JPH02115131A - 薬剤／浸透促進組成物に関連する皮膚刺激を低下させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 この発明は一般的に経皮的な投与のために形成された薬
剤／浸透化ａ組Ｆ戊物の皮ｒＸ刺激性を減少させること
に関する。特に、浸透促進伝達経皮薬剤伝達に多い皮膚
刺激を減少させるためにグリセリンを用いることに関す
る。従ってこの発明は、いろいろな経皮的な促進剤含有
ｔｆｌ成物酸物リセリンを一緒に投与することによって
・皮膚刺激を減少させる方法に関する。またこの発明は
グリセリンを含有するように構成された経皮的１２与用
の組成物にまで拡大される。

〔従来の技術〕

皮膚を通しての薬剤投与には多くの利点がある；まずこ
のような投与方法は薬剤の快適で便利な非侵入方法であ
る。経口治療の吸収及び代謝率は変化しないようになっ
ており、別の欠点、例えば胃腸刺激及び同様の欠点も除
去される。経皮的な薬剤投与によってもまた任意の特定
の薬剤の血中濃度を高度に制ｉ２１することができる。

皮膚の構成は複雑であり、比較的厚い膜である。

周囲の環境から皮膚の中に移動しまた皮膚を通して移動
する分子は、まず皮膚表面上の角ｔＴ　Ｎ及び物質を通
うしなければならない、そして生育する真皮、乳頭真皮
、及び毛細管を３！ｆ１遇して血流あるいはリンパ通路
へ浸透する。このように吸収されでいくためには、分子
はそれぞれの種類のＩＪｌｖ＆によって異なる浸透への
抵抗を乗り越えなければならない、従って皮膚膜を通し
ての輸送は複雑な現象である。しかし局所的な組成物あ
るいは経皮的に１９与される薬剤の吸収に第１にｒ４害
となるのは角ａＩ？！の細胞である。

皮膚への浸透性、特に角質層の浸透性を増大させる（す
なわち、皮膚を通しての経皮的に投与される薬剤の吸収
を促進させる）ために、目的の薬剤を投与する前に皮膚
に１つあるいはそれ以上の浸透促進薬剤（あるいは本明
細って“浸透促進剤”とも呼ばれる）を与えても良い、
または目的薬剤と浸♂促進剤を同時に投与する方が望ま
しい。

皮膚の浸透性を促進するための化合物は当該分野でいろ
いろなものが知られている８例えば米国特許第４００６
２１８号、３５５１５５４号、及び３４７２９３１号明
細書では、角？ｌｔ５を通して局所的に投与される薬剤
の吸収を促進するために、それぞれジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）が用いられてい
る。皮膚のｔ！！透性を促進するための化合物の他に、
デシルメチルスルホキシド（Ｃ，。ＭＳＯ）；ポリエチ
レングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ；例えば米
国特許第４５６８３４３号を参照せよ）；１−置換アザ
シクロへブタン−２−オン、特に１−〇−ドデシルーシ
クロアザシクロへブタン−２−オン（商標“アゾン”と
してネルソン・リサーチ・デベロツブメ／ト・カンパニ
ー、アービン、カルフォルニア州、　Ｕ　、　Ｓ　、　
Ａ　、より市販されている。

米国特許第３９８９８１６号、４３１（ｉ’８９３号、
４４０５６１６号、及び４５５７９３４号明細書ヲ参照
せよ）；Ｎ−２−ヒドロキシエチル−ピロロリドン（米
国特許第４５３７７７６号）あるいはＣｘ　　Ｃ−ジオ
ール（米国特許第４５５２８７２号、ヨーロッパ特許出
願０４３７３８号）のような溶媒とメチルラウレートあ
るいはオレイン酸のような“細胞エンビロープ阻害”化
合物がある。米国特許第４５９３０４８号明細δにも皮
膚による吸収を促進するための化合物が記載されており
、主に低級アルコールとアルコールより量の少ないいろ
いろな６−２４Ｃの炭化水素が含まれている。

ｒ発明′が解決しようとする課題〕 浸透促進剤の多くは皮１ｇに刺激性である場合が多いこ
とが欠点である。浸透促進剤によって起こる皮膚の刺激
を低下させるための試みはあまり成功していない６本願
の発明者はグリセリンが一般的に薬剤／浸透促進剤がゆ
るやかなものから中程度までの皮＋６の刺激を低下させ
る局所的な抗ｆｌｌ激剤として効果的であることを発見
し、上記の問題を解決した。しかし緩やかな１及び°中
程度の１という言葉は相対的なものであり、本発明はあ
る“重症な”刺激性のある薬剤／浸透促進剤にも同様に
機能を有するものである。

グリセリンは米国特許第４６８７４８１号明細δで示さ
れているように軟化剤として良く知られ、化粧品及び石
鹸の製造に用いられている。しかしグリセリンがいろい
ろなＪｌ類の↑り微性薬剤／浸通促進化合物と一緒に投
与されると抗刺激性が効果的に現われるような応用例は
当該分野では知られていない、実際、グリセリンを子供
の直腸組織に１夏下剤として投与すると、粘膜組繊の脱
水が起こって刺激が生じる（Ｐｈ　５ｉｃｉａｎｓ　Ｄ
ｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｆ、４１版、メディカル
・エコノミクス・カンパニ、オラデル、！１．Ｊ、１９
８７年、第９３１頁）。

