DE60305522T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tenatoprazol und einen entzündungshemmer - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tenatoprazol und einen entzündungshemmer Download PDF

Info

Publication number
DE60305522T2
DE60305522T2 DE60305522T DE60305522T DE60305522T2 DE 60305522 T2 DE60305522 T2 DE 60305522T2 DE 60305522 T DE60305522 T DE 60305522T DE 60305522 T DE60305522 T DE 60305522T DE 60305522 T2 DE60305522 T2 DE 60305522T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tenatoprazole
inflammatory
treatment
pain
inhibitors
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60305522T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60305522D1 (de
Inventor
Francois Schutze
Suzy Charbit
Herve Ficheux
Michel Homerin
Alain Taccoen
Yoshio Inaba
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Pharma Corp
Sidem Pharma SA
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Sidem Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp, Sidem Pharma SA filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Publication of DE60305522D1 publication Critical patent/DE60305522D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60305522T2 publication Critical patent/DE60305522T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, die als Therapeutikum einsetzbar ist, insbesondere eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die ein entzündungshemmendes Mittel und Tenatoprazol kombiniert, zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen und Entzündungskrankheiten, wobei Nebenwirkungen von üblichen entzündungshemmenden Mitteln vermieden werden.
  • Entzündungshemmende Mittel bilden eine Gruppe von Medikamenten, die seit zahlreichen Jahren umfassend eingesetzt werden. Eines der ersten entzündungshemmenden Mittel, das als Therapeutikum verwendet wurde, ist Aspirin, dessen fiebersenkende, schmerzlindernde und gerinnungshemmende Eigenschaften ebenso bekannt sind und seine Verabreichung bei verschiedensten Indikationen rechtfertigen. So wird geschätzt, dass auf der ganzen Welt jedes Jahr mehrere Millionen Aspirintabletten eingenommen werden.
  • Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (NSAID) sind die zur Behandlung von Schmerzen und akuten Entzündungen am häufigsten verwendeten Medikamente. Sie lassen sich im Wesentlichen in die klassischen NSAID und die Cyclooxygenase-Isoenzym-2-Inhibitoren (COX-2) einteilen.
  • Aspirin, Diclofenac, Etodolac, Indometacin, Naproxen, Ibuprofen und Piroxicam beispielsweise sind klassische NSAID, die zur Zeit zur symptomatischen Behandlung von entzündlichen Rheumatismen und Arthrosen verschrieben werden.
  • Doch die klassischen NSAID weisen bestimmte unerwünschte Wirkungen auf und haben insbesondere eine Neigung, Geschwürbildungen in Magen oder Darm zu induzieren (Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics; 9. Aufl. McGraw Hill). Diese unerwünschten Wirkungen stehen mit der Inhibierung des Enzyms Cyclooxygenase-1 (COX-1), einer konstitutiven Isoform, in Verbindung. Ein weiterer großer Nachteil ist, dass das Medikament über einen längeren Zeitraum hinweg verabreicht werden muss, insbesondere bei der Behandlung chronischer Leiden.
  • Die Entdeckung der Existenz einer anderen Isoform des Enzyms Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2 (COX-2), eine Isoform, die beim Aufbau einer Entzündung induziert wird, eröffnete die Möglichkeit der Entwicklung von Medikamenten, die potenziell spezifischer und sicherer sind. Die Funktion dieser heute verfügbaren NSAID ist, die Wirkung von COX-2 zu inhibieren und somit bei geringerer Häufigkeit an unerwünschten Nebenwirkungen im oberen Magendarmtrakt auf die Entzündung Einfluss zu nehmen. So wurden Inhibitoren von COX-2, wie beispielsweise Celecoxib oder Rofecoxib, entwickelt und stellen eine neue Gruppe von Medikamenten zur symptomatischen Behandlung von Entzündungskrankheiten dar.
  • Doch wenn es die Inhibitoren von COX-2 auch ermöglichen, die schwer wiegende Nebenwirkungen wie Magengeschwüre oder Blutungen in Verbindung mit der Verabreichung klassischer NSAID maßgeblich zu reduzieren, so tragen sie zu keiner signifikanten Verbesserung bezüglich geringerer Nebenwirkungen wie Magenschmerzen oder Verdauungsstörungen bei und vermeiden auch nicht alle schwer wiegenden Nebenwirkungen. So zeigte eine aktuelle Studie, dass sich der Prozentsatz an geringen Nebenwirkungen bei Patienten, die Celecoxib erhielten, auf 4,8% (Magenschmerzen), 4,8% (Symptome von Verdauungsstörungen) und 2,4% (Übelkeit) belief, während sich diese Prozentsätze im Fall einer Behandlung mittels eines klassischen NSAID auf 6,2%, 5,9% bzw. 3,4% beliefen. Ähnliche Resultate wurden bei einem Vergleich zwischen Behandlungen mit einem anderen Inhibitor von COX-2, Rofecoxib, und mit klassischen NSAID erhalten.
  • Tenatoprazol, d.h. 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin, wird im Patent EP 254.588 beschrieben. Es ist Bestandteil von Medikamenten, die als Inhibitoren der Protonenpumpe betrachtet und zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden.
  • Das erste bekannte Derivat dieser Reihe das ist im Patent EP 005.129 beschriebene Omeprazol, das über Eigenschaften zur Inhibierung der Magensäuresekretion verfügt und als hemmendes Mittel von Geschwürbildung zur Behandlung von Menschen umfassend verwendet wird. Als andere Inhibitoren der Protonenpumpe können ne ben Omeprazol auch Rabeprazol, Pantoprazol und Lansoprazol genannt werden, die alle eine strukturelle Analogie aufweisen und zur Gruppe der Pyridinyl-methyl-sulfinyl-benzimidazole gehören. Tenatoprazol weist eine analoge Struktur, jedoch vom Imidazopyridin-Typ, auf. Diese Verbindungen sind Sulfoxide, die auf der Ebene des Schwefelatoms eine Asymmetrie aufweisen und daher im Allgemeinen in Form von racemischen Gemischen zweier Enantiomere vorliegen.
  • Omeprazol wurde ebenfalls zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux in Betracht gezogen, doch seine Wirkung bei einer solchen Indikation ist nicht ganz zufrieden stellend. So zeigten Studien, dass seine Wirkungsdauer, wie im Fall von anderen Inhibitoren der Protonenpumpe, unzureichend ist, um nächtlichen Reflux wirksam zu behandeln.
  • Tenatoprazol im Patent EP 254.588 im Detail beschrieben, wie auch seine Eigenschalten zur Inhibierung von ATPase (H+ + K+) und von Magensäuresekretion.
  • Es wurde bereits vorgeschlagen, Patienten, die mit entzündungshemmenden Mitteln behandelt werden, Inhibitoren der Protonenpumpe, wie Omeprazol, zu verschreiben, um die Nebenwirkungen und insbesondere die Komplikationen in Verbindung mit Läsionen und Magengeschwüren zu reduzieren, doch diese Nebenwirkungen von entzündungshemmenden Mitteln können sehr schwer wiegend sein und sind unvorhersehbar, vor allem bei Risikopatienten wie älteren Personen, und die gleichzeitige Verabreichung eines gewöhnlichen Inhibitors der Protonenpumpe wird der Notwendigkeit einer präventiven Behandlung nicht in ausreichender Weise gerecht.
  • Die Patentanmeldung WO 01/66088 betrifft eine pharmazeutische autoemulgierende Formel zur oralen Verabreichung eines NSAID, das die Gruppierung NO freisetzt und in situ bei Kontakt mit Magenflüssigkeiten eine Emulsion bildet. Diese Patentanmeldung zieht auch die Möglichkeit in Betracht, ein solches entzündungshemmendes Mittel mit einem üblichen Inhibitor der Protonenpumpe, wie z.B. Omeprazol, zu verbinden. Die Patentanmeldung WO 01/56573 beschreibt entzündungshemmende Mittel aus der Gruppe der Inhibitoren von COX-2, von denen angenommen wird, dass sie die gastrointestinale Motilität steigern, und auch diese Anmeldung zieht eine Verbindung dieser Inhibitoren mit Inhibitoren der Protonenpumpe in Betracht. Keines dieser Dokumente beschreibt ein Beispiel für eine derartige Verbindung und erwägt außerdem auch nicht, ein entzündungshemmendes Mittel insbesondere mit Tenatoprazol zu assoziieren.
  • Es besteht also stets Bedarf an einem Medikament mit entzündungshemmender Wirkung, das im Rahmen längerfristiger Behandlungen eingesetzt werden kann, ohne schädliche Nebenwirkungen mit sich zu bringen, vor allem bei älteren Patienten oder bei Patienten, die eine Neigung zur Entwicklung von Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüren aufweisen, und das darüber hinaus gleichzeitig eine Präventivwirkung gegenüber solchen Nebenwirkungen bereitstellt.
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Medikaments (für Ärzte), das zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, insbesondere zur symptomatischen Behandlung von Entzündungskrankheiten wie beispielsweise entzündlichen Rheumatismen, Arthritis und Arthrose, konzipiert ist und eine Präventivwirkung gegen Nebenwirkungen wie Läsionen und Geschwürbildung in Magen und Zwölffingerdarm ausübt.
  • Die von der Anmelderin durchgeführten Studien zeigten, dass die Verbindung von Tenatoprazol mit einem entzündungshemmenden Mittel im Vergleich zu anderen Inhibitoren der Protonenpumpe und zu entzündungshemmenden Mitteln, vor allem den NSAID, alleine oder gemeinsam eingesetzt, unerwartete Wirkungen hervorruft. Insbesondere wurde gezeigt, dass die Verbindung von Tenatoprazol mit einem oder mehreren entzündungshemmenden Mitteln eine Steuerung des Säuregehalts der Magensäure in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung ermöglicht, was für eine erhöhte Wirksamkeit und eine bessere Verwendungssicherheit sorgt und eine wirksame Behandlung von Patienten, die an Schmerzen und Entzündungserkrankungen, insbesondere an rheumatischen Entzündungen wie Arthritis, rheumatoider Polyarthritis und Arthrose, leiden, ermöglicht, indem durch entzündungshemmende Mittel induzierte Verdauungsprobleme vermieden werden.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die in sich einen spezifischen Inhibitor der Protonenpumpe, Tenatoprazol, und ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel vereint.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen oder parentalen Verabreichung, die Tenatoprazol und ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel umfasst, in einer an symptomatische Behandlung von Schmerzen und Entzündungen angepassten Form.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die kombinierte Verwendung von Tenatoprazol und zumindest eines entzündungshemmenden Mittels zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen und Entzündungen sowie die kombinierte Verwendung von Tenatoprazol und zumindest eines entzündungshemmenden Mittels zur Herstellung eines Medikaments, das zur symptomatischen Behandlung von Schmerzen und Entzündungen konzipiert ist.
  • Gemäß der Erfindung kann Tenatoprazol in freier Form oder in Form eines Salzes, beispielsweise in Form des Kalium-, Magnesium-, Natrium- oder Calciumsalzes, verwendet werden.
  • Das in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete entzündungshemmende Mittel kann aus klassischen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln (NSAID) und aus Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 ausgewählt werden. So können Tenatoprazol und Aspirin oder ein klassisches NSAID, ausgewählt aus Diclofenac, Etodolac, Indometacin, Naproxen, Ibuprofen und Piroxicam, assoziiert werden. Der in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendete Inhibitor von Cyclooxygenase-2 kann beispielsweise Celecoxib oder Rofecoxib sein.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft, wie nachstehend angegeben, in allen Behandlungen von Schmerzen und Entzündungen, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten, die bereits frühere Erkrankungsfälle in Form von Geschwüren aufweisen, bei Patienten, die unter Behandlung mit Aspirin oder Gerinnungshemmern stehen und dergleichen, verwendet werden. Sie sind insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Rheumatismen, insbesondere von Arthritis und Arthrose, von Zahnfleischschmerzen und dergleichen, geeignet, wo sie schwer wiegende und geringere Verdauungsprobleme in Verbindung mit bekannten entzündungshemmenden Mitteln vermeiden.
  • Die von der Anmelderin durchgeführten Studien zeigten, dass diese Symptome wirksam mit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die Tenatoprazol mit einem entzündungshemmenden Mittel verbindet, behandelt werden können und dass der Vorteil, der im geringeren Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere für Läsionen und Geschwüre in Magen und Zwölffingerdarm, liegt, aus einer spezifischen Wirkungsform von Tenatoprazol resultiert, die die Wirkung des entzündungshemmenden Mittels ergänzt.
  • Tenatoprazol unterscheidet sich von anderen Inhibitoren der Protonenpumpe durch eine erstaunlich längere Halbwertszeit und auch durch eine bedeutende Aussetzung gegenüber Gewebe, wie dies die von der Anmelderin durchgeführten Versuche zeigten.
  • So ermöglichte die Studie in Phase I an Personen vom kaukasischen Typ (n = 8 pro Gruppe), den Einfluss verschiedener Dosen an Tenatoprazol auf die pharmakokinetischen Parameter, im Fall einer Verabreichung auf oralem Weg in einer Einheitsdosis und im Laufe einer Zeitspanne von 7 Tagen, zu zeigen.
  • Die getesteten Dosen belaufen sich auf 10, 20, 40 und 80 mg Tenatoprazol.
  • Die gewonnenen Resultate sind in Tabelle 1 unten zusammengefasst. Tabelle 1
    Figure 00070001
  • In dieser Tabelle tragen die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
    • Cmax
    maximale Konzentration
    Tmax
    Temperatur zur Erreichung der maximalen Konzentration
    T1/2
    Halbwertszeit
    AUC0-t
    Fläche unter der Kurve zwischen den Zeitpunkten 0 und der letzten messbaren Konzentration.
  • Die in Tabelle 1 oben dargestellten Resultate zeigen, dass die mittlere Halbwertszeit zwischen 5 und 6 Stunden nach Verabreichung einer Einheitsdosis und zwischen 5 und 9,5 Stunden nach 7 Tagen Verabreichung, je nach Dosis, liegt. Tenatoprazol weist auch hohe AUC-Werte auf (Fläche unter der Kurve), was auf einen schwachen Metabolismus und/oder eine starke Bioverfügbarkeit bei oraler Verabreichung hinweist. Darüber hinaus steigen die Werte von Cmax, AUC0-t und AUC0-inf auf lineare Weise unabhängig von den Bedingungen zur Verabreichung, ob einmalig oder wiederholt. Der Wert für AUC0-inf wird mittels Extrapolation berechnet.
  • Ein Vergleich der AUC-Werte zwischen zwei Inhibitoren der Protonenpumpe, Lansoprazol und Omeprazol, wurde bereits von Tolman et al. (J. Clin. Gastroenterol. 24(2), 65–70 (1997)) angestellt, doch dieser Vergleich ermöglicht es nicht, die Überlegenheit eines Produkts im Vergleich zu einem anderen zu beurteilen. Tatsächlich spielen hier verschiedene Kriterien mit, d.h. die Zeit der Regeneration der Pumpe und die Zeit, die nach Erreichung der minimalen Konzentration, die erforderlich ist, um die Protonenpumpen zu inhibieren, verstreicht. Bezüglich der Zeit der Regeneration der Pumpen wird beobachtet, dass die Pumpen im Allgemeinen eine Halbwertszeit im Bereich von 30 bis 48 Stunden aufweisen und dass sie somit alle 72 bis 96 Stdunden vollständig erneuert werden.
  • Die von der Anmelderin durchgeführte pharmakokinetische Studie zeigte, dass Tenatoprazol dank seiner unerwarteten pharmakokinetischen Eigenschaften, die bereits oben erläutert wurden, dem Phänomen der Regeneration der Protonenpumpen entgegenwirken kann, indem es eine inhibierende Konzentration über einen ausreichend langen Zeitraum hinweg aufrechterhält, um den oben genannten zwei Kriterien gerecht zu werden.
  • So ermöglicht ihm die verlängerte Aussetzung, die mit der langen Halbwertszeit von Tenatoprazol zusammenhängt, was durch den AUC-Wert belegt wird, längeres Vorhandensein an den Wirkungsstellen und verleiht ihm so eine zeitlich verlängerte pharmakokinetische Wirkung. Die Versuche zeigten somit, dass Tenatoprazol ein Verhältnis von plasmatischer Halbwertszeit/Dauer der Regeneration der Pumpen aufweist, das merklich höher ist als jenes anderer Inhibitoren der Protonenpumpe, was eine Verwendung von Tenatoprazol bei Krankheitsbildern ermöglicht, bei denen derzeitige Medikamente kaum wirksam sind, insbesondere bei der Behandlung von nächtlichen Symptomen von gastroösophagealem Reflux sowie von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren.
  • So liefert Tenatoprazol, wenn es in Verbindung mit einem entzündungshemmenden Mittel wie Diclofenac, Celecoxib, Indometacin, Naproxen, Ibuprofen und Rofecoxib, vorzugsweise durch Verabreichung am Abend vor dem Einschlafen, verabreicht wird, im Vergleich zu anderen Inhibitoren der Protonenpumpe einen signifikanten Vorteil bezüglich der Unterdrückung des Magensäuregehalts und ermöglicht folglich einen effizienten Einfluss auf den nächtlichen Höchstwert des Magensäuregehalts sowie auf die nächtlichen Symptome bei den Patienten, die an gastroösophagealem Reflux leiden, denen das Mittel eine bedeutende Erleichterung verschafft, sogar bei Patienten, die gegenüber klassischen Behandlungen durch übliche Inhibitoren der Protonenpumpe wie Omeprazol unempfänglich sind.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in üblichen Formen verabreicht werden, die an die ausgewählte Art der Verabreichung, beispielsweise an orale oder parenterale Verabreichung, vorzugsweise an orale oder intravenöse Verabreichung, angepasst sind. Beispielsweise können Tabletten- oder Kapselformulierungen, die Tenatoprazol und das entzündungshemmende Mittel als Hauptwirkstoffe enthalten, oder auch Emulsionen oder Lösungen zur parenteralen Verabreichung, die ein Tenatoprazolsalz in Verbindung mit einem oder mehreren entzündungshemmenden Mitteln enthalten, mit einem üblichen annehmbaren pharmazeutischen Träger verwendet werden.
  • Die Einheitsdosen können zwischen 10 und 60 mg Tenatoprazol und zwischen 10 und 500 mg entzündungshemmendes Mittel, insbesondere Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen, Celecoxib oder Rofecoxib, enthalten. Das Gewichtsverhältnis zwischen Tenatoprazol und dem entzündungshemmenden Mittel muss zwischen 1:2 und 1:40 liegen.
  • Eine geeignete Kapselformulierung beispielsweise, die Tenatoprazol in Verbindung mit einem nichtsteroidalen klassischen entzündungshemmenden Mittel enthält, ist nachstehend angegeben:
    Figure 00090001
  • Ein Formulierungsbeispiel, in dem Tenatoprazol mit einem Inhibitor von Cyclooxygenase verbunden wird, ist nachstehend angegeben:
    Figure 00090002
  • Die Dosierung wird vom Arzt unter Berücksichtigung des Zustands des Patienten und der Schwere des Leidens bestimmt. Sie liegt im Allgemeinen im Bereich zwischen täglich 10 und 120 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 40 mg, Tenatoprazol, auf 20 bis 1.600 mg entzündungshemmendes Mittel.
  • Eine Behandlung eines akuten schmerzhaften Entzündungsschubs in Form einer Arthrose des Knies bei einem älteren Patienten kann beispielsweise in der Verabreichung von 1 bis 2 Tabletten, die jeweils 20 mg Tenatoprazol und 100 mg Diclofenac enthalten, jeden Abend während einer Behandlungsdauer, die im Fall einer aggressiven Behandlung oder einer Pflegebehandlung zwischen 4 und 10 Wochen umfassen kann, bestehen.
  • Im Fall von schweren Leiden kann es wirksam sein, das Medikament zuerst intravenös und anschließend oral zu verabreichen. Die Erfindung weist darüber hinaus den Vorteil auf, eine wirksame zyklische Behandlung durch einfache Verabreichung einer einzelnen Tablette pro Woche mit einer Dosierung von 20 oder 40 mg Tenatoprazol in Verbindung mit 100 bis 200 mg entzündungshemmendem Mittel, beispielsweise Diclofenac, Celecoxib oder Rofecoxib, zu ermöglichen.
  • Die nachstehend beschriebene Studie klinischer Fälle zeigt die Wirksamkeit der Zusammensetzung der Erfindung auf. Tabelle 2 Prävention von Verdauungsproblemen
    Figure 00100001
    • T = Tenatoprazol
  • Das Gewichtsverhältnis zwischen NSAID und Tenatoprazol ist in mg angegeben. So bezeichnet "Naproxen/T" "500/20" eine Kapsel, die in sich 500 mg Naproxen und 20 mg Tenatoprazol vereint. Die Behandlung umfasst die Verabreichung einer Kapsel täglich im Rahmen der angegeben Behandlungsdauer. Im Fall der Verbindung von Ibuprofen mit Tenatoprazol enthielt jede Kapsel 400 mg Ibuprofen und 5 mg Tenatoprazol, und die Verabreichung erfolgte somit über 4 Kapseln täglich.
  • Die in Tabelle 2 dargestellten Resultate zeigen, dass die Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die Tenatoprazol mit einem entzündungshemmenden nichtsteroidalen Mittel verbindet, zu keinen Verdauungsproblemen, weder schweren noch geringeren, führte und dass die Behandlung von den Patienten gut toleriert wurde.

Claims (6)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Kombination aus Tenatoprazol und einem oder mehreren entzündungshemmenden Mitteln, ausgewählt aus – nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln, ausgewählt aus Aspirin, Diclofenac, Etodolac, Indometacin, Naproxen, Ibuprofen und Piroxicam, und – Inhibitoren von Cyclooxygenase-2, ausgewählt aus Rofecoxib und Celecoxib, umfasst.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen Tenatoprazol und dem entzündungshemmenden Mittel zwischen 1:2 und 1:40 liegt.
  3. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Einheitsdosen umfasst, die zwischen 10 und 60 mg Tenatoprazol und zwischen 10 und 500 mg entzündungshemmendes Mittel enthalten.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Tenatoprazol in Form von Kalium-, Magnesium-, Natrium- oder Calciumsalz vorliegt.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form zur oralen oder parenteralen Verabreichung vorliegt.
  6. Kombinierte Verwendung von Tenatoprazol und zumindest einem entzündungshemmenden Mittel wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen.
DE60305522T 2002-10-21 2003-10-21 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tenatoprazol und einen entzündungshemmer Expired - Lifetime DE60305522T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0213115 2002-10-21
FR0213115A FR2845917B1 (fr) 2002-10-21 2002-10-21 Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
PCT/FR2003/003120 WO2004037254A1 (fr) 2002-10-21 2003-10-21 Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60305522D1 DE60305522D1 (de) 2006-06-29
DE60305522T2 true DE60305522T2 (de) 2007-05-03

Family

ID=32050605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60305522T Expired - Lifetime DE60305522T2 (de) 2002-10-21 2003-10-21 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tenatoprazol und einen entzündungshemmer

Country Status (18)

Country Link
US (3) US20060287284A1 (de)
EP (1) EP1553942B1 (de)
JP (1) JP2006506376A (de)
KR (2) KR20050090375A (de)
CN (1) CN100376245C (de)
AT (1) ATE326968T1 (de)
AU (1) AU2003285424A1 (de)
BR (1) BR0315455A (de)
CA (1) CA2503211C (de)
CY (1) CY1105429T1 (de)
DE (1) DE60305522T2 (de)
DK (1) DK1553942T3 (de)
ES (1) ES2265594T3 (de)
FR (1) FR2845917B1 (de)
IL (1) IL167591A (de)
PT (1) PT1553942E (de)
SI (1) SI1553942T1 (de)
WO (1) WO2004037254A1 (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
FR2845916B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine
FR2845915B1 (fr) * 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
FR2848555B1 (fr) * 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
WO2006137839A2 (en) * 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
WO2006043280A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Council Of Scientific And Industrial Research Tenatoprazole salts and process of preparation thereof
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
US20090143343A1 (en) * 2007-11-13 2009-06-04 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
JP2011503073A (ja) 2007-11-13 2011-01-27 メリテイジ ファーマ，インク． コルチコステロイド組成物
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010151216A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
CA2860231A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
JP2020502070A (ja) * 2016-11-30 2020-01-23 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５−ｐｇｄｈ阻害剤とコルチコステロイドおよび／またはｔｎｆ阻害剤との組み合わせならびにその使用
JP2020514323A (ja) 2017-02-06 2020-05-21 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物と方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0643426B2 (ja) 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
EP1154771A4 (de) * 1999-02-26 2005-04-20 Nitromed Inc Nitrosierte und nitrosylierte protonenpumpenhemmer, zusammenstellungen und verwendungsmethoden
SE9903831D0 (sv) * 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
GB0002336D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
CA2432642A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
DE60237087D1 (de) * 2001-06-01 2010-09-02 Pozen Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid
FR2845915B1 (fr) * 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
FR2845916B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine
FR2848555B1 (fr) * 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CN1744897A (zh) 2006-03-08
CY1105429T1 (el) 2010-04-28
BR0315455A (pt) 2005-08-23
CA2503211A1 (fr) 2004-05-06
DE60305522D1 (de) 2006-06-29
US20130217723A1 (en) 2013-08-22
WO2004037254A1 (fr) 2004-05-06
JP2006506376A (ja) 2006-02-23
US20100048518A1 (en) 2010-02-25
FR2845917A1 (fr) 2004-04-23
AU2003285424A1 (en) 2004-05-13
IL167591A (en) 2010-04-29
PT1553942E (pt) 2006-10-31
CA2503211C (fr) 2012-06-26
US20060287284A1 (en) 2006-12-21
EP1553942B1 (de) 2006-05-24
CN100376245C (zh) 2008-03-26
AU2003285424A8 (en) 2004-05-13
DK1553942T3 (da) 2006-10-02
FR2845917B1 (fr) 2006-07-07
ES2265594T3 (es) 2007-02-16
KR20120047319A (ko) 2012-05-11
KR20050090375A (ko) 2005-09-13
SI1553942T1 (sl) 2007-04-30
ATE326968T1 (de) 2006-06-15
EP1553942A1 (de) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60305522T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend tenatoprazol und einen entzündungshemmer
DE3854518T2 (de) Mischungen gegen husten/erkältungen mit gehalt an nichtsedierenden antihistaminika.
DE69535234T2 (de) Mittel zur behandlung der allergischen rhinitis und anderer erkrankungen enthaltend descarboethoxyloratadin
DE60210760T2 (de) Verwendung von nk-1-rezeptorantagonisten gegen benigne prostatahyperplasie
DD244293A5 (de) Verfahren zur herstellung eines arzneimittels
DE60037816T2 (de) Pharmazeutische formulierung enthaltend megalatran und dessen pro-pharmaka
DE69934305T2 (de) Verwendung von dexmedetomidine zur sedierung auf der intensivstation
DE60015560T2 (de) Verwendung von aminosäure zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung von insulinresistenz
CH659391A5 (de) Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische pharmazeutische zubereitung.
EP0363671A2 (de) Verwendung von ACE-Inhibitoren gegen Neointimabildung nach Gefässverletzung
DE69621773T2 (de) Verfahren zur erhöhung der therapeutischen wirkung von nsaids und dazu verwendbare zwitterionische phospholipidhaltige zusammensetungen
US20120122919A1 (en) Pharmaceutical composition combining tenatoprazole and a histamine h2-receptor antagonist
KR20020070525A (ko) 디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체를 함유하는소화기 질환 치료제 또는 예방제
DE60017251T2 (de) Kombination der nikotinsäure oder nikotinamid mit riboflavin für die behandlung der pruritus und entzündungstörungen
DE602004010172T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von nierenfunktionsstörungen
EP2106258A2 (de) Nichtsteroidale antiphlogistika gegen husten
DE3779991T2 (de) Dioxopiperidin-derivate enthaltende anxiolytische zusammensetzungen.
DE60312642T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit modifizierter freisetzung
WO2001074354A1 (fr) DIURETIQUES CONTENANT DU η-TOCOTRIENOL
EP2184284B1 (de) Prophylaktikum, hemmer oder therapeutikum für zerebrales aneurisma umfassend ibudilast als wirkstoff
DE10257824A1 (de) Zusammensetzung zur Schmerzbehandlung, insbesondere zur Behandlung von Gelenkschmerzen
JP4628622B2 (ja) 冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防方法
EP3801514A1 (de) Verfahren zur behandlung mit tradipitant
DE69806248T2 (de) Pharmazeutische zubereitung zur behandlung sogenannter rastloser beine
EP1667769A2 (de) Verwendung von galanthamin und seinen derivaten zum herstellen von arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition