20重量%乙醇;其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约10mg/mL或约2.5mg至约5mg/mL。
在一些实施方案中,该剂型包含:
约50重量%至约85重量%(例如,约55重量%至约80重量%、约60重量%至约75重量%或约65重量%至约70重量%)乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40)、聚乙二醇25十六/十八烷基醚(例如,A25)、聚乙二醇6十六/十八烷基醚(例如,A6)、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯35(例如,EL)、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40(例如,RH40));
约10重量%至约30重量%(例如,约10重量%至约25重量%、约15重量%至约25重量%或约18重量%至约23重量%)表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125 CS)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如,Labrasol)、天然甘油三酯基油(例如,橄榄油、芝麻油、椰子油、棕榈仁油));以及
约3重量%至约20重量%(例如,约3重量%至约15重量%、约5重量%至约15重量%、约5重量%至约12重量%或约7重量%至约12重量%)丙二醇;
其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL(例如,约2mg/mL至约8mg/mL、约2mg/mL、约5mg/mL、约7mg/mL或约10mg/mL)或0.5mg/mL至约5mg/mL。
在某些实施方案中,该剂型或该组合物包含:约65重量%至约70重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40);约18重量%至约23重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125 CS);以及约7重量%至约12重量%丙二醇;其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL或0.5mg/mL至约5mg/mL。
在一些实施方案中,该剂型或该组合物包含:
约20重量%至约60重量%(例如,约25重量%至约55重量%、约30重量%至约50重量%、35重量%至约45重量%、约35重量%、约40重量%或约45重量%)二乙二醇单乙醚(例如,Transcutol HP);
约1重量%至约20重量%(例如,约3重量%至约18重量%、约5重量%至约18重量%、约5重量%至约15重量%、约8重量%至约12重量%或约10重量%)表面活性剂(例如,维生素衍生物(例如,维生素ETPGS));以及
约20重量%至约80重量%(例如,约25重量%至约75重量%、约30重量%至约70重量%、约35重量%至约55重量%、约40重量%至约60重量%或约45重量%至约55重量%)水;
其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约5mg/mL(例如,约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg或约5mg/mL)或0.5mg/mL至约2.5mg/mL。
在某些实施方案中,该剂型或该组合物包含:约35重量%至约45重量%二乙二醇单乙醚(Transcutol HP);约5重量%至约15重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,维生素衍生物(例如,维生素ETPGS)));以及约40重量%至约60重量%水;其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约5mg/mL或0.5mg/mL至约2.5mg/mL。
在一些实施方案中,该剂型或该组合物包含:约30重量%至约40重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40);约40重量%至约50重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Capmul MCM C8);约5重量%至15重量%塑化剂(例如,柠檬酸三乙酯);以及约5重量%至约15重量%溶剂(例如,乙醇)。
在其他实施方案中,该剂型或该组合物包含:约35重量%至约45重量%丙二醇单辛酸酯(例如,Capryol 90);约15重量%至约25重量%甘油酯(例如,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如,Labrasol))以及约35重量%至45重量%二乙二醇单乙醚(例如,TranscutolHP)。
在一些实施方案中,该剂型呈悬浮液的形式。
在一些实施方案中,该悬浮液中的化合物1的浓度为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约1.5mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL。
在一些实施方案中,所公开的悬浮液可进一步用溶剂(例如,水)稀释,其中稀释溶液的浓度为稀释前溶液的约50%至约90%。
在一些实施方案中,该悬浮液中的化合物1的浓度为约0.1mg/mL至约10mg/mL(例如,约0.5mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约3mg/mL至约10mg/mL、约4mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约6mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约8mg/mL、约0.5mg/mL至约8mg/mL、约1mg/mL至约8mg/mL、约2mg/mL至约8mg/mL、约3mg/mL至约8mg/mL、约4mg/mL至约8mg/mL、约5mg/mL至约8mg/mL、约6mg/mL至约8mg/mL、约0.5mg/mL至约6mg/mL、约1mg/mL至约6mg/mL、约2mg/mL至约6mg/mL、约3mg/mL至约6mg/mL、约4mg/mL至约6mg/mL、约0.5mg/mL至约4mg/mL、约1mg/mL至约4mg/mL或约2mg/mL至约4mg/mL)。
在一些实施方案中,该悬浮液中的药物赋形剂包含:
约0.1重量%至约5重量%(例如,约0.1重量%至约3重量%、约0.1重量%至约2重量%、约0.1重量%至约1重量%、约0.5重量%至约3重量%、约0.5重量%至约2重量%、约0.5重量%至约1重量%、约0.1重量%、约0.3重量%、约0.5重量%、约1重量%、约2重量%或约3重量%)填充剂(例如,乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钠,甲基纤维素(例如,400cP MC)、甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、Aerosil(二氧化硅)、十八十六醇、十六醇、十八醇、Gelucires 33/01、39/01和43/01、甘油二十二烷酸酯(Compritol 888ATO)、棕榈酰硬脂酸甘油酯(Precirol AT05)、Softisans100、142、378和649、十八醇卡波姆、黄原胶、麦芽糊精、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚维酮或聚乙烯醇);以及
约0.1重量%至约3重量%(例如,约0.1重量%至约2重量%、约0.1重量%至约1重量%、约0.1重量%至约0.5重量%、约0.2重量%至约2重量%、约0.2重量%至约1重量%、约0.2重量%至约0.5重量%、约0.1重量%至约0.3重量%、约0.1重量%、约0.2重量%、约0.3重量%、约0.4重量%、约0.5重量%或约1重量%)乳化剂(例如,聚氧乙烯山梨酸酯(例如,)、山梨醇酐长链羧酸酯(例如,)、环氧乙烷或环氧丙烷嵌段共聚物聚乙二醇化的甘油酯和)、油酸、硬脂酸、月桂酸或其他长链羧酸的山梨醇酐酯、聚乙烯-聚丙二醇嵌段共聚物(例如,泊洛沙姆188)、其他山梨醇酐或蔗糖长链羧酸酯、单双甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯PEG衍生物)。
在某些实施方案中,药物赋形剂包含:约0.5重量%填充剂(例如,甲基纤维素,例如400cP MC);以及约0.2重量%乳化剂(例如,吐温,例如吐温80,例如泊洛沙姆188)。
在一些实施方案中,药物赋形剂还包含约1重量%防腐溶液(例如,对羟基苯甲酸酯溶液)。
在一些实施方案中,该剂型呈无定形固体分散体的形式。
在一些实施方案中,该无定形固体分散体中的药物赋形剂为聚合物(例如,Soluplus、Eudragit、HPMCASMF、PVP-VA、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMCP H-55)。
在一些实施方案中,该剂型或该组合物在25℃和60%RH下稳定(例如,化学稳定)7天、14天、21天、28天、1个月、3个月、5个月、6个月、12个月、24个月或36个月。
在一些实施方案中,该剂型或该组合物在25℃和60%RH下稳定(例如,化学稳定)至少7天(例如,至少14天、21天、至少28天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少5个月、至少6个月、至少12个月、至少24个月或至少36个月)。
制备剂型的方法
在另一个方面,本公开提供了制备如本文所公开的剂型的方法。此类方法例如在实施例部分中描述。在一些实施方案中,所设想的剂型可呈胶囊、共混物、溶液、悬浮液或ASD的形式。
使用方法
本文所述的调配物一般可用于调节钠通道的活性并且可用于治疗与钠通道离子通道异常功能例如异常晚钠(INaL)电流相关的病症。在一些实施方案中,包含如本公开所提供的化合物1的调配物能有效治疗癫痫或癫痫综合征、神经发育障碍、疼痛或神经肌肉障碍。所提供的包含化合物1或其药学上可接受的盐的调配物还可调节所有钠离子通道,或可特定于仅一种或多种钠离子通道,例如NaV1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8和/或1.9。
在一个方面,本发明提供了在有需要的受试者中治疗与钠离子通道异常功能相关的病症的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
癫痫和癫痫综合征
本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)可用于治疗癫痫和癫痫综合征。癫痫是脑中的神经细胞活动被破坏而引起癫痫发作或持续一段时间的异常行为、感觉及有时意识丧失的CNS障碍。癫痫发作症状差异很大,从简单的空白凝视几秒钟到在癫痫发作期间其手臂或腿的反复抽搐。
癫痫可能涉及全身性癫痫发作或部分或局灶性癫痫发作。全身性癫痫发作涉及脑的所有区域。经历全身性癫痫发作的人可能大声呼喊或发出一些声音,僵直几秒至一分钟,然后进行四肢的节律性运动。眼睛大致睁开,该人可能看起来不能呼吸并且实际上可能发青。意识的恢复是渐进的,并且这个人可能感到困惑几分钟到几小时。全身性癫痫发作有如下六种主要类型:强直阵挛、强直、阵挛、肌阵挛、失神和失张力发作。在部分或局灶性癫痫发作中,仅涉及脑的一部分,因此仅影响身体的一部分。根据具有异常电活动的脑部分,症状可能会有所不同。
如本文所述,癫痫包括全身性、部分性、复杂部分性、强直阵挛、阵挛、强直、难治性癫痫发作、癫痫持续状态、失神发作、热性惊厥或颞叶癫痫。
本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)还可用于治疗癫痫综合征。至少部分地由癫痫的某些方面引起的伴有弥散性脑功能障碍的严重综合征也称为癫痫性脑病。这些与对治疗有抗性的频繁癫痫发作和严重认知功能障碍(例如韦斯特综合征)有关。
在一些实施方案中,癫痫综合征包括癫痫性脑病,如发育性和癫痫性脑病(DEE)、德拉韦综合征、安格曼综合征、CDKL5障碍、额叶癫痫、婴儿痉挛、韦斯特综合征、青少年肌阵挛性癫痫、兰道-克莱夫纳综合征、林-戈综合征、大田原综合征、PCDH19癫痫或Glut1缺乏症。
在某些实施方案中,所述癫痫或癫痫综合征是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在一些实施方案中,癫痫或癫痫综合征包括癫痫性脑病、发育性和癫痫性脑病、带SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病、德拉韦综合征、带SCN1A突变的德拉韦综合征、全身性癫痫伴热性惊厥、儿童难治性癫痫伴全身性强直阵挛发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、带SCN3A突变的局灶性癫痫、带SCN3A突变的儿童隐源性部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫不明原因猝死、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性发作、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫、癫痫预期猝死(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病或KCNT1癫痫性脑病。
在一些实施方案中,本文所述的方法还包括在施用本文所述的调配物之前鉴别患有癫痫或癫痫综合征(例如,癫痫性脑病、发育性和癫痫性脑病、带SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病、德拉韦综合征、带SCN1A突变的德拉韦综合征、全身性癫痫伴热性惊厥、儿童难治性癫痫伴全身性强直阵挛发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、带SCN3A突变的局灶性癫痫、带SCN3A突变的儿童隐源性部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫不明原因猝死、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性发作、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫、癫痫不明原因猝死(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病或KCNT1癫痫性脑病)的受试者。
在一个方面,本发明的特征在于治疗癫痫或癫痫综合征(例如,癫痫性脑病、发育性和癫痫性脑病、带SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病、德拉韦综合征、带SCN1A突变的德拉韦综合征、全身性癫痫伴热性惊厥、儿童难治性癫痫伴全身性强直阵挛发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、带SCN3A突变的局灶性癫痫、带SCN3A突变的儿童隐源性部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫不明原因猝死、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性发作、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫、癫痫预期猝死(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病或KCNT1癫痫性脑病)的方法,该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的调配物。
本发明的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)还可用于治疗癫痫或癫痫综合征(例如,癫痫性脑病),其中受试者在如下一者或多者中具有突变:ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24和WWOX。
在一些实施方案中,本文所述的方法还包括在施用本文所述的调配物之前鉴别在如下一者或多者中具有突变的受试者:ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24和WWOX。
本发明的调配物还可用于治疗癫痫或癫痫综合征(例如,癫痫性脑病),其中受试者在如下一者或多者中具有突变:HNRNPU、CACNA1A、CASK、FOXG1、GNB1、GPHN、IQSEC2、MBD5、MECP2、PIGA、PURA、SLC6A8、SLC9A6、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、ZEB2、SLC1A2、GRIN2D、DYRK1A、PURA、WDR45、HNRNPU、SMC1A、FOXG1、ARID1B、ASXL3、KCNH1、GABRB2、NEXMIF、MECP2、SNAP25、COL4A3BP、GABRA1、GABRA2、GABRA3、GABRA4、GABRA5、GABRA6、GABRB1、GABRB2、GABRD、GABRE、GABRG1、GABRG3、GABRP、GABRQ、GABRR1、GABRR2、GABRR3、ABAT、ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9、ANK2、ANK3、DISC1、DLC1、DLC2、DNAI1、FGF13、GABARAP、GABARAPL1、GABARAPL2、GABBR1、GAD1、GAD2、GLS、GLS2、GLUL、GNAI1、GNAI2、GNAI3、GNB1、GNB2、GNB3、GNB4、GNB5、GNG10、GNG11、GNG12、GNG13、GNG2、GNG3、GNG4、GNG5、GNG7、GNG8、GNGT1、GNGT2、GPHN、HAP1、KCNB2、KCNC2、KCNC3、KCNJ6、KIF5A、KIF5B、KIF5C、MAGI、MKLN1、MYO5A、NLGN2、NRXN1、NSF、PFN1、PLCL1、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、PRKCB、PRKCG、RAFT1、RDX、SCN2B、SCN3A、SEMA4D、SLC12A2、SLC12A5、SLC32A1、SLC38A1、SLC38A2、SLC38A3、SLC38A5、SLC6A11、SLC6A13、SRC、TRAK1、TRAK2、CHRNA1、CHRNA10、CHRNA3、CHRNA5、CHRNA6、CHRNA7、CHRNA9、CHRNB1、CHRNB3、CHRNB4、CHRND、CHRNE、CHRNG、GRIA1、GRIA2、GRIA3、GRIA4、GRIK1、GRIK2、GRIK3、GRIK4、GRIK5、GRIN2C、GRIN2D、GRIN3A、GRIN3B、GRID1、GRID2、SCN10A、SCN11A、SCN2B、SCN3B、SCN4A、SCN4B、SCN5A、SCN7A、CACNA1A、CACNA1B、CACNA1C、CACNA1D、CACNA1E、CACNA1F、CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I、CACNA1S、CACNA2D1、CACNA2D2、CACNA2D3、CACNA2D4、CACNB1、CACNB2、CACNB3、CACNB4、KCNA1、KCNA10、KCNA3、KCNA4、KCNA5、KCNA6,KCNA7、KCNAB1、KCNAB2、KCNAB3、KCNB2、KCNC2、KCNC3、KCNC4、KCND1、KCND2、KCND3、KCNE1、KCNE1L、KCNE2、KCNE3、KCNE4、KCNF1、KCNG1、KCNG2、KCNG3、KCNG4、KCNH1、KCNH2、KCNH3、KCNH4、KCNH5、KCNH6、KCNH7、KCNH8、KCNQ1、KCNQ5、KCNQ4、KCNRG、KCNS1、KCNS2、KCNS3、KCNV1、KCNV2、HCN2、HCN3和HCN4。
