JP2021517890A - 徐放性麻酔剤組成物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

提供されるのは、それを必要とする対象に局所麻酔剤を局所的に投与するための麻酔剤組成物である。麻酔剤組成物は、局所麻酔剤を含む脂質ケークおよび脂質混合物を水性緩衝液と、５．５より高いｐＨで水和することによって調製した脂質ベースの複合体を有する。また、提供されるのは、大規模製造のためのより簡単であり、より強固なものを用いて麻酔剤組成物を調製し、従来技術と比較して局所麻酔剤対リン脂質含有量の高いモル比を提供する方法である。この麻酔剤組成物は、薬物送達に適応した効果の持続時間が長い。【選択図】図２Ｂ

Description

関連出願
本出願は、２０１８年３月３０日に出願された米国仮出願第６２／６５０，９１２号の優先権の利益を主張し、それは、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。

本開示は、徐放性麻酔剤組成物の送達のための薬物送達系に関する。本開示は、薬物送達系を調製する方法に関する。本開示はまた、効果の持続時間が長い、薬物送達系に適応された徐放性医薬組成物にも関する。

徐放性局所麻酔剤を開発するためのいくつかの技術が、報告されている。例えば、ジブカイン遊離塩基、ジブカインＨＣ１、およびブピバカインＨＣ１を、コポリマーｌ，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−セバシン酸無水物（１：４）を有するポリマーマトリックスに組み込んで、薬物の徐放を達成した。一方、局所麻酔剤の送達には、複雑な手順（特許文献１）によって調製された多胞性リポソーム（ＭＶＬ）局所麻酔剤が用いられている。

米国特許第８，１８２，８３５号

薬物の高い捕捉、すなわち高い薬物対脂質比を有する脂質ベースの送達ビヒクルを介しての薬物の改善された有効性を達成するために、薬物の所望の高い捕捉を有する脂質ベースの製剤の従来の製造は、一般的に、面倒な手順および高い生産コストを伴う。したがって、効果が改善され、製造プロセスが簡素化されることによって得られる、徐放性局所麻酔剤に対する満たされていないニーズがある。

本開示は、局所麻酔剤および脂質混合物を含む脂質ケークを得るために一段階凍結乾燥を使用し、次いで脂質ケークをｐＨ制御緩衝液で水和して局所麻酔剤および脂質混合物を含む脂質ベースの複合体を形成することによって、徐放性麻酔剤組成物またはそれを調製する方法を提供する。この徐放性麻酔剤組成物は、最小の毒性で、麻酔の迅速な開始および局所麻酔の長い持続を提供する。いくつかの実施形態において、局所麻酔剤は、アミド型麻酔剤である。

いくつかの実施形態において、局所麻酔剤は、ロピバカインである。使用されうる他の局所麻酔剤には、リドカイン、ブピバカイン、およびレボブピバカインがある。

いくつかの実施形態において、本開示は、必要な対象に局所麻酔剤を局所的に投与するための麻酔剤組成物を調製するための簡単かつ確実な製造プロセスを提供し、プロセスにおける水和ステップは、周囲環境において実施することができる。

いくつかの実施形態において、脂質ケークは、緩衝液で再水和され、温度を上昇させることなく周囲温度で局所麻酔剤の高い関連効率を有する所望の徐放性麻酔剤組成物を得ることができるようにリン脂質で形成され、これは、臨床使用におけるエネルギーまたは不便性に対する余分な犠牲を引き起こす。

本開示によれば、脂質ケークは、局所麻酔剤と、炭素数が１８以下の長い炭素鎖を有する飽和脂肪酸を含む少なくとも１つの中性飽和リン脂質を含む脂質混合物とを含み、それによって脂質ケークは容易に保存でき、麻酔剤組成物は、脂質ケークを緩衝液と、製造工場で混合することによって、または、例えば周囲温度での所定の制御された条件下での臨床使用前に調製することができる。いくつかの実施形態において、長い炭素鎖を有する飽和脂肪酸は、１４、１６、または１８の炭素数を有する。

いくつかの実施形態において、本開示による脂質ケークは、無極性ロピバカイン、リン脂質、およびコレステロールを溶媒系、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール単独またはｔｅｒｔ−ブタノール／水共溶媒に溶解した後、凍結乾燥技術を用いて溶媒系を除去することによって調製される。

薬学的に許容可能な緩衝液のｐＨ値は、それにもかかわらず、麻酔剤組成物中の捕捉された局所麻酔剤対捕捉されていない局所麻酔剤の比を調整するために選択することができる。特定の実施形態において、麻酔剤組成物の脂質ベースの複合体中のリン脂質（ｍｏｌ_ｄｒｕｇ：ｍｏｌ_{ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ}）に対する局所麻酔剤のモル比は、少なくとも０．５：１であり、ｉｎ ｖｉｖｏ局所投与後の麻酔時間を延長するために、それを必要とする対象に十分な量の局所麻酔剤を提供することができる。さらに、捕捉されていない局所麻酔剤の量を制限することで、最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）曝露量を最小限に抑えて、迅速な発症麻酔を達成することができる。