下記の参考文献は抗刺激剤について一般的な概観を与え
てくれるものである：　Ｊ、Ｐ、ＧｕｉｌｌｏＬ等によ
るＩｎｔ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　
Ｓｃｉ、　５　：　２５５−２６５　（１９Ｂ３）　　
；　Ｒ，Ｌ、Ｇｏｌｄｅｍｂｅｒｇ、　　″抗刺激剤“
１’ｒｉｎｃｉ　　ｌｅｓ　　ｏｒ　　Ｃｏｓｍｅｔｉ
ｃ＋　　ｆｏｒ　　ｔｈｅ　　ＤｅｒｍａｔｏＩｏ　　
ｉｓｔ。

１’ｈｉｌｌｉｐ　Ｆｒｏｓｔ　＆　５Ｌｅｐｈｅｎ　
Ｎ、Ｈｏｒ＠ｉｌｚ　Ｑ、ロンドン：ザ・シー・ブイ・
モスピー・カンパニー、１９７９年；　Ｒ，Ｌ、Ｇｏｌ
ｄｅ＊ｂｅｒ２Ｂ、　Ｊ、Ｓｏｃ、Ｃｏｓｍｅｔ、Ｃｈ
ｅｌＮ、３０　：４１５−４２７　　（Ｄｅｃ、１９７
９）　　：及び−ｉ＋ｄｅｒに！８＋１１された米国特
許第４６９５４５６号明細′３（化学的刺濫ＩＩＩ傷に
関する過程についての理論の概略が述べられている）　
ａ　Ｇｕｉｌｌｏｔｏ等の論文は特に本願に関係し、本
願の発明とは対照的にグリセリンが抗！＋１激剤として
効果がないと述べている（同論文第２６３頁）。

従ってこの発明の第１の目的は経皮的に投与するように
構成されたすべての刺激性薬剤／浸透促進剤に起こる皮
膚の刺激を低下させるのに効果的な方法を提供すること
であり、この方法では選ＩＪｅされた薬剤／浸透促進剤
と一緒にグリセリンを皮１ａの選択部位に投与する。

またこの発明の別の目的は、選択薬剤を経皮的に投与す
るための組成物を提供することにあり、この組成物は目
的素剤及び浸透促進剤に加えて抗刺激剤としてグリセリ
ンを含有する。

この発明では刺激性藁削／促進組成物によって起こる皮
膚の刺激を低下させる方法が示されており、この方法は
グリセリンの有効量を選択薬剤及び浸透促進剤と共に皮
膚の予め決められた？Ｉｆｉ域に投与することから成る
。投与される組成物はＩＢ２体、賦形剤、あるいはＩＴ
　（Ｉｌｌのものと共にグリセリンを含有している。こ
の組成物には薬剤の混合物及び／または浸透促進剤の混
合物も含有されている。

この発明は緩やかな皮膚刺激から中程度の皮膚刺激を生
しる薬剤／浸透促進剤に関連する皮膚刺激を低下させる
のに最も効果的であることが見いだされたカーすべての
被験者が同一の薬剤／浸透促進剤に同じように反応する
わけではない、そのためある被験者には緩やかな刺激を
起こすものが別の被験者にはひどい刺激となることもあ
る。またグリセリンの添加によって低下するのは中程度
か緩やかな刺激よりも激しい刺激である。従ってこの発
明は薬剤／浸透促進剤によって引き起こされるあらゆる
程度の皮膚刺激を低下させるためのものである。

ここで言う皮膚の“刺激゛とは、化学刺激剤あるいは他
の刺ａｎによって生しる広範囲の皮膚の逆反応である。

皮膚の逆反応で典型的なものは局所的な炎症あるいはｉ
ｎ傷を起こす一次皮膚ｔｌｌ激反応である。　Ｇｕｉｌ
ｌｏｔ等が前記の論文で述べているように、このような
皮膚刺激の正るπな性質は刺激剤の化学構造及び濃度、
皮膚との接触時間、及び刺激剤の浸透二Ｆによって変化
する。免疫機構は関与していない、−次皮膚刺激に関与
していると思われるいろいろなｉ横がＧｕｉｌｌｏｔｏ
等による参考文献として本１９Ａで述べられている。

“環やかな”、“中程度の”、あるいは“激しい”刺激
組成物は相対的なものであるが、後述の“実験°”、特
に表Ｘで限定された刺激１旨数を有するものである。

本願で言う°°透過促進剤”あるいは“浸込促進剤”は
薬剤の皮膚の侵透性の増＋ＪＤに関するものであり、１
剤が皮＋ｉを透過する速度を増大させるためのものであ
る。このような促進剤を用いて起こる促進浸透は、例え
ば拡散ｌ胞装置を用いて動物あるいは人の皮ＩＮを通し
ての薬剤の拡散速度を計測することによって観察するこ
とができる。拡散細胞はＭｅｒｒｉＬＬ等によって記載
されている（皮膚１ｉ　Ａ　ｔｃ　ｌｌｔ装置、Ｊ、ｏ
ｒ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　、１（１
９８４）第１６１−１６２頁）。