在一些实施方案中,本文所述的方法还包括在施用本文所述的调配物之前鉴别在如下一者或多者中具有突变的受试者:HNRNPU、CACNA1A、CASK、FOXG1、GNB1、GPHN、IQSEC2、MBD5、MECP2、PIGA、PURA、SLC6A8、SLC9A6、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、ZEB2、SLC1A2、GRIN2D、DYRK1A、PURA、WDR45、HNRNPU、SMC1A、FOXG1、ARID1B、ASXL3、KCNH1、GABRB2、NEXMIF、MECP2、SNAP25、COL4A3BP、GABRA1、GABRA2、GABRA3、GABRA4、GABRA5、GABRA6、GABRB1、GABRB2、GABRD、GABRE、GABRG1、GABRG3、GABRP、GABRQ、GABRR1、GABRR2、GABRR3、ABAT、ADCY1、ADCY2、ADCY3、ADCY4、ADCY5、ADCY6、ADCY7、ADCY8、ADCY9、ANK2、ANK3、DISC1、DLC1、DLC2、DNAI1、FGF13、GABARAP、GABARAPL1、GABARAPL2、GABBR1、GAD1、GAD2、GLS、GLS2、GLUL、GNAI1、GNAI2、GNAI3、GNB1、GNB2、GNB3、GNB4、GNB5、GNG10、GNG11、GNG12、GNG13、GNG2、GNG3、GNG4、GNG5、GNG7、GNG8、GNGT1、GNGT2、GPHN、HAP1、KCNB2、KCNC2、KCNC3、KCNJ6、KIF5A、KIF5B、KIF5C、MAGI、MKLN1、MYO5A、NLGN2、NRXN1、NSF、PFN1、PLCL1、PRKACA、PRKACB、PRKACG、PRKCA、PRKCB、PRKCG、RAFT1、RDX、SCN2B、SCN3A、SEMA4D、SLC12A2、SLC12A5、SLC32A1、SLC38A1、SLC38A2、SLC38A3、SLC38A5、SLC6A11、SLC6A13、SRC、TRAK1、TRAK2、CHRNA1、CHRNA10、CHRNA3、CHRNA5、CHRNA6、CHRNA7、CHRNA9、CHRNB1、CHRNB3、CHRNB4、CHRND、CHRNE、CHRNG、GRIA1、GRIA2、GRIA3、GRIA4、GRIK1、GRIK2、GRIK3、GRIK4、GRIK5、GRIN2C、GRIN2D、GRIN3A、GRIN3B、GRID1、GRID2、SCN10A、SCN11A、SCN2B、SCN3B、SCN4A、SCN4B、SCN5A、SCN7A、CACNA1A、CACNA1B、CACNA1C、CACNA1D、CACNA1E、CACNA1F、CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I、CACNA1S、CACNA2D1、CACNA2D2、CACNA2D3、CACNA2D4、CACNB1、CACNB2、CACNB3、CACNB4、KCNA1、KCNA10、KCNA3、KCNA4、KCNA5、KCNA6、KCNA7、KCNAB1、KCNAB2、KCNAB3、KCNB2、KCNC2、KCNC3、KCNC4、KCND1、KCND2、KCND3、KCNE1、KCNE1L、KCNE2、KCNE3、KCNE4、KCNF1、KCNG1、KCNG2、KCNG3、KCNG4、KCNH1、KCNH2、KCNH3、KCNH4、KCNH5、KCNH6、KCNH7、KCNH8、KCNQ1、KCNQ5、KCNQ4、KCNRG、KCNS1、KCNS2、KCNS3、KCNV1、KCNV2、HCN2、HCN3和HCN4。
神经发育障碍
本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)可用于治疗神经发育障碍。在一些实施方案中,神经发育障碍包括孤独症、孤独症伴癫痫、结节性硬化症、脆性X染色体综合征、雷特综合征、安格曼综合征、Dup15q综合征、22q13.3缺失综合征、普拉德-威利综合征、腭心面综合征、史密斯-莱姆利-奥普兹综合征或神经发育障碍伴癫痫。在一些实施方案中,本文所述的方法还包括在施用本文所述的调配物之前鉴别患有神经发育障碍(例如,孤独症、孤独症伴癫痫、结节性硬化症、脆性X染色体综合征、雷特综合征、安格曼综合征、Dup15q综合征、22q13.3缺失综合征、普拉德-威利综合征、腭心面综合征、史密斯-莱姆利-奥普兹综合征或神经发育障碍伴癫痫)的受试者。
在一个方面,本发明的特征在于治疗神经发育障碍(例如,孤独症、孤独症伴癫痫、结节性硬化症、脆性X染色体综合征、雷特综合征、安格曼综合征、Dup15q综合征、22q13.3缺失综合征、普拉德-威利综合征、腭心面综合征、史密斯-莱姆利-奥普兹综合征或神经发育障碍伴癫痫)的方法,该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)。
疼痛
本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)可用于治疗疼痛。在一些实施方案中,疼痛包括神经病理性疼痛、三叉神经痛、偏头痛、偏瘫性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、3型家族性偏瘫性偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛或相关头痛障碍。在一些实施方案中,本文所述的方法还包括在施用本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)之前鉴别患有疼痛(例如,神经病理性疼痛、三叉神经痛、偏头痛、偏瘫性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、3型家族性偏瘫性偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛或相关头痛障碍)的受试者。
在一个方面,本发明的特征在于治疗疼痛(例如,神经病理性疼痛、三叉神经痛、偏头痛、偏瘫性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、3型家族性偏瘫性偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛或相关头痛障碍)的方法,该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)。
神经肌肉障碍
本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)可用于治疗神经肌肉障碍。在一些实施方案中,神经肌肉障碍包括肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、肌强直、先天性副肌强直、钾加重性肌强直、周期性麻痹、高钾性周期性麻痹、低钾性周期性麻痹或带SCN4A突变的喉痉挛。在一些实施方案中,本文所述的方法还包括在施用本文所述的调配物之前鉴别患有神经肌肉障碍(例如,肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、肌强直、先天性副肌强直、钾加重性肌强直、周期性麻痹、高钾性周期性麻痹、低钾性周期性麻痹或带SCN4A突变的喉痉挛)的受试者。
在一个方面,本发明的特征在于治疗神经肌肉障碍(例如,肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、肌强直、先天性副肌强直、钾加重性肌强直、周期性麻痹、高钾性周期性麻痹、低钾性周期性麻痹或带SCN4A突变的喉痉挛)的方法,该方法包括向有需要的受试者施用本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)。
其他障碍
在一些实施方案中,本发明的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)可具有适当的药代动力学特性,使得它们对于中枢和/或周围神经系统可能有活性。在一些实施方案中,本文提供的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)用于治疗心血管疾病如房性和室性心律失常(包括心房纤颤)、普氏(变异型)心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心脏、肾、肝和脑缺血和再灌注损伤、运动诱发心绞痛、肺高压、充血性心脏病(包括舒张性与收缩性心力衰竭)、复发缺血、脑缺血、卒中、肾缺血、与器官移植相关的缺血、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、间歇性跛行以及心肌梗死。
在一些实施方案中,本文提供的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)可用于治疗影响神经肌肉系统而导致瘙痒、癫痫发作或麻痹的疾病,或可用于治疗糖尿病或胰岛素敏感性降低以及与糖尿病相关的疾病状态,如糖尿病性周围神经病变。在一些实施方案中,所公开的方法包括施用药物组合物。
在一些实施方案中,本文提供了治疗神经障碍或精神障碍的方法,其中该方法包括向有需要的受试者施用本文所公开的调配物(例如,包含化合物1的剂型、剂型中的组合物)。
肿瘤学
在另一个方面,本公开提供了治疗癌症的方法,其中该方法包括向有需要的受试者施用本公开中所公开的剂型或剂型中的组合物。
三叉神经自主神经性头痛
本文所述的化合物、剂型和组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)可用于治疗三叉神经自主神经性头痛(TAC)。TAC是以疼痛单侧性、相对较短症状持续时间和相关同侧颅自主体征为特征的一组原发性头痛。TAC可包括丛集性头痛(CH)、阵发性偏头痛(PH)、持续性偏头痛(HC)、短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪(SUNCT)、短暂单侧神经痛样头痛发作伴颅自主神经症状(SUNA)以及长期自主神经症状伴偏头痛(LASH)。这些三叉神经自主神经性头痛尽管拥有共同要素,但例如在发作持续时间和频率及对治疗的反应方面有所不同。
在一些实施方案中,本发明提供了使用本文所述的剂型治疗PH、HC、SUNCT、SUNA和/或LASH的方法。在一些实施方案中,本发明提供了使用本文所述的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)治疗SUNCT的方法。在一些实施方案中,本发明提供了使用本文所述的所提供的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)治疗SUNA的方法。在另一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防三叉神经自主神经性头痛(TAC)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)。
在另一个方面,本发明提供了在有需要的受试者中治疗或预防三叉神经自主神经性头痛(TAC)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如2.5mg至90mg的化合物1。
在一些实施方案中,TAC选自阵发性偏头痛、持续性偏头痛、短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪(SUNCT)、短暂单侧神经痛样头痛发作伴颅自主神经症状(SUNA)以及长期自主神经症状伴偏头痛。
在其他实施方案中,TAC是短暂单侧神经痛样头痛发作。
在某些实施方案中,TAC是SUNCT。在一些实施方案中,TAC是SUNA。
在其他实施方案中,受试者对用于治疗TAC的至少一种药物的反应不充分。
偏头痛
本文所述的化合物、剂型和组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)可用于治疗偏头痛。偏头痛是以中度至重度的反复头痛为特征的原发性头痛障碍。如本文所述,偏头痛可以是无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、偏瘫性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛(FHM)、1型家族性偏瘫性偏头痛(FHM1)、2型家族性偏瘫性偏头痛(FHM2)、3型家族性偏瘫性偏头痛(FHM3)、4型家族性偏瘫性偏头痛(FHM4)和散发性偏瘫性偏头痛(SHM)。
在一些实施方案中,本发明提供了使用所提供的化合物治疗无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、偏瘫性偏头痛、FHM、FHM1、FHM2、FHM3、FHM4和/或SHM的方法。在一些实施方案中,本发明提供了使用所提供的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)治疗无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、FHM1、FHM2、FHM4和/或SHM的方法。在一些实施方案中,本发明提供了使用所提供的化合物治疗无先兆偏头痛的方法。在一些实施方案中,本发明提供了使用所提供的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)治疗有先兆偏头痛的方法。在一些实施方案中,本发明提供了使用所提供的化合物治疗FHM1、FHM2和/或FHM4的方法。在一些实施方案中,本发明提供了使用所提供的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)治疗SHM的方法。
在另一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防偏头痛的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物、剂型、组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)。
在另一个方面,本发明提供了在有需要的受试者中治疗或预防偏头痛的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
在一些实施方案中,偏头痛选自无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、1型家族性偏瘫性偏头痛(FHM1)、2型家族性偏瘫性偏头痛(FHM2)、4型家族性偏瘫性偏头痛(FHM4)和散发性偏瘫性偏头痛(SHM),在其他实施方案中,偏头痛是无先兆偏头痛。在某些实施方案中,偏头痛是有先兆偏头痛。在一些实施方案中,偏头痛是FHM1。在一些实施方案中,偏头痛是FHM2。在其他实施方案中,偏头痛是FHM4。在某些实施方案中,偏头痛是SHM。在一些实施方案中,受试者对用于治疗偏头痛的至少一种药物的反应不充分。
皮层扩散性抑制
本文所述的化合物、剂型和组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)可用于治疗皮层扩散性抑制(CSD)。CSD是穿过完整脑组织并参与例如脑缺血、有先兆偏头痛和癫痫发作的一阵持续去极化(神经元失活)。
在另一个方面,提供了在有需要的受试者中治疗或预防皮层扩散性抑制(CSD)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)。
在另一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防皮层扩散性抑制(CSD)的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
颅神经病变
本文所述的化合物、剂型和组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)可用于治疗颅神经病变。神经病变是神经损伤障碍并且影响感觉和行动的能力。当脑或脑干中的神经受到影响时,这即称为颅神经病变。颅神经是直接起于脑或脑干并且通常影响如面部和眼睛之类的区域的那些神经。颅神经病变包括贝尔麻痹、微血管颅神经麻痹、第三神经麻痹、第四神经麻痹和第六神经麻痹。当若干不同颅神经受影响时,这即称为多发性颅神经病变(MCN)。
本文还提供了在有需要的受试者中治疗或预防颅神经病变或多发性颅神经病变的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物、剂型或组合物(例如,化合物1、包含化合物1的剂型或组合物)。
在另一个方面,本文提供了在有需要的受试者中治疗或预防颅神经病变或多发性颅神经病变的方法,该方法包括向该受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
在一些实施方案中,颅神经病变选自贝尔麻痹、微血管颅神经麻痹、第三神经麻痹、第四神经麻痹和第六神经麻痹。在其他实施方案中,经口施用该剂型。在某些实施方案中,该剂型为胶囊。在一些实施方案中,患者为18至65岁。
联合疗法
