CN113662908A - 一种稳定的丁苯酞小水针、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稳定的丁苯酞小水针、其制备方法和用途，解决现有技术中丁苯酞注射液稳定性不好、临床使用不便的问题。本发明的丁苯酞小水针由包括丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠及水的原料制成，所述丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠、水的重量比为1：30～35：40～400。本发明的制备方法包括：称取处方量的磺丁基倍他环糊精钠、加注射用水溶解，制得辅料溶液；将丁苯酞加入辅料溶液中，搅拌，使磺丁基倍他环糊精钠包合丁苯酞，丁苯酞包合完毕后，调节溶液pH值至4.5～5.5；过滤、灌装、灭菌，即得。本发明的丁苯酞小水针具有良好的稳定性和安全性，适合工业化生产。与丁苯酞氯化钠注射液相比，本发明的具有更好的稳定性。

Description

一种稳定的丁苯酞小水针、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗脑卒中的药物制剂，更具体涉及一种稳定的丁苯酞小水针、其制备方法和用途。
背景技术
丁苯酞：(3-n-butylphthalide，简称NBP)，化学名为3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003224834170000011
丁苯酞又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出而得，具有浓烈的芹菜味，也可人工合成。丁苯酞为油状液体，不溶于水，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。
现有技术中，丁苯酞已上市产品包括注射剂和口服制剂。注射剂中，因丁苯酞为油状液体，一般采用表面活性剂进行增溶，如专利CN200410012533.8公开的丁苯酞冻干粉针剂，由丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水组成。专利CN200510102355.2公开的丁苯酞静脉乳剂，由丁苯酞、油、乳化剂、等渗剂、注射用水组成，用二步乳化分散法进行乳化制得。此两种制剂存在制备工艺较为复杂，属于非热稳定体系，可能会发生破乳现象，影响产品质量的问题。
专利CN201210214131.0公开了的丁苯酞注射液由丁苯酞或其衍生物、表面活性剂及注射用水组成。该制剂为小容量注射液，既可用于静脉注射又可用于肌肉注射。但用于静脉注射时，需与葡萄糖注射液或氯化钠注射液进行配伍，临床应用稀释时较难操作，且制备过程中使用活性炭，对产品质量有一定影响。
为了解决上述问题，申请人提出了申请号为2020113980997的专利“一种稳定的丁苯酞氯化钠注射液、其制备方法及用途”，以磺丁基醚倍他环糊精钠为增溶辅料，得到一种具有良好稳定性和安全性的丁苯酞氯化钠注射液。但丁苯酞氯化钠注射液为大输液，为了更好满足临床用药的可及性，提供一种具有良好稳定性和安全性的丁苯酞小水针，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种丁苯酞小水针，其具有良好的稳定性和安全性，解决现有技术中丁苯酞注射液稳定性不好、临床使用不便的问题。
本发明的目的之二在于，提供该丁苯酞小水针的制备方法。
本发明的目的之三在于，提供该丁苯酞小水针的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开的一种稳定的丁苯酞小水针，由包括丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠及水的原料制成，所述丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠、水的重量比为1：30～35：40～400。
本发明的部分实施方案中，所述丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠、水的重量比为1：30～35：80～400；所述磺丁基倍他环糊精钠的平均取代度为6.2～6.9。
本发明意外地发现，采用丁苯酞氯化钠注射液的磺丁基倍他环糊精钠与丁苯酞的用量比时，丁苯酞能完全溶解；但是增加磺丁基倍他环糊精钠的用量后，具有预料不到的增加丁苯酞小水针稳定性的作用。
本发明的部分实施方案中，每2mL～10mL所述丁苯酞小水针中，含丁苯酞为25mg。
本发明的部分实施方案中，每1ml所述丁苯酞小水针中含丁苯酞为12.5mg；
或每1ml所述丁苯酞小水针中含丁苯酞为5mg；
或每1ml所述丁苯酞小水针中含丁苯酞为2.5mg。
本发明的部分实施方案中，所述丁苯酞小水针还包含有pH调节剂，优选地，pH调节剂选自有机酸碱、无机酸碱或它们的组合。
本发明的部分实施方案中，所述有机酸选自柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、草酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸中的一种或几种。
本发明的部分实施方案中，所述丁苯酞小水针的pH值为4.5～5.5，优选为4.5。
本发明所述的一种稳定的丁苯酞小水针的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.制备辅料溶液：称取处方量的磺丁基倍他环糊精钠、加注射用水溶解，制得辅料溶液；