“経皮的な”伝達により、経皮的（すなわち“皮下的”
〕な投与と“経粘膜的”な投与の両方、すなわち皮膚あ
るいは粘膜を通しての薬剤の実際的なＸｆｆ１過による
伝達が２図され°ζいる。

“苦痛部位”という言葉で示されるのは、病理的で、苦
痛であり、！５染している炎症あるいは病変部位及びそ
のすぐ周囲の部分である。

“投与部位”という言葉で示されるのは、局所的な投与
に適切な部位であり、ｎ　ｂｌ的に支持された放出装置
、貼薬、あるいは包帯す口を用いても良いし用いなくて
も良く、具体的には耳の後ろ、椀、背中、胸、腹部、足
、跋等である。

“ｊＵ体°゛あるいは“賦形剤”という言葉で示される
のは、経皮的な薬剤の投与に適切なｌｊ体（オ料であり
、毒性がなく組成物の他の成分との相互作用で有毒でな
い任、會の液体、ゲル、溶媒、ｌα体希釈剤、あるいは
ｔ１′！イ以のものなど当該分野で知られた材料が含ま
れる。１■体は本発明の組成物を望ましい液体の形で提
供するために用いられる。ここで用いられる適切な担体
の例には水、ミネラルオイル、シリコン、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、ｌＦ！ｉｔ店
、ワックス、石油ジ工り−１及びいろいろな他のオイル
及びポリマー物質である。

“薬理学的に活性の試薬“　すなわち“薬剤”という言
葉によって示されるのは、“苦痛部位１への局所的な投
与あるいは“投与部位”から望ましいターゲット部分へ
の体組喝全体の伝達によって望ましい生体的あるいは薬
理学的な効果を付与する経皮的あるいは経粘膜的な投与
に適切な化学物質、すなわち化合物である。このような
物質には１ｆｆｉ常皮膚を含む人体表面及び膜を通して
伝達される広範囲の化合物が含まれる。一般的には主な
ｌｆ３療領域のすべての治療薬が含まれるがこれに限定
されるものではなく、抗生物質及び抗ウィルス王のよう
な抗怒染薬、鎮痛剤及び鎮痛複合剤、食４ｉ　１１１１
　ｊｕｌ剤、アンテミダイン（ａｎｔｈｅｍｉｄｉｎｅ
ｓ）　、坑関節炎薬、抗喘、き、剤、抗痙ｆ削、抗抑制
剤、糖尿病薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤
、抗片頭痛薬、酔い止め薬、吐き止め、抗＋１！！！瘍
薬、抗パーキーンソン薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解
熱剤、胃腸及び尿を含む）に痩彎薬、抗コリン作用薬、
交怒神経作用工、キサンチン銹導体、カルノウムチャネ
ル遮断剤、β遮断剤、抗不整脈剤、（穴高血圧剤、利尿
剤を含む心血管薬剤、冠状動脈を含む血管拡張薬、周囲
及び大脳の中枢神経系刺激剤、せき及び怒冒剤、うっ血
除去剤、診断薬、ホルモン剤（ステロイド及び非ステロ
イド系）、催眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神
経薬、副交感神経作用薬、精神刺激薬、鎮静剤及びトラ
ンキライザーがある。

薬剤、すなわち薬理学的に活性な試薬の“有効”世とは
、任官の治療に伴う許容される利益／危険率で局所的な
あるいは体紐礒全体の望ましい効果と性能を与える毒性
のないしかも十分な計の化合物を言う６本願で用いられ
る“を効゛量の浸透促進剤とは、皮膚の浸透性を増大さ
せ、それによって浸透の深さ、投与率及び伝達される薬
剤の量を望ましい大きさにするように選択された量であ
る。

“有効量°“の抗刺激剤とは、上記に限定されたように
皮下刺激を顕著に低下させるのに十分な量を言う。

ｒＡ！Ｉ５１！を解決するための手段］本発明の望まし
い実施例では、ｉｌｌ激性藁剤／促退組成物によって生
じる皮膚↑り激、通常はエタノール、プロピレングリコ
ール、ジメチルスルホキッド（ＤＭＳＯ）　、アゾン（
商品名）、米国特許番号第４５３７７７６号及び第１１
５５２８７２号に記Ｊ■され、これら明細書に引用され
た細胞エンビロープｔｉｌｌ害削及びその類偵物ｎによ
る刺激を低下させるためにグリセリンが用いられる。こ
の方法では薬にｊ／促進組成物の投与の前かあるいは投
与と同時に皮膚をグリセリンで処理する。グリセリンは
１剤／促進組成物の投与「Ｅ前に手際良く投与してもよ
い、または望ましい実施例では経皮的に投与される薬剤
／促進剤が有効量のグリセリンを含有するように構成す
る。さらに薬剤には１つかあるいはそれ以上の選択担体
、賦形剤、及び皮膚科的な化粧品外用薬、ローンランあ
るいは他の薬剤に共通して用いられるいろいろな試薬及
び成分が含まれる６例えば、フラグランス、乳ＦＡＦ＋
、防腐剤、抗酸化剤、ゲル化剤、ｂｎ、濃縮剤、安定化
剤、界面活性剤、軟化薬、着色剤、及び頚億の試薬であ
る。