例如用于调节钠离子通道例如晚钠(INaL)电流的本文所述的调配物(例如,包含化合物1的剂型或组合物)可与另一种药剂或疗法联合施用。要施用本文公开的调配物的受试者可能患有将受益于用另一种药剂或疗法治疗的疾病、障碍或病症或其症状。这些疾病或病症可涉及癫痫或癫痫综合征、神经发育障碍、疼痛或神经肌肉障碍。
抗癫痫剂
抗癫痫剂包括布瓦西坦、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、双丙戊酸、艾司利卡西平、乙琥胺、依佐加滨、非尔氨酯、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、奥卡西平、吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、卢非酰胺、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺和大麻二酚。
心血管药剂联合疗法
可受益于本发明的钠通道阻滞剂与其他治疗剂的联合治疗的心血管相关疾病或病症包括但不限于心绞痛(包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、运动诱发心绞痛、变异型心绞痛)、心律失常、间歇性跛行、心肌梗死(包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI))、肺高压(包括肺动脉高压)、心力衰竭(包括充血性(或慢性)心力衰竭和舒张性心力衰竭及射血分数保留型心力衰竭(舒张功能障碍)、急性心力衰竭)或复发缺血。
适用于治疗心血管相关疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛药、心力衰竭药剂、抗血栓形成剂、抗心律失常剂、抗高血压剂和降脂剂。
本发明的钠通道阻滞剂与适用于治疗心血管相关病症的治疗剂的联合施用允许增强患者当前接受的标准护理疗法。
抗心绞痛药
抗心绞痛药包括β阻滞剂、钙通道阻滞剂和硝酸酯类。β阻滞剂通过减轻心脏的工作负荷使心率降低且心脏收缩不那么有力来减少心脏对氧的需求。β阻滞剂的实例包括醋丁洛尔(Sectral)、阿替洛尔(Tenormin)、倍他洛尔(Kerlone)、比索洛尔/氢氯噻嗪(Ziac)、比索洛尔(Zebeta)、卡替洛尔(Cartrol)、艾司洛尔(Brevibloc)、拉贝洛尔(Normodyne、Trandate)、美托洛尔(Lopressor、Toprol XL)、纳多洛尔(Corgard)、普萘洛尔(Inderal)、索他洛尔(Betapace)和噻吗洛尔(Blocadren)。
硝酸酯类扩张动脉和静脉,从而增加冠脉血流并降低血压。硝酸酯类的实例包括硝酸甘油、硝酸酯贴片、二硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯。
钙通道阻滞剂防止正常钙流进入心脏和血管的细胞,造成血管舒张,从而增加对心脏的血液和氧气供应。钙通道阻滞剂的实例包括氨氯地平(Norvasc、Lotrel)、苄普地尔(Vascor)、地尔硫卓(Cardizem、Tiazac)、非洛地平(Plendil)、硝苯地平(Adalat、Procardia)、尼莫地平(Nimotop)、尼索地平(Sular)、维拉帕米(Calan、Isoptin、Verelan)和尼卡地平。
心力衰竭药剂
用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ACE抑制剂、血管扩张剂和强心苷。利尿剂排出组织和循环中的多余流体,从而减轻心力衰竭的许多症状。利尿剂的实例包括氢氯噻嗪、美托拉宗(Zaroxolyn)、呋塞米(Lasix)、布美他尼(Bumex)、螺内酯(Aldactone)和依普利酮(lnspra)。
血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂通过扩张血管并减小血流阻力来减轻心脏的工作负荷。ACE抑制剂的实例包括贝那普利(Lotensin)、卡托普利(Capoten)、依那普利(Vasotec)、福辛普利(Monopril)、赖诺普利(Prinivil、Zestril)、莫西普利(Univasc)、培哚普利(Aceon)、喹那普利(Accupril)、雷米普利(Altace)和群多普利(Mavik)。
血管扩张剂通过使血管舒张和扩张来降低对血管的压力。血管扩张剂的实例包括肼屈嗪、二氮嗪、哌唑嗪、可乐定和甲基多巴。ACE抑制剂、硝酸酯类、钾通道激活剂和钙通道阻滞剂也充当血管扩张剂。
强心苷是增大心脏收缩力的化合物。这些化合物增强心脏的泵血能力并且改善不规律的心跳活动。强心苷的实例包括洋地黄、地高辛和洋地黄毒苷。
抗血栓形成剂
抗血栓形成剂抑制血液的凝血能力。抗血栓形成剂有三种主要类型--血小板抑制剂、抗凝血剂和溶栓剂。
血小板抑制剂抑制血小板的凝血活性,从而减少动脉的凝血。血小板抑制剂的实例包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹定、氯吡格雷(plavix)、双嘧达莫、西洛他唑、潘生丁、磺吡酮、双嘧达莫、吲哚美辛以及糖蛋白IIb/IIIa抑制剂,如阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽(Integrelin)。β阻滞剂和钙通道阻滞剂也具有血小板抑制效应。抗凝血剂防止血凝块长得更大并防止形成新凝块。抗凝血剂的实例包括比伐卢定(Angiomax)、华法林(Coumadin)、未分级肝素、低分子量肝素、达那肝素、来匹卢定和阿加曲班。
溶栓剂起到分解既有血凝块的作用。溶栓剂的实例包括链激酶、尿激酶和替奈普酶(TNK)及组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)。
抗心律失常剂
抗心律失常剂用于治疗心率和心律紊乱。抗心律失常剂的实例包括胺碘酮、决奈达隆、奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因和普罗帕酮。强心苷和β阻滞剂也用作抗心律失常剂。
考虑到最近发现了钠通道阻滞剂雷诺嗪与胺碘酮和决奈达隆的协同效应,与胺碘酮和决奈达隆联用受到格外关注。
抗高血压剂
抗高血压剂用于治疗高血压,即血压始终高于正常值的病症。高血压与心血管疾病的许多方面相关,包括充血性心力衰竭、动脉粥样硬化和推定的凝块(clot forillation)。抗高血压剂的实例包括α-1-肾上腺素拮抗剂,如哌唑嗪(Minipress)、甲磺酸多沙唑嗪(Cardura)、盐酸哌唑嗪(Minipress)、哌唑嗪、泊利噻嗪(Minizide)和盐酸特拉唑嗪(Hytrin);β-肾上腺素能拮抗剂,如普萘洛尔(Inderal)、纳多洛尔(Corgard)、噻吗洛尔(Blocadren)、美托洛尔(Lopressor)和吲哚洛尔(Visken);中枢α-肾上腺素受体激动剂,如盐酸可乐定(Catapres)、盐酸可乐定和氯噻酮(Clorpres、Combipres)、醋酸胍那苄(Wytensin)、盐酸胍法辛(Tenex)、甲基多巴(Aldomet)、甲基多巴和氯噻嗪(Aldoclor)、甲基多巴和氢氯噻嗪(Aldoril);复合α/β-肾上腺素能拮抗剂,如拉贝洛尔(Normodyne、Trandate)、卡维地洛(Coreg);肾上腺素能神经元阻滞剂,如胍乙啶(ismelin)、利血平(Serpasil);作用于中枢神经系统的抗高血压药,如可乐定(Catapres)、甲基多巴(Aldomet)、胍那苄(Wytensin);抗血管紧张素II药剂;ACE抑制剂,如培哚普利(Aceon)、卡托普利(Capoten)、依那普利(Vasotec)、赖诺普利(Prinivil、Zestril);血管紧张素-II受体拮抗剂,如坎地沙坦(Atacand)、依普沙坦(Teveten)、厄贝沙坦(Avapro)、氯沙坦(Cozaar)、替米沙坦(Micardis)、缬沙坦(Diovan);钙通道阻滞剂,如维拉帕米(Calan、Isoptin)、地尔硫卓(Cardizem)、硝苯地平(Adalat、Procardia);利尿剂;直接血管扩张剂,如硝普盐(Nipride)、二氮嗪(Hyperstat IV)、肼屈嗪(Apresoline)、米诺地尔(Loniten)、维拉帕米;以及钾通道激活剂,如阿普卡林、比卡林、克罗卡林、依马卡林、尼可地尔和吡那地尔。
降脂剂
降脂剂用于降低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂剂的实例包括苯扎贝特(Bezalip)、环丙贝特(Modalim)和他汀类,如阿托伐他汀(Lipitor)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Mevacor、Altocor)、美伐他汀、匹伐他汀(Livalo、Pitava)、普伐他汀(Lipostat)、瑞舒伐他汀(Crestor)和辛伐他汀(Zocor)。
在本发明中,呈现急性冠心病事件的患者经常患有继发性医学病症,如代谢障碍、肺障碍、外周血管障碍或胃肠障碍中的一种或多种。此类患者可受益于联合疗法的治疗,包括向该患者联合施用雷诺嗪和至少一种治疗剂。
肺障碍联合疗法
肺障碍是指与肺有关的任何疾病或病症。肺障碍的实例包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和肺气肿。
用于治疗肺障碍的治疗剂的实例包括支气管扩张剂(包括β2激动剂和抗胆碱能类)、皮质类固醇和电解质补充剂。用于治疗肺障碍的治疗剂的具体实例包括肾上腺素、特布他林(Brethaire、Bricanyl)、沙丁胺醇(Proventil)、沙美特罗(Serevent、SereventDiskus)、茶碱、异丙托溴铵(Atrovent)、噻托溴铵(Spiriva)、甲泼尼龙(Solu-Medrol、Medrol)、镁和钾。
代谢障碍联合疗法
代谢障碍的实例包括但不限于糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。
用于治疗代谢障碍的治疗剂的实例包括抗高血压剂和降脂剂,如以上部分“心血管药剂联合疗法”中所描述。用于治疗代谢障碍的额外治疗剂包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和肠降血糖素类似物。
外周血管障碍联合疗法
外周血管障碍是与位于心脏和脑外部的血管(动脉和静脉)相关的障碍,包括例如外周动脉疾病(PAD),即当供应血液到内脏器官、臂和腿的动脉因为动脉粥样硬化而变得完全或部分堵塞时产生的病症。
胃肠障碍联合疗法
胃肠障碍是指与胃肠道相关的疾病或病症。胃肠障碍的实例包括胃食管反流病(GERD)、炎性肠病(IBD)、胃肠炎、胃炎和消化性溃疡病和胰腺炎。
用于治疗胃肠障碍的治疗剂的实例包括质子泵抑制剂,如泮托拉唑(Protonix)、兰索拉唑(Prevacid)、埃索美拉唑(Nexium)、奥美拉唑(Prilosec)、雷贝拉唑;H2阻滞剂,如西咪替丁(Tagamet)、雷尼替丁(Zantac)、法莫替丁(Pepcid)、尼扎替丁(Axid);前列腺素,如米索前列醇(Cytotec);硫糖铝;和抗酸药。
抗生素、镇痛药、抗抑郁药和抗焦虑剂联合疗法
呈现急性冠心病事件的患者可表现出受益于一种或多种治疗剂(其为抗生素、镇痛药、抗抑郁药和抗焦虑剂)与雷诺嗪的联合施用的病症。
抗生素
抗生素是杀死微生物(包括细菌和真菌)或使其停止生长的治疗剂。抗生素剂的实例包括β-内酰胺抗生素,包括青霉素(阿莫西林);头孢菌素,如头孢唑啉、头孢呋辛、头孢羟氨苄(Duricef)、头孢氨苄(Keflex)、头孢拉定(Velosef)、头孢克洛(Ceclor)、头孢呋辛酯(Ceftin)、头孢丙烯(Cefzil)、氯碳头孢(Lorabid)、头孢克肟(Suprax)、头孢泊肟酯(Vantin)、头孢布烯(Cedax)、头孢地尼(Omnicef)、头孢曲松(Rocephin)、碳青霉烯类和单内酰环类;四环素类,如四环素;大环内脂抗生素,如红霉素;氨基糖苷类,如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星;喹诺酮类,如环丙沙星;环肽类,如万古霉素、链阳菌素类、多粘菌素类;林可酰胺类,如克林霉素;噁唑烷酮类,如利奈唑胺;和磺胺类抗生素,如磺胺异噁唑。
镇痛药
镇痛药是用于缓解疼痛的治疗剂。镇痛药的实例包括阿片类和拟吗啡物质,如芬太尼和吗啡;扑热息痛;NSAID和COX-2抑制剂。考虑到本发明的钠通道阻滞剂通过抑制NaV1.7和1.8钠通道来治疗神经病理性疼痛的能力,特别设想了与镇痛药联用。参见美国专利申请公开20090203707。
抗抑郁药和抗焦虑剂
抗抑郁药和抗焦虑剂包括用于治疗焦虑障碍、抑郁的那些药剂以及用作镇静剂和安定剂的那些药剂。抗抑郁药和抗焦虑剂的实例包括苯二氮卓类,如地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑;苯二氮卓类;巴比妥类;格鲁米特;水合氯醛;甲丙氨酯;舍曲林(Zoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton);艾司西酞普兰(Lexapro、Cipralex);氟西汀(Prozac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan);文拉法辛(Effexor XR、Efexor);西酞普兰(Celexa、Cipramil、Talohexane);帕罗西汀(Paxil、Seroxat、Aropax);曲唑酮(Desyrel);阿米替林(Elavil);和安非他酮(Wellbutrin、Zyban)。抗抑郁药和抗焦虑剂可包括神经活性类固醇和氯胺酮及相关NMDA受体拮抗剂。
因此,本发明的一个方面提供了包含本发明的钠通道阻滞剂和至少一种治疗剂的组合物。在一个替代实施方案中,该组合物包含本发明的钠通道阻滞剂和至少两种治疗剂。在另外的替代实施方案中,该组合物包含本发明的钠通道阻滞剂和至少三种治疗剂、本发明的钠通道阻滞剂和至少四种治疗剂、或本发明的钠通道阻滞剂和至少五种治疗剂。
联合疗法的方法包括:联合施用包含本发明的钠通道阻滞剂和一种或多种治疗剂的单一调配物,基本上同时施用包含本发明的钠通道阻滞剂和一种或多种治疗剂的超过一种调配物,以及以任何顺序相继施用本发明的钠通道阻滞剂和一种或多种治疗剂,其中优选地存在本发明的钠通道阻滞剂与一种或多种治疗剂同时发挥其治疗作用的时间段。
制备方法
本文提供了制备可用于预防和/或治疗本文所述的疾病、障碍或病症(例如与钠离子通道异常功能如异常晚钠电流(INaL)相关的疾病、障碍或病症)的化合物的方法。
在一个方面,本公开提供了制备化合物1:
或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括以下步骤:
(i)使2,2,2-三氟乙醇的溶液与5-溴-2,3-二氟-吡啶接触,从而提供式(II)的化合物:
(ii)使式(II)的化合物与钯催化剂和双(频哪醇合)二硼接触,从而提供式(III)的化合物:
(iii)使式(III)的化合物与钯催化剂和2-溴-5-氯-吡嗪接触,从而提供式(IV)的化合物:
(iv)使式(IV)的化合物与肼接触,从而提供式(V)的化合物:
(v)使式(V)的化合物与2-溴-2,2-二氟-乙酰氯接触,从而提供式(VI)的化合物:
(vi)使式(VI)的化合物与酸接触,从而提供式(VII)的化合物:
(vii)使式(VII)的化合物与银催化剂和乙醇接触,从而提供化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,步骤(ii)或(iii)中的钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)。在某些实施方案中,步骤(vii)中的银催化剂是四氟硼酸银。在其他实施方案中,步骤(vi)中的酸是对-甲苯磺酸。
在另一个方面,本公开提供了制备化合物1:
或其药学上可接受的盐的方法,其中化合物1或其药学上可接受的盐通过使式(VII)的化合物:
与银催化剂和乙醇接触来提供。
在一些实施方案中,式(VII)的化合物通过使式(VI)的化合物:
与酸接触来提供。
在其他实施方案中,式(VI)的化合物通过使式(V)的化合物:
与2-溴-2,2-二氟-乙酰氯接触来提供。
在某些实施方案中,式(V)的化合物通过使式(IV)的化合物:
与肼接触来提供。
在一些实施方案中,式(IV)的化合物通过使式(III)的化合物:
与钯催化剂和2-溴-5-氯-吡嗪接触来提供。
在其他实施方案中,式(III)的化合物通过使式(II)的化合物:
与钯催化剂和双(频哪醇合)二硼接触来提供。
在某些实施方案中,式(II)的化合物通过使2,2,2-三氟乙醇的溶液与5-溴-2,3-二氟-吡啶接触来提供。在其他实施方案中,银催化剂是四氟硼酸银。在一些实施方案中,酸是对-甲苯磺酸。在其他实施方案中,钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)。
范例
下面的代表性实施例旨在帮助说明本发明,并非旨在限制本发明的范围,也不应将这些实施例解释为限制本发明的范围。
PSD 粒度分布
XRPD X射线粉末衍射
NMR 核磁共振
LC-MS 液相色谱-质谱
PEG 聚乙二醇
HPLC 高效液相色谱
MC 甲基纤维素
RH 相对湿度
ASD 无定形固体分散体
PLM 偏振光显微术
mDSC 调制式差示扫描量热法
FaSSIF 禁食状态模拟肠液
UPLC 超高效液相色谱
API 活性药物成分
PVP 聚乙烯吡咯烷酮
HPMC 羟丙基甲基纤维素
SDS 十二烷基硫酸钠
USP 美国药典
TFA 三氟乙酸
ACN 乙腈
PK 药代动力学
MCC 微晶纤维素
MgSt 硬脂酸镁
rpm 每分钟转数
RSD 相对标准偏差
HG 硬明胶胶囊
SLS 月桂醇聚醚硫酸酯钠
AUC 曲线下面积
Cmax 最大观测浓度
HPMCAS 羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯
PG 丙二醇
AE 不良事件
ECG 心电图
C-SSRS 哥伦比亚自杀严重程度评定量表
Tmax 至最大观测浓度的时间
t1/2 表观终末消除半衰期
AUC0-last 从时间零到最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积
AUC0-inf 从时间零到无穷大的药物浓度-时间曲线下面积
CL/F 清除率
Vd/F 分布容积
Clr 实际清除率
fe 在尿液中原样排泄的剂量分数
Ae0-72 在72小时内原样排泄的量
EEG 脑电图
PD 药效动力学
Rac(AUC) 至稳态的时间及基于AUC的累积率
Rac(Cmax) 基于Cmax的累积率
SAD 单次递增剂量
QTcF 采用Fridericia校正方法的QT间期
OTC 非处方
BLQ 低于定量水平
CV% 变异系数
实施例1.研磨的化合物1的制备和表征
通过手动研磨或喷射研磨来研磨化合物1以减小粒度。对于手动研磨而言,将化合物1称量到陶瓷电机中并轻轻研磨约5min。化合物1的粒度分布(PSD)指示化合物1的手动研磨之前D90=77.82μm和之后D90=28.27μm。通过Sympatec HELOS粒度分析仪经由干法分析PSD,并且分散系统和压力分别为RODOS和0.5巴。
