DE3215086A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

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Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer - Roxlau -*":·*": :":: . \ .*··*':

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LucHe-Gralin-Str. 22. Tel. (089) 472947 -1...^

F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

2 2. April 1982

RAN 4604/6

Pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparate in Form von hydrodynamisch ausgewogenen Tabletten oder Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, welche als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Kombination einer in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz und einer in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung derartiger Präparate in der Verhütung der Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden im Magen.

Nitrosamine und Nitrosamide haben verschiedenartige Molekularstrukturen und sind oft toxisch für Tiere und Menschen. Von den meisten Nitrosaminen und Nitrosamiden ist zudem bekannt, dass sie karzinogen und gelegentlich mutagen sein können.

Unter den im Magen von Säugetieren herrschenden pH und Temperaturbedingungen können Nitrite mit sekundären und tertiären Aminen Nitrosamine bilden, nies ist von potentiel-

Cot/ 19.4.82

XV·

ler Gefahr für Menschen, da viele Lebensmittel, insbesondere geräuchertes Fleisch Natriumnitritzusätze enthalten und viele häufig verwendete Lebensmittel und Arzneimittel sekundäre und tertiäre Amine enthalten. Als Beispiele von Arzneimittel, welche derartige Amine enthalten, können folgende genannt werden: Piperazine, Phenmetrazin, Aminopyrin, Primachin, Pemachin, Physostigmin, Synephrin, SuIfanilharnstoff, Neohydrin, Oxytetraclin und dergleichen.

"Ό Lebensmittel können natürlich vorkommende Amine enthalten wie Dimothylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Pyrrolidon, Piperidin, Prolin, Hydroxyprolin, Arginin, 2-Dimethylaminoäthylacetat, 2-Dimethylaminoäthanol, Methylester von Ν,Ν-Diäthylglycin, Ν,Ν-Dimethylglycin und dergleichen.

Aehnliche Nitrosierungsreaktionen können auftreten mit Amiden, insbesondere mit sekundären Amiden, wobei N-Nitrosamide gebildet werden, von welchen bekannt ist, dass die meisten karzinogen oder mutagen oder beides sind.

Nitrite können ebenfalls gebildet werden durch die in vivo Reduktion von Nitraten. Nitrite und Nitrate in Verbindung mit sekundären und tertiären Aminen werden somit als potentielle Vorgänger in der Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden betrachtet. Nitrate sind natürliche Bestandteile von Pflanzen und kommen in grösseren Mengen in vielen Gemüsearten vor. Gewisse Wasserzusätze enthalten ebenfalls hohe Nitratkonzentrationen.

Nitrite entstehen ebenfalls im menschlichen Mund durch die reduzierende Wirkung von Bakterien auf Nitrate. Diese Nitritbildung kann mehrere Stunden fortdauern im Hinblick auf die Recyclisierung von mit der Nahrung aufgenommenem Nitrai- im Speichel. Nitrite können schliesslich auch aus Nitraten in vivo im Magen selbst entstehen durch Aktion der Bakterienflora, wenn der pH im Magen während längerer Zeit ansteigt. Ein derartiger pH-Anstieg im Magen,

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oder Achlorhydria, kann das Resultat von Erkrankungen sein (z.B. perniziöse Anämie, chronische atropische Gastritis, usw.) oder von Arzneimitteln hervorgerufen werden (z.B. Cimetidin). Es ist somit ersichtlich, dass eine beachtliche Menge Nitrit während einer 24-Stunden-Periode in den Magen gelangen kann.