いくつかの実施形態において、本開示はまた、本開示による麻酔剤組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象において鎮痛または疼痛緩和をもたらす方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、対象に本開示による麻酔剤組成物を投与することを含む、対象における疼痛を管理する方法、または疼痛の予防的処置のための方法を提供する。

本開示の他の目的、利点、および新規の特徴は、添付図面と併せて考えると、以下の詳細な説明からより明白になるであろう。

図１Ａは、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験による５０％足引っ込め閾値を示すグラフであり、本開示に従った麻酔剤組成物（ロピバカイン組成物）は、本発明者らの試験物品であり、ロピバカイン注射用溶液（未処方のロピバカイン）および市販の徐放性リポソームブピバカイン（ＥＲブピバカイン）が、参照物品として使用される。生理食塩水、ロピバカイン組成物、ロピバカイン注射液、およびＥＲブピバカインは、足切開後に足底内投与し、エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表し、＊：ＥＲブピバカイン群と比較してＰ＜０．０５；ＢＢＬ＝手術前ベースライン；ＡＢＬ＝手術後ベースライン。 図１Ｂは、式％ＭＰＥ＝（閾値_{ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ}−ＡＢＬ）／（ＢＢＬ−ＡＢＬ）×１００％を用いて５０％足引っ込め閾値から算出した最大の可能な影響（％ＭＰＥ）のパーセンテージを示すグラフであり；エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表し、＊：ＥＲブピバカイン群と比較してＰ＜０．０５。３０％を超えるＭＰＥは、有効と考えられる； 図２Ａは、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験による５０％足引っ込め閾値を示すグラフであり、本開示に従った麻酔剤組成物（ロピバカイン組成物）は、本発明者らの試験物品であり、ＥＲブピバカインが、参照物品として使用される。生理食塩水、ロピバカイン組成物、およびＥＲブピバカインを、坐骨神経遮断法により投与した。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 図２Ｂは、式％ＭＰＥ＝（閾値_{ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ}−投与前のベースライン）／（閾値_{Ｃｕｔ−ｏｆｆ}−投与前のベースライン）×１００％によって５０％足引っ込め閾値から算出した最大の可能な影響（％ＭＰＥ）のパーセンテージを示すグラフであり、カットオフ閾値は１５ｇであった。エラーバーは平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。３０％を超えるＭＰＥは、有効と考えられる。

上記および本開示を通じて使用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。

本明細書で使用されるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数の参照を含む。

本明細書中の全ての数は、量、時間的持続時間などの測定可能な値に言及する場合、他に明記しない限り、変形が所望の量の薬物を得るのに適しているような、指定された値からの±１０％、±５％、±１％、または±０．１％の変化量を包含することを意味する「約」によって修正されると理解され得る。

「会合効率」（ＡＥ）は、麻酔剤組成物中の局所麻酔剤を含む形成された脂質ベースの複合体に捕捉された薬物物質の量を表し、麻酔剤組成物中の当該薬物物質の量に対する分離された脂質ベースの複合体中の薬物物質の量の比によって計算される。分離した脂質ベースの複合体は、当技術分野で公知の任意の方法により麻酔剤組成物から得ることができる。いくつかの実施形態において、分離された脂質ベースの複合体は、遠心分離法、例えば、従来の遠心分離、密度勾配遠心分離、分別遠心分離によって、または濾過法、例えば、透析濾過、ゲル濾過、膜濾過によって調製された麻酔剤組成物から得られる。

本明細書中で使用される用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、防止的（例えば、予防的）、緩和的、および治癒的方法、使用、または結果を含む。「処置すること（単数）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（複数）（ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）」という用語は、組成物または医薬をも指すことができる。「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、公知の技術によって検出される、疼痛の１つ以上の症状もしくは徴候を低減もしくは遅延すること、または疼痛の完全な改善を包含する。疼痛スコアおよび５０％足引っ込め閾値などの疼痛および疼痛の症状を評価するために、当技術分野で認識された方法が利用可能である。例えば、徐放性麻酔剤組成物の開示された使用方法は、処置または対照の対象の前に対象と比較した場合、対象における疼痛の１つ以上の症状の少なくとも１％の減少がある場合、標的処理として考慮される。したがって、減少は、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、もしくは１００％の減少、またはこれらの値の間の任意の減少量であり得る。

局所麻酔剤
本明細書で使用される「局所麻酔剤」は、神経終末における興奮の抑制または末梢神経における伝導プロセスの抑制によって引き起こされる、対象の限局した領域における感覚の喪失を引き起こす１つ以上の物質の群を含む。いくつかの実施形態において、局所麻酔剤は、アミド型麻酔剤である。典型的なアミド型麻酔構造は、親油性部分および−ＮＨＣＯ−結合によって接続する親水性部分を含む。適当なアミド型麻酔剤には、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ピロカイン、アルチカイン、およびプリロカインが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、ロピバカイン塩基である。