望ましい実施例では経皮的投与のための組成物が有効量
のグリセリンを含有するように構成され、各種薬剤及び
促進剤の成分の割合は通常用いられるような割合になっ
ている。言い替えると、薬剤／促進剤の〒が特定である
必要はなく、本発明の要件ではない・グリセリンの“効
果的な晰°“とは、通常約０．１ないし７０ｗｔ、χで
あるが、約１．０及び５０ｗｔ、ズであることが望まし
く、約５ないし２０ｗ（、χが最も望ましい、専門家は
これら組成物の成分の相対的な量はかなり変動しうろこ
とを理解するであろう０例えば組成物の薬剤の量は、疾
病や治療が必要な状態、薬剤の性質及び活性、所望され
る効果、副作用の可能性、目的とするターゲットに１荊
が到達する能力及び速度、薬剤のコスト及び入手性、及
び・！者と医師が持）特別な知識のＦＱ囲での他の要因
など、いろいろな要因に依存している０組成物にある促
進剤の量も同様に、皮下浸透の望ましいａさ、特定の促
進剤の強度など多数の要因に依存する。

この発明はグリセリンを任意の促進剤と共に用いるよう
になっているが、促進剤の）３媒及び細胞エンビロープ
阻害化合物には望ましいと思われるものがある。細胞エ
ンビロープ阻害化合物で望ましいのは、メチルラウレー
ト、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモ
ノオリエート、グリセロールジオリエート及びグリセロ
ールトリ↑９１ あるいはＣ３のアルコール、Ｃ３あるいはＣ１のジオー
ル、Ｄ　ｌｖ（Ｓ　Ｏ、Ｄ　Ｍ　Ｆ　、　Ｄ　Ｍ　Ａ　
％１−　ｎ　−ドデシル−シクロアザシクロへブタン−
２−オン、Ｎ−メチル−ピロリドン及びＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリドンとこれらのＴ昆合物から選択
されるものである。

本願の組成物の伝達方法も一定ではないが、所望の薬理
的あるいは生体的反応を得るのに十分な時間で皮膚ある
いは他のＭｉ織に選択組成物を与えることが必要である
。“苦痛部位”に投与する場合は、組成物を軟膏、ゲル
、クリーム、ローシランあるいはｍ　（Ｕのものとして
直接投与することになる０体組織全体に伝達するために
他の部分に“投与部位”として投与する場合は、例えば
米国特許第３７４２９５１号、３７９７４９４号あるい
は４５６８３４３号明細書に記載されているように薬剤
伝達装置を用いることになる。上記のようにグリセリン
は薬剤／促進剤と一緒に投与することが望ましいが、皮
膚に前処置を行なう、すなわち経皮的な投与の前に与え
ることもできる。

望ましい薬剤伝達装置には薬剤／浸透促進貯蔵器があり
、この貯蔵器には、液体状かあるいはミネラルオイル、
石油シェリー及び各種の水性ゲル化剤と親水性ポリマー
のような試薬でゲル化あるいはｆ：ＡＩ′ｉ２ｉされた
薬剤／促進剤／グリセリンが含まれている。貯蔵器は投
与部位に皮膚と接触するように当てられ、例えば米国特
許第４５Ｇ８３４３号明細書に記載されたような適切な
接着剤を用いて皮膚上に固定され、薬？ｉｌ！　／促進
剤／グリセリン組酸物は皮膚と接触する貯蔵床部を形成
する膜を通して皮膚に投与される。望ましい実施例では
グリセリンは薬剤／浸透促進貯蔵器に挿入されるか、あ
るいは上記のように薬剤伝達装置を用いる前にグリセリ
ンを皮膚に前処置しても良い。

本発明は特定の望ましい実施例によって説明しているが
、旧記の説明及びそれに続く例は説明のためのものであ
り、本発明を限定しようとするものではない６本発明の
範囲内の他の０！１面、利点及び変形は本発明に関連す
る当業考には明かであろつ。

ユＪ矢 の　　二　表１−８には各々 の薬剤／促進剤絹酸物が示されている。まず極性相（す
なわち各表に記載された水、エタノール、グリセリン、
ＤＭＳＯ，プロピレングリコール）を十分な唖のカルボ
ポールｌ３４２とγＲ合して１．０％（賀／Ｖ）容積の
カルボボールをｊ！）だ、′？！ｒ、にこの混合物に各
々の薬剤を最終組成物が３２Ｆ（０°Ｃ）でｔ（和する
ようなレベルまで添加した。混合物をウイルクス」織ホ
モジナイザーで１１０００ｒｐにて２分間ホモジナイズ
した０次に必要ならば非極性相（メチルラウレート、グ
リセロールモノオリエート、グリセロールジオリエート
、オレイン酸等）を混合物に加え、１１０００ｒｐにて
１分間乳濁した。結果的にできた薬剤／促ｌｌ！組成物
を皮膚流率及び−次皮膚刺激研究に用いた。

