CN113993514A - 将地西泮和二氯芬酸组合给药以治疗疼痛 - Google Patents

Abstract

一种组合制剂，用于将地西泮和二氯芬酸钠组合给药以短期专门治疗基于以下适应症的疼痛：椎间盘突出，腰痛，腰坐骨神经痛，背部疼痛，颈部疼痛，颈部神经痛，坐骨神经痛，慢性肢体疼痛，偏头痛，头痛，关节疼痛，心肌梗塞，术后疼痛，骨折，烧伤，肿瘤疼痛或肿瘤导致的疼痛，风湿病，牙痛，在药物戒断情况下的疼痛，全身疼痛或来源未知的疼痛，由于筋膜和结缔组织触发的疼痛，截肢之后的幻痛，上述疼痛和其他疼痛的组合，该组合制剂用作片剂、胶囊、注射物、输液、饮用安瓶或滴剂。

Description

将地西泮和二氯芬酸组合给药以治疗疼痛

本发明涉及一种止痛药物，该止痛药物由地西泮和二氯芬酸钠两种组分组成，用于偏头痛、急性严重背痛、严重关节疼痛和多种其他的疼痛症状。其效用很强并且替代吗啡治疗。将其短期或长期给药并且不应与其他药物一起摄入。这两种组分自身是很久以来已知且广泛使用的。

地西泮在1950年发明并且自1963年以来以商品名安定(Valium)售卖。除了其用于急性焦虑、兴奋和恐惧状态的综合征治疗之外，地西泮用在手术性和诊断性干预的术前用药。它同样作为肌肉松弛剂和作为用于紧急治疗剂用于预防法和抗惊厥式治疗癫痫大发作并且用于在儿童中出现的发烧痉挛的疗法。这些应用是为人熟知的并且可以在维基百科中随时查到。用于偏头痛、急性严重背痛和严重关节疼痛的应用对于单独的地西泮而言是未知的。

一般已知多种交互作用。作用于大脑的药剂(例如镇静剂，安眠剂，抗抑郁剂，各种