脂質ケーク
脂質ケークは、脂質混合物および１種以上の局所麻酔剤を含み、これらは製造され、組成物の有効期間を延長するように長期間保存され、周囲環境での臨床使用の直前に水和され得る。上記の脂質混合物は、ステロールを含まない１つ以上のリン脂質を含むことができ、または、全脂質混合物の量に対して５０％以下の、特にコレステロールに対するステロールのモルパーセンテージを有する１つ以上のリン脂質を含むことができる。特定の実施形態では、脂質混合物に基づくコレステロールのモルパーセンテージは、約０％〜５０％、および任意に約２５％〜４０％、または３３％〜３５％である。いくつかの実施形態において、リン脂質（複数可）およびコレステロールは、１：１〜３：１のモル比である。

脂質ケークは、１）脂質混合物および１つ以上の局所麻酔剤を溶媒系に溶解して、１つ以上の溶媒を含む均一な溶液を形成すること、ならびに２）脂質混合物および局所麻酔剤（複数可）の処方物を固化するために溶媒（複数可）を除去することによって調製することができる。溶媒除去は、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））などの公知の技術を使用して行うことができる。凍結乾燥に適した溶媒系の例としては、限定されるわけではないが、ｔｅｒｔ−ブタノールならびにアセトン、アセトニトリル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、および四塩化炭素などの他の非水性溶媒を伴う、または伴わないｔｅｒｔ−ブタノール／水共溶媒系が挙げられる。

麻酔剤組成物
用語「麻酔剤組成物」は、局所投与に適した製品を指す。特定の実施形態では、麻酔剤組成物は、脂質ベースの複合体および捕捉されていない局所麻酔剤を含む。いくつかの実施形態では、脂質ベースの複合体は、多重層小胞および多重層小胞に捕捉された局所麻酔剤を含む。用語「捕捉する（ｅｎｔｒａｐ）」または「捕捉（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）」は、標的薬物物質をカプセル封入、包埋、または会合する多重層小胞の二重層膜を指す。

本開示による脂質ベースの複合体の粒径分布は、当技術分野における種々の公知の方法によって決定することができる。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物の脂質ベースの複合体の平均粒径は、１μｍ以上であり；任意に、５μｍ以上、例えば５μｍ〜５０μｍ、または１０μｍ〜２５μｍの範囲である。あるいは、麻酔薬組成物の脂質ベースの複合体の体積中央粒子径（Ｄ５０）は、１μｍ以上であり、任意に、５μｍ以上、例えば５μｍ〜５０μｍ、５μｍ〜４０μｍ、５μｍ〜３０μｍ、５μｍ〜２０μｍ、または５μｍ〜１５μｍの範囲である。いくつかの実施形態において、中央粒子径（Ｄ５０）は、凝集した粒子で作られた脂質ベースの複合体の累積パーセンテージが、累積粒径分布において５０％である粒子径を指し、５μｍ以上または７μｍ以上である。いくつかの実施形態において、中央粒子径（Ｄ５０）は、凝集した粒子で作られた脂質ベースの複合体の累積パーセンテージが、累積粒径分布において５０％である粒子径を指し、２５μｍ以下、２０μｍ以下、または１５μｍ以下である。

いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物の脂質ベースの複合体の累積粒径分布（Ｄ９０）における９０％の累積パーセンテージでの粒子径は、１０μｍ以上、例えば１０μｍ〜３００μｍ、２０μｍ〜２００μｍ、または２０μｍ〜１００μｍの範囲である。さらに、Ｄ９０の下限値は、特に２５μｍ以上または３０μｍ以上に限定されない。加えて、単位投与量当たりの会合効率を改善するための脂質ベースの複合体の凝集した粒子の形状は、特に制限されない。

使用する麻酔用組成物を調製するために、脂質ケークを、水性緩衝液で、ｐＨ値５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０以上で水和する。いくつかの実施形態において、水性緩衝液は、ｐＨ範囲が５．５〜８．０であり、任意に６．０〜７．８、６．０〜７．５、６．３〜７．５、６．５〜７．５、６．７〜７．５、または６．８〜７．５である。

本開示による適当な水性緩衝液には、クエン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、ピペラジン、コハク酸塩、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、ヒスチジン、ビス−トリス、リン酸塩、エタノールアミン、Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、炭酸塩、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、トリエタノールアミン、リジン、トリスおよびグリシルグリシンが含まれるが、これらに限定されない。組成物中の捕捉されていないアミド型麻酔剤の量は、臨床的適応症および総注射用量に基づいて水性緩衝液の適切なｐＨ値を選択することにより、麻酔薬の分布係数に基づいて調整することができる。

いくつかの実施形態において、緩衝水溶液は、１ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１５０ｍＭ、または４０ｍＭ〜１２０ｍＭの範囲の濃度でヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、緩衝水溶液は、１ｍＭ〜２００ｍＭ、１０ｍＭ〜１８０ｍＭ、または４０ｍＭ〜１６０ｍＭの範囲の濃度でリン酸塩を含む。

捕捉されていないアミド型麻酔剤の量は、遠心分離法により決定される麻酔剤組成物の会合効率（ＡＥ）の関数である。数学的には、捕捉されていないアミド型麻酔剤の量を、以下のように表す：
Ａ_{ｕｎｔｒａｐｐｅｄ}＝Ａ_{ｔｏｔａｌ}×（１−ＡＥ）
式中、Ａ_{ｕｎｔｒａｐｐｅｄ}は、捕捉されていないアミド型麻酔剤の量であり；Ａ_{ｔｏｔａｌ}は、麻酔剤組成物中のアミド型麻酔剤の総量であり；ＡＥは、脂質ベースの複合体中に捕捉されたアミド型麻酔剤の量を、麻酔剤組成物中のアミド型麻酔剤の総量で除して得られる。本開示によるＡＥは、少なくとも６０％、任意に７０％〜９９％である。

ある実施形態では、脂質ベースの複合体のアミド型麻酔剤対リン脂質のモル比（ｍｏｌ_ｄｒｕｇ：ｍｏｌ_{ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ}、Ｄ：ＰＬ）は、少なくとも０．５：１であり、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１．０：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１または１．５：１を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、脂質ベースの複合体の中央径（Ｄ５０）は、１μｍ以上であり、任意には、５μｍ以上、例えば５μｍ〜５０μｍ、５μｍ〜４０μｍ、５μｍ〜３０μｍ、５μｍ〜２０μｍまたは５μｍ〜１５μｍの範囲であり；脂質ベースの複合体のＤ９０は、１０μｍ以上、例えば１０μｍ〜３００μｍ、２０μｍ〜２００μｍまたは２０μｍ〜１００μｍの範囲である。

麻酔剤組成物のアミド型麻酔剤濃度は、臨床的な治療上の有益性を達成するために２ｍｇ／ｍＬより高くすべきである。適当なアミド型麻酔剤濃度には、２ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、および１０ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬが含まれるが、これらに限定されない。本開示の麻酔剤組成物中の制限された量の捕捉されていない麻酔薬は、（中枢神経系および心血管系毒性を引き起こす血漿麻酔薬濃度に依存して）より高い最大耐量を達成する利点を提供することができ、迅速な作用発現効果を提供するために使用することができる。

臨床使用について、本開示の特定の実施形態におけるＡＥは、７０％〜９９．９％、７５％〜９９．５％、８０％〜９９．５％、８５％〜９９．５％、９０％〜９９．５％、または９５％〜９９．５％の範囲である。残りの脂質ベースの複合体は、局所部位で治療有効用量を維持する方法でアミド型麻酔剤を徐々に局所環境に放出するためのデポーとして作用する。いくつかの実施形態において、本開示によるロピバカイン組成物の単回皮下投与に由来するロピバカインの半減期は、未処方のロピバカインの半減期と比較して少なくとも１０倍延長される。本開示のロピバカイン組成物の投与後の麻酔効果の持続時間は、未処方のロピバカインのそれを有意に超えて広がる。

多重層小胞
本明細書中で使用される用語「多重層小胞」は、小胞を形成する１つ以上の二重層の膜によって外側媒体から隔離された水性内部空間を有することによって特徴づけられる粒子を指す。多重層小胞の二重層膜は、典型的には、脂質、すなわち、空間的に分離された疎水性ドメインおよび親水性ドメインを含む合成または天然起源の両親媒性分子によって形成される。本開示の特定の実施形態では、複数の脂質二重層が膜を形成する多重層小胞。

一般に、多重層小胞の二重層膜は、リン脂質、ジグリセリド、ジアリファチック（ｄｉａｌｉｐｈａｔｉｃ）糖脂質などのジアリファチック鎖脂質；スフィンゴミエリンおよびグリコスフィンゴ脂質などの単一脂質；コレステロールおよびその誘導体などのステロイド；ならびにそれらの組合せを含む脂質混合物を含む。本開示によるリン脂質の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＳＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル１−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＭＰＧ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＰＰＧ）、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＰＳＰＧ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ナトリウム塩）（ＤＳＰＧ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＤＯＰＧ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ナトリウム塩）（ＤＭＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ナトリウム塩）（ＤＰＰＳ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ナトリウム塩）（ＤＳＰＳ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＯＰＳ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＭＰＡ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＰＰＡ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＳＰＡ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＯＰＡ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ミオ−イノシトール）（アンモニウム塩）（ＤＰＰＩ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホイノシトール（アンモニウム塩）（ＤＳＰＩ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ミオ−イノシトール）（アンモニウム塩）（ＤＯＰＩ）、カルジオリピン、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、およびＬ−α−ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）。

リン脂質の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、１，２−ジオレオイル１−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジオレルホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（卵ＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、カルジオリピンおよび１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート（ナトリウム塩）（ＤＭＰＡ）。

本開示による適切なリン脂質は、２つの飽和長炭素鎖脂肪酸から誘導される飽和リン脂質であり、各脂肪酸は、少なくとも１２個および２０個以下の炭素の長炭素鎖を有する。いくつかの実施形態において、本開示による適当な飽和リン脂質は、ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、脂質混合物は、正または負に荷電したリン脂質、および決定された量の不飽和リン脂質などの本開示による適当なリン脂質を含み、決定された量は、リン脂質の総量に基づいて１０％モルパーセント未満、例えば、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％である。