M-Nitrosoverbindungen (Nitrosamine und Nitrosamide) stellen eine besondere Gruppe von Verbindungen dar, welche hoch aktive karzinogene Substanzen sind. Wenn sie einmal in vivo gebildet wurden, sind diese N-Nitrosoverbindungen nicht leicht in ihre Vorstufen zurückzubilden. Vielmehr werden sie in vivo metabolisiert oder auf sonstige Art zu Alkylierungsmitteln übergeführt, welche die karzinogenen Verbindungen oder Vorstufen hiervon darstellen. Die Kontrolle von N-Nitrosoverbindungen war bis jetzt abhängig von der Verwendung von Blockierungsmitteln, welche deren Bildung verhindern, z.B. vorzugsweise durch Reaktion mit dem Nitrosierungsmittel. Wie vorhergehend erwähnt, sind Nitrite im Magen, beispielsweise aus Lebensmittel zusätzen durch mikrobiologische oder enzymatische Umwandlung von Nitraten im Speichel oder im Magen selbst, eine potentielle Quelle für Nitrosierungen von gegebenenfalls vorhandenen Aminen oder Amiden zwecks Bildung im Magen von N-Nitrosoverbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun Präparate zur Verhütung der in vivo Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden im Magen. Zu diesem Zweck jedoch müssen die präventiven Formulierungen im Magen zurückbehalten werden, und der Wirkstoff - ein N-Nitrosoverbindungen blockierendes Agens - muss langsam während einer längeren Zeitdauer im Magen abgegeben werden.

In den meisten bekannten Präparaten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe ist der aktive Bestandteil entweder mit einem verhältnismässig schwerlöslichen Material verschiedener Dicke umhüllt oder ist in eine feste Matrix von

- S-

harzigem Material eingebettet. Bei solchen Präparaten liegt der Zweck darin, den Wirkstoff kontinuierlich in den Blutstrom abzugeben während das Präparat durch den gastrointestinalen Trakt des Patienten durchgeht. 5

Derartige konventionelle Formulierungen, welche nicht speziell im Magen zurückbehalten werden und welche den Wirkstoff im Darm oder beim Durchgang im gesamten gastrointestinalen Trakt abgeben, sind für den Zweck der vorliegenden Erfindung nicht geeignet, da hierin der aktive Bestandteil im Magen während längerer Zeit zurückbehalten werden muss.

Die erfindungsgemassen Formulierungen in Form von Kapseln oder Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe verbleiben längerer Zeit im Magen, wobei sie im Magensaft schwimmen und während dieser Zeit den Wirkstoff in den Magensaft abgeben.

Derartige Formulierungen, entweder in Form von Kapseln oder Tabletten, welche intakt und im Magensaft schwimmend während längerer Zeit verbleiben und hierbei den Wirkstoff langsam abgeben, sind bekannt und z.B. in den U.S. Patentschriften 4,126,672; 4,140,755 und 4,167,558 beschrieben.

Die Kapseln sind hydrodynamisch so ausgewogen, dass sie eine Bulkdichte (spezifisches Gewicht) von weniger als 1 aufweisen, wenn sie im Koniakt mit Magensaft sind und verbleiben somit im Magensaft schwimmend, welcher ein spezifisches Gewicht von zwischen 1,004 und 1,010 aufweist. Diese Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ein homogenes Gemisch eines oder mehrerer Wirkstoffe mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrokolloiden. Nach Auflösung der Gelatinekapsel und Kontakt der Formulierung mit dem Magensaft bildet die Kapsel an ihrer Oberfläche eine weiche gelatinöse Masse unter Aufrechterhaltung der Form der Kapsel. Der Wirkstoff wird langsam"von der Oberfläche der gelatinösen Masse abgegeben, welche

infolge ihrer Dichte im Magensaft schwimmt. Letzlich nach Abgabe nahezu der gesamten Wirkstoffmenge löst sich die gelatinöse Masse auf.

Hydrodynamisch ausgewogene Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettierungseinrichtungen hergestellt werden. Es ist jedoch unbedingt zu beachten, dass die Tabletten derart hart verpresst werden, dass sie eine Bulkdichte von weniger als 1 im Kontakt mit Magensaft aufweisen. Jedoch Tabletten, welche ursprüngliche eine grössere Dichte als 1 haben, werden ebenfalls im Magensaft schwimmen. Der Auftrieb hierbei stammt aus einer Kombination einer Vergrösserung des Bulkvolumens der Tablette im Kontakt mit dem Magensaft infolge Hydratation und Anschwellen der Hydrokolloidpartikel auf der Oberfläche der Tablette und den inneren Hohlräumen im Tabletteninneren, welche trocken bleiben infolge der durch die Hydrokolloidpartikel gebildeten Grenzschicht. Es ist somit zu beachten, dass die Tabletten nicht darart verpresst werden, dass die Porosität aufgehoben wird und die Hydrokolloidpartikel an der Tablettenoberfläche so dicht gepresst sind, dass eine rasche Hydratation verlangsamt wird. Es versteht sich von selbst, dass die maximale Härte, zu welcher eine Tablette mit einer initialen Dichte grosser als 1 verpresst werden kann, von der initialen Dichte der Formulierung und der Grosse der Tablette abhängt. Die Härte jeder Tablette soll zwischem dem Maximum liegen, bei welchem eine schwimmende Tablette hergestellt werden kann und dem Minimum, welches nötig ist für die Tablette, um normalen pharmazeutischen Tests für Stabilität während dem Transport und dergleichen, zu genügen. Diese Spanne an Härte kann leicht festgestellt werden durch standardpharmazeutische Härtemessmethoden in Verbindung mit Tests der Schwimmfähigkeit von Proben von Tabletten verschiedener Härte im Magensaft. Derartige Tests sind jedem Fachmann geläufig.

Die hydratisierte Grenzschicht der äusseren hydrophilen Kolloide löst sich langsam auf, wobei der Wirkstoff abgegeben wird. Es besteht auch eine Abgabe an Wirkstoff durch Durchsickern an der Oberfläche der Masse. Sobald neue Oberfläche dem Magensaft ausgesetzt ist, wird sie hydratisiert, woboi die Wirkung der Grenzschicht aufrechterhalten wird. Dieser Prozess wird laufend fortgesetzt, bis nahezu der gesamte Wirkstoff abgegeben ist. Hierauf verbleibt die Matrix immer noch schwimmend im Magensaft, löst sich jedoch langsam auf und wird eliminiert. Es hat sich herausgestellt, dass die Wirkstoffabgabe und die resultierenden Blutspiegel, welche mit diesen hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe erzielt werden, Vorteile über andere Mechanismen der kontrollierten Abgabe aufweisen.

Zur Verhütung der Bildung von N-Nitroso karzinogenen Verbindungen im Magen werden Blockierungsmittel verwendet. Diese Blockierungsmittel wirken primär entweder in der wässrigen Phase oder in der Lipidphase des Magensaftes. In der wässrigen Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen umfassen Sulfite, Bisulfite, Cystein, gewisse Phenole wie Gallensäure, Gerbsäure und dergleichen, Ascorbinsäure und deren Salze, Erythorbinsäure und deren Salze, und dergleichen. In der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen umfassen Tocopherole, insbesondere a-Tocopherol (Vitamin E), Propylgallat, Ascorbylpalmitat, Ascorbinacetale von C-8 bis C-16-Aldehyden, Aethoxyquin, tert.-Butylhydroxychinon, Nor-dihydroguajaretsäure (NDGA), 8-Hydroxychinolin und dergleichen.

Die Verwendung derartiger Materialien als Blockierungsmittel in der Verhütung der Bildung von N-Nitroso-Verbindungen ist bekannt. Es wird hierbei auf folgende Literaturstellen verwiesen: Newmark, H.L. and Mergens, W.J., Applications of Ascorbic Acid and Tocopherol as Inhibitors of Nitrosamine Formation and Oxidation in Foods; Criteria

■e-

of Food Acceptance, ed. by J. Solms and R.L. Hall, Switzerland, Forster Verlag AG/Forster Publishing Co., 1951; Alpha-Tocopherol (Vitamin E) and Its Relationship to Tumor Induction and Development ed. by M. Zedech and M. Lipkin, New York, Plenum Press, 1981 (in press) and Douglas, M.L. et al. The Chemistry of Nitrosamine Formation, Inhibition and Destruction, in J. Soc. Cosmet. Chem. 2!£, P 581, 1978.

Unter den Wirkstoffen, welche in den U.S. Patent-Schriften 4,126,672, 4,140,755 und 4,167,558 als mögliche aktive Ingredientien aufgeführt sind, zur Verwendung in Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, befinden sich die Vitamine, welche als Zusatz zur Nahrung verwendet werden. Es existiert jedoch keine Offenbarung von Formulierungen, enthaltend Kombinationen der spezifischen Vitamine C und E als in wässriger Phase und in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanzen für die Vermeidung der Bildung von N-Nitrosoverbindungen im Magen und es gibt auch keine Offenbarung für die Mengen und Mengenverhältnisse dieser Vitamine in den entsprechenden Formulierungen.

Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass die in vivo Bildung von Nitrosaminen oder Nitrosamiden aus der gleichzeitigen Anwesenheit von Nitriten und/oder Nitrate und sekundären Aminen, sekundären Amiden oder tertiären Aminen signifikant verhindert werden kann, durch die orale Verabreichung von hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln oder Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, welche als aktiven Bestandteil eine Kombination einer in wässriger Phase und einerin der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz enthalten.

Diese Kombination von in wässriger Phase und in der Lipidphase wirksamen Blockierungsmittoln, welche in einer kombinierten Aktion geqon die Bildung von Nitrosaminen und Nitrosamiden resultiert,ist nötigt, da Lebensmittelgemische, welche gewöhnlich im Magen vorhanden sind, sowohl wässrige

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als auch Lipidphasen aufweisen.

Von den bekannten Blockierungsmitteln sind Ascorbinsäure und deren Salze und a-Tocopherol (Vitamin E) bevorzugte Blockierungsitiittel für Langzeitverabreichungen. Es ist bekannt, dass diese Verbindungen bei langer Verabreichung und hohen Konzentrationen absolut sicher sind. Sie sind zudem in Lebensmitteln ohnehin vorhanden, jedoch in geringerer Menge und stellen somit natürliche Blockierungsmittel in frischen Lebensmitteln und insbesondere in ungekochten Lebensmitteln dar.

Die Verwendung von Vitamin C und Vitamin E in Kombination ist besonders bevorzugt. Ascorbinsäure (Vitamin C) wirkt primär in der wässrigen Phase während a-Tocopherol (Vitamin E) primär in der Lipidphase wirkt.

Diese hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ein Gemisch der aktiven Bestandteile mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrokolloiden.

Hydrokolloide,'welche in diesen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe verwendbar sind, umfassen ein oder mehrere natürliche, teilweise oder total synthetische anionische oder vorzugsweise nicht-ionische hydrophile Harze, modifizierte Cellulosesubstanzen oder Proteinsubstanzen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Agar, Pektin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen (Carbopol-Cabot Corporation), Gelatine, Casein, Bentonit, Veegum (R.T. Vanderbilt Co.) und dergleichen. Ein bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung derartiger Materialien in der Galenik ist bekannt.

Die verwendeten Hydrokolloide müssen in wässrigem Medium hydratisieren, beispielsweise im Magensaft mit einem pH entsprechend etwa O₁IN Chlorwasserstoffsäure (pH von etwa 1,2). Weiterhin, obwohl die Bulkdichte der Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe ursprünglich grosser als 1 sein kann, ist es wesentlich, dass die Formulierungen hydrodynamisch so ausgewogen sind, dass sie eine Bulkdichte von weniger als 1 aufweisen, im Kontakt mit dem Magensaft, um die Schwimmfähigkeit zu gewährleisten es existieren eine Anzahl von Verfahren mittels welchen die Abgabe von Medikamenten aus Formulierungen mit verzögerter Abgabe eingestellt werden kann. Erstens kann die Wahl don spezifischen Hydrokolloids odor Gemisches von Hydrokolloiden die Abgabegeschwindigkeit beeinflussen; beispielsweise hydratisieren hochviskose Hydrokolloide wie Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) viel langsamer und bleiben eine weiche Masse während längerer Zeit als niedrig viskose Hydrokolloide wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (10 cps). Weiterhin können essbare, pharmazeutisch inerte Fette mit einem spezifischen Gewicht von weniger als 1 zugesetzt werden zu den Formulierungen, um die hydrophilen Eigenschaften der Formulierung herabzusetzen und somit die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Beispiele derartiger Materialien umfassen gereinigtes Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, Glyceride wie Glycerinester von Fettsäuren, beispielsweise Glycerinmonostearat, Glycerindistearat, Glycerinester von hydriertem Baumwollsamenöl und dergleichen und OeIe wie Mineralöl

und dergleichen.
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In diese Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können auch noch weitere essbare, nicht toxische Substanzen eingearbeitet werden, welche in der Galenik üblicher Weise Verwendung finden, wie beispielsweise Puffermittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel und dergleichen.