臭１１土呈又：　非外皮浸ｉ３細胞を用いて生体外のヒ
ト死体皮膚流率を測定した。細胞の温度は、細胞を（責
拌加熱モジュール（ピアスケミカルカンパニー、ロンク
ツオード、イリノイ州）に設けられたアルミニウム加熱
ブロック内に置くことにより、３２“Ｃに維持した。ク
リグマン及びクリストファの加熱分動法（＾ｒｃｈ、Ｄ
ｅｒ＋＋ａｔｏ１．８８　：　７０２（＋９６３）　”
）を用いて皮膚の全１７を６０℃に６０秒加熱し表皮を
ゆっくりと剥すことによって、ヒト死体の皮膚全体から
表皮を分離した０表皮は角質層をドナーコンパートメン
トに向かうようにγ浸透細胞の２つの半分の間に置き、
テストｕ酸物を角Ｉｒ１層上に置いた０表皮の真皮側と
接触する受容コンパートメントに０．０２％アジ化ナト
リウムを含むリンｆｌｊ、ｌｌ街生理食塩水（ＰＢＳ）
を置いた０次に予め決められた時間に受容コンパートメ
ントからサンプルを抜き、ＨＰＬＣによって分析した。

ヒトの皮膚の薬７ＦＩＩ流率（ａｇ　／　ｃｄ　／　ｈ
　ｒ　）は皮膚の薬剤累積浸透量（■／Ｃシ）と時間（
ｈ）の線状回帰分析によって計算した。

二次波ｊ−刺二激一二　６つのアルピノウサギを用いて
各組成物の一次皮膚刺激を評価した。テストサンプルの
投与の２４時間前に各ウサギの背部を剃った。０．１　
ｃｃのテストサンプルを含むｌ　ｃＩｌの１ｉｉｎｎ（
商標）チャンバを用いてウサギの背部にゲル化テストサ
ンプルを投与した０次にウサギの復部全体を、Ｆｉｎｎ
チャンバから外れないように外科テープで包んだ、２４
時間経過後、Ｆｉｎｎチャンバをウサギの背部から外し
た。ウサギの皮膚に付着している残りのテストサンプル
は外科ゲージ及び清留水を用いて糧やかに除去した。テ
ストサンプルを除去して１時間及び４８時間後に表Ｘに
記載された採点表によって、テスト部位の紅斑及び浮腫
を採点した０次に各テストサンプルの刺ｆｉ、指数（Ｉ
ｆ）を、評価されたウサギの数（６）と採点されたパラ
メータの数（浮腫士紅斑−２）で分割したすべてのテス
ト動物における浮腫と紅斑スコアの合計として計算した
。

〔実施例〕

１上 表Ｉに示されたようにいろいろな量のグリセリンを含む
塩基以外の組成物と共に促進システムとしてエタノール
及び水を用いてエストラジオール組成物を調製した。上
記のように流率及び刺激指数を評価し、その結果を表１
に示した。すべての組成物は実質的に非刺激性であった
。１０ないし４０％の濃度のグリセリンでは流率には影
響を与えないため、グリセリンは促進剤としては機能し
ないことは重要である。市販されているエストラダーム
の流率は促進システムで調装されたエストラジオールの
流率よりかなり小さいが、エストラダームではいくらか
刺激があることも重要である。

表−土 促進剤組成物（χＶ／ν）　流率　　刺激策　　　　剤
　　　　　　ＥＬＯＨＨｔＯグリセリン　　＃ｇ／Ｃｊ
／１１ｒ　　　指数エストラジオール　６０　　４０−
０．８６　　　０エストラジオール　６０　　３０　　
１０　　　０．９３　　　０エストラジオール　６０　
　２０　　２０　　　０．８４　　　０ニスｔラジオー
ル　６０−４０　　　０．９ｉ　　　　０（対ＩＱ） エストラジールはエストラジオ−７し経皮システムのチ
バガイギ社の商標名であり、工中ストラジオールを含有
するゲル化アルコール貯蔵部を保持するパッチから成り
、この工孕ストラジオールはパッチ内の股を限定する速
度で、生体内で皮膚を通して名目上１日あたり５０ｔ！
ｇ伝達される。

１主 カルジトリオールの流率とエタノール及びメチルラウレ
ートから成る２元促進剤による皮膚刺激へのグリセリン
の効果を評価した。結果は表口に示されている。

エタノール／水（７５／２５）は最小の刺激しか起こさ
ないが、皮膚流率を示さない（実験はすべて促進剤に含
まれるカルジトリオールの濃度を１１００ｐ／ｄとして
行なった）、メチルラウレート（細胞エンビロープ阻害
剤／、佼体流動剤として）を導入するとカルジトリオー
ルの流率（０，５５ｐｇ／　ｃｄ　／　ｈｒ　ｖｓ、　
０　）及び刺激性（３，５ｖｓ、　Ｏ，Ｉ　ＩＦ７故）
が上昇することは重要である。グリセリン（７，５％）
を導入すると↑り激の指数（ロ）は３．５から２．３と
３４％低下するが、流率には影響はない。

エタノールの濃度を７５％から６７．５％に減少させる
と刺激性はさらに低下し指数は１．６となるが、流率は
低下しない、この結果から、グリセリンによって中程虜
の刺激性の皮下薬剤促進組成物の刺激性は低下するが、
皮膚の流率は低下しないことが実証されている。