局所麻酔および疼痛の予防的処置
本開示による麻酔剤組成物は、局所麻酔で使用するためのものであり、疼痛を処置するために神経周囲に、または外科的創傷に投与することができる。いくつかの実施形態において、疼痛は、術後疼痛または陣痛である。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、皮下、皮内、または筋肉内投与されて、それを必要とする対象における疼痛状態を処置する。

いくつかの実施形態において、局所麻酔は、周囲浸潤麻酔法および浸潤麻酔を含む。周囲浸潤麻酔法は、麻酔を行う領域の境界周辺に局所麻酔剤を注入するように向けられており、特定の神経の位置を特定しようとする試みはない。浸潤麻酔は、局所麻酔剤を終神経終末の領域に直接注射するように向けられる。

いくつかの実施形態において、本開示による組成物は、それを必要とする対象において、術後疼痛の処置のための手術前の投与のような疼痛状態の予防的処置として神経ブロックとして投与される。

神経ブロックでは、疼痛を低減するかまたはしびれを提供するために、末梢神経の近くまたは内部に剤を導入することを伴う。

神経ブロックの種類には、モータ、感覚、鑑別、および自律神経ブロックが含まれるが、これらに限定されず、さらに、腕神経叢（腋窩、斜角筋間、鎖骨上、鎖骨下）、個々の上肢神経ブロック（中央、橈骨、尺骨、筋皮、腋窩）、坐骨、足関節、中足骨、口腔、大腿、膝窩、伏在、遠位、指、深腓骨、浅腓骨、脛骨、腓骨、腓骨、および伏在ブロックが含まれるが、これらに限定されるものではない。

開示は、以下の具体的な非限定的な例を参照して、さらに記述されるであろう。

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態の調製および特性を例示する。

実施例１
種々のリン脂質を有するロピバカイン組成物の調製
ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＧ、ＤＯＰＣ、ＤＯＰＳ、ＤＯＰＡ、卵ＰＣ、卵ＰＥ、ＰＯＰＥ、カルジオリピン、およびＤＭＰＡを含むリン脂質を、ＮＯＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（東京、日本）またはＬｉｐｏｉｄ ＧｍｂＨ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）から購入した。コレステロールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）またはＤｉｓｈｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｕｊａｒａｔ、インド）から購入し、ロピバカインは、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、英国）またはＤｉｓｈｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。その他の化学物質はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。

脂質ケークを調製するために、ロピバカインを、１．４５８μｍｏｌ／μｍｏｌの薬物対リン脂質比（Ｄ：ＰＬ）、すなわち、リン脂質：コレステロール：ロピバカイン＝２：１：２．９で、表１に示すように種々の脂質混合物と組み合わせた。脂質とロピバカインを混合し、次いでｔｅｒｔ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール／水共溶媒系（１／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ）に溶解して、液体構造を形成した。各液体構造試料を３０〜６０分間凍結し、次いで一晩凍結乾燥して、脂質ケークを得た。

ビヒクル対照のための脂質構造を調製するために、ＤＭＰＣ：コレステロール＝２：１のモル比を有する脂質混合物を秤量し、次にｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した。得られた試料を６０分間凍結した後、一晩凍結乾燥して、ビヒクルの脂質ケークを得た。

脂質ケークを、ｐＨ６．５の５０ｍＭヒスチジン緩衝液で、２５℃／周囲温度（ＡＴ）より低くない温度で、２〜１０分間水和して、ビヒクルおよびロピバカイン組成物をそれぞれ形成した後、会合効率および粒径分布の特徴づけを行った。

実施例２
ロピバカイン組成物の特徴づけ
実施例１に記載した各製剤の会合効率（ＡＥ）を、以下のように決定した。各ロピバカイン組成物２００マイクロリットルを、遠心分離機に移し、４℃で３０００×ｇで５分間回転させた。上清をデカンテーションした後、分離した脂質ベースの複合体を得、最終容量２００μＬまで再懸濁した。各薬物物質（例えばロピバカイン）について、既知濃度の試験薬物物質の溶液を基準として、参照吸光度標準を確立した。最初のロピバカイン組成物および分離された脂質ベースの複合体の両方の薬物物質の量を、紫外／可視（ＵＶ／Ｖｉｓ）分光光度計を使用して測定した。ＡＥは、分離された脂質ベースの複合体中の薬物物質の量対最初のロピバカイン組成物中の薬物物質の量の比率を表す。分離された脂質ベースの複合体のＤ：ＰＬは、脂質ケークのＤ：ＰＬにＡＥを乗じて計算し、「結果としてのＤ：ＰＬ」と表した。

それぞれのロピバカイン組成物の粒径は、レーザー回折式粒径測定装置（ＬＡ−９５０Ｖ２、ＨｏｒｉｂａまたはＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００，Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いて測定した。脂質ケークを５０ｍＭのヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．５）またはリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で水和して形成したロピバカインを含む脂質ベースの複合体の体積中央径（Ｄ５０）を試験し、表１で比較した。