步骤2.配液包合：称取处方量的丁苯酞加入步骤1制得的辅料溶液中，搅拌，使磺丁基倍他环糊精钠包合丁苯酞，丁苯酞包合完毕后，调节溶液pH值至4.5～5.5；
步骤3.将步骤2中调节pH值后的溶液过滤、灌装、灭菌，即得。
本发明的部分实施方案中，所述步骤2中，磺丁基倍他环糊精钠包合丁苯酞时溶液的温度保持为60～80℃，优选80℃；
或/和磺丁基倍他环糊精钠包合丁苯酞的时间为90～180min，优选120min；
或/和所述步骤2中，丁苯酞加入步骤1制得的辅料溶液中，搅拌至完全溶解后，放冷至室温，调节溶液pH值。
本发明所述的丁苯酞小水针在制备预防和治疗脑卒中的药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明设计科学，思路巧妙，本发明的丁苯酞小水针具有良好的稳定性和安全性，适合工业化生产。
与丁苯酞氯化钠注射液相比，本发明的具有更好的稳定性，稳定性考察结果表明，本发明的丁苯酞小水针的最大单杂及总杂均低于丁苯酞氯化钠注射液。本发明还意外地发现，增加磺丁基醚倍他环糊精钠用量，具有预料不到的增加丁苯酞小水针稳定性的作用。
本发明的丁苯酞小水针体积小，便于运输、使用和携带均更方便，同时可用于需要静脉推注或者肌肉注射的患者，满足了临床用药的可及性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方案做进一步说明，但不应理解为本发明的范围仅限于以下的实例，根据本发明的发明思路和全文内容，可以将以下实例中的各个技术特征做适当的组合/替换/调整/修改等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本发明保护的范畴。若无特别说明，本发明中所采用的各组分均可通过市场购买得到。
实施例1
本实施例公开了本发明的丁苯酞小水针(5mL：25mg，5mg/ml)的制备方法。其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003224834170000041
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)75g，加入400mL 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌120min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至500mL。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按5mL/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到实施例样品。
将本实施例制得的样品进行高温稳定性考察和光照稳定性考察，结果如下表1和表2所示：
表1实施例1样品高温试验结果
条件 pH值 含量(％) 最大单杂(％) 总杂(％)
0天 4.52 98.9 0.02 0.021
60℃，10天 4.52 101.5 0.02 0.023
60℃，30天 4.66 101.9 0.019 0.019
表2实施例1样品光照试验结果
条件 pH值 含量(％) 最大单杂(％) 总杂(％)
0天 4.52 98.9 0.02 0.021
强光照射，10天 4.91 101.4 0.02 0.023
强光照射，30天 4.60 101.8 0.019 0.019
考察结果显示，按上述处方工艺制备的样品，经高温(60℃)、光照条件下考察30天，pH值、含量及有关物质均无显著变化，该处方稳定性好。
实施例2
本实施例公开了磺丁基倍他环糊精钠用量对丁苯酞的增溶能力考察，具体为：
按照实施例1的方法制备丁苯酞小水针(5mL：25mg，5mg/ml)，区别仅在于磺丁基倍他环糊精钠的用量不同。然后考察制得的各丁苯酞小水针的性状及小水针中丁苯酞含量。
申请号为CN2020113980997的专利“一种稳定的丁苯酞氯化钠注射液、其制备方法及用途”，其丁苯酞与磺丁基倍他环糊精钠的摩尔比为1：1.60～2.20，折算成质量比为1：18～25。表3中丁苯酞与磺丁基倍他环糊精钠的用量参考该用量设置。
表3不同用量的磺丁基倍他环糊精钠的增溶能力比较结果表
Figure BDA0003224834170000051
由上表可知，磺丁基倍他环糊精钠与丁苯酞与的质量比为20时，就能使丁苯酞完全溶解。
对上述4个样品进行高温稳定性考察，结果如下表4所示：
表4高温试验结果表
Figure BDA0003224834170000052
Figure BDA0003224834170000061
通过上述稳定性试验，本发明意外地发现，当磺丁基倍他环糊精钠与丁苯酞与的质量比为20、25时，丁苯酞小水针的稳定性较质量比为30和35的小水针稳定性差，具有更多的杂质。本发明的小水针随着磺丁基倍他环糊精钠用量的增加，具有更好的稳定性。
同时考虑到药用的要求，特殊增溶性辅料越少越好，磺丁基倍他环糊精钠：丁苯酞重量比为30～35之间为最佳比例，考虑到大生产要求，优选30。
实施例3
本实施例考察了pH值对丁苯酞小水针(5mL：25mg，5mg/ml)高温(60℃)10天考察稳定性影响。
按照实施例1的方法制备丁苯酞小水针，区别仅在于调节的丁苯酞小水针的pH值不同，制备的各丁苯酞小水针具体的pH值如表5所示。小水针中的杂质含量考察结果如表5所示。
表5不同pH对实施例处方稳定性影响结果表
编号 1 2 3 4 5 6 7 8
pH值 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5