表−１ 促進剤組成物αＶ／Ｖ）　　　　流率　　　刺激薬　　
　　物　　　　　　ＥＬＯＨ）ｌｔｏ　　　グリセリン
　メチルラウレート　ｐｇ　／　ｃｉｄ　／　ｈ　ｒ　
　　指数カルジトリオール　７５　　２５　　　−−　
　−−　　　０　　　０１カルジトリオール　７５２１
゜２５　　°−３．７５　　０．５５　　３．５カルジ
トリオール　７５　　１３．７５　　？、５　　３．７
５　　０．５０　　２．３カルジトリオール　６７．５
　２１．７５　７．５　　３．２５　　０．５５　　１
．５［ ２元促進剤として４０　：　１０のエタノール：グリセ
ロールジオリエートといろいろな量のグリセリンを含存
するエストラジオール組成物の皮膚流率及び刺激性を評
価した。結果壱表ｍに示す、エタノール（水に４０％の
濃度）のみでは刺激は最小（表ＨにおいてＯ，ｌ　）で
あり流率は０．３９ｐｇ／ｃｄ／ｈｒであった。細胞エ
ンビロープ阻害剤、グリセロールジオリエート（ＧＤＯ
）を導入すると流率は約２倍（０，７４ｎ／　ａｉ　／
ｈｒ）となるが、刺激も増す（表ｎにおいて０．６　）
　、グリセリンの導入では刺激性が約５０％（表■にお
いて０．３）低下する。中ＩＩ　ｆｉに与えるグリセリ
ンの効果はグリセリンの濃度がいろいろであっても（５
ないし３０％）おおよそ一定である。グリセリンはその
濃度に関係なく、流率を増したり低下させたりして影響
を与えることはない、これらのデータから、グリセリン
はゆるやかな刺激性の皮下薬剤／促１１！組成物の刺激
反応を低下させることができ、皮膚の流率には影響を与
えないことが実証されている。

エストラジオール エストラジオール エストラジオール エストラジオール エストラジオール エストラジオール ０．３９ ０．７４ ０．６９ ０．６８ ０．７１ 本　クリセυ−ルシオリＸ−） ＬＩ ジオリエート（ＣＤＯ）の代わりにグリセロールモノオ
リエートＣＧＭＯ）を用いて例３の工程を反復した。結
果を表■に示す、比較可能なレベルにおいてＧＭＯはＧ
ＤＯより刺′激性が大きく、指数１，９の中１２度の刺
激反応を引き起こすことは重要である。１０％のグリセ
リンを導入しそれに従ってＧ　Ｍ　Ｏ８’１を低下させ
ると刺激性が約５８％低下して指数０．８となり、皮膚
の７ｋ　ｌ　（グリセリンがある場合ない場合それぞれ
０，４３及び０，４０ｔｔｇ　／　ｃｊ　／　ｈ　ｒ　
）には影響を与えないことも重要である。これらのデー
タから、グリセリンは中程度の刺激性の皮下薬にＩ／促
進組成１カの刺激反応を低下させるが、皮１５を流率に
は影響を与えないことが実証されている。

遣１Ｌ ７０％のプロピレングリコール及び５％のオレイン酸か
ら成る２元促進剤を用いて例３の工程を反復した。結果
を表Ｖに示す、プロピレングリコール／オレイン酸のみ
では指数１．４の中程度の刺激が起こされた。水の代わ
りにグリセリンを導入すると（プロピレングリコール／
オレイン酸レベルは一定）、↑す激が指数１．４から０
．１に９３％減少するが、皮膚の７Ｌ率（グリセリンの
ある場合及びない場合それぞれ１．５２及び１．６１　
ｐｇ　／　ｃｄ　／　ｈｒ）には影響がないことは重要
である。これらの結果から、グリセリンは中程度の刺激
経皮薬７ＦＩＩ／促進組成物の刺激反応を低下させるが
皮１５　／Ａ率には影響は与えないことが実証される。

エストラジオール　４０　　４０−２０　　　０．４０
　　１．９エストラジオール　４０　　４０　　１０　
　１０　　　０．４３　　０．８エストラジオール　２
５−７０　　　５　　　１．６１　　１．４エストラジ
オール　−２５７０５１，５２０，１本　ケリセロール
毫ノオリｘＪ 遣Ｌ［ 表■に示されているようにＤＭＳＯ及び水を用いてピン
ドロール組成物を調製し、上記の工程に従って流率及び
刺激指数を計測した。ＤＭＳＯ／水組成物に１０％のグ
リセリンを導入しそれに従って水の容量を低下させると
、皮膚の刺激指数が０．５から０．３に低下し、それに
対応して皮１ａの流率は０．５及び０．７　ｐｇ　／　
ｃｄ　／　ｈｒとなった。上記の例に呼応してこれらの
結果により、グリセリンは緩やかな刺激性の皮下藁則／
促！Ｌ組成物の皮膚刺激反応を低下させることができる
が、皮膚の流率には影響を与えないことが遁認される。

ピンドロール皮膚流率及び刺激性に与えるグリセリンの
効果を評価した。８０／２０プロピレングリコ一ル／オ
レイルアルコール組成物によって高いピンドロール流率
（２５ｎ／ｃｄ／ｈｒ）と刺激指数反応（６，７）が示
された。１０％のグリセリンを導入しそれによってオレ
イルアルコールの容量を低下させると、流率（２６，６
ｖ　２５．　Ｏｙｇ　／　ｃシ／ｈｒ）の刺激指数（６
，３Ｖ、６．７）にｒｆ１要な影響が与えられ、グリセ
リンがすべての薬剤／促進組成物に、特に刺激指数が激
しい場合に影響を与えないことが実証されている。

