CN114209693A - 丁苯酞组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用 - Google Patents

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牟霞
聂昱
曾燕群
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Abstract

本发明公开了丁苯酞组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用，涉及化学和医药领域。本发明提供的一种组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用，该组合物包括有效剂量的丁苯酞或其药学上可接受的盐，还包括有药学上可接受的载体磺丁基倍他环糊精钠。本发明的组合物无论是对急性肾损伤还是慢性肾损伤均具有肾保护作用。本发明的组合物不仅可用于治疗急性或慢性肾功能不全的肾病，还可用于治疗脑卒中合并肾病。

Description

丁苯酞组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用
技术领域
本发明涉及化学和医药领域，具体地，本发明涉及含丁苯酞或其盐的组合物的新用途，更具体涉及含丁苯酞或其盐的组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用。
背景技术
我国慢性肾脏病(CKD)的发病率大约为10.8％，慢性肾脏病已经成为公共卫生问题。研究显示(王海龙等，慢性肾脏病与脑卒中关系的Meta分析[J].中国全科医学,2012,v.15；No.321(05):485-489)：慢性肾脏病可增加脑卒中的发病风险，是脑卒中发病的危险因素。CKD患者患脑卒中的概率是正常人的1.31倍；另外CKD患者患缺血性脑卒中的概率高于正常人，为正常人的1.58倍。也有研究显示(杨莉，脑卒中合并慢性肾功能不全危险因素调查[D].新疆医科大学,2012)：脑卒中患者中肾功能不全发生率较高。因此，脑卒中和肾病两种疾病中存在着紧密的联系。
现有技术中，肾病合并脑卒中的临床治疗需要根据患者现阶段是脑梗严重还是肾病综合征严重而定。如果是既往一直有肾病突发脑卒中，一般要以治疗脑卒中的抗凝溶栓等为主，同时辅以保护肾功能的药物。如果现阶段肾病重脑卒中轻，就需要以治疗肾病为主。治疗肾病常用药物包括激素、ACEI类药物，如果发展到尿毒症就需要透析治疗。目前还未有一种同时用于脑卒中和肾病的药物或药用组合物报道。脑卒中合并肾病，特别是伴有肾功能不全的肾病的患者的治疗问题，是临床急需要解决的问题。
丁苯酞(3-n-butylphthalide，简称NBP)，全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出而得，也可人工合成。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。丁苯酞可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。丁苯酞氯化钠注射液临床常用于急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善。
申请人经过大量试验，偶然发现丁苯酞对肾具有保护作用；目前未见丁苯酞用于治疗和预防肾病患者的报道，特别是伴有肾功能不全的肾病患者的报道。
发明内容
本发明的目的在于，提供包括丁苯酞或其药学上可接受的盐的组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的一种组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用，所述组合物包括有效剂量的丁苯酞或其药学上可接受的盐。
本发明的部分实施方案中，所述肾病为急性或慢性肾功能不全的肾病，优选为慢性肾功能不全的肾病。
本发明的部分实施方案中，所述肾病为脑卒中合并肾病。
本发明的部分实施方案中，所述脑卒中合并肾病包括脑卒中合并伴有肾功能不全的肾病，优选为脑卒中合并慢性肾功能不全的肾病。
本发明的部分实施方案中，所述组合物还包括有药学上可接受的载体。
本发明的部分实施方案中，所述药学上可接受的载体包括磺丁基倍他环糊精钠；优选地，所述磺丁基倍他环糊精钠的取代度为6.2～6.9。
本发明的部分实施方案中，所述组合物为注射剂。
本发明的部分实施方案中，每单位剂量的组合物中含有丁苯酞25mg～50mg，优选为25mg。
本发明的一些实施例中，每支注射剂中含有丁苯酞25mg。
本发明一些实施例中，每支注射剂规格为100ml，含丁苯酞25mg。
本发明的另一个实施例中，每支注射剂规格为5ml，含丁苯酞25mg。
本发明一些实施例中，注射剂中还包括有氯化钠，其浓度为9wt％。
本发明的部分实施方案中，丁苯酞与磺丁基倍他环糊精钠的质量比为1：18～30，优选为1：20～24。
本发明惊讶地发现，丁苯酞与磺丁基倍他环糊精钠的用量比与治疗肾病的药效相关。当磺丁基倍他环糊精钠的用量大于丁苯酞质量的30倍或小于丁苯酞质量的18倍时，其对肾病不具有治疗作用。
本发明的部分实施方案中，所述注射剂的pH值为4.5～5.5，优选为4.5。
本发明的的部分实施方案中，采用药学上可接受的酸溶液调节注射剂pH值。所述药学上可接受的酸为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其任意组合；所述有机酸选自甲酸、醋酸、乙酸酐、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、酒石酸、偏酒石酸、抗坏血酸、没食子酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、植酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸及其任意组合；优选地，所述药学上可接受的酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的组合物对肾病具有良好的治疗效果。通过顺铂诱导的大鼠急性肾损伤模型和小鼠慢性肾损伤模型，惊奇地发现：本发明的组合物对顺铂诱导的大鼠急性肾损伤和小鼠慢性肾损伤有明显的保护作用(P＜0.05，P＜0.01)。本发明的丁苯酞-磺丁基倍他环糊精药用组合物无论是对急性肾损伤还是慢性肾损伤均具有肾保护作用。
此外，丁苯酞注射液为临床急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善的常用药物，因此，本发明的丁苯酞-磺丁基倍他环糊精药用组合物可用于脑卒中合并肾病的患者。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方案做进一步说明，但不应理解为本发明的范围仅限于以下的实例，根据本发明的发明思路和全文内容，可以将以下实例中的各个技术特征做适当的组合/替换/调整/修改等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本发明保护的范畴。若无特别说明，本发明中所采用的各组分均可通过市场购买得到。
实施例1：药用组合物1的制备，其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003486790680000031
Figure BDA0003486790680000041
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)50g，氯化钠90g，加入8L 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌90min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至10L。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按100ml/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到药用组合物1的样品。
实施例2：药用组合物2的制备，其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003486790680000042
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)60g，氯化钠90g，加入8L 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌90min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至10L。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按100ml/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到药用组合物2的样品。
实施例3：药用组合物3的(5mL：25mg，5mg/ml)的制备，制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003486790680000043
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)60g，加入400mL 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌120min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至500mL。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按5mL/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到药用组合物3的样品。
实施例4：药用组合物4的制备，其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003486790680000051
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)75g，氯化钠90g，加入8L 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌90min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至10L。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按100ml/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到药用组合物4的样品。
实施例5：药用组合物5的制备，其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003486790680000052
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)45g，氯化钠90g，加入8L 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌90min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至10L。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按100ml/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到药用组合物5的样品。
对比例1:药用对比例1的制备，其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003486790680000061
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)90g，氯化钠90g，加入8L 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌90min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至10L。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按100ml/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到对比例1的样品。
对比例2:药用对比例2的制备，其制剂处方(处方量100支)为：
Figure BDA0003486790680000062
制备方法：取处方量纯化水，煮沸后冷却至80℃。称取磺丁基倍他环糊精钠(取代度6.2～6.9，平均取代度6.4，分子量2145.2g/mol)40g，氯化钠90g，加入8L 80℃纯化水中，搅拌使完全溶解。称取丁苯酞2.5g，加入磺丁基倍他环糊精钠溶液中，油浴80℃搅拌90min使完全溶解。放冷至室温，加0.2M盐酸溶液调pH值至4.5，补充纯化水至10L。用循环水式多用真空泵经0.45μm滤膜滤过。将配好的溶液按100ml/支灌装。灌装后于121℃下，高温灭菌15分钟，得到对比例2的样品。
对比例3：市售的丁苯酞氯化钠注射液(购买)
试验例1：药用组合物在顺铂诱导大鼠急性肾损伤模型中对大鼠急性肾损伤的保护作用的研究
1.实施方法
利用顺铂诱导大鼠急性肾损伤模型评价各实施例组合物对肾功能的保护作用。选取90只健康雄性SD大鼠，随机分为9组，每组10只。9组分别为正常对照组、模型组、实施例1组、实施例2组、实施例4组、实施例5组、对比例1组、对比例2剂量组和对比例3组。除正常对照组以外，其余各组经腹腔单次注射顺铂5mg/kg，给药体积5ml/kg，单次腹腔注射顺铂2h后，每组经尾静脉注射给予相应的药物，连续给药6天，每天1次，各实施例或对比例组合物静脉给药剂量均为5mg/kg(以丁苯酞计)；正常对照组和模型组(顺铂组)静脉注射给予相同体积的生理盐水。