最大单杂％ 0.05 0.02 0.021 0.023 0.22 0.63 0.90 1.03
总杂％ 0.10 0.02 0.023 0.025 0.29 0.69 0.95 1.05
由表5可知，pH值为4.5～5.5的丁苯酞小水针杂质含量无显著变化，说明丁苯酞小水针在pH值4.5～5.5范围内稳定性良好。
实施例4
本实施例考察了不同包合温度及时间对丁苯酞(5mL：25mg，5mg/ml)溶解情况的影响。
按照实施例1的方法制备丁苯酞小水针，区别仅在于包合温度及时间(即实施例1所述的油浴温度和搅拌时间)不同。具体的如表6所示。然后考察制得的各丁苯酞小水针的性状及小水针中丁苯酞含量。结果如表6所示：
表6包合温度及时间考察结果表
Figure BDA0003224834170000062
Figure BDA0003224834170000071
由上表可知，包合条件为60℃搅拌90min时，丁苯酞未完全溶解；60℃搅拌180min丁苯酞才能完全溶解。包合条件为80℃搅拌120min，丁苯酞完全溶解。考虑到大生产和药用要求，优选80℃搅拌120min。
实施例5
本实施例公开了本发明的丁苯酞小水针(10mL：25mg，2.5mg/ml)的制备方法。其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003224834170000072
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)75g，加入800mL 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌120min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至1000mL。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按10mL/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到本实施例样品。
将本实施例制得的样品进行高温稳定性考察和光照稳定性考察，结果如下表7和表8所示：
表7实施例5样品高温试验结果表
条件 pH值 含量(％) 最大单杂(％) 总杂(％)
0天 4.50 102.1 0.022 0.025
60℃，10天 4.51 101.5 0.025 0.026
60℃，30天 4.66 101.9 0.021 0.024
表8实施例5样品光照试验结果表
条件 pH值 含量(％) 最大单杂(％) 总杂(％)
0天 4.50 102.1 0.022 0.025
强光照射，10天 4.67 103.1 0.026 0.026
强光照射，30天 4.59 103.4 0.030 0.029
考察结果显示，按上述处方工艺制备的样品，经高温(60℃)、光照条件下考察30天，pH值、含量及有关物质均无显著变化，该处方稳定性好。
实施例6
本实施例公开了本发明的丁苯酞小水针(2mL：25mg，12.5mg/ml)的制备方法。其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003224834170000081
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)75g，加入160mL 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌120min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至200mL。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按2mL/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到本实施例样品。
将本实施例制得的样品进行高温稳定性考察和光照稳定性考察，结果如下表9和表10所示：
表9实施例6样品高温试验结果表
条件 pH值 含量(％) 最大单杂(％) 总杂(％)
0天 4.51 99.9 0.023 0.024
60℃，10天 4.52 101.6 0.024 0.025
60℃，30天 4.66 101.4 0.022 0.023
表10实施例6样品光照试验结果表
Figure BDA0003224834170000082
Figure BDA0003224834170000091
结果表明，按上述处方工艺制备的样品，经高温(60℃)、光照条件下考察30天，pH值、含量及有关物质均无显著变化，该处方稳定性好。
对比例
参考申请号为2020113980997的专利“一种稳定的丁苯酞氯化钠注射液、其制备方法及用途”的方法制备丁苯酞氯化钠注射液(100支)，其处方为：
Figure BDA0003224834170000092
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)50g，氯化钠90g，加入8L 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌90min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至10L。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按100ml/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到对比例样品。