ピンドロール　　７０　　３０−０．５　　０．５ピン
ドロール　　７０　　２０　　１０　　　０．７　　０
．３肪１ ８０％のプロピレングリコール及び２０％のオレイルア
ルコールから成る２元促進剤を用いて、ピンドロール　
　　８０　　　２０−２５．０　　６．７ピンドロール
　　　８０　　　１０　　１０　　　２６．６　　６．
３」Ｌし 保温剤がエストラジオールの皮膚流率及び刺激性に与え
る影響を以下のように評価した。グリセリンは良く知ら
れた保湿剤である。グリセリンの抗刺激性が皮膚の水和
によるものであるかどうかを見るために、４０％エタノ
ール及び１０％ＧＤＯから成る２元促進剤を用いて一連
の保γ２剤を評価した。結果を表■に示す、保Ｃ？剤を
用いない場合のエストラジオールの流率はＯ，＋１８　
ｒｇ／（ｊ／ｈｒであり、チ１１激指数は０．６であっ
た。２０％グリセリンを添加すると刺激指数は５０％低
下して０．３となったが、流率には彰♂はｆ、ｉかった
。別に２つの保１２７Ｉｌ＋、プロピレングリコールと
尿素もグリセリンと同し４１ｉで評価した。プロピレン
グリコール（２０％）では７犬、←が０．７９　ｐｇ　
／　ｃｔ　／′ｈｒに上昇し、１・り激指数も０．８に
上昇した。尿素（２０Ｚ＠Ｌ／ν）では流率は０．２１
　ｐｇ／ｃｊ／ｈｒに低下し、刺激指数は１、３に上昇
した。これらの結果からグリセリンの抗刺激効果は保１
ｖ性以上の機能であることが実証された。

ｋ−号 エストラジオール４０１５０／１０　　　ＥｔＯＩｌ／
ＨｔＯ／ＧＤＯ”　　　０．４８　　０．６ｘｘトラジ
オール４０／３０／２０／１０　　ＥＬＯＩＩ／１Ｉｚ
ｏ／　　　　　０．４２　　０．３クリｔリン／にＤｏ
’″ エストラジオール４０／３０／２０／１０　　Ｅｌ（１
１１／１１．０／　　　　　０．７９　　０．８プロビ
レシクリフ−４／ＩＩ、ＤＯ。

ニスｔ・ラジオール４０／３０／２０／ＩＱ　　ＥｔＯ
Ｉ！／１１．０／　　　　　０．２１　　１．３尿累／
ＧＤＯ８ 工２、トラダーム （対照） ０．１８　　０．７ −　　クリセロールノオリ１−ト 上Ｌ［ ，９１Ｘに示されているように、１−ｎ−ドデノルーン
クロアザノクロへブタン−２−オン（アゾン）を用いて
１剤／促進剤によって起こる刺激にグリセリンが与える
効果を評価した０表仄かられかるように、エタノール／
Ｈ，Ｏ／プロピレングリコール／アゾンの５５／２０／
２０１５のγＲ合物の刺激指数は、水をグリセリンと代
替することにより２．３から１．５に約３５％低下した
。モデル薬剤化合物であるエストラジオールの流率は大
して影響を受けなかった。

表−■ 薬剤 促進組成物（χＶ／Ｖ） 流率　　刺激 ｐｇ／ｃｄ／ｈｒ　　指数 エストラジオール エストラジオール ５５／２０／２０１５　　　　ＥｔＯＨ／Ｉｔ２０／ブ
リピレングリコ−４７アゾン ５５／２０／２０１５　　　　ＥｔＯｔｌ／クリセリン
／ブロビレンクリコー！Ｉ／ｒｆシ １．７５ １．８６ ２．３０ １．５０ 表−Ｘ 紅斑及び焼面形成： 紅斑なし 非常にわずかな紅斑（やっと認識できる程度〕わずかで
はあるがはっきりとわかる紅斑中程度から重症の紅斑 重症の紅斑（ビートのような赤い紅斑かられずかにｖＬ
ｆｌｊｉを形成するまで）（深く撰傷している）浮腫形
成： 浮腫なし 非常にわずかな浮腫（やつと認識できる程度）わずかな
浮腫（端部が盛り上がっているため浮腫部分ははっきり
とわかる） 中程度の浮腫（約ｌｌｌ！ｅの盛り上がり）重症のｉ＄
！ｉｉ（１ｍ以上盛り上がり、ｎ出部分を越えて浮腫が
広がっている状態） 上記の例は本発明で用いることができる多数の活性素剤
あるいは治療試薬の内代表的なものである。薬剤の要約
リストはその効果を実験的に決めなければならないもの
もあるため、有効ではない。

またリストに示されている促Ｘ！！組成物は本発明の範
囲内の多数の組成物の代表に過ぎない０本発明をいくつ
かの促進剤に適用することも実験的に決めなければなら
ないことである。要約すると、本発明は任、ａの１剤／
促進組成物において、グリセリンを添加することにより
皮膚の刺ａ　ｌＦｔ　数が低下するようになっている。

この明細書で説明したように、当業者は、グリセリンを
添加することにより薬剤の活性成分の流率に角質を通し
て大した影響を与えずに皮膚の刺激性を効果的に低下さ
せることができる組成物を十分に決めることができるで
あろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、基本的に（ａ）経皮的に吸収可能な薬剤、（ｂ）Ｃ
   ＿２あるいはＣ＿３のアルコール、Ｃ＿３あるいはＣ＿
   ４のジオール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１−ｎ−ド
   デシル−シクロアザシクロヘプタン−２−オン、Ｎ−メ
   チル−ピロリドンとＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピロ
   リドン及びこれらの混合物のグループより選択される溶
   媒より成る促進組成物と、細胞エンビロープ阻害化合物
   の有効促進量、及び（ｃ）刺激を低下する量のグリセリ
   ンから構成される薬剤／促進組成物の有効量を皮膚の予
   め決められた部位に付与することによって、皮膚刺激性
   を有する薬剤／促進組成物が起こす皮膚刺激を低下させ
   る方法。 ２、細胞エンビロープ阻害化合物が、ラウリン酸メチル
   、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモノ
   オリエート、グリセロールジオリエートとグリセロール
   トリオリエート及びそれらの混合物から成るグループよ
   り選択される特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、グリセリン含有薬剤／促進組成物が苦痛部位に投与
   される特許請求の範囲第１項あるいは第２項に記載の方
   法。 ４、グリセリン含有薬剤／促進組成物を濃くし、皮膚と
   の接触を保ちながら貯蔵器に蓄え、貯蔵床を形成する浸
   透膜を通して投与部位における皮膚表面に投与する特許
   請求の範囲第１項あるいは第２項に記載の方法。 ５、薬剤／促進組成物は約０．１及び７０ｗｔ．％の間
   のグリセリンを含有する特許請求の範囲第１項ないし第
   ４項の内いずれか１つに記載の方法。 ６、薬剤／促進組成物が約１．０ないし５０ｗｔ．％の
   間のグリセリンを含有する特許請求の範囲第１項ないし
   第４項の内いずれか１つに記載の方法。 ７、薬剤／促進組成物が約５．０ないし２０．０ｗｔ．
   ％の間のグリセリンを含有する特許請求の範囲第１項な
   いし第４項の内いずれか１つに記載の方法。 ８、基本的に（ａ）経皮的に吸収可能な薬剤と、（ｂ）
   基本的にＣ＿２あるいはＣ＿３のアルコール、Ｃ＿３あ
   るいはＣ＿４のジオール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、
   １−ｎ−ドデシル−シクロアザシクロヘプタン−２−オ
   ン、Ｎ−メチル−ピロリドンとＮ−（２−ヒドロキシエ
   チル）ピロリドン及びこれらの混合物のグループより選
   択される溶媒より成る促進組成物と、細胞エンビロープ
   阻害化合物の有効促進量、及び（ｃ）刺激を低下する量
   のグリセリンから構成される 皮膚刺激性の低下し た薬剤を経皮的に投与するための薬剤／促進組成物。 ９、細胞エンビロープ阻害化合物が、ラウリン酸メチル
   、オレイン酸、オレイルアルコール、グリセロールモノ
   オリエート、グリセロールジオリエートとグリセロール
   トリオリエート及びそれらの混合物から成るグループよ
   り選択されることを特徴とする特許請求の範囲第８項に
   記載の方法。 １０、促進組成物が溶媒としてエタノールを含有する特
   許請求の範囲第８項あるいは第９項に記載の組成物。 １１、促進組成物が溶媒としてＤＭＳＯを含有する特許
   請求の範囲第８項あるいは第９項に記載の組成物。 １２、促進組成物が溶媒としてプロピレングリコールを
   含有する特許請求の範囲第８項あるいは第９項に記載の
   組成物。 １３、促進組成物が溶媒として１−ドデシル−アザシク
   ロヘプタン−２−オンを含有する特許請求の範囲第８項
   あるいは第９項に記載の組成物。 １４、促進組成物が溶媒としてプロピレングリコールを
   含有する特許請求の範囲第８項あるいは第９項に記載の
   方法。 １５、促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合物として
   メチルラウレートを含有する特許請求の範囲第１０項な
   いし第１４項の内いずれか１つに記載の組成物。 １６、促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合物として
   グリセロールジオリエートを含有する特許請求の範囲第
   １０項ないし第１４項の内いずれか１つに記載の組成物
   。 １７、促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合物として
   グリセロールモノオリエートを含有する特許請求の範囲
   第１０項ないし第１４項の内いずれか１つに記載の組成
   物。 １８、促進組成物が細胞エンビロープ阻害化合物として
   オレイン酸を含有する特許請求の範囲第１０項ないし第
   １４項の内いずれか１つに記載の組成物。 １９、グリセリンの含有量が約０．１ないし７０．０ｗ
   ｔ．％の間にある特許請求の範囲第８項ないし第１８項
   の内いずれか１つに記載の組成物。 ２０、グリセリンの含有量が約１．０ないし５０．０ｗ
   ｔ．％の間にある特許請求の範囲第８項ないし第１８項
   の内いずれか１つに記載の組成物。 ２１、グリセリンの含有量が約５．０ないし２０．０ｗ
   ｔ．％の間にある特許請求の範囲第８項ないし第１８項
   の内いずれか１つに記載の組成物。