表1.手动研磨之后的粒度变化
化合物1 | 之前 | 手动研磨之后 |
D10 | 1.8μm | 0.8μm |
D50 | 22.2μm | 3.6μm |
D90 | 77.8μm | 28.3μm |
对于喷射研磨而言,通过喷射研磨使化合物1微粉化,收率为约90%。喷射研磨的材料的粒度减小到4.7至13.5μm的D90范围。
表2.喷射研磨之后的粒度变化
化合物1,批次1 | 之前 | 喷射研磨(51g规模)之后 |
D10 | 1.8μm | 0.7μm |
D50 | 15.4μm | 1.8μm |
D90 | 80.9μm | 4.7μm |
化合物1,批次2 | 之前 | 喷射研磨(95g规模)之后 |
D10 | 13.2μm | 1.1μm |
D50 | 67.3μm | 3.7μm |
D90 | 162.1μm | 8.3μm |
化合物1,批次3 | 之前 | 喷射研磨(104g规模)之后 |
D10 | 14.6μm | 0.87μm |
D50 | 56.8μm | 5.58μm |
D90 | 104μm | 13.5μm |
使用Bruker D8 Advance粉末衍射仪收集X射线粉末衍射(XRPD)数据。在发生器在40kV/40mA下操作的情况下用铜K-αX射线照射样品。采用15rpm的样品旋转速度和10°/min的扫描速率以从3°至40°(2θ)的连续模式扫描样品。图1示出了原材料和喷射研磨的材料的XRPD图案,该XRPD图案指示喷射研磨之后化合物1没有物理形态变化。
还在喷射研磨之前和喷射研磨之后对化合物1进行质子NMR(1H-NMR)、氟NMR(19F-NMR)和LC-MS分析。NMR结果和LC-MS结果两者都指示没有观察到因喷射研磨引起的化合物1的化学或结构变化。
实施例2.包含化合物1的调配物的制备和稳定性
溶液调配物
1)原型1:40%PEG 400/10%Cremophor RH40/50%水
将2400μL PEG 400与3mg化合物1一起添加到8mL玻璃小瓶中并且通过涡旋混合在一起并超声处理5min。然后将600μL Cremophor RH40添加到容器中,通过涡旋混合在一起并超声处理5min。随后将3000μL水添加到容器中,通过涡旋混合在一起并超声处理5min。使该化合物完全溶解(0.5mg/mL)。
2)原型2a:58.1%Cremophor RH40+16.9%Labrafil M2125 CS+8.3%丙二醇+16.7%乙醇
媒剂制备:将11.62mL Cremophor RH40、3.38mL Labrafil M2125 CS、1.66mL丙二醇和3.34mL乙醇混合在一起,得到原型2a的媒剂。
将约15mg化合物称量到8mL玻璃容器中,然后将2mL原型2a添加到玻璃容器中。通过涡旋和超声处理5min来将内容物混合在一起。7.5mg/mL的原型2a中的化合物1为澄清溶液。
3)原型2b:69.74%Cremophor RH40+20.28%Labrafil M2125 CS+9.98%丙二醇。
制备:将11.62mL Cremophor RH40、3.38mL Labrafil M2125 CS和1.66mL丙二醇混合在一起,得到原型2b的媒剂。
将约15mg化合物称量到8mL玻璃容器中,然后将2mL的原型2b添加到容器中并且通过涡旋混合在一起并超声处理5min。7.5mg/mL的原型2b中的化合物2不澄清。然后将另一140μL的原型2b媒剂添加到容器中并且通过涡旋混合在一起并超声处理5min。7mg/mL的原型2b为澄清溶液。
4)原型3:40%Transcutol HP/10%维生素ETPGS/50%水
将600μL PEG 400与3mg化合物1一起添加到4mL玻璃小瓶中并且通过涡旋混合在一起并超声处理5min。然后将150μL Cremophor RH40添加到容器中并且通过涡旋混合在一起并超声处理5min。随后将750μL水添加到容器中并且通过涡旋混合在一起并超声处理5min。使该化合物完全溶解(2mg/mL)。
5)原型4:36%Cremophor RH40+45%Capmul MCM C8+9%柠檬酸三乙酯+10%乙醇
将Cremophor RH40、Capmul MCM C8、柠檬酸三乙酯和乙醇按重量一起添加到玻璃容器中并混合在一起以形成溶液混合物。然后将递增量的化合物1添加到混合物中并且涡旋和超声处理以形成澄清溶液。在涡旋和超声处理下添加额外化合物1直到化合物1不再可溶。所得最大溶解度被目测确定为介于25与50mg/mL之间。
6)原型5:40%Capryol 90+20%Labrasol+40%Transcutol HP
将Capryol 90、Labrasol和Transcutol HP按体积一起添加到玻璃容器中并混合在一起以形成溶液混合物。然后将递增量的化合物1添加到混合物中并且涡旋和超声处理以形成澄清溶液。在涡旋和超声处理下添加额外化合物1直到化合物1不再可溶。所得最大溶解度被目测确定为介于60与80mg/mL之间。
表3总结了用于制备化合物1的溶液调配物的原型及其相应稳定性。表4示出了详细稳定性结果。
表3.包含化合物1的溶液调配物
为了进行化合物1的稳定性和纯度测试,开发了高效液相色谱(HPLC)方法。用于化学稳定性和纯度测试的HPLC方法如下:
表4.原型1、2a和3的详细稳定性测试数据(储存于室温,即15-25℃)。
将化合物1的约24mg化合物添加到8mL玻璃瓶中并由原型2b溶解,然后对其超声处理10min,得到浓度为7mg/mL的澄清溶液。之后,用水将该溶液稀释3倍以用于稳定性测试。结果如下表5中所示。
表5:原型2b的详细稳定性测试数据
基于HPLC结果和外观,包含化合物1的原型1、2a、2b和3调配物在环境条件下稳定至少7天。
悬浮液调配物
为了制备化合物1的悬浮液调配物,将约0.5mg、5mg和10mg的化合物1称量到单独小瓶中并将1mL 0.5%MC 400cP/0.2%吐温80添加到每个小瓶中。通过涡旋将这些材料混合在一起并在室温下搅拌过夜(24小时)。通过使用高压液相色谱(HPLC)定量化合物1的纯度来测量悬浮液调配物的稳定性。悬浮液保持为均匀悬浮液。表6总结了稳定性结果。
为了制备包含喷射研磨的化合物1的悬浮液调配物,将15mg的喷射研磨的化合物1称量到玻璃小瓶中,然后添加10mL的媒剂(0.5%MC 400cP/0.2%吐温80)来分散该化合物,以达到1.5mg/mL的化合物1浓度。通过均化约30秒来彻底分散悬浮液。通过HPLC和粒度分布(PSD)来评价悬浮液的稳定性,并且结果总结于表7中。基于HPLC和PSD得出,包含喷射研磨的化合物1的悬浮液调配物在环境条件下稳定28天。
表6. 0.5%MC 400cP/0.2%吐温80中的化合物1悬浮液调配物的稳定性
除非指明,否则为未研磨的化合物1。
*指定喷射研磨的材料。
表7. 0.5%MC 400cP/0.2%吐温80中的包含喷射研磨的化合物1的悬浮液调配物的稳定性
如表8至11所示,测试了各种悬浮液调配物在不同条件下的稳定性。
为了制备悬浮液,将所需量的研磨的化合物1称量到玻璃容器中并添加对应体积的媒剂。使用顶置式混合器将化合物彻底分散成最终浓度目标的均匀悬浮液。制备0.1mg/mL和10mg/mL的浓度。物理地评价悬浮液产物的视觉外观、浓度、纯度和PSD。
通过溶解0.5重量%的400cP甲基纤维素或4000cP甲基纤维素和0.2%泊洛沙姆188来制备媒剂。为了得到防腐的悬浮液,另外使用顶置式混合器将1.0体积%的对羟基苯甲酸酯防腐溶液溶解于媒剂中。通过将0.10g对羟基苯甲酸甲酯、0.025g对羟基苯甲酸丙酯溶解于9.875g丙二醇中(通过使用搅拌棒在室温下混合1小时来溶解)来制备对羟基苯甲酸酯防腐溶液。
表8.在室温下1、4和24小时后包含化合物1的悬浮液调配物的视觉稳定性评价。
*最初为均匀悬浮液,随时间推移发生沉降并在轻轻搅拌后恢复均匀
#最初为粘稠均匀悬浮液,随时间推移发生沉降并在轻轻搅拌后恢复均匀
表9.在室温下96小时后包含化合物1的悬浮液调配物的稳定性
*最初为均匀悬浮液,随时间推移发生沉降并在轻轻搅拌约1min后恢复均匀
#最初为粘稠均匀悬浮液,随时间推移发生沉降并在轻轻搅拌约2min后恢复均匀
表10.在2-8℃下包含化合物1的悬浮液调配物的稳定性
*最初为均匀悬浮液,随时间推移发生沉降并在轻轻搅拌约1min后恢复均匀
表11.在25℃/60%RH下包含化合物1的悬浮液调配物的稳定性
*最初为均匀悬浮液,随时间推移发生沉降并在轻轻搅拌约1min后恢复均匀
无定形固体分散体(ASD)
用化合物1与聚合物的混合物制备包含化合物1的无定形固体分散体。制备九种ASD调配物以用于筛选作为固体分散剂的9种不同聚合物(PVPK30、PVPVA64、Soluplus、HPMCE5、HPMC ASMG、HPMC ASMF、HPMC ASHG、Eudragit EPO、Eudragit L100)。将约10mg的化合物1和40mg的对应聚合物称量到40mL玻璃小瓶中,并溶解于1mL的MeOH/DCM(1:1,体积/体积)中以制备储备溶液。将所获得的澄清溶液储存在70℃下,使之快速蒸发,而得到固体分散体。将蒸发后的产物在30℃下真空干燥过夜并进一步通过外观、PLM、XRPD和mDSC来表征。
测试2mg/mL浓度的这九种ASD调配物在FaSSIF中的动力学溶解度。在37℃下以450rpm的速率运行该实验。在运行UPLC之前在每个时间点取出0.5mL的混合物并离心(使用所述HPLC方法的缩短运行时间版本确定化合物1水平)。结果列于表12中。观测到大多数聚合物(尤其是Eudragit EPO)的溶解度提高。
表12.ASD的动力学溶解度总结
基于原型ASD调配物的动力学溶解度评价。然后使用Soluplus、Eudragit L100或HPMC ASMF制备三种示例原型ASD调配物以用于进一步评价并且这些调配物总结于表13中。所选择的ASD调配物的稳定性测试结果示于表14和15中。
表13.所选择的ASD调配物的总结
表14.所选择的ASD调配物1周后的稳定性结果
表15.2周后的稳定性结果
使用喷雾干燥器按比例放大三种ASD
ASD-1制备:将约300mg化合物1和约1200mg Soluplus称量到250mL玻璃瓶中,然后向其中添加150mL丙酮以在喷雾干燥前制得澄清溶液。喷雾干燥后,收集粉末并在30℃下于真空条件下干燥12小时(80.2%收率)。
ASD-2制备:将约300mg化合物1和约1200mg Eudragit L100称量到250mL玻璃瓶中,然后向其中添加150mL丙酮以在喷雾干燥前制得澄清溶液。喷雾干燥后,收集粉末并在30℃下于真空条件下干燥12小时(74.5%收率)。
ASD-3制备:将约300mg化合物1和约1200mg HPMC ASMF称量到250mL玻璃瓶中,然后向其中添加150mL丙酮以在喷雾干燥前制得澄清溶液。喷雾干燥后,收集粉末并在30℃下于真空条件下干燥12小时(70.0%收率)。
还在体外溶出度研究中评价ASD-3原型。将收集的ASD-3喷雾干燥粉末直接在分析天平上按如下两种剂量强度手动称量到规格#4硬明胶胶囊中:2.5和10mg的活性物质(13.7和54.8mg的ASD)。
溶出方法使用以下条件:
参数 | 设置 |
仪器 | Agilent 708-DS |
介质 | 含2%SDS的0.1N HCl |
设备 | USP设备2(桨法) |
旋转速度 | 75rpm(对于无限旋转为200rpm) |
介质体积 | 900mL |
温度 | 37.0±0.5℃ |
采样时间点 | 15、30、45、60min以及120min时的无穷大 |
对于溶出度分析而言,HPLC方法用于定量溶出介质中的化合物1水平。对溶出度和含量均匀度测试使用同一HPLC方法。所使用的HPLC方法如下:
溶出度结果示于图2中,其中对于2.5mg和10mg剂量强度而言,两种剂量强度的释放分别为29.76%和17.64%。
还使用交叉研究设计在食蟹猴的药代动力学(PK)研究中评价了ASD-3原型。将收集的ASD-3喷雾干燥粉末直接在分析天平上手动称量到规格#4硬明胶胶囊中。将三只公猴在禁食状态下经口施用0.5mg/kg体重并且分析血浆样品的化合物1水平。
胶囊调配物
示例性胶囊调配物包含每个胶囊2.5mg、10mg或100mg化合物1。对于2.5mg剂量胶囊而言,调配物包含明胶胶囊中的化合物1与微晶纤维素(MCC)的1:10共混物及2%硬脂酸镁(MgSt),并且另一种调配物包含明胶胶囊中的2.5mg净化合物1(没有额外赋形剂)。
单独地称量研磨的化合物1和填充剂(MCC或淀粉)并共混15min,得到均匀混合物。添加所需量的硬脂酸镁并共混在一起。将共混物手动填充在适当规格的硬明胶胶囊中。然后对样品进行不同条件下的稳定性测试并在不同时间点分析外观。
共混调配物
共混物1和2(1:10共混)
将1g研磨的化合物1和9g MCC或淀粉称量到容器中。通过Turbula以36rpm的速度共混这两种组分约15min,而获得均匀相。添加0.2g的MgSt并再混合3min,而获得均匀共混物1(表16)。通过测量10个胶囊的测定法来评估剂量均匀度(表18和19)。
表16.共混物1和2的组成
共混物3和4(1:1共混)
将5g研磨的化合物1和5g MCC或淀粉称量到容器中。通过Turbula以36rpm的速度共混这两种组分约15min,而获得均匀相。添加0.2g的MgSt并再混合3min,而获得均匀共混物1(表17)。通过测量10个胶囊的测定法来评估剂量均匀度(表20和21)。
表17.共混物3和4的组成
表18-21总结了包含化合物1的4种示例性共混物(如上所述的共混物1-4)的共混均匀度结果。
表18.共混物1的1:10共混均匀度结果
表19.共混物2的1:10共混均匀度结果
表20.共混物3的1:1共混均匀度结果
表21.共混物4的1:1共混均匀度结果
表21.1、21.2、21.3和21.4示出了在1mg/胶囊(1:10共混比率)、10mg/胶囊(1:10和50:50共混比率)和100mg/胶囊(50:50共混比率)的剂量强度下共混物1胶囊和共混物2胶囊的稳定性结果。
表21.1:胶囊中的1mg活性物质共混物在25℃/60%RH下的稳定性
表21.2:胶囊中的10mg活性物质1:10共混物在25℃/60%RH下的稳定性
表21.3:胶囊中的10mg活性物质50:50共混物在25℃/60%RH下的稳定性
表21.4胶囊中的100mg活性物质50:50共混物在25℃/60%RH下的稳定性
在1和10mg的活性物质(分别为10和100mg的与MCC的共混物)下评价了规格#0HG胶囊中1:10化合物1与MCC之比的共混物1的溶出度。
溶出方法使用以下条件:
参数 | 设置 |
仪器 | Agilent 708-DS |
介质 | 含2%SDS的0.1N HCl |
设备 | USP设备2(桨法) |
旋转速度 | 75rpm(对于无限旋转为200rpm) |
介质体积 | 900mL |
温度 | 37.0±0.5℃ |
采样时间点 | 15、30、45、60min以及120min时的无穷大 |
结果示于图3中,其中50.3%的1mg剂量强度胶囊在120分钟后释放,并且20.5%的10mg剂量强度胶囊在120分钟后释放。
制备另外一种原型共混胶囊调配物以评价将表面活性剂添加到1:10MCC胶囊共混物(共混物1)中的效应。将含2%SLS的1:10化合物1:MCC(25mg的共混物和0.5mg SLS)手动填充到规格#4硬明胶胶囊中(剂量水平为2.5mg活性物质/胶囊)以便在稳定性研究(表21.3)、交叉猴PK研究和溶出度测试中评价。
表21.5含2%表面活性剂的2.5mg活性物质1:10共混物的稳定性
将三只公猴在禁食状态下经口施用0.5mg/kg体重并且分析血浆样品的化合物1水平。血浆中的所得化合物1水平显示出与不含表面活性剂时(从0至无穷大的曲线下面积,AUC[0-inf]=994ng-小时/mL)相比,含表面活性剂的MCC共混物胶囊的暴露量没有显著增加(AUC[0-inf]=1,004ng-小时/mL)。
还在体外溶出度研究中在2.5mg化合物1剂量强度下评价了含和不含表面活性剂的共混物1MCC胶囊。
溶出方法使用以下条件:
参数 | 设置 |
仪器 | Agilent 708-DS |
介质 | 含2%SDS的0.1N HCl |
设备 | USP设备2(桨法) |
旋转速度 | 75rpm(对于无限旋转为200rpm) |
介质体积 | 900mL |
温度 | 37.0±0.5℃ |
采样时间点 | 15、30、45、60min以及120min时的无穷大 |
溶出度结果示于图4中,其中将2%SDS添加到调配物中显著增加了体外溶出释放,从含泊洛沙姆188时120分钟后释放38%到含SLS时120分钟后释放54%。
表22提供了用于共混物胶囊的其他例示调配物(原型1-12)。
表22.例示调配物
可用于制备如本申请中所公开的调配物的赋形剂的示例示于表23中。
表23.例示赋形剂
实施例3.包含化合物1的调配物的药代动力学研究
使用如实施例2中所述的调配物对动物执行药代动力学(PK)研究。调配化合物1以实现期望的剂量(表24)并且通过单次经口管饲向一组三只禁食动物施用该化合物。使用最少7个时间点收集血液样品,然后制备用于生物分析的血浆样品。然后在使用PhoenixWinNonlin软件(版本6.3,Pharsight,Mountain View,CA)进行非房室性药代动力学分析后获得PK参数。在获得PK参数中应用了线性/对数梯形法则。在所有药代动力学参数的计算中使用了标称剂量水平和标称采样时间。表24总结了PK数据。结果总结于下表中。按照交叉设计进行研究14-17。在该表中,原型2a溶液为58.1%KolliphorRH40+16.9%LabrafilM2125CS+8.3%丙二醇+16.7%乙醇。MC是甲基纤维素400cP,吐温80是聚氧乙烯(80)山梨醇酐单油酸酯,HPMC-ASMF、soluplus和Eudragit是聚合物,并且泊洛沙姆是共聚物。
表24.在动物中测试的调配物的所选择的PK数据
*Auc(0-Last)
对于表24中的Cmax值,A指示大于50ng/mL并多达150ng/mL,B指示大于150ng/mL并多达300ng/mL,C表示大于300mg/mL并多达600mg/mL,并且D指示大于600ng/mL并多达900ng/mL。
另外,估计了人PK和有效剂量。基于计算,对于神经障碍(例如,癫痫)的人有效剂量为约2.5至100mg(例如,60mg),每天一次。
实施例4.一项在健康志愿者中评价化合物1的单次和多次递增剂量的安全性、耐受性和药代动力学及食物效应的随机、双盲、安慰剂对照试验
这是一项在年龄为18岁(含)至55岁(含)的健康志愿者中评价化合物1的安全性、耐受性、PK和食物效应的三部分临床试验。该临床试验由以下3部分构成:
·部分A是随机、双盲和安慰剂对照的。部分A被设计为研究化合物1的单次递增剂量的安全性和PK。
·部分B是随机、双盲和安慰剂对照的。部分B被设计为研究化合物1的多次递增剂量(基于部分A得出的结果来选择)的安全性和PK。
·部分C是一项研究在禁食和进食状态下化合物1单次剂量的PK的随机、开放标签、交叉设计。
目标和终点:
部分A
部分B
部分C