将对比例样品与实施例1的样品置于高温(60℃)三个月条件下，进行稳定性考察，结果如下表所示：
表11实施例1和对比例处方稳定性对比结果表
Figure BDA0003224834170000093
与对比例的丁苯酞氯化钠注射液(25mg/100ml)相比，本发明的小水针中不含氯化钠，同时含水量更低，为丁苯酞的浓溶液；此外磺丁基倍他环糊精钠的用量更高。本发明惊奇的发现，丁苯酞小水针的最大单杂及总杂均低于丁苯酞氯化钠注射液，说明丁苯酞小水针处方优化后更稳定。
实施例7
本发明对实施3的表5中编号2所制得丁苯酞小水针的稳定性进行了考察，包括影响因素实验(高温、光照、低温试验)、加速稳定性及长期稳定性试验。试验结果如表12～表16所示，在多个试验条件下，丁苯酞小水针均具有较好的稳定性，特别是加速稳定性及长期稳定性试验下放置3月，丁苯酞小水针的有关物质及含量均无显著变化，符合大生产的要求。
表12影响因素-高温试验结果表
Figure BDA0003224834170000101
注：表12中样品的放置条件为高温，60℃。
表13影响因素-光照试验结果表
Figure BDA0003224834170000102
Figure BDA0003224834170000111
注：表13中样品放置条件为光照，4500lx±500lx，光源总照度不低于1.2×106lux.hr及近紫外灯能量不低于200W.hr/m2。
表14影响因素-低温试验结果表
Figure BDA0003224834170000112
注：表14中样品放置条件为低温，2℃～8℃放2天，40℃加速条件下放两天，为一个循环，共三个循环。
表15加速稳定性结果表
Figure BDA0003224834170000121
注：表15中样品放置条件为：40℃±2℃；RH：75％±5％。
表16长期稳定性结果表
Figure BDA0003224834170000122
注：表16中样品放置条件为：25℃±2℃；RH：60％±5％。
最后应说明的是：以上各实施例仅仅为本发明的较优实施例用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，当然更不是限制本发明的专利范围；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；也就是说，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内；另外，将本发明的技术方案直接或间接的运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种稳定的丁苯酞小水针，其特征在于，由包括丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠及水的原料制成，所述丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠、水的重量比为1：30～35：40～400。
2.根据权利要求1所述一种稳定的丁苯酞小水针，其特征在于，所述丁苯酞、磺丁基倍他环糊精钠、水的重量比为1：30～35：80～400；所述磺丁基倍他环糊精钠的平均取代度为6.2～6.9。
3.根据权利要求1所述的一种稳定的丁苯酞小水针，其特征在于，每2mL～10mL所述丁苯酞小水针中，含丁苯酞为25mg。
4.根据权利要求1所述的一种稳定的丁苯酞小水针，其特征在于，每1ml所述丁苯酞小水针中含丁苯酞为12.5mg；
或每1ml所述丁苯酞小水针中含丁苯酞为5mg；
或每1ml所述丁苯酞小水针中含丁苯酞为2.5mg。
5.根据权利要求1所述的种稳定的丁苯酞小水针，其特征在于，所述丁苯酞小水针还包含有pH调节剂，优选地，pH调节剂选自有机酸碱、无机酸碱或它们的组合。
6.如权利要求5所述的一种稳定的丁苯酞小水针，其特征在于，所述有机酸选自柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、马来酸、草酸、甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸中的一种或几种；所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的一种稳定的丁苯酞小水针，其特征在于，所述丁苯酞小水针的pH值为4.5～5.5，优选为4.5。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的一种稳定的丁苯酞小水针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.制备辅料溶液：称取处方量的磺丁基倍他环糊精钠、加注射用水溶解，制得辅料溶液；
步骤2.配液包合：称取处方量的丁苯酞加入步骤1制得的辅料溶液中，搅拌，使磺丁基倍他环糊精钠包合丁苯酞，丁苯酞包合完毕后，调节溶液pH值至4.5～5.5；
步骤3.将步骤2中调节pH值后的溶液过滤、灌装、灭菌，即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，磺丁基倍他环糊精钠包合丁苯酞时溶液的温度保持为60～80℃，优选80℃；
或/和磺丁基倍他环糊精钠包合丁苯酞的时间为90～180min，优选120min；
或/和所述步骤2中，丁苯酞加入步骤1制得的辅料溶液中，搅拌至完全溶解后，放冷至室温，调节溶液pH值。
10.权利要求1-7任意一项所述的丁苯酞小水针在制备预防和治疗脑卒中的药物中的用途。
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