ＤＭＰＣ、ＤＬＰＣ、またはＤＰＰＣを含む脂質ケークは、非常に類似したＡＥ（それぞれ９０％、９０％、および９２％）を示した。しかし、ロピバカインを含む脂質ベースの複合体の直径の中央値（Ｄ５０）は、異なっていた。ＤＭＰＣ、ＤＬＰＣ、およびＤＰＰＣでの脂質ケークの水和からのロピバカイン組成物中のロピバカインを含む得られた脂質ベースの複合体のＤ５０は、それぞれ６．６±０〜１２．７±０．４、７．８±０．１、および１４．９±０．１μｍであった。結果の要約を、表１に示す。

実施例３
各種リン脂質の組み合わせによるロピバカイン組成物の調製
リン脂質、コレステロール、ロピバカイン、および他のすべての化学物質の供給源を、例１に記載した。

脂質ケークを調製するために、ロピバカインを、リン脂質：コレステロール：ロピバカイン＝２：１：２．９のモル比で種々の脂質混合物と組み合わせ、リン脂質は、ＤＭＰＣと、ＤＭＰＣ：他のリン脂質＝１．８：０．２のモル比で表２に記載された他のリン脂質の１つとの組み合わせであった。脂質とロピバカインを混合し、次いでｔｅｒｔ−ブタノールに溶解して、液状構造を形成した。各液体構造試料を３０〜６０分間凍結し、次いで一晩凍結乾燥して、脂質ケークを得た。

脂質ケークを常温でｐＨ６．５で５０ｍＭのヒスチジン緩衝液で水和して、ロピバカイン組成物を形成し、続いて会合効率および粒子サイズ分布の特性評価を行った。

ＤＭＰＣ／ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ／卵ＰＣ、ＤＭＰＣ／卵ＰＥ、またはＤＭＰＣ／ＰＯＰＥの組み合わせからなる脂質ケークの水和からのロピバカイン組成物中のロピバカインを含む得られた脂質ベースの複合体は、非常に類似したＡＥ（それぞれ９０％、９１％、９１％、９１％、および９１％）を示した。ロピバカイン組成物中のロピバカインを含む脂質ベースの複合体の平均直径（Ｄ５０）もまた、同様の結果を示した。ＤＭＰＣ／ＤＬＰＣ、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ／卵ＰＣ、ＤＭＰＣ／卵ＰＥ、またはＤＭＰＣ／ＰＯＰＥの組合せでの脂質ケークの水和からのロピバカイン組成物中の得られた脂質ベースの複合体のＤ５０は、それぞれ１１．４±０．３、１４．３±０．１、１１．６±０．０、１１．５±０．０、および１１．０±０．３μｍであった。結果の要約を、表２に示す。

実施例４
足切開ラットモデルにおける麻酔効果
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いて、Ｐａｉｎ．１９９６ Ｍａｒ；６４（３）：４９３−５０１に記載されているように足切開後の麻酔効果を評価した。ラット収容施設を、１２時間明／１２時間暗概日周期で作動させ、実験は概日周期のみの日周期部分の間行った。本開示による麻酔剤組成物の１つの実施形態としてのロピバカイン組成物（ロピバカイン組成物）を、実施例１に従って調製し、ＤＭＰＣ：コレステロール：ロピバカイン＝２：１：２．９の脂質ケークを、ｐＨ６．８で５０ｍＭヒスチジン緩衝液で水和した。ロピバカインを１９．０ｍｇ／ｍＬの注射用水に溶解することによって、未処方のロピバカインを調製した。市販のＦＤＡ承認徐放性リポソームブピバカイン配合物（ＥＲブピバカイン）を、Ｐａｃｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入した。ロピバカイン組成物、未処方のロピバカイン、生理食塩水、ＥＲブピバカインのｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を、足切開後に、１切開あたり未処方のロピバカインおよびロピバカイン組成物について１．９ｍｇ、ならびにＥＲブピバカイン（等張量）について１．３３ｍｇの用量で、足底内注射後に比較した。

２７匹のラットの手術前ベースライン（ＢＢＬ）を、手術の−１〜−３日前に測定した；２７匹のラットの手術後ベースライン（ＡＢＬ）を、手術の３０分後に測定した。ＢＢＬのベースライン閾値が９ｇを超え、ＡＢＬのベースライン閾値が４ｇ未満のラットを、正式な試験に用いた。最終合計２０匹のラットを、４つの群（各群５匹）に無作為に割り付けた。１００％の酸素で２〜３．５％のイソフルランで麻酔しながら、各ラットは左後足に１ｃｍの縦足底切開を行い、さらに３回の切開を筋膜に加えた。各ラットに、生理食塩水（１００μｌ）、ロピバカイン組成物（１９．０ｍｇ／ｍＬの１００μｌ）、ＥＲブピバカイン（１３．３ｍｇ／ｍＬの１００μｌ）、または未処方ロピバカイン（１９．０ｍｇ／ｍＬの１００μｌ）を単一回足底内注射した。各ラットの５０％足引っ込め閾値は、ＢＢＬ時点（−１〜−３日）、ＡＢＬ時点、ならびに足底内注射後の指定した時点（０．５、１、２、３、４、５、６、７および２４時間）におけるＤｉｘｏｎアップダウン法を使用して得た。