各组大鼠于给药后第72h和120h，眼眶静脉丛采血(分别在D4和D6给药结束后，间隔30min采血)，离心3000r/10min，分离血清置于-70℃保存，检测肾功尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)水平，分析大鼠肾功能变化。
2.实验结果
大鼠给药后72h、120h尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)水平实施结果如下表所示：
表1，各组大鼠给药后72h、120h尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)水平(
Figure BDA0003486790680000071
Figure BDA0003486790680000072
n＝10)
Figure BDA0003486790680000073
Figure BDA0003486790680000081
注：与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01；与对比例2组相比，▲▲P<0.01；
顺铂诱导大鼠急性肾损伤模型72h、120h后，空白对照组与模型组比较，模型组尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)极显著增加(P＜0.01)，说明模型成功。
与模型组比较，实施例1、实施例2、实施例4和实施例5组，对肾损伤大鼠72h和120h的尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)的有降低作用，其中以实施例1、实施例2最为明显，与模型组相比显著降低(P＜0.01，P＜0.05)。
与对比例2组比较，实施例1、实施例2组对肾损伤大鼠72h和120h的尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)的水平显著降低(P＜0.01)，说明实施例1、实施例2组合物优势最为突出。
结论：本发明的实施例药用组合物对顺铂诱导的大鼠急性肾损伤有明显的保护作用(P＜0.05，P＜0.01)，其中以实施例1、实施例2组合物最为明显。
试验例2：对顺铂诱导的小鼠慢性肾损伤的保护作用研究
利用顺铂诱导小鼠慢性肾损伤模型评价药用组合物对肾脏组织的保护作用。
1.实验方法
选取成年健康的昆明种小鼠108只，雄性，随机分成9组,每组12只。9组分别为：正常对照组、模型组、实施例1组、实施例2组、实施例4组、实施例5组、对比例1组、对比例2组和对比例3组。除空白对照组以外，其余各组均腹腔注射顺铂(10mg/kg，10ml/kg)每周1次，连续注射3周。腹腔注射顺铂1周后，各给药组分别腹腔注射相应药物，给药剂量均为5mg/kg(以丁苯酞计)；模型对照组和空白对照组给予等体积的生理盐水，一天两次，连续14天，整个试验周期为21天，以第一次给予顺铂为D1天，最后一次给药为D21天。
实验期间，每天观察各组小鼠的状态，实验最后一天，小鼠用7％水合氯醛(10ml/kg)腹腔注射麻醉，取出小鼠肾脏，置于10％中性甲醛液(福尔马林)中固定，石蜡包埋、切片、HE染色、光镜观察肾脏的病理变化并进行评分统计分析。
2.实验结果
光镜观察下，与空白对照组相比，模型对照组动物肾脏组织可见肾小管上皮细胞变性坏死，肾小管上皮细胞增生，肾小管扩张，肾小管萎缩，肾间质纤维组织增生和炎性细胞浸润等病理变化，符合顺铂损伤模型的基本病理特征，因此顺铂诱导的小鼠慢性肾损伤模型构建成功。
与模型对照组比较，实施例1、实施例2、实施例4和实施例5组，肾脏组织损伤有不同程度减轻，其中以实施例1、实施例2最为明显，与模型组相比显著降低(P＜0.05)。
与对比例2组比较，实施例1、实施例2、实施例4和实施例5组，相比有显著统计学意义(P＜0.01)，其中以实施例1、实施例2最为明显，说明实施例1、实施例2组合物优势最为突出。
结论：本发明的实施例药用组合物对顺铂诱导的小鼠慢性肾损伤有明显的保护作用(P＜0.05，P＜0.01)，其中以实施例1、实施例2组合物最为明显。
表2肾脏组织病理评分统计结果
Figure BDA0003486790680000091
Figure BDA0003486790680000092
注：与模型对照组相比，△P<0.05，△△P<0.01；
与对比例2比较相比，#P<0.05，##P<0.01。
最后应说明的是：以上各实施例仅仅为本发明的较优实施例用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，当然更不是限制本发明的专利范围；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；也就是说，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内；另外，将本发明的技术方案直接或间接的运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种组合物在制备预防或治疗肾病的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括有效剂量的丁苯酞或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肾病为急性或慢性肾功能不全的肾病，优选为慢性肾功能不全的肾病。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肾病为脑卒中合并肾病。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述脑卒中合并肾病包括脑卒中合并伴有肾功能不全的肾病，优选为脑卒中合并慢性肾功能不全的肾病。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还包括有药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括磺丁基倍他环糊精钠；优选地，所述磺丁基倍他环糊精钠的取代度为6.2～6.9。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的应用，其特征在于，所述组合物为注射剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，每单位剂量的组合物中含有丁苯酞25mg～50mg，优选为25mg。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，丁苯酞与磺丁基倍他环糊精钠的质量比为1：18～30，优选为1：20～24。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述注射剂的pH值为4.5～5.5，优选为4.5。
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