基于部分A中新出现的安全性和PK数据,SRC可在完成部分A中的所有剂量水平队列之前为部分B选择起始剂量。部分C可在最后一个SAD队列后开始。部分A和B是双盲的,包括对参与者和研究者设盲;对申办者不设盲以有利于安全审查。每个部分由3个时期组成:筛查、干预和安全性随访。
筛查/基线期
所有三个部分的筛查期将持续至多27天(第-28天至第-2天)。
干预期
在确认继续符合资格后,参与者在第-1天(研究药物施用前一天)到诊所登记并执行评估。参与者从基线(第-1天)到出院(部分A中的第6天、部分B中的第12天以及部分C中的第13天)一直留在诊室。
部分A
招募健康志愿者,让其在第1天接受化合物1的单次递增剂量或安慰剂。在总共6个计划队列(队列A1至A6)中进行部分A中的剂量递增。可在计划或中间剂量水平下研究至多3个额外队列。每个队列中招募了八名参与者,并且这些参与者将被随机分组为要么接受化合物1,要么接受安慰剂(比率3:1)。将化合物1以2.5mg的起始剂量施用给队列A1参与者。所有队列中的给药都在禁食条件下进行。
每个剂量水平队列中的给药均从2名前哨参与者开始,这2名参与者之一被随机分组为接受化合物1并且另一参与者被随机分组为接受安慰剂。监测每名前哨参与者的安全性和耐受性直至第6天并且在向每个队列中的其余参与者给药之前审查每名前哨参与者的安全性和耐受性。
队列按递增顺序给药。在部分A中的每个剂量队列已完成给药之后,由安全审查委员会(SRC)审查到第6天为止收集的设盲累积安全性数据和可用的设盲PK数据以确定研究药物的安全性和耐受性。
如果当前剂量水平被确定为安全且可耐受的,则招募下一剂量队列并将其随机分组为接受活性化合物1的所选择的剂量或安慰剂。可在一个或多个队列(如基于安全性和PK谱来确定)中执行用于评估化合物1对听觉诱发反应的效应的EEG。
部分A给药方案
队列 | 研究药物 | 剂量和施用途径 |
A1 | 化合物1 | 2.5mg,口服,禁食 |
A2 | 化合物1 | 至多10mg,口服,禁食 |
A3 | 化合物1 | 至多30mg,口服,禁食 |
A4 | 化合物1 | 至多60mg,口服,禁食 |
A5 | 化合物1 | 至多90mg,口服,禁食 |
A6 | 化合物1 | 至多120mg,口服,禁食 |
部分B
由SRC基于部分A中获得的安全性、耐受性和PK数据来确定部分B中的起始剂量水平。SRC可在完成部分A中的所有剂量水平队列之前为部分B选择起始剂量。
如果剂量水平在部分A中被确定为安全且可耐受,则在部分B中评价该剂量水平。预计在部分B中在总共3个队列(队列B1-B3)中评价3个剂量水平。可添加一个额外队列以重复剂量水平或研究中间剂量。每个队列中招募了八名参与者,并且这些参与者被随机分组为要么接受化合物1,要么接受安慰剂(比率3:1)。
要在部分B中评价的化合物1剂量水平不超过部分A中研究的剂量。给药从第1天开始并且持续到第7天。在第7天早上施用最后一个剂量。部分B中的所有队列中的给药都在禁食条件下进行。为部分B中的每个剂量队列计划了两名前哨参与者。
部分B给药方案
在部分B中的每个剂量队列已完成研究药物给药之后,SRC按照部分A中的相同程序审查设盲安全性数据(包括在第9天执行的安全性评估)和可用PK数据以确定研究药物的安全性和耐受性。
可在一个或多个队列(如由申办者基于安全性和PK谱来确定)中执行用于评估化合物1对听觉诱发反应的效应的EEG。
部分C
一旦已在部分A的最后一个队列中充分评价安全性和PK,部分C就可开始。至多16名参与者在随机交叉设计中接受化合物1的两个剂量,即在禁食最少10小时后一个剂量以及在食用高脂肪、高热量膳食后一个剂量,各时期之间有7天的洗脱期。可基于部分A中的观测半衰期来在禁食和进食给药之间添加至多额外3天的洗脱期。
要在部分C中使用的剂量不超过部分A中使用的那些剂量并且由SRC基于累积安全性和PK数据来批准。如果SRC认为适当,则可在部分C中使用前哨给药。部分C不设盲。
安全性评估和监测
安全性和耐受性评估包括生命体征、12-导联ECG、体格检查、临床实验室测试和C-SSRS,如SoAs中所概述。
参与者数量:
·部分A:计划向至多72名施用化合物1或安慰剂。
·部分B:计划向至多32名施用化合物1或安慰剂。
·部分C:计划向至多16名施用化合物1。
排除标准
将在筛查时尤其满足以下任何标准的参与者从该临床试验中排除:
·由研究者评估为临床上显著的任何异常ECG结果,包括采用Fridericia校正方法的QT间期(QTcF)>450毫秒,并视需要在筛查或第1天时进行1次重复测试来确认。
·在研究药物的第一剂量前2周或药物终末半衰期的5倍内(以较长的为准)并在研究的持续时间内使用全身性处方药物或非处方(OTC)药物,包括复合维生素及膳食和草药补充剂。
测试产品、参考疗法、施用:
·部分A:经口施用化合物1胶囊或匹配的安慰剂。
·部分B:经口施用化合物1胶囊或匹配的安慰剂。
·部分C:经口施用化合物1胶囊。
统计方法:
PK分析:利用经验证的生物分析方法确定化合物1的血浆浓度和尿液浓度。使用描述性统计按剂量组/条件和时间点总结血浆浓度和尿液浓度。除了以上一般条件中指定的描述性统计之外,还使用低于定量水平(BLQ)的浓度的数量和百分比及变异系数(CV%)总结血浆浓度。
使用标准非房室方法由浓度-时间数据估计药代动力学参数。由尿液浓度和尿液体积数据估计尿液PK参数。使用描述性统计按剂量组/条件总结PK参数。除了以上一般条件中指定的描述性统计之外,还使用CV%、几何均值和几何变异系数总结PK参数。在可行的情况下使用幂模型评估PK参数的线性和剂量比例性。为了在部分C中测试食物效应,以针对Cmax和AUC0-inf计算的90%CI估计测试处理(即,进食条件)相对于参考处理(即,禁食条件)的几何均值比(ln变换)。如果Cmax和AUC0-inf的比率的90%CI完全包含在0.80至1.25的区间内,则推断不存在食物效应。如果在确定终末半衰期时存在意想不到的困难,则可使用AUC0-last代替AUC0-inf。
实施例5.一项在健康志愿者中评价化合物1的单次和多次递增剂量的安全性、耐受性和药代动力学及食物效应的随机、双盲、安慰剂对照试验
这是一项在年龄为18岁(含)至55岁(含)的健康志愿者中评价化合物1的安全性、耐受性、PK和食物效应的三部分临床试验。该临床试验由以下3部分构成:
·部分A是随机、双盲和安慰剂对照的。部分A被设计为研究化合物1从2.5mg至90mg的单次递增剂量的安全性、耐受性和PK。
·部分B是随机、双盲和安慰剂对照的。部分B被设计为研究化合物1的多次递增剂量(基于部分A得出的结果来选择的剂量)的安全性、耐受性和PK。
·部分C是一项研究在禁食和进食状态下化合物1单次剂量(基于部分A得出的结果来选择的剂量)的PK、安全性和耐受性的随机、开放标签、交叉设计。
目标和终点:
部分A
部分B
部分C
基于部分A中新出现的安全性和PK数据,SRC可在完成部分A中的所有剂量水平队列之前为部分B选择起始剂量。部分C可在最后一个SAD队列后开始。部分A和B是双盲的,包括对参与者和研究者设盲;对申办者不设盲以有利于安全审查。每个部分由3个时期组成:筛查、干预和安全性随访。
在确认继续符合资格后,参与者在第-1天(研究药物施用前一天)到诊所登记并执行评估。参与者从基线(第-1天)到出院(部分A中的第6天、部分B中的第12天以及部分C中的第13天)一直留在诊室。
部分A
招募健康志愿者,让其在第1天接受化合物1的单次递增剂量或安慰剂。在总共6个计划队列(队列A1至A6)中进行部分A中的剂量递增。可在计划或中间剂量水平下研究至多3个额外队列。每个队列中招募了八名参与者,并且这些参与者将被随机分组为要么接受化合物1,要么接受安慰剂(比率3:1)。将化合物1以2.5mg的起始剂量施用给队列A1参与者。所有队列中的给药都在禁食条件下进行。
每个剂量水平队列中的给药均从2名前哨参与者开始,这2名参与者之一被随机分组为接受化合物1并且另一参与者被随机分组为接受安慰剂。监测每名前哨参与者的安全性和耐受性直至第6天并且在向每个队列中的其余参与者给药之前审查每名前哨参与者的安全性和耐受性。
队列按递增顺序给药。在部分A中的每个剂量队列已完成给药之后,由安全审查委员会(SRC)审查到第6天为止收集的设盲累积安全性数据和可用的设盲PK数据以确定研究药物的安全性和耐受性。
如果当前剂量水平被确定为安全且可耐受的,则招募下一剂量队列并将其随机分组为接受活性化合物1的所选择的剂量或安慰剂。可在一个或多个队列(如基于安全性和PK谱来确定)中执行用于评估化合物1对听觉诱发反应的效应的EEG。
部分A给药方案
队列 | 研究药物 | 剂量和施用途径 |
A1 | 化合物1 | 2.5mg,口服,禁食 |
A2 | 化合物1 | 至多7.5mg,口服,禁食 |
A3 | 化合物1 | 至多15mg,口服,禁食 |
A4 | 化合物1 | 至多30mg,口服,禁食 |
A5 | 化合物1 | 至多60mg,口服,禁食 |
A6 | 化合物1 | 至多90mg,口服,禁食 |
部分B
由SRC基于部分A中获得的安全性、耐受性和PK数据来确定部分B中的起始剂量水平。SRC可在完成部分A中的所有剂量水平队列之前为部分B选择起始剂量。
如果剂量水平在部分A中被确定为安全且可耐受,则在部分B中评价该剂量水平。预计在部分B中在总共3个队列(队列B1-B3)中评价3个剂量水平。可添加一个额外队列以重复剂量水平或研究中间剂量。每个队列中招募了参与者,并且这些参与者被随机分组为要么接受化合物1,要么接受安慰剂(比率3:1)。
要在部分B中评价的化合物1剂量水平不超过部分A中研究的剂量。给药从第1天开始并且持续到第7天。在第7天早上施用最后一个剂量。部分B中的所有队列中的给药都在禁食条件下进行。为部分B中的每个剂量队列计划了两名前哨参与者。
部分B给药方案
队列 | 研究药物 | 日剂量和施用途径 |
B1 | 化合物1 | 至多30mg,口服,禁食 |
B2 | 化合物1 | 至多60mg,口服,禁食 |
B3 | 化合物1 | 至多90mg,口服,禁食 |
在部分B中的每个剂量队列已完成研究药物给药之后,SRC按照部分A中的相同程序审查设盲安全性数据(包括在第9天执行的安全性评估)和可用PK数据以确定研究药物的安全性和耐受性。
可在一个或多个队列(如由申办者基于安全性和PK谱来确定)中执行用于评估化合物1对听觉诱发反应的效应的EEG。
部分C
一旦已在部分A的最后一个队列中充分评价安全性和PK,部分C就可开始。参与者在随机交叉设计中接受化合物1的两个剂量,即在禁食最少10小时后一个剂量以及在食用高脂肪、高热量膳食后一个剂量,各时期之间有7天的洗脱期。可基于部分A中的观测半衰期来在禁食和进食给药之间添加至多额外3天的洗脱期。
要在部分C中使用的剂量不超过部分A中使用的那些剂量并且由SRC基于累积安全性和PK数据来批准。如果SRC认为适当,则可在部分C中使用前哨给药。部分C不设盲。
安全性评估和监测
安全性和耐受性评估包括生命体征、12-导联ECG、体格检查、临床实验室测试和C-SSRS。
排除标准
将在筛查时尤其满足以下任何标准的参与者从该临床试验中排除:
·由研究者评估为临床上显著的任何异常ECG结果,包括采用Fridericia校正方法的QT间期(QTcF)>450毫秒,并视需要在筛查或第1天时进行1次重复测试来确认。
·在研究药物的第一剂量前2周或药物终末半衰期的5倍内(以较长的为准)并在研究的持续时间内使用全身性处方药物或非处方(OTC)药物,包括复合维生素及膳食和草药补充剂。
测试产品、参考疗法、施用:
·部分A:经口施用化合物1胶囊或匹配的安慰剂。
·部分B:经口施用化合物1胶囊或匹配的安慰剂。
·部分C:经口施用化合物1胶囊。
统计方法:
PK分析:利用经验证的生物分析方法(例如,液相色谱-质谱(LC-MS))确定化合物1的血浆浓度和尿液浓度。使用描述性统计按剂量组/条件和时间点总结血浆浓度和尿液浓度。除了以上一般条件中指定的描述性统计之外,还使用低于定量水平(BLQ)的浓度的数量和百分比及变异系数(CV%)总结血浆浓度。
使用标准非房室方法由浓度-时间数据估计药代动力学参数。由尿液浓度和尿液体积数据估计尿液PK参数。使用描述性统计按剂量组/条件总结PK参数。除了以上一般条件中指定的描述性统计之外,还使用CV%、几何均值和几何变异系数总结PK参数。在可行的情况下使用幂模型评估PK参数的线性和剂量比例性。为了在部分C中测试食物效应,以针对Cmax和AUCinf计算的90%CI估计测试处理(即,进食条件)相对于参考处理(即,禁食条件)的几何均值比(ln变换)。如果Cmax和AUCinf的比率的90%CI完全包含在0.80至1.25的区间内,则推断不存在食物效应。如果在确定终末半衰期时存在意想不到的困难,则可使用AUClast代替AUCinf。
结果
部分A中的研究的六个计划队列中的最开始四个队列的初步分析指示化合物1在所测试的剂量下表现出耐受性良好。审查的安全性数据包括不良事件、生命体征、ECG、C-SSRS、体格检查和安全性实验室数据。在所测试的最开始三个队列中,没有报告严重不良事件、重度不良事件或任何导致研究退出或中止的不良事件。
基于该初步数据,暴露量似乎与剂量水平成比例地增加并且在2-3小时内实现最大浓度。终末消除半衰期在各组中平均为114小时(约4-5天)。在每日一次给药大约2周内应实现90%的稳态。
实施例5.化合物1与安慰剂对于慢性SUNCT和SUNA的紧急和预防性治疗的功效和安全性的随机双盲比较
该多中心临床试验将在例如18至65岁患有慢性SUNCT或慢性SUNA的参与者中评估化合物1的功效、安全性、耐受性和药代动力学。这是一项双盲、安慰剂对照研究。参与者将按1:1:1比率被随机分组为接受3种设盲治疗中的1种[每日口服化合物1高剂量mg,每日口服化合物1低剂量mg,或每日服用安慰剂]。参与者将每日一次自行施用研究药物并每周一次诊所访视。还将要求参与者在电子日记本(eDiary)中回答问题,例如每日3次(给药前或前一次给药后大约24小时、给药后大约4小时以及给药后大约10小时)。
该临床试验由3个时期组成:筛查/基线、干预和安全性随访。可选洗脱期也可用于服用预防药物的参与者。
筛查/基线期
筛查期将长达例如28天(第-28天至第-1天)。将允许停服SUNCT或SUNA预防药物(例如,卡马西平、拉莫三嗪)的参与者在筛查前有长达例如14天的可选洗脱期。
在筛查期间,参与者将在例如14天观测期期间完成每日eDiary录入以评估SUNCT和SUNA头痛的稳定性、严重性和频率。
干预期
在筛查期间确认符合资格后,参与者将完成基线评估(第1天)。
在第1天,参与者将返回诊所,以被随机分组为3个治疗组中的1个治疗组并接受研究药物的第一剂量。参与者将留在临床环境中接受医学观察至少例如6小时。将在每日给药前(例如,前一次给药后大约24小时)及例如给药后大约4小时和10小时经由eDiary完成头痛日志。在第一剂量之后,参与者将在家中继续每日一次给药直至第21天。参与者将在例如第7天(±1天)、第14天(±1天)和第21天(±1天)返回诊所完成评估。在选定站点处,将在例如第1天、第7天(±1天)、第14天(±1天)和第21天(±1天)在诊所中获得密集的PK采样。
关键安全性指标将包括临床实验室评价、12-导联ECG、C-SSRS和生命体征。关键功效评估将包括经由eDiary记录的头痛日志(参见评估时间表,了解更多详情)。将获得血液样品以便使用经验证的生物分析方法确定化合物1血浆浓度,并且这些血液样品还可用于探索性方法开发和/或代谢物表征。
安全性随访期
安全性随访期将从例如第22天持续到例如第36天。在安全性随访期结束时,参与者将在例如第57天(±1天)返回诊所以进行研究结束评估。在该访视期间,将执行以下评估:生命体征、体格检查、临床实验室测试、ECG、C-SSRS评估和功效评估。
将从知情同意时间到第36天(±1天)监测不良事件及合并用药和程序。此时,参与者将已完成临床试验。
纳入/排除标准
参与者是例如在筛查时年龄为18岁(含)至65岁(含)并且具有大于例如1年的慢性SUNCT和SUNA头痛病史并在50岁之前发作并且在临床试验观测期期间的14天内展现出最少例如100次SUNCT和SUNA头痛的女性或男性。
测试产品、参考疗法、施用
高剂量mg化合物1胶囊、低剂量mg化合物1胶囊或安慰剂将经口施用并且以预包装容器的形式提供给参与者。
剂量/途径/方案
剂量与PK数据待定。途径将为口服。
统计方法
将使用描述性统计总结安全性、耐受性、PK和功效变量。分类变量的描述性总结将包括计数和百分比。连续变量的描述性总结将包括参与者数量(n)、平均值、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值。在适当的情况下,可报告95%置信区间(CI)。在适当的情况下,将按时间点呈现总结。
将使用非房室方法基于浓度-时间数据来估计标准PK参数。在可能的情况下,这些参数将包括Cmax、tmax和AUC0-tau。可针对PK分析集执行检查PK与功效参数之间的关系的探索性分析。
主要和次要功效指标
经由eDiary完成的头痛日志
用于在给药前(或前一次给药后大约24小时)及给药后大约4小时和10小时收集关于参与者的头痛活动的信息的电子平板应用程序。在所有时间点收集的信息将包括以下几项:头痛的频率、头痛的持续时间和头痛的严重性(通过斯坦福疼痛量表测量)。仅在给药后10小时收集的信息将包括以下几项:发作类型、相关症状和触发因素、自主神经症状。将在给药后10小时经由eDiary收集的其他信息将包括以下几项:视觉模拟量表(VAS)、日常生活活动和残疾程度。
斯坦福疼痛量表
斯坦福疼痛量表是具有被分配给每个量表值的描述的比较疼痛量表,这些量表值的范围从0(无疼痛)到10(难以想象、难以言状)。等级为0至3的疼痛被视为“轻度”,等级为4至6的疼痛被视为“中度”,并且等级为7至10的疼痛被视为“重度”。斯坦福疼痛量表由参与者完成。
触发因素
将要求参与者使用5分量表评定他们对触发因素的反应(例如,梳头发、摸脸、咀嚼等)是否已改变,0=未改变1=轻微改善2=中等改善3=显著改善4=触发因素消退。
视觉模拟量表
视觉模拟量表将要求参与者使用李克特量表评定他们对治疗的满意度,该量表的类别范围从0=极差效果到10=极好效果。
残疾程度
将由参与者使用具有以下类别的目标达成量表来测量参与者的残疾程度:0=无残疾,1=轻度,2=中度,3=重度,4=难以忍受。
36项健康调查简表(第2版急性期)
SF-36是测量参与者的总体健康状况的36项调查(McHorney等人,1994)。SF-36评估8个健康概念。得分是每个部分中的问题的加权和。得分范围为0至100,其中更低的得分指示更大的残疾程度。在SoA中指示的情况下,SF-36的急性期版本将由参与者完成。该急性期版本询问参与者前一周的健康状况。
日常生活活动
将要求参与者评估他们完成日常生活活动的能力的变化。
实施例6.(3-[环丙基甲氧基(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪)(化合物1)的合成