Die Menge an Hydrokolloid, welche in diesen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ist, kann innerhalb weiter Grenzen variieren, beispielsweise von etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 90 Gewichtsprozent. Die Menge an Hydrokolloid wird sich ändern im Verhältnis zur Menge und. den Eigenschaften der aktiven Bestandteile und der inerten pharmazeutischen Zusatzstoffe. Normalerweise wird die Menge an Hydrokolloid zwischen etwa 15 Gewichtsprozent und etwa 75 Gewichtsprozent liegen.

Wenn ein Fett oder ein Gemisch von Fetten in den Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthalten ist, so ist dies in einer Menge von bis zu 60 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der totalen Formulierung enthalten. Normalerweise, wenn die Formulierungen ein Fett enthalten, ist dieses zugegen/einer Menge von etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 3 0 Gewichtsprozent. Die Menge an Fett wird beeinflusst durch die Menge und physikalischen Eigenschaften sowohl des aktiven Bestandteiles als auch des Hydrokolloides, dies im Hinblick auf die Gewährleistung einer hydrodynamisch ausgewogenen Formulierung, d.h. einer Formulierung welche eine Bulkdichte von weniger als 1 im Magensaft aufweist.

Die Menge an essbaren, inerten pharmazeutischen Zusatzstoffen welche in den in Frage stehenden Formulierungen enthalten sein können, wird auch im Hinblick auf die Menge und physikalische Eigenschaften der anderen Ingredientien variieren. Derartige Materialien welche eine Bulkdichte von weniger als 1 aufweisen, beispielsweise Aethylcellulose oder andere Materialien mit einer niedrigeren Bulkdichte,

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verbessern die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Es ist möglich, durch Auswahl der inerten pharmazeutischen Zusatzstoffe die Abgaberate der Formulierungen zu beeinflussen. Beispielsweise werden lösliche Excipientien wie Lactose, Mannitol und dergleichen, die Abgabegeschwindigkeit erhöhen. Wenn derartige pharmazeutische Zusatzstoffe in den Formulierungen enthalten sind, ist dies in einer Menge bis zu 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht der fertigen Formulierung. Normalerweise sind derartige herkömmliche pharmazeutische Zusatzstoffe in einer Menge von 5 Gewichtsprozent bis etwa 60 Gewichtsprozent der Formulierung enthalten. Die Zugabe und die Auswahl derartiger Zusatzmaterialien ist dem Fachmann geläufig.

Die Dosierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe sind besonders zweckmässig für die Administration von Medikamenten welche nur durch den Magen oder den oberen Teil des Darmes absorbiert werden, beispielsweise Eisensalze wie Eisenfumarat oder welche ihren therapeutischen Effekt im Magen entfalten, beispielsweise Antacida, wie etwa die Oxide, Hydroxide und Carbonate von Magnesium, Aluminiumhydroxid, Magnesiumtrisilikate und dergleichen. Wenn derartige Substanzen Kohlendioxid abgeben, werden die Bläschen in der hydratisierten äusseren Schicht abgefangen womit die Schwimmfähigkeit der Tablette erhöht wird. Geringe Mengen an Kohlendioxid abgebende Basen können auch verwendet werden in nicht-antacidum Formulierungen um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen solange die resultierende Dichte der Dosierung nicht zu hoch ist.

Die Menge an aktiven Bestandteilen welche normalerweise vorhanden ist, liegt zwischen 10 Gewichtsprozent und 80 Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Die Menge des bevorzugten aktiven Bestandteiles, d.h. die Kombination von Vitamin C und Vitamin E kann zwischen etwa 20 Gewichtsprozent und etwa 60 Gewichtsprozent liegen. Die Menge an aktiven Bestandteilen, welche in den Formulierungen vorhanden sind, werden bestimmt

durch Faktoren wie die Menge welche nötig ist, um vollen Schutz gegen die Bildung von N-Nitroso Verbindungen während einer spezifischen Zeit zu gewährleisten und im Hinblick auf die Formulierung selbst, in Bezug auf die Bulkdichte die hydrophilen oder hydrophobe Eigenschaften wie Stabilität und dergleichen. Die Feststellung all dieser Faktoren stellt für den Fachmann keinerlei Probleme dar.

Bei Verwendung in Kombination kann das Verhältnis von in der wässrigen Phase zur in der Lipidphase blockierenden Substanz ebenfalls variieren. Obwohl ein Verhältnis von 1:1 bevorzugt ist, kann das Verhältnis variieren von etwa 10:1 bis etwa 1:10. Die gleichen Verhältnisse sind gültig für die Kombination von Vitamin C und Vitamin E.

Die wirklichen Mengen an Kombination von in wässriger Phase und in der Lipidphase blockierenden Substanzen, welche täglich einem Patienten oral verabreicht werden, aus einer hydrodynamisch ausgewogenen Kapsel oder Tablette mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können auch innerhalb weiter Grenzen variieren und sind hauptsächlich abhängig von den benötigten Mengen um vollen Schutz gegen die Bildung von N-Nitrosoverbindungen zu gewährleisten. Dies wiederum hängt ab von der Nitritkonzentration im Magen welche sich wiederum ändert in Abhängigkeit der Gehalte an Nitriten und Nitraten in Lebensmitteln, der Ueberführung von Nitraten in Nitrite durch die orale Mikroflora im Speichel, von der mikrobiellen Konversion von Nitraten in Nitrite im Magen und dergleichen. Die Blockierungsreaktion gegen die Bildung von N-Nitrosoverbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, insbesondere von der Nitritkonzentration und ganz besonders von Spitzen-Nitritkonzentrationen. Um vollen Schutz zu gewährleisten, sollten die Blockierungsmittel dauernd in genügender Konzentration vorhanden sein, um alle potentiellen Nitrosierungen einschliesslich derjenigen bei möglichen höchsten Nitritkonzentrationen zu gewährleisten. Die Menge an Kombination, welche täglich verabreicht wird, kann von je 25 mg bis etwa je 3500 mg

liogen, wobei die bevorzugte tägliche Verabreichung etwa je 600 mg beträgt. Im Falle der bevorzugten Kombination von Vitamin C und Vitamin E beträgt die täglich verabreichte Menge von je etwa 25 mg bis etwa 2500 mg wobei die bevorzugte tägliche Menge bei etwa je 400 mg liegt.

Die hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. In den meisten Fallen ist es ι odiql i Hi nolicj, fiämt ], i c.\\c Ingredient j <;n qut zu misnhon um eine homo<jeno Mischung zu erhalten, diese zu mahlen um relativ feine Partikel zu erhalten, beispielsweise Partikel welche durch ein Hundertmaschensieb gehen. Das Mahlen des Gemisches zu sehr feinen Teilchen insbesondere mit den Hydrokolloiden, hat keinen schädlichen Einfluss auf die kontrollierte Wirkstoffabgabe, sondern hat im Gegenteil einen positiven Effekt hierauf. Das pulverisierte Gemisch wird sodann in Hartgelatinkapseln abgefüllt.

Unter gewissen Umständen kann es nötig sein, die konventionellen pharmazeutischen Technologien der Nassgranulierung oder des Auspresssens anzuwenden, um die Kapseln zu füllen oder um Tabletten herzustellen. Bei all diesen Verfahren ist es jedoch von Bedeutung, dass das Hydrokolloid nicht in dem Granulat eingefangen wird um anschliessende Schwierigkeiten der Hydratation zu vermeiden wenn die Dosierungsform in Kontakt mit dem Magensaft kommt. Bei der Herstellung von Tabletten werden die Bestandteile vorzugsweise granuliert und die Komposition wird dann zu Tabletten mit annehmbarer Härte verpresst.

Da die hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln oder Tabletten während längerer Zeiten im Magen verbleiben, ist die Effektivität der Kombination von Vitamin C und Vitamin E in diesen Kapsoln oder Tabletten bei der Verhütung der in vivo-Bildung von N-Nitrosoverbindungen gesteigert. Beispielsweise unter Verwendung eines simu-

-JA -

. AS-

lierten Magens wurde die Verhütung der Nitrosarain- oder Mitrosamidbildung signifikant verlängert unter Verwendung von hydrodynamisch ausgewogenen Formulierungen im Vergleich zur Effektivität einer Kautablette, welche die gleichen Mengen an Vitamin C und Vitamin E enthielt.

Bo i, a ρ i. a 1 1

Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt
zwecks Verwendung in Studien betreffend die Verhinderung der Bildung von Nitrosaminen.

Kautabletto enthaltend Vitamin C und Vitamin E.

Ingredientien · mg/Tablette

d.l-ct-Tocopherol, 3 3 1/3% trockenes Pulver 32 7,1

Mikrokristalline Cellulose 100,0

Ascorbinsäure 90% 40,8

Natriumascorbat 77,0

Erdbeeraroma · 8,0

Siliciumdioxid 15,0

Fruktose 295,0

Sorbitol 295,0

Farbstoff : Food, Drug and Cosmetic Red $= 3 1,2

Magnesiumstearat 3 η

Total

Die mikrokristalline Cellulose, das Natriumascorbat, das Siliciumdioxid und der Farbstoff werden durch Mahlung vermischt. Dann werden diesem Gemisch d,l-cc-Tocopherol und Ascorbinsäuren zugesetzt. Die Fruktose und Sorbitol werden gemahlen und zu dem vorhergehenden Gemisch gegeben.
Schliesslich wird das Erdbeeraroma und Magnesiumstearat separat zugesetzt und das Ganze vermischt. Die Formulierung wird zu Tabletten verpresst.

Hydrodynamisch ausgewogene Tablette enthaltend Vitamin C und Vitamin E.

Ingredientien mg/Tablette

Ascorbinsäure 100

d,1-a-Tocopherol 40% trockenes Pulver 250

Magnesiumaluminiumsilikatkomplex 30

Carboxymethylcellulose 50

Alkohol q.s. zum Granulieren

Aethylcellulose 15

Carboxypolymethylen 15

Hydroxypropylmethylcellulose 145

Magnesiumcarbonat 38

Magnesiumstearat 3

Siliciumdioxid- 2

Total 648

Die Ascorbinsäure, Tocopherol, Alluminiumsilikat, Carboxymethylcellulose, Aethylcellulose und Carboxypolymethylen werden vermählen, vermascht und mit Alkohol granuliert. Das Gemisch wird über Nacht bei 45⁰C getrocknet.

Die restlichen Bestandteile werden dazu gemischt und die resultierenden Formulierungen zu Tabletten mit einer Härte von 7 bis 14 SCU (Strong-Cobb Units) verpresst.

Beispiel 2
25

Dieses Beispiel illustriert die Effektivität der Kombination von Vitamin C und Vitamin E in hydrodynamisch ausgewogenen Kapseln bei der Verhütung der Bildung von Nitrosaminen und vergleicht derartig hydrodynamisch ausgewogene Tabletten mit Standardkautabletten welche die gleiche Menge an aktiven Ingredientien enthalten.

Für diese Evaluation wurde ein simulierter Magenapparat vorbereitet. 200 ml simulierter Magensaft wurden in ein 500 ml Gefäss gegeben und bei 37 + 1°C gehalten unter Verwendung eines Wasserbades. Simulierter Magensaft wurde hergestellt durch Auflösen von 2 g Natriumchlorid und 3,2 g Pepsin in 7 ml Chlorwasserstoffsäure und ge-

nügend Wasser um 1000 ml zu ergeben. Diese Flüssigkeit hat ein pH von etwa 1,2.

Während der Dauer der Evaluation wurden äquimolare Mengen von Natriumnitrit und Aminopyrin in das 500 ml Gefäss, welches den simulierten Magensaft enthielt, gepumpt. Die Aminopyrin-Nitritinteraktion ist eine sehr empfindliche Nitrosierung. Aminopyrin ist ein tertiäres Amin mit einer Dimethylaminohalfte welche rasch mit einem Nitrosierungsmittel reagiert und zwar über einen weiten pH-Bereich zwecks Bildung von Dimethylnitrosamin (NDMA).

Ein Auslauf wird so eingestellt, dass dieser der Summe der Nitrit- und Aminzugabe entspricht und wobei demgemäss ein konstantes 200 ml Volumen im Reaktionskessel während der Dauer der Evaluation verbleibt. Dies simuliert zudem den normalen Durchfluss von Flüssigkeit durch den Magen.

Der Ausfluss wird in vorgegebenen Zeitintervallen gesammelt, in Rührkesseln welche Ammoniumsulfamat enthalten. Ammoniumsulfamat wirkt als Reagens welches die Nitritamininteraktion abstoppt nachdem die Lösung den Magenapparat verlassen hat und vor der Analyse.

Um ein konstantes Volumen zu gewährleisten, wurden die Zugabe und der Ausfluss kontrolliert unter Verwendung einer Autoanalyzerpumpe und kalibrierten Zuleitungsrohren. Die Zugaberohre gaben 0,105 ml Natriumnitrit bzw. 3,4 ml Aminopyrin pro Minute zu. Sie sind an gegenüberliegenden Wänden des Reaktionsgefässes festgemacht wobei ihre Spitzen gerade in die Flüssigkeit tauchen. Das Ausflussrohr (Ausflussmenge 3,505 ml pro Minute) ist an der Wand des Gefässes festgemacht mit der Spitze am Boden des Gefässes.

Die zu evaluierenden Tabletten wurden in einen Korb gegeben welcher völlig in den 200 ml Magensaft eingetaucht war. Der Korb wurde am Ende eines Rührarmes festgemacht und rotierte mit 100 Umdrehungen pro Minute um Auflösen und Dispersion zu erleichtern. Bei der Kontrolle d.h. wo kein Blockierungsmittel anwesend ist, wurde ein leerer, rotierender Korb verwendet um die Bedingungen gleich zu halten.

Die genauen Mengen an zugegebenem Natriumnitrit und Aminopyrin sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Die Zugabegeschwindigkeit an Natriumnitrit betrug 2,04 mg pro Stunde oder das Aequivalent von 49 mg pro Tag. Die ausgeflossenen Volumina wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Die Dimethylnitrosaminmessungen wurden mittels Gaschromatographie durchgeführt.

Tabelle 1

Konzentration Zugabege- Total Konzentration mg/ml schwindigkeit mg/Stunde mM/Stunde

I. Natriumnitrit

in Wasser 0,325

25 II. Aminopyrin

in Magensaft 0,0335

Die N-Nitrosoinhibierende Aktion von Kautabletten enthaltene 100 mg Vitamin C und 100 mg Vitamin E wurde ver^y

glichen mit derjenigen von hydrodynamisch ausgewogenen Tabletten enthaltend 100 mg Vitamin C und 100 mg Vitamin E. Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst als prozentuale Dimethylnxtrosamininhibierung verglichen zur

Nitrosaminbildung in Abwesenheit eines Blockierungsmittels. 35

ml/Minute	2	,04	0	,0296
0,105	6	,83	0	,0296
3,4

	5	Kautablotte	10-	.· 3215086
		Tabelle? 2
		Vergangene Zeit
Formulierung		in Stunden	% NDMA Inhibierung
	10 Hydrodynamisch
ausgowoqeno Tablette	1
	2	100
	3	100
	4	73
		44
1
?.	100
3	100
4	99
97

Claims (5)

• · ft = · · Patentansprüche

1. Pharmazeutische Präparate in Form von hydrodynamisch ausge-woqenen Tabletten oder Kapseln mit kontrollierter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Kombination einor in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz und einer in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierenden Substanz enthalten.

2. Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz Vitamin C und die in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz Vitamin E ist.

3. Präparate gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Vitamin C zu Vitamin E in der Kombination von Vitamin C und Vitamin E zwischen 10:1 und 1:10 liegt.

4. Präparate gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Vitamin C zu

Vitamin E in der Kombination 1:1 beträgt.

5. Präparate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Kombination von in wässriger Phase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende

Substanz und in der Lipidphase die Bildung von N-Nitrosoverbindungen blockierende Substanz von etwa 10 Gewichtsprozent bis etwa 80 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 20 Gewichtsprozent bis etwa 60 Gewichtsprozent bezogen auf

das Gesamtgewicht der Formulierung beträgt. 35