足切開後のロピバカイン組成（ダイヤモンド）、未処方ロピバカイン（三角形）、ＥＲブピバカイン（正方形）、および生理食塩水（円）の麻酔効果を、図１Ａおよび図１Ｂに示す。各処置群の平均５０％足離脱閾値をグラフ化し、５０％足離脱閾値（ｇ）として提示したデータを、時間に対してプロットした（図１Ａ）。各々の処置の最大の可能な影響のパーセンテージ（％ＭＰＥ）を、５０％足引っ込め閾値から、式％ＭＰＥ＝（閾値_{ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ}−ＡＢＬ）／（ＢＢＬ−ＡＢＬ）×１００％を用いて算出した。各処置についての％ＭＰＥをグラフ化し、％ＭＰＥとして示したデータを時間に対してプロットした（図１Ｂ）。ロピバカイン組成物および未処方ロピバカインの作用発現時間は同程度であり、Ｔ＝０．５時間の時点で引っ込め閾値はそれぞれ１．８３ｇから１３．００ｇに、および１．７４ｇから１１．４７ｇに上昇した。ロピバカイン組成物の作用発現時間は、ＥＲブピバカインよりも早く、Ｔ＝０．５時間の時点で１．８０ｇから６．５１ｇへの引っ込め閾値の増加を示した。ロピバカイン組成物は、ＥＲブピバカイン（５時間未満）と比較して、最も長い鎮痛作用（少なくとも６時間持続）を生じた。

実施例５
カフ埋め込み坐骨神経疼痛ラットモデルにおける麻酔効果
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いて、Ｐａｉｎ．１９９９ Ｏｃｔ；８３（１）：３７−４６．に記載されているように坐骨神経にカフを埋め込んだ後の麻酔効果を評価した。ラット収容施設を、１２時間明／１２時間暗概日周期で作動させ、実験は概日周期のみの日周期部分の間行った。本開示による麻酔剤組成物の１つの実施形態としてのロピバカイン組成物（ロピバカイン組成物）を、実施例１に従って調製し、ＤＭＰＣ：コレステロール：ロピバカイン＝２：１：２．９の脂質ケークを、ｐＨ６．８で５０ｍＭヒスチジン緩衝液で水和した。市販のＦＤＡ承認徐放性リポソームブピバカイン配合物（ＥＲブピバカイン）を、Ｐａｃｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から購入した。ロピバカイン組成物、ＥＲブピバカイン、および生理食塩水のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を、ロピバカイン組成物について２５ｍｇ／ｋｇ、ならびにＥＲブピバカインについて２５ｍｇ／ｋｇおよび３５ｍｇ／ｋｇの用量で、ラットの坐骨神経上にカフを埋め込んだ後の坐骨神経注射法に続いて比較した。

麻酔している間に、３ｍｍ〜４ｍｍのＰＥ ６０またはＰＥ ９０チューブを、左脚の坐骨神経上に留置した。カフをした後、筋肉および皮膚を２〜３本の縫合糸で並置した。カフ埋め込みベースライン後（カフ埋め込みから２〜３週間後）に採取して、疼痛誘発を確認した。４ｇ未満のベースライン閾値を示すラットを、正式な試験に用いた。計２１匹のラットを３つの群（各７匹）に無作為に分け、坐骨神経投与遮断法を介してロピバカイン組成物（２５ｍｇ／ｋｇ）、ＥＲブピバカイン（２５ｍｇ／ｋｇ）、またはＥＲブピバカイン（３５ｍｇ／ｋｇ）を施与した。対照として４匹のラットに生理食塩水処置を施与した。各ラットの５０％足引っ込め閾値は、投与前、ならびに投与後の指定した時点（１、３、４、５、６、７、８、および９時間）でＤｉｘｏｎアップダウン法を用いて得た。

投与後のロピバカイン組成物（２５ｍｇ／ｋｇ、開放三角形）、ＥＲブピバカイン（２５ｍｇ／ｋｇ、開放円；３５ｍｇ／ｋｇ、閉鎖逆三角形）、および生理食塩水（閉鎖環）の麻酔効果を、図２Ａおよび図２Ｂに示す。各処置群についての平均５０％足引っ込め閾値をグラフ化し、５０％足離脱閾値（ｇ）として提示したデータを、時間に対してプロットした（図２Ａ）。各々の処置の最大の可能な影響のパーセンテージ（％ＭＰＥ）を、５０％足引っ込め閾値から、式％ＭＰＥ＝（閾値_{ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ}−前投与ベースライン）／（閾値_{Ｃｕｔ−ｏｆｆ}−前投与ベースライン）×１００％を用いて算出した。カットオフ閾値は、本研究において１５ｇであった。各処置についての％ＭＰＥをグラフ化し、％ＭＰＥとして示したデータを時間に対してプロットした（図２Ｂ）。ロピバカイン組成物は、２５ｍｇ／ｋｇ群および３５ｍｇ／ｋｇ群の両方について、ＥＲブピバカイン（８時間未満）と比較して、最も長い（９時間超）鎮痛作用を生じた。３０％を超えるＭＰＥのパーセンテージを、有効と考えた。