A2的合成:在0℃下向2,2,2-三氟乙醇(5.67g,56.71mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中按小份添加NaH(矿物油中的60%,2.26g,56.71mmol)。将反应混合物搅拌15min并且逐滴添加5-溴-2,3-二氟-吡啶(10.0g,51.55mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃,并用冰水(100mL)处理。用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(80mL)洗涤,在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱在硅胶上采用2%乙酸乙酯/PE纯化粗化合物,得到产物(10.5g,38.1mmol,73%收率)。LCMS:273.9(M+H)和276.0(M+2+H),Rt 2.53min柱:ZORBAX XDB C-18(50X 4.6mm),3.5μm流动相:A:0.1%HCOOH水溶液:ACN(95:5),B:ACN;流速:1.5mL/min。
A3的合成:向5-溴-3-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(3.0g,10.95mmol)和双(频哪醇合)二硼(3.61g,14.23mmol)在1,4-二噁烷(30.0mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(2.15g,21.9mmol)。将Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.89g,1.09mmol)在氮气氛下添加到反应混合物中并在80℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温,通过硅藻土过滤并减压浓缩。通过柱色谱在硅胶上采用15%乙酸乙酯/PE纯化粗化合物,得到产物(2.0g,6.2mmol,56%收率)。LCMS:322.1(M+H),Rt 2.97min柱:Atlantis dC18(50X 4.6mm),5μm流动相:A:0.1%HCOOH水溶液:ACN(95:5),B:ACN;流速:1.5mL/min。
A4的合成:将1,4-二噁烷(1L)和水(150mL)中的Pd(dppf)Cl2(15.13g,20.68mmol)、Cs2CO3(269.49g,827.17mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(141.18g,439.69mmol)和2-溴-5-氯-吡嗪(80g,413.59mmol)的混合物在35℃下于N2下搅拌2小时。在冷却至室温后,向混合物中添加水(300mL)并通过硅藻土过滤混合物。在分离后,将有机相用盐水(300mL)洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到粗产物。将粗产物重新溶解于EA/PE=1/3(500mL)中,然后通过硅胶垫过滤。用EA/PE=1/3(500mL)洗涤滤饼。浓缩合并的有机相,得到油形式的残余物。向该油中缓慢添加PE(500mL)并且获得一些固体。收集固体并在烘箱中干燥固体,得到固体形式的产物(100g,242.4mmol,58%收率)。LCMS Rt=1.28min(在2.0min色谱中),10-80AB,C11H7ClF4N3O[M+H]+的MS ESI计算值308.0,实测值307.9。
A5的合成:将MeCN(1.4L)中的2-氯-5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪(140g,339.36mmol)和水合肼(169.88g,3393.6mmol)的混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却至室温后,将混合物倒入水(4.5L)中。观察到一些固体并通过过滤收集固体。用水(500mL x 2)洗涤滤饼。将固体重新溶解于EtOAc(3L)中,用盐水(500mL x 2)洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到固体形式的粗产物(100g,329.8mmol,97%收率)。LCMS Rt=0.74min(在1.5min色谱中),5-95AB,C11H10F4N5O[M+H]+的MS ESI计算值304.1,实测值303.9。
A6的合成:向2-溴-2,2-二氟-乙酸(87g,497.34mmol)在THF(1L)中的溶液中添加一滴DMF和(COCl)2(50.5mL,596.81mmol)。将所得混合物在20℃搅拌1小时。将所得溶液直接用于下一步。向2-溴-2,2-二氟-乙酰氯(95.66g,494.69mmol)在THF(1L)中的溶液中添加[5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]肼(100g,329.79mmol)。将所得混合物在20℃搅拌2小时。向该溶液中添加水(1L),用EtOAc(1L x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL x 2)洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到固体形式的粗产物(150g,326.0mmol,98%收率,单烷基化产物和双烷基化产物的混合物)。LCMS Rt=0.92min(在1.5min色谱中),5-95AB,C13H9BrF6N5O2[M+H]+的MS ESI计算值460.1,实测值459.8。
A7的合成:将2-溴-2,2-二氟-N'-[5-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]吡嗪-2-基]乙酰肼(150g,325.99mmol)和TsOH(16.84g,97.8mmol)在甲苯(1.5L)中的溶液在130℃下搅拌16小时。在冷却至室温后,将混合物倒入水(2L)中,用EtOAc(2L x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(1L x 2)洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到粗产物。通过快速色谱在硅胶上(EtOAc/PE=0%至15%至30%)纯化粗产物,得到油形式的产物(80g,181.0mmol,55%收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH=9.60(d,1H),8.55(d,1H),8.45(s,1H),8.09(dd,1H),4.93(q,2H)。
化合物1的合成:将乙醇(760mL)中的3-[溴(二氟)甲基]-6-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(76g,171.9mmol)和AgBF4(66.93g,343.81mmol)的混合物在60℃下搅拌1小时。在冷却至室温后,将混合物倒入饱和NaCl水溶液(1L)和EtOAc(2L)中。通过硅藻土过滤混合物。在分离后,用EtOAc(500mL x 2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(500mL x 2)洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并浓缩,得到粗产物。将粗产物通过色谱快速柱在硅胶上(EtOAc/PE=0%至30%至50%)纯化,然后用EtOH(50mL)磨碎,得到固体形式的产物(44.45g,109.01mmol,63%收率)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δH=9.52(d,1H),8.49(dd,2H),8.07(dd,1H),4.93(q,2H),4.37(q,2H),1.51(t,3H)。LCMSRt=1.25min(在2.0min色谱中),10-80AB,C15H12F6N5O2[M+H]+的MS ESI计算值408.1,实测值408.0。
等同物和范围
在权利要求书中,冠词诸如“一个”、“一种”和“所述”可以是指一个/种或超过一个/种,除非指示相反情形或以其他方式从上下文显而易见。如果群体成员中的一个、超过一个或所有成员存在于指定的产品或过程中、在指定的产品或过程中使用、或以其他方式与指定的产品或过程相关,则认为满足在一组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述,除非指示相反情形或以其他方式从上下文显而易见。本发明包括这样的实施方案,其中所述组的刚好一个成员存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其他方式与给定产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案,其中所述组成员中的超过一个或全部都存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其他方式与给定产品或方法相关。
此外,本发明涵盖所有变体、组合和排列,其中将来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一项权利要求中。例如,从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修改为包括在从属于同一基本权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限制。在将要素呈现为列表的情况下,例如,以马库什群组格式,还公开了要素的每个亚组,并且可以从群组中移除任何要素。应理解,一般来说,在本发明或本发明各方面被称为包括特定要素和/或特征时,本发明或本发明各方面的某些实施例由此类要素和/或特征组成或基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见,那些实施方案并未在本文中用这种话具体阐述。还应注意,术语“包含”和“含有”意图是开放的,并且允许包括额外的要素或步骤。在给出范围的情况下,包括端点。此外,除非另外指示或以其他方式从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见,否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施方案中假定为在所述范围内的任何具体值或子范围,其精确至该范围的下限单位的十分之一,除非上下文另外清楚地指明。
本申请涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物,它们都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突,则以说明书为准。另外,落入现有技术内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任意一项或多项权利要求排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的,所以即使在本文中没有明确阐述排除,它们也可以被排除。出于任何原因,无论是否与现有技术的存在相关,可以从任何权利要求中排除本发明的任何特定实施方案。
本领域技术人员会认识到或能够使用不超过例行实验确定本文描述的具体实施方案的许多等同方案。本文描述的本实施方案的范围无意限于以上描述,而是如所附权利要求所述。本领域普通技术人员将理解,在不脱离如所附权利要求中所限定的本发明的精神或范围的情况下,可以对本说明书进行各种改变和修改。
Claims (138)
1.一种剂型,所述剂型包含:
约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)的化合物1;以及
药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的剂型,其中所述剂型包含约2.5mg至约150mg(例如,约10mg至约150mg、约20mg至约150mg、约70mg至约120mg、约30mg至约60mg、约100mg、约50mg)的化合物1。
3.一种剂型,所述剂型包含:
化合物1的多个颗粒;以及
药学上可接受的赋形剂,
其中所述剂型中的化合物1的所述多个颗粒的量为约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)。
4.如权利要求3所述的剂型,其中所述剂型中的化合物1的所述多个颗粒为约2.5mg至约150mg(例如,约10mg至约150mg、约20mg至约150mg、约70mg至约120mg、约30mg至约60mg、约100mg、约50mg)。
5.如权利要求3或4所述的剂型,其中化合物1的所述多个颗粒的10%具有小于约1μm的粒度。
6.如权利要求3至5中任一项所述的剂型,其中化合物1的所述多个颗粒的50%具有小于约4μm的粒度。
7.如权利要求6所述的剂型,其中化合物1的所述多个颗粒的50%具有小于约2μm的粒度。
8.如权利要求3至7中任一项所述的剂型,其中化合物1的所述多个颗粒的90%具有小于约30μm(例如,小于约15μM)的粒度。
9.如权利要求8所述的剂型,其中化合物1的所述多个颗粒的90%具有小于约5μm的粒度。
10.如权利要求9所述的剂型,其中化合物1的所述多个颗粒的10%具有小于约1μm的粒度,化合物1的所述多个颗粒的50%具有小于约4μm的粒度,并且化合物1的所述多个颗粒的90%具有小于约30μm的粒度。
11.如权利要求1至10中任一项所述的剂型,其中所述剂型用于经口施用。
12.如权利要求1至11中任一项所述的剂型,其中所述剂型为固体形式。
13.如权利要求1至12中任一项所述的剂型,其中化合物1是结晶的。
14.如权利要求1至13中任一项所述的剂型,其中所述晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:12.6±0.2、15.8±0.2和18.6±0.2。
15.如权利要求1至14中任一项所述的剂型,其中所述晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2和22.6±0.2。
16.如权利要求1至15中任一项所述的剂型,其中所述晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2和22.6±0.2。
17.如权利要求1至16中任一项所述的剂型,其中所述晶型表现出基本上与图1中所描绘的相同的X射线粉末衍射图案。
18.如权利要求1至17中任一项所述的剂型,其中所述剂型呈胶囊的形式。
19.如权利要求1至18中任一项所述的剂型,其中所述剂型呈共混物的形式。
20.如权利要求18或19所述的剂型,其中所述药物赋形剂是填充剂(例如,微晶纤维素或淀粉)。
21.如权利要求18至20中任一项所述的剂型,其中化合物1与所述填充剂的比率为约1:1。
22.如权利要求18至20中任一项所述的剂型,其中化合物1与所述填充剂的比率为约1:10。
23.如权利要求18至20中任一项所述的剂型,其中所述药物赋形剂是填充剂或润滑剂。
24.如权利要求18至23中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约50重量%至90重量%填充剂以及
0重量%至约5重量%润滑剂。
25.如权利要求18至23中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约1重量%至约50重量%化合物1;
约50重量%至约90重量%填充剂;以及
0重量%至约4重量%润滑剂。
26.如权利要求1、2和11中任一项所述的剂型,其中所述剂型为液体形式。
27.如权利要求26所述的剂型,其中所述剂型为溶液的形式。
28.如权利要求27所述的剂型,其中所述药物赋形剂选自潜增溶剂/助溶剂(例如,聚合物(例如,PEG 400))、乳化剂(例如,蓖麻油衍生物,例如Kolliphor RH40)、表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125 CS)、维生素衍生物(例如,维生素ETPGS))、溶剂(例如,丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚(或Transcutol HP))。
29.如权利要求26至28中任一项所述的剂型,其中化合物1的浓度为约0.1mg/mL至约10mg/mL。
30.如权利要求26至28中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约35重量%至约45重量%填充剂(例如,聚合物(例如,PEG 400));
约5重量%至约15重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));以及
约40重量%至约60重量%水;
其中化合物1的浓度为约0.5mg/mL或约0.25mg/mL。
31.如权利要求26至28中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约55重量%至约60重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));
约15重量%至约20重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125CS));
约5重量%至约10重量%丙二醇;以及
约15重量%至约20重量%乙醇;
其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约10mg/mL或约2.5mg/mL至约5mg/mL。
32.如权利要求26至28中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约65重量%至约70重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));
约18重量%至约23重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125CS));以及
约7重量%至约12重量%丙二醇;
其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL或约0.5mg/mL至约5mg/mL。
33.如权利要求26至28中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约35重量%至约45重量%二乙二醇单乙醚(Transcutol HP);
约5重量%至约15重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,维生素衍生物(例如,维生素ETPGS)));以及
约40重量%至约60重量%水;
其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约5mg/mL或约0.5mg/mL至约2.5mg/mL。
34.如权利要求26至28中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约30重量%至约40重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));
约40重量%至约50重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Capmul MCM C8));
约5重量%至15重量%塑化剂(例如,柠檬酸三乙酯);以及
约5重量%至约15重量%溶剂(例如,乙醇)。
35.如权利要求26至28中任一项所述的剂型,其中所述剂型包含:
约35重量%至约45重量%丙二醇单辛酸酯(例如,Capryol 90);
约15重量%至约25重量%甘油酯(例如,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如,Labrasol))以及
约35重量%至45重量%二乙二醇单乙醚(例如,Transcutol HP)。34.如权利要求26至33中任一项所述的剂型,其中所述溶液可进一步用溶剂(例如,水)稀释,其中所述稀释溶液的浓度为所述稀释前所述溶液的约50%至约90%。
36.如权利要求1、2、11和26中任一项所述的剂型,其中所述剂型呈悬浮液的形式。
37.如权利要求35所述的剂型,其中化合物1的浓度为约0.1mg/mL、约0.5mg、约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL或约15mg/mL的化合物1。
38.如权利要求36或37所述的剂型,其中所述药物赋形剂包含:
约0.5重量%填充剂(例如,甲基纤维素,例如400cP MC);以及
约0.2重量%乳化剂(例如,吐温80,例如泊洛沙姆188)。
39.如权利要求38所述的剂型,其中所述药物赋形剂还包含约1重量%防腐溶液(例如,对羟基苯甲酸酯溶液)。
40.如权利要求1、2和11中任一项所述的剂型,其中化合物1是无定形的。
41.如权利要求1、2、11和40中任一项所述的剂型,其中所述剂型呈无定形固体分散体的形式。
42.如权利要求41所述的剂型,其中所述药物赋形剂是聚合物(例如,soluplus、Eudragit和HPMC ASMF)。
43.如权利要求1至42中任一项所述的剂型,其中所述剂型在25℃和60%RH下稳定(例如,化学稳定)7天、14天、21天、28天、1个月、3个月或6个月。
44.一种剂型中的组合物,所述组合物包含:
约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)的化合物1;以及
药学上可接受的赋形剂。
45.如权利要求44所述的组合物,其中所述组合物包含约2.5mg至约150mg(例如,约10mg至约150mg、约20mg至约150mg、约70mg至约120mg、约30mg至约60mg、约100mg、约50mg)的化合物1。
46.一种剂型中的组合物,所述组合物包含:
化合物1的多个颗粒;以及
药学上可接受的赋形剂,
其中所述组合物中的化合物1的所述多个颗粒的量为约0.1mg至约500mg(例如,约0.5mg至约200mg、约1mg至约150mg、约10mg至约120mg)。
47.如权利要求46所述的组合物,其中所述组合物中的化合物1的所述多个颗粒为约2.5mg至约150mg(例如,约10mg至约150mg、约20mg至约150mg、约70mg至约120mg、约30mg至约60mg、约100mg、约50mg)。
48.如权利要求46或47所述的组合物,其中化合物1的所述多个颗粒的10%具有小于约1μm的粒度。
49.如权利要求46至48中任一项所述的组合物,其中化合物1的所述多个颗粒的50%具有小于约4μm的粒度。
50.如权利要求49所述的组合物,其中化合物1的所述多个颗粒的50%具有小于约2μm的粒度。
51.如权利要求46至50中任一项所述的组合物,其中化合物1的所述多个颗粒的90%具有小于约30μm(例如,小于约15μM)的粒度。
52.如权利要求51所述的组合物,其中化合物1的所述多个颗粒的90%具有小于约5μm的粒度。
53.如权利要求52所述的组合物,其中化合物1的所述多个颗粒的10%具有小于约1μm的粒度,化合物1的所述多个颗粒的50%具有小于约4μm的粒度,并且化合物1的所述多个颗粒的90%具有小于约30μm的粒度。
54.如权利要求44至53中任一项所述的组合物,其中所述组合物用于经口施用。
55.如权利要求44至54中任一项所述的组合物,其中所述剂型为固体形式。
56.如权利要求44至55中任一项所述的组合物,其中化合物1是结晶的。
57.如权利要求44至56中任一项所述的组合物,其中所述晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:12.6±0.2、15.8±0.2和18.6±0.2。
58.如权利要求44至57中任一项所述的组合物,其中所述晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、15.8±0.2、18.6±0.2和22.6±0.2。
59.如权利要求44至58中任一项所述的组合物,其中所述晶型表现出在以下衍射角(2θ)处具有峰的X射线粉末衍射图案:10.7±0.2、12.3±0.2、12.6±0.2、14.9±0.2、15.8±0.2、16.6±0.2、16.8±0.2、18.6±0.2、21.0±0.2和22.6±0.2。
60.如权利要求44至59中任一项所述的组合物,其中所述晶型表现出基本上与图1中所描绘的相同的X射线粉末衍射图案。
61.如权利要求44至60中任一项所述的组合物,其中所述剂型呈胶囊的形式。
62.如权利要求44至61中任一项所述的组合物,其中所述剂型呈共混物的形式。
63.如权利要求61或62所述的组合物,其中所述药物赋形剂是填充剂(例如,微晶纤维素或淀粉)。
64.如权利要求61至63中任一项所述的组合物,其中化合物1与所述填充剂的比率为约1:1。
65.如权利要求61至63中任一项所述的组合物,其中化合物1与所述填充剂的比率为约1:10。
66.如权利要求61至63中任一项所述的组合物,其中所述药物赋形剂是填充剂或润滑剂。
67.如权利要求61至66中任一项所述的组合物,其中所述组合物形式包含:
约50重量%至90重量%填充剂以及
0重量%至约5重量%润滑剂。
68.如权利要求61至67中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
约1重量%至约50重量%化合物1;
约50重量%至约90重量%填充剂;以及
0重量%至约4重量%润滑剂。
69.如权利要求44、45或54中任一项所述的组合物,其中所述剂型为液体形式。
70.如权利要求69所述的组合物,其中所述剂型为溶液的形式。
71.如权利要求70所述的组合物,其中所述药物赋形剂选自潜增溶剂/助溶剂(例如,聚合物(例如,PEG 400))、乳化剂(例如,蓖麻油衍生物,例如Kolliphor RH40)、表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125 CS)、维生素衍生物(例如,维生素ETPGS))、溶剂(例如,丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚(或Transcutol HP))。
72.如权利要求69至71中任一项所述的组合物,其中化合物1的浓度为约0.1mg/mL至约10mg/mL。
73.如权利要求69至71中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
约35重量%至约45重量%填充剂(例如,聚合物(例如,PEG 400));
约5重量%至约15重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));以及
约40重量%至约60重量%水;
其中化合物1的浓度为约0.5mg/mL或约0.25mg/mL。
74.如权利要求69至71中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
约55重量%至约60重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));
约15重量%至约20重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125CS));
约5重量%至约10重量%丙二醇;以及
约15重量%至约20重量%乙醇;
其中化合物1的浓度为约5mg/mL至约10mg/mL或约2.5mg/mL至约5mg/mL。
75.如权利要求69至71中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
约65重量%至约70重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));
约18重量%至约23重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Labrafil M2125CS));以及
约7重量%至约12重量%丙二醇;
其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约10mg/mL或约0.5mg/mL至约5mg/mL。
76.如权利要求69至71中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
约35重量%至约45重量%二乙二醇单乙醚(Transcutol HP);
约5重量%至约15重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,维生素衍生物(例如,维生素ETPGS)));以及
约40重量%至约60重量%水;
其中化合物1的浓度为约1mg/mL至约5mg/mL或约0.5mg/mL至约2.5mg/mL。
77.如权利要求69至71中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
约30重量%至约40重量%乳化剂(例如,蓖麻油衍生物(例如,Kolliphor RH40));
约40重量%至约50重量%表面活性剂(例如,甘油酯(例如,Capmul MCM C8));
约5重量%至15重量%塑化剂(例如,柠檬酸三乙酯);以及
约5重量%至约15重量%溶剂(例如,乙醇)。
78.如权利要求69至71中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含:
约35重量%至约45重量%丙二醇单辛酸酯(例如,Capryol 90);
约15重量%至约25重量%甘油酯(例如,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(例如,Labrasol))以及
约35重量%至45重量%二乙二醇单乙醚(例如,Transcutol HP)。
79.如权利要求44、45、54和69中任一项所述的组合物,其中所述剂型呈悬浮液的形式。
80.如权利要求79所述的组合物,其中化合物1的浓度为约0.1mg/mL、约0.5mg、约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL或约15mg/mL的化合物1。
81.如权利要求79或80所述的组合物,其中所述药物赋形剂包含:
约0.5重量%填充剂(例如,甲基纤维素,例如400cP MC);以及
约0.2重量%乳化剂(例如,吐温80,例如泊洛沙姆188)。
82.如权利要求81所述的组合物,其中所述药物赋形剂还包含约1重量%防腐溶液(例如,对羟基苯甲酸酯溶液)。
83.如权利要求44、45和54中任一项所述的组合物,其中化合物1是无定形的。
84.如权利要求44、45、54和83中任一项所述的组合物,其中所述剂型呈无定形固体分散体的形式。
85.如权利要求84所述的组合物,其中所述药物赋形剂是聚合物(例如,soluplus、Eudragit和HPMC ASMF)。
86.如权利要求44至85中任一项所述的组合物,其中所述组合物在25℃和60%RH下稳定(例如,化学稳定)7天、14天、21天、28天、1个月、3个月或6个月。
87.一种在有需要的受试者中治疗与钠离子通道异常功能相关的病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至86中任一项所述的剂型或组合物。
88.一种在有需要的受试者中治疗与钠离子通道异常功能相关的病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用约2.5mg至约90mg的化合物1。
89.如权利要求87或88所述的方法,其中所述病症是神经障碍或精神障碍。
90.如权利要求87至89中任一项所述的方法,其中所述病症是癫痫或癫痫综合征。
91.如权利要求87至90中任一项所述的方法,其中所述病症是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。
92.如权利要求87至91中任一项所述的方法,其中所述病症是小儿癫痫或小儿癫痫综合征。
93.如权利要求87至92中任一项所述的方法,其中所述病症是发育性脑病或癫痫性脑病。
94.如权利要求93所述的方法,其中所述发育性脑病或癫痫性脑病选自德拉韦综合征、婴儿痉挛或林-戈综合征。
95.如权利要求87至94中任一项所述的方法,其中所述病症选自癫痫性脑病、发育性和癫痫性脑病、带SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、婴儿早期癫痫性脑病、德拉韦综合征、带SCN1A突变的德拉韦综合征、全身性癫痫伴热性惊厥、儿童难治性癫痫伴全身性强直阵挛发作、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-婴儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、带SCN3A突变的局灶性癫痫、带SCN3A突变的儿童隐源性部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫不明原因猝死、拉斯姆森脑炎、婴儿恶性游走性部分性发作、常染色体显性遗传夜间额叶癫痫、癫痫预期猝死(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病以及KCNT1癫痫性脑病。
96.如权利要求87至89中任一项所述的方法,其中所述病症是癌症。
97.一种在有需要的受试者中治疗神经障碍或精神障碍的方法,其中所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至86中任一项所述的剂型。
98.一种在有需要的受试者中治疗疼痛的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至86中任一项所述的剂型或组合物。
99.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至86中任一项所述的剂型或组合物。
100.一种在有需要的受试者中治疗或预防三叉神经自主神经性头痛(TAC)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至86中任一项所述的剂型或组合物。
101.一种在有需要的受试者中治疗或预防三叉神经自主神经性头痛(TAC)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1,例如2.5mg至90mg的化合物1。
102.如权利要求100或101所述的方法,其中所述TAC选自阵发性偏头痛、持续性偏头痛、短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血和流泪(SUNCT)、短暂单侧神经痛样头痛发作伴颅自主神经症状(SUNA)以及长期自主神经症状伴偏头痛。
103.如权利要求102所述的方法,其中所述TAC是短暂单侧神经痛样头痛发作。
104.如权利要求102所述的方法,其中所述TAC是SUNCT。
105.如权利要求102所述的方法,其中所述TAC是SUNA。
106.如权利要求100至105中任一项所述的方法,其中所述受试者对用于治疗TAC的至少一种药物的反应不充分。
107.一种在有需要的受试者中治疗或预防偏头痛的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至86中任一项所述的剂型或组合物。
108.一种在有需要的受试者中治疗或预防偏头痛的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
109.如权利要求107或108所述的方法,其中所述偏头痛选自无先兆偏头痛、有先兆偏头痛、1型家族性偏瘫性偏头痛(FHM1)、2型家族性偏瘫性偏头痛(FHM2)、4型家族性偏瘫性偏头痛(FHM4)和散发性偏瘫性偏头痛(SHM)。
110.如权利要求109所述的方法,其中所述偏头痛是无先兆偏头痛。
111.如权利要求109所述的方法,其中所述偏头痛是有先兆偏头痛。
112.如权利要求109所述的方法,其中所述偏头痛是FHM1。
113.如权利要求109所述的方法,其中所述偏头痛是FHM2。
114.如权利要求109所述的方法,其中所述偏头痛是FHM4。
115.如权利要求109所述的方法,其中所述偏头痛是SHM。
116.如权利要求107至115中任一项所述的方法,其中所述受试者对用于治疗偏头痛的至少一种药物的反应不充分。
117.一种在有需要的受试者中治疗或预防皮层扩散性抑制(CSD)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至86中任一项所述的剂型或组合物。
118.一种在有需要的受试者中治疗或预防皮层扩散性抑制(CSD)的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
119.一种在有需要的受试者中治疗或预防颅神经病变或多发性颅神经病变的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至86中任一项所述的剂型或组合物。
120.一种在有需要的受试者中治疗或预防颅神经病变或多发性颅神经病变的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物1,例如约2.5mg至约90mg的化合物1。
121.如权利要求119或120所述的方法,其中所述颅神经病变选自贝尔麻痹、微血管颅神经麻痹、第三神经麻痹、第四神经麻痹和第六神经麻痹。
122.如权利要求87至121中任一项所述的方法,其中经口施用所述剂型。
123.如权利要求87至122中任一项所述的方法,其中所述剂型是胶囊。
124.如权利要求87至123中任一项所述的方法,其中所述受试者为18至65岁。
125.一种制备化合物1:
或其药学上可接受的盐的方法,所述方法包括以下步骤:
(i)使2,2,2-三氟乙醇的溶液与5-溴-2,3-二氟-吡啶接触,从而提供式(II)的化合物:
(ii)使式(II)的所述化合物与钯催化剂和双(频哪醇合)二硼接触,从而提供式(III)的化合物:
(iii)使式(III)的所述化合物与钯催化剂和2-溴-5-氯-吡嗪接触,从而提供式(IV)的化合物:
(iv)使式(IV)的所述化合物与肼接触,从而提供式(V)的化合物:
(v)使式(V)的所述化合物与2-溴-2,2-二氟-乙酰氯接触,从而提供式(VI)的化合物:
(vi)使式(VI)的所述化合物与酸接触,从而提供式(VII)的化合物:
(vii)使式(VII)的所述化合物与银催化剂和乙醇接触,从而提供化合物1或其药学上可接受的盐。
126.如权利要求125所述的方法,其中步骤(ii)或(iii)中的所述钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)。
127.如权利要求125或126所述的方法,其中步骤(vii)中的所述银催化剂是四氟硼酸银。
128.如权利要求125至127中任一项所述的方法,其中步骤(vi)中的所述酸是对-甲苯磺酸。
135.如权利要求134所述的方法,其中式(II)的所述化合物通过使2,2,2-三氟乙醇的溶液与5-溴-2,3-二氟-吡啶接触来提供。
136.如权利要求125至135中任一项所述的方法,其中所述银催化剂是四氟硼酸银。
137.如权利要求125至136中任一项所述的方法,其中所述酸是对-甲苯磺酸。
138.如权利要求125至137中任一项所述的方法,其中所述钯催化剂是[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)。
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962941322P | 2019-11-27 | 2019-11-27 | |
US201962941319P | 2019-11-27 | 2019-11-27 | |
US62/941,322 | 2019-11-27 | ||
US62/941,319 | 2019-11-27 | ||
US202063001906P | 2020-03-30 | 2020-03-30 | |
US202063001801P | 2020-03-30 | 2020-03-30 | |
US63/001,906 | 2020-03-30 | ||
US63/001,801 | 2020-03-30 | ||
US202063028229P | 2020-05-21 | 2020-05-21 | |
US63/028,229 | 2020-05-21 | ||
US202063082864P | 2020-09-24 | 2020-09-24 | |
US202063082857P | 2020-09-24 | 2020-09-24 | |
US63/082,857 | 2020-09-24 | ||
US63/082,864 | 2020-09-24 | ||
PCT/US2020/062317 WO2021108625A1 (en) | 2019-11-27 | 2020-11-25 | Formulations of ion channel modulators and methods of preparation and use of ion channel modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115038442A true CN115038442A (zh) | 2022-09-09 |
Family
ID=76130400
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080093999.2A Pending CN115038442A (zh) | 2019-11-27 | 2020-11-25 | 离子通道调节剂的调配物及制备和使用离子通道调节剂的方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230348466A1 (zh) |
EP (1) | EP4065114A4 (zh) |
JP (1) | JP2023504038A (zh) |
KR (1) | KR20220121238A (zh) |
CN (1) | CN115038442A (zh) |
AU (1) | AU2020392128A1 (zh) |
BR (1) | BR112022010329A2 (zh) |
CA (1) | CA3163091A1 (zh) |
CL (1) | CL2022001384A1 (zh) |
CO (1) | CO2022008769A2 (zh) |
EC (1) | ECSP22049650A (zh) |
IL (1) | IL293264A (zh) |
MX (1) | MX2022006452A (zh) |
PE (1) | PE20221280A1 (zh) |
WO (1) | WO2021108625A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114980899A (zh) * | 2019-11-26 | 2022-08-30 | 普拉西斯精密医药公司 | 离子通道调节剂 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7105797B2 (ja) | 2016-11-28 | 2022-07-25 | プラクシス プレシジョン メディシンズ, インコーポレイテッド | 化合物及びその使用方法 |
US11492345B2 (en) | 2017-02-13 | 2022-11-08 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
US11278535B2 (en) | 2017-08-15 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
JP7359847B2 (ja) | 2018-05-30 | 2023-10-11 | プラクシス プレシジョン メディシンズ, インコーポレイテッド | イオンチャネルモジュレーター |
US11773099B2 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
US11279700B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Ion channel modulators |
US11505554B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted pyridines as ion channel modulators |
US20230348466A1 (en) * | 2019-11-27 | 2023-11-02 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Formulations of ion channel modulators and methods of preparation and use of ion channel modulators |
GB2597320A (en) * | 2020-07-20 | 2022-01-26 | Gw Res Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of seizures associated with rare epilepsy syndromes related to genetic abnormalities |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110337295A (zh) * | 2016-11-28 | 2019-10-15 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 化合物以及它们的使用方法 |
CN112423760A (zh) * | 2018-05-30 | 2021-02-26 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 离子通道调节剂 |
WO2021108625A1 (en) * | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Formulations of ion channel modulators and methods of preparation and use of ion channel modulators |
WO2023211852A1 (en) * | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Treatment of neurological disorders |
-
2020
- 2020-11-25 US US17/780,570 patent/US20230348466A1/en active Pending
- 2020-11-25 AU AU2020392128A patent/AU2020392128A1/en active Pending
- 2020-11-25 KR KR1020227021534A patent/KR20220121238A/ko unknown
- 2020-11-25 EP EP20893872.0A patent/EP4065114A4/en active Pending
- 2020-11-25 CN CN202080093999.2A patent/CN115038442A/zh active Pending
- 2020-11-25 CA CA3163091A patent/CA3163091A1/en active Pending
- 2020-11-25 WO PCT/US2020/062317 patent/WO2021108625A1/en active Application Filing
- 2020-11-25 BR BR112022010329A patent/BR112022010329A2/pt unknown
- 2020-11-25 MX MX2022006452A patent/MX2022006452A/es unknown
- 2020-11-25 IL IL293264A patent/IL293264A/en unknown
- 2020-11-25 JP JP2022530876A patent/JP2023504038A/ja active Pending
- 2020-11-25 PE PE2022000972A patent/PE20221280A1/es unknown
-
2022
- 2022-05-26 CL CL2022001384A patent/CL2022001384A1/es unknown
- 2022-06-23 CO CONC2022/0008769A patent/CO2022008769A2/es unknown
- 2022-06-23 EC ECSENADI202249650A patent/ECSP22049650A/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110337295A (zh) * | 2016-11-28 | 2019-10-15 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 化合物以及它们的使用方法 |
CN112423760A (zh) * | 2018-05-30 | 2021-02-26 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 离子通道调节剂 |
WO2021108625A1 (en) * | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Formulations of ion channel modulators and methods of preparation and use of ion channel modulators |
WO2023211852A1 (en) * | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Treatment of neurological disorders |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
KRISTOPHER M KAHLIG,等: "The novel persistent sodium current inhibitor PRAX-562 has potent anticonvulsant activity with improved protective index relative to standard of care sodium channel blockers", EPILEPSIA ., vol. 63, no. 03, 31 March 2022 (2022-03-31), pages 697 - 708, XP093090313, DOI: 10.1111/epi.17149 * |
李佳丽;胡涛;张洪健;宫国华;全哲山;: "6-取代-吡啶并[3, 2-e][1, 2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪类衍生物的合成及抗惊厥活性研究", 有机化学, no. 07, 13 April 2018 (2018-04-13), pages 121 - 127 * |
李光勇;雷康;王世本;: "1, 2, 4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究进展", 聊城大学学报(自然科学版), no. 02, 25 June 2018 (2018-06-25), pages 36 - 45 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114980899A (zh) * | 2019-11-26 | 2022-08-30 | 普拉西斯精密医药公司 | 离子通道调节剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4065114A1 (en) | 2022-10-05 |
CO2022008769A2 (es) | 2022-07-19 |
BR112022010329A2 (pt) | 2022-08-16 |
JP2023504038A (ja) | 2023-02-01 |
CA3163091A1 (en) | 2021-06-03 |
MX2022006452A (es) | 2022-07-11 |
CL2022001384A1 (es) | 2023-03-10 |
US20230348466A1 (en) | 2023-11-02 |
PE20221280A1 (es) | 2022-09-05 |
EP4065114A4 (en) | 2023-12-20 |
KR20220121238A (ko) | 2022-08-31 |
IL293264A (en) | 2022-07-01 |
WO2021108625A1 (en) | 2021-06-03 |
ECSP22049650A (es) | 2022-07-29 |
AU2020392128A1 (en) | 2022-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN115038442A (zh) | 离子通道调节剂的调配物及制备和使用离子通道调节剂的方法 | |
US11376243B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US10912763B2 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising 6′-fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
CZ20033456A3 (en) | Pharmaceutical compositions comprising adsorbates of amorphous drug | |
KR20150082203A (ko) | 엔잘루타마이드 제제 | |
US9616025B2 (en) | Compressed tablet containing Δ9-tetrahydrocannabinol, method for its manufacture and use of such tablet in oral treatment | |
US10675277B2 (en) | Complexes of ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US20160022648A1 (en) | Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction | |
US20140112957A1 (en) | Analegisic (Sebacoyl dinalbuphine ester) PLGA controlled release formulation form | |
AU2017256184A1 (en) | Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of ivacaftor and lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US20190388408A1 (en) | Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2018516942A (ja) | 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法 | |
CN113330007A (zh) | 尼拉帕利游离碱的晶体形式 | |
CA3021941A1 (en) | Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2017256180A1 (en) | Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |