ES2265594T3 - Composicion farmaceutica asociando el tenatoprazol y un antiinflamatorio. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica para el tratamiento de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias caracterizada porque comprende, en combinación, tenatoprazol y uno o varios antiinflamatorios elegidos entre - los antiinflamatorios no esteroidianos elegidos entre la aspirina, el diclofenac, el etodolac, la indometacina, el naproxeno, el ibuprofeno y el piroxicam, y - los inhibidores de la ciclo-oxigenasa-2 elegidos entre el rofecoxib y el celecoxib.

Description

Composición farmacéutica asociando el tenatoprazol y un antiiflamatorio.
La presente invención hace referencia a un nueva composición utilizable en terapéutica, y, más particularmente, a una nueva composición farmacéutica que combina un antiinflamatorio y el tenatoprazol, para el tratamiento sintomático del dolor y de las enfermedades inflamatorias, evitando los efectos secundarios de los antiinflamatorios usuales.
Los antiinflamatorios constituyen un tipo de medicamentos ampliamente utilizados desde hace muchos años. Uno de los primeros antiinflamatorios utilizados en terapéutica es la aspirina, cuyas propiedades antipiréticas, antálgicas y antiagregantes plaquetarias son asimismo ampliamente conocidas y justifican su administración para muy diversas indicaciones. Así, se estima que en el mundo se consumen cada año varios millones de comprimidos de aspirina.
Los antiinflamatorios no esteroidianos (AINS) constituyen los medicamentos más frecuentemente utilizados para el tratamiento del dolor y de las inflamaciones agudas. Estos medicamentos se distribuyen esencialmente entre los AINS clásicos y los inhibidores de las iso-enzimas-2 de la ciclooxigenasa (COX-2).
Por ejemplo, la aspirina, el diclofenac, el etodolac, la indometacina, el neproxeno, el ibuprofeno y el piroxicam, constituyen unos AINS clásicos corrientemente prescritos para el tratamiento sintomático de los reumatismos inflamatorios y de las artrosis.
Sin embargo, los AINS de tipo clásico presentan determinados efectos indeseables, y, en particular, adolecen de una tendencia a inducir ulceraciones gástricas o intestinales (Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, sexta edición, Mc Graw Hill). Estos efectos indesables se hallan relacionados con la inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa-1 (COX-1), isoforma constitutiva. Estos efectos indeseables resultan tanto más molestos cuando el medicamento debe ser administrado durante un periodo de tiempo más prolongado, en particular, en vistas al tratamiento de afecciones crónicas.
El descubrimiento de la existencia de otra isoforma de la enzima ciclo-oxigenara, la ciclo-oxigenasa-2 (COX-2), isoforma inducida en el establecimiento de la inflamación, a permitido proyectar la puesta a punto dse medicamentos potencialmente más específicos y más seguros. Estos AINS de los que puede disponerse actualmente desarrollan el efecto de inhibir selectivamente la acción de la COX-2, y, consecuentemente, pueden actuar sobre la inflamación con una más reducida incidencia de efectos secundarios indeseables sobre el tracto gastrointestinal superior. Así han podido desarrollarse unos inhibidores de COX-2, tales como el celecoxib y el rofecoxib, que constituyen una nueva clase de medicamentos para el tratamiento sintomático de las enfermedades inflamatorias.
Sin embargo, si bien los inhibidores de COX-2 permiten reducir sensiblemente las perturbaciones más importantes, tales como las úlceras gástricas o hemorrágicas, relacionadas con la administración de los AINS de tipo clásico, dichos inhibidores no representan ni aportan ninguna mejora significativa en lo que respecta a las perturbaciones de menor importancia, tales como las gastralgias y las dispepsias, y tampoco sirven para evitar la totalidad de las perturbaciones importantes. Así, un estudio recientemente efectuado ha puesto de manifiesto que los porcentajes de perturbaciones de menor importancia entre los pacientes a los que se administró celecobix eran de un 4,8% (gastralgias), un 4,8% (síntomas dispépticos) y un 2,4% (náuseas), mientras que en el caso de un tratamiento a base de un AINS de tipo clásico, estos porcentajes eran, respectivamente, de un 6,2%, un 5,9% y un 3,4%. Se obtuvieron unos resultados similares al establecer la comparación entre los tratamientos realizados con otro inhibidor de COX-2, el rofecoxib, y unos AINS de tipo clásico.
El tenatroprazol, es decir, la 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]imidazo[4,5-b]piridina, aparece descrito en la patente EP 254 588. Esta sustancia forma parte de los medicamentos que son considerados inhibidores de la bomba de protones, útiles para el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales.
El primer derivado conocido de esta serie es el omeprazol, que aparece descrito en la patente EP 005 129, el cual posee propiedades inhibidoras de la secreción ácida gástrica, y es ampliamente utilizado a título de anti-ulceroso en terapéutica humana. Entre los restantes inhibidores de la bomba de protones además del omeprazol, es posible citar también el rabeprazol, el pantoprazol y el lansoprazol, todos los cuales presentan una analogía estructural, y forman parte del grupo de los piridinil-metil-sulfinil-bencimidazoles. El tenatoprazol presenta una estructura análoga, pero del tipo imidazo-piridina. Estos compuestos son sulfóxidos que presentan una asimetría a nivel del átomo de azufre y, consecuentemente, se presentan por lo general bajo la forma de una mezcla racémica de dos enantiómeros.
Se ha previsto utilizar también el omeprazol para el tratamiento de las perturbaciones del reflujo gastro-esofagiano, pero su acción en cuanto a esta indicación no ha resultado totalmente satisfactoria. Así, unos estudios han puesto de manifiesto que la duración de su acción, igual que en el caso de otros inhibidores de la bomba de protones, resulta insuficiente para poder tratar de una manera eficaz el reflujo nocturno.
El tenotoprazol aparece descrito detalladamente en la patente EP 254 588, así como sus propiedades inhibidoras del ATPase (H^{+} + K^{+}) y de la secreción de ácido gástrico.
\newpage
Se ha ya propuesto la prescripción de inhibidores de la bomba de protones, tales como el omeprazol, a los pacientes tratados con anti-inflamatorios con objeto de limitar los efectos secundarios y, en particular, las complicaciones relacionadas con las lesiones y las úlceras gástricas, pero estos efectos secundarios de los anti-inflamatorios pueden resultar muy severos y son imprevisibles, especialmente en los pacientes de riesgo, tales como las personas ancianas, y la administración conjunta de un inhibidor de tipo usual de la bomba de protones no responde de manera satisfactoria a las necesidades correspondientes a un tratamiento preventivo.
La solicitud de patente WO 01.66088 hace referencia a una forma farmacéutica autoemulsionante para administración oral de un AINS liberando el agrupamiento NO, que forma "in situ" una emulsión al entrar en contacto con los fluidos gástricos. En esta solicitud se evoca también la posibilidad de asociar un anti-inflamatorio de este tipo con un inhibidor usual de la bomba de protones, tal como el omeprazol. En la solicitud de patente WO 01.56537 se describen unos anti-inflamatorios de la serie de los inhibidores de COX2 que se supone que deben aumentar la motilidad gastro-intestinal, previendo asimismo la posibilidad de asociarlos con inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, en ninguno de estos documentos aparece descrito un sólo ejemplo de una asociación de este tipo y en ninguno de ellos se prevé más particularmente la posibilidad de asociar unantiinflamatorio con, específicamente, el tenatoprazol.
La asociación entre un producto análogo a la prostaglandina E1, tal como el misoprostol, con un antiinflamatorio tal como el diclofenac, ha sido asimismo propuesta para el tratamiento de los efectos secundarios de la ulceración gástrica del antiinflamatorio, pero la semivía de eliminación del misoprostol resulta excesivamente corta para poder proporcionar un efecto debidamente prolongado.
Subsiste, en consecuencia, la necesidad de poder contar con un medicamento con actividad antiinflamatoria que pueda ser utilizado en tratamientos prolongados sin ocasionar efectos secundarios nefastos, especialmente en los pacientes de elevada edad o que presenten riesgos de ulceración gastro-duodenal, y que proporcione, además, un efecto preventivo en relación con los expresados efectos secundarios.
La presente invención tiene precisamente el objetivo de poner a la disposición de los facultativos un medicamento destinado al tratamiento de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias, especialmente para el tratamiento sintomático de las enfermedades inflamatorias, tales como, por ejemplo, los reumatismos inflamatorios, la artritis y la artrosis, y que pueda desarrollar un efecto preventivo ante los efectos secundarios de lesiones y ulceraciones gastroduodenales.
Los estudios realizados por la solicitante han puesto de manifiesto que la asociación del tenatoprazol con un antiinflamatorio ocasiona unos efectos inesperados con respecto a otros inhibidores de la bomba de protones y a los antiinflamatorios, especialmente los AINS, utilizados aislada mente o en asociación. Más en particular, ha quedado demostrado que la asociación del tenatoprazol con uno o varios antiinflamatorios proporciona un control de la acidez gástrica con la acción antiinflamatoria, permtiendo alcanzar un mejor grado de aficacia y un mejor grado de seguridad en la utilización, permitiendo tratar de una manera eficaza los pacientes que sufran dolores y enfermedades inflamatorias, en particular inflamaciones reumáticas tales como la artritis, la poliartritis reumática y la artrosis, evitando las perturbaciones digestivas ocasionadas por los antiinflamatorios.
La presente invención tiene pues por objeto una composición farmacéutica en la que se hallan asociados un inhibidor de la bomba de protones específico, el tenatoprazol y uno o varios antinflamatorios.
La presente invención tiene asimismo por objeto una composición farmacéutica dispuesta para ser administrada por vía oral o parenteral, que comprende tenatoprazol y uno o varios antiinflamatorios, bajo una forma adecuada para el tratamiento sintomático de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias.
La invención tiene además por objeto la utilización combinada del tenatoprazol y de al menos un antiinflamatorio para el tratamiento sintomático de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias, así como la utilización combinada del tenatoprazol y de al menos un antiinflamatorio para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento sintomático de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias.
De acuerdo con la invención, el tenatoprazol puede ser utilizado bajo su forma libre o bajo la forma de una sal, como, por ejemplo, una sal de potasio, de magnesio, de sodio o de calcio.
El antiinflamatorio utilizado en las composiciones que constituyen objeto de la presente invención puede elegirse entre los antiinflamatorios no esteroidianos (AINS) clásicos y los inhibidores de la ciclo-oxigenasa-2. Así, es posible asociar el tenatoprazol con la aspirina, o con un AINS clásico elegido entre el diclofenac, el etodolac, la indometacina, el naptoxeno, el ibuprofeno y el pirocoxicam. El inhibidor utilizado de ciclo-oxigenara-2 en las composiciones que constituyen objeto de la presente invención puede ser, por ejemplo, el celecobix o el rofecobix.
Tal como se ha indicado ya anteriormente, las composiciones objeto de la presente invención pueden ser ventajosamente utilizadas en relación con todos los tratamientos de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias, en particular en las personas de edad avanzada, los sujetos que presenten antecedentes ulcerosos, los pacientes sometidos a tratamientos a base de aspirina o de antocoagulantes, etc. Estas composiciones resultan especialmente adecuadas para el tratamiento de los reumatismos inflamatorios, en particular la artritis y la artrosis, los dolores gingivales, etc., en relación con los que evitan las complicaciones digestivas de mayor o menos importancia relacionadas con los antiinflamatorios de tipo conocido.
Los estudios realizados por la solicitante han puesto de manifiesto que los indicados síntomas pueden ser eficazmente tratados con una composición realizada de acuerdo con la presente invención, asociando el tenatoprazol con un antiinflamatorio, y que la ventaja constituida por un riesgo mínimo de lesiones y de úlceras gastroduodenales es consecuencia de una forma de actividad específica del tenatoprazol que completa la del antiinflama-
torio.
En efecto, el tenatoprazol se diferencia de los restantes inhibidores de la bomba de protones por una semivida de eliminación sorprendentemente más larga, y también por una exposición tilusar importante, tal como han puesto de manifiesto los experimentos llevados a cabo por la entidad solicitante.
Así, el estudio de fase I entre individuos de un determinado tipo (n=8 por grupo) han permitido detectar la influencia de diferentes dosis de tenatoprazol sobre los parámetros farmacocinéticos, en el caso de una administración por vía oral en una dosis única y durante un periodo de siete días.
Las dosis experimentadas son de 10, 20, 40 y 80 mg de tenatoprazol.
Los resultados obtenidos han sido reagrupados en el Cuadro I que se inserta a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
CUADRO I
Dosis única Dosis repetida (7 días)
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 60 mg
Cmax (\mug(ml) 0,9 2,4 5,3 8,3 1,6 3 5,5 11,8
Tmax (h) 4 4 3 3 3 2 3 2
T1/2 (h) 5 6 6 7 5 8 9 9,2
AUC_{o-t} 8 24 43 97 13 36 75 218 
\vskip1.000000\baselineskip
En este cuadro, las abreviaciones que se han utilizado tienen los siguientes significados
\vskip1.000000\baselineskip
Cmax
concentración máxima
Tmax
tiempo para obtener la concentración máxima
T1/2
tiempo de semivida de eliminación
AUC_{o-t}
área bajo la curva, entre el tiempo 0 y la última concentración capaz de ser medida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados que se han expuesto en el Cuadro I precedente ponen de manifiesto que las medias de tiempo de semivida de eliminación se hallan comprendidos entre 5 y 6 horas después de la administración de una dosis única y entre 5 y 9,5 horas después de 7 días de administración, según sea la dosis. El tenatoprazol presenta también elevados valores de AUC (área bajo la curva) que ponen de manifiesto un reducido porcentaje de metabolismo y/o una elevada biodisponibilidad por vía oral. Además, sean las que sean las condiciones de administración, única o repetida, los valores de Cmax, AUC_{o-t} y AUC_{c-inf} se acrecientan de una manera lineal. El valor de AUC_{o-inf} ha sido calculado por extrapolación.
Una comparación entre los valores de AUC entre dos inhibidores de la bomba de protones, el lansoprazol y el omeoprazol, ha sido ya realizada por Tolman y otros (J. Clin. Gastroenterol., 24 (2), 65-70, 1997), pero esta comparación no permite juzgar acerca de la superioridad de un producto con respecto al otro. En efecto, pueden entrar en juego diferentes criterios, a saber, el tiempo de regeneración de la bomba y el tiempo pasado por encima de la concentración mínima necesaria para inhibir las bombas de protones. En lo que hace referencia al tiempo de regeneración de las bombas, se observa que las bombas tienen por lo general una duración de semivida del orden de entre 30 y 48 horas, y, consecuentemente, se renuevan por completo todas ellas entre cada 72 y cada 96
horas.
El estudio farmacocinético llevado a cabo por la solicitante ha puesto de manifiesto que, merced a las propiedades farmacocinéticas inesperadas a las que se ha hecho referencia anteriormente, el tenatoprazol permite oponerse al fenómeno de regeneración de las bombas de protones manteniendo al mismo tiempo una concentración inhibidora durante un periodo de tiempo suficientemente prolongado para responder a los dos criterios precedentemente
aludidos.
\newpage
Así, la exposición prolongada combina da con la prolongada semivida de aliminación del tenatoprazol, evidencia por el valor de AUC, le confiere una más prolongada presencia a nivel de las zonas o puntos de acción y, en consecuencia, desarrolla un efecto farmacodinámico prolongado en el tiempo. Los experimentos efectuados ponen asimismo de manifiesto que el tenatoprazol posee una relación semivida plasmática/tiempo de regeneración de las bombas notablemente más elevado que el correspondiente a los restantes inhibidores de la bomba de protones, lo que permite llevar a cabo su utilización en relación con las patologías con respecto a las que los medicamentos actuales resultan poco eficaces, en particular para el tratamiento de los síntomas nocturnos del reflujo gastro-esofagiano, así como de las úlceras gástricas y duodenales.
Además, cuando el tenatoprazol se halla asociado con un antiinflamatorio, tal como el diclofenac, el celecoxib, la indometacina, el naproxeno, el ibuprofeno y el rofecoxib, preferentemente en vistas a su administración al anochecer, antes de acostarse, en comparación con los otros inhibidores de la bomba de protones, proporciona una ventaja significativa en lo que afecta a la supresión de la acidez gástrica, y consecuentemente permite una acción eficaz sobre el pico nocturno de acidez gástrica así como sobre los síntomas nocturnos en los pacientes que sufren del reflujo gastroesofagiano, a los que proporciona un alivio muy importante, incluso en los pacientes que son refractarios a los tratamientos clásicos por medio de inhibidores de la bomba de protones de tipo corriente, tales como, por ejemplo, el
omeprazol.
La composición que constituye objeto de la presente invención puede ser administrada bajo las formas usuales que resulten apropiadas en relación con el tipo de administración que en cada caso se elija, por ejemplo, por vía oral o parenteral, preferentemente por vía oral o intravenosa. Es posible utilizar, por ejemplo, unas formulaciones de comprimidos o de gélulas que contengan el tenatoprazol y el antiinflamatorio como principios activos, o también emulsiones o soluciones para su administración parenteral que contengan una sal de tenatoprazol asociada a uno o varios antiinflamatorios, con un soporte de tipo usual que resulte farmacológicamente aceptable.
Las dosis unitarias pueden contener entre 10 y 60 mg de tenatoprazol y entre 10 y 500 mg de antiinflamatorio, en particular el diclofenac, el naproxeno, el ibuprofeno, el celecoxib o el rofecoxib. La proporción en peso del tenatoprazol con respecto al antiinflamatorio debe hallarse comprendida entre 1/2 y 1/40.
A título de ejemplo, una formulación apropiada de una gélula que contenga el tenatoprazol asociado a un antiinflamatorio no esterodiano de tipo clásico, se indica a continuación:
Tenatoprazol 20 mg
Diclofenac 200 mg
excipientes q.s.p. 300 mg
A continuación se indica una formulación en la que se hallan asociados el tenatoprazol con un inhibidor de ciclo-oxigenasa:
Tenatoprazol 20 mg
Celecoxib 200 mg
excipiente q.s.p. 300 mg
La posología debe ser determinada por el facultativo en función del estado del paciente y de la gravedad de la afección. Por lo general, dicha posología se hallará comprendida entre 10 y 120 mg, preferentemente entre 20 y 40 mg, de tenatoprazol por día, para entre 20 y 1.600 mg de antiinflamatorio.
Por ejemplo, el tratamiento de un brote inflamatorio doloroso de artrosis de la rodilla en un sujeto de edad avanzada puede consistir en la administración de entre 1 y 2 comprimidos cada uno de los cuales contenga 20 mg de tenatoprazol y 100 mg de diclofenac, cada tarde durante un periodo de tiempo que puede estar comprendido entre 4 y 10 semanas, en el supuesto de un tratamiento de ataque o de mantenimiento.
En caso de afecciones severas, puede resultar eficaz administrar el medicamento por vía intravenosa en un primer periodo de tiempo, y a continuación por vía oral. Por otra parte, la invención presenta además la ventaja de permitir un tratamiento secuencia) eficaz mediante la simple administración, cada semana, de un único comprimido dosificado de manera que contenga 20 ó 40 mg de tenatoprazol asociado con entre 100 y 200 mg de antiinflamatorio, tal corno, por ejemplo, el diclofenac, el celecoxib o el rofecoxib.
El estudio de los casos clínicos que se describe a continuación ha puesto de relieve la eficacia de la composición que constituye objeto de la invención.
CUADRO 2 Prevención de los trastornos digestivos
Edad/ Asociación Proporción Duración Trastorno Trastorno Tolerancia
sexo AINS/tenato en peso tratamiento digestivo grave digestivo menor
45/F Naproxeno/T 500/20 8 sem. 0 0 +++
39/F Diclofenac/T 100/20 12 sem. 0 0 +++
41/M Ibuprofeno/T 1600/20 8 sem. 0 0 +++
34/M Diclofenac/T 100/20 8 sem. 0 0 +++
52/M Celecoxib/T 200/20 8 sem. 0 0 +++
39/M Celecoxib/T 200/20 10 sem. 0 0 +++
T = tenatoprazol
La relación en peso del AINS con respecto al tenatoprazol se ha expresado en mg. Así, "Naproxeno/T" "500/20" significa una gélula en la que se hallen asociados 500 mg de naproxeno y 20 mg de de tenatoprazol. El tratamiento comprendía la administración de una gélula cada día durante el periodo de tiempo que se indica. En el caso de la asociación entre el ibuprofeno y el tenatoprazol, cada gélula contenía 400 mg de ibuprofeno y 5 mg de tenatoprazol, y la administración se llevaba a cabo a razón de 4 gélulas cada día.
Los resultados que aparecen expuesto en el Cuadro 2 precedente ponen de manifiesto que la administración de una composición objeto de la invención, en la que aparecen asociados el tenatoprazol y un antiinflamatorio no esteroidiano, no ha provocado ningún trastorno digestivo, ni grave ni de menos importancia, y que el tratamiento ha sido perfectamente tolerado.

Claims (6)

1. Composición farmacéutica para el tratamiento de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias caracterizada porque comprende, en combinación, tenatoprazol y uno o varios antiinflamatorios elegidos entre
-
los antiinflamatorios no esteroidianos elegidos entre la aspirina, el diclofenac, el etodolac, la indometacina, el naproxeno, el ibuprofeno y el piroxicam, y
-
los inhibidores de la ciclo-oxigenasa-2 elegidos entre el rofecoxib y el celecoxib.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la relación en peso del tenatoprazol con respecto a el antiinflamatorio se halla comprendida entre 1:2 y 1:40.
3. Composición según una cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende unas dosis unitarias que contienen entre 10 y 60 mg de tenatoprazol y entre 10 y 500 mg de antiinflamatorio.
4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el tenatoprazol se presenta bajo la forma de sal de potasio, de magnesio, de sodio o de calcio.
5. Composición según una cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se presenta bajo una forma apropiada para su administración oral o parenteral.
6. Utilización combinada del tenatoprazol y de al menos un antiinflamatorio tal como ha quedado definido en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las manifestaciones dolorosas e inflamatorias.
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