Claims (26)

1. 局所麻酔剤をそれを必要とする対象に局所投与するための麻酔剤組成物であって、以下：
   （ａ）以下のステップ：
   局所麻酔剤；および
   少なくとも１つの中性飽和リン脂質を含む脂質混合物
   を含む脂質ケークを提供するステップ；
   （ｂ）前記脂質ケークをｐＨ５．５〜８．０の水性緩衝液で水和して、脂質ベースの複合体を形成するステップ
   によって生成する脂質ベースの複合体
   を含み、
   前記脂質ベースの複合体は、平均直径が１μｍ以上である、麻酔剤組成物。
2. 前記水和のステップが、以下：
   前記脂質ケークを水性緩衝液とともに周囲温度で再懸濁するステップ
   を含む、請求項１に記載の麻酔剤組成物。
3. 前記中性飽和リン脂質が飽和脂肪酸に由来し、各脂肪酸が独立に炭素数１８以下の炭素鎖を含む、請求項１に記載の麻酔剤組成物。
4. 前記中性飽和リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）からなる群から選択される、請求項１に記載の麻酔剤組成物。
5. 前記脂質ベースの複合体における局所麻酔剤対リン脂質のモル比が少なくとも０．５：１である、請求項１に記載の麻酔剤組成物。
6. 前記脂質混合物が、総リン脂質の量に基づいて１０％モルパーセント未満の量で存在する不飽和リン脂質をさらに含む、請求項１に記載の麻酔剤組成物。
7. 前記脂質混合物が、本質的に中性飽和リン脂質およびステロールからなる、請求項１に記載の麻酔剤組成物。
8. 前記脂質ケークを提供する前記ステップが、以下：
   （ａ）前記脂質混合物および前記少なくとも１つの局所麻酔剤を溶媒系に溶解して、液体構造を形成するステップ；ならびに
   （ｂ）前記液体構造から前記溶媒系を除去するステップ
   を含む、請求項１に記載の麻酔剤組成物。
9. 前記脂質混合物がステロールを含む、請求項８に記載の麻酔剤組成物。
10. 前記脂質混合物中のステロールのモルパーセンテージが５０％以下である、請求項９に記載の麻酔剤組成物。
11. 前記少なくとも１つの中性飽和リン脂質およびステロールが１：０．０１〜１：１のモル比である、請求項９に記載の麻酔剤組成物。
12. 前記ステロールがコレステロールである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
13. 前記少なくとも１つの局所麻酔剤が、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ピロカイン、アルチカイン、またはプリロカインである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
14. 前記少なくとも１つの局所麻酔剤がロピバカイン塩基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
15. 前記脂質ベースの複合体の直径の中央値が５μｍ以上であり、任意に５μｍ〜５０μｍ、５μｍ〜４０μｍ、５μｍ〜３０μｍ、５μｍ〜２０μｍ、または５μｍ〜１５μｍの範囲である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
16. 前記溶媒系を除去する前記ステップが凍結乾燥を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
17. 前記溶媒系が、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール／水共溶媒を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
18. 神経ブロックを介する、浸潤麻酔を介する、またはフィールドブロックを介する、麻酔を必要とする対象における疼痛の処置に使用するための麻酔剤組成物であって、以下のステップ：
    （ａ）以下：
    局所麻酔剤；および
    少なくとも１つの中性飽和リン脂質を含む脂質混合物
    を含む脂質ケークを提供し；
    前記飽和リン脂質は飽和脂肪酸に由来し、各脂肪酸は独立に炭素数１８以下の炭素鎖を含むステップ；
    （ｂ）前記脂質ケークをｐＨ５．５〜８．０の水性緩衝液で水和して、前記脂質ベースの複合体を形成し；
    前記脂質ベースの複合体は平均直径が１μｍ〜３０μｍの範囲であり、前記脂質ベースの複合体中のリン脂質に対する局所麻酔剤のモル比が少なくとも０．５：１であるステップ
    によって形成される脂質ベースの複合体
    を含む、麻酔剤組成物。
19. 前記脂質混合物が、本質的に１つ以上の中性飽和リン脂質からなる、請求項１８に記載の使用のための麻酔剤組成物。
20. 前記飽和リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の麻酔剤組成物。
21. 前記少なくとも１つの局所麻酔剤がロピバカイン塩基である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
22. それを必要とする対象において鎮痛または疼痛緩和を生じる方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
23. 対象における疼痛を管理する、または疼痛の予防的処置のための方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物を前記対象に投与することを含む方法。
24. 前記麻酔剤組成物が神経周囲または外科的創傷に投与される、請求項２３記載の方法。
25. 前記疼痛が、術後疼痛または陣痛である、請求項２３記載の方法。
26. 前記麻酔剤組成物が、神経ブロックとして、または末梢神経ブロックとして投与される、請求項２３記載の方法。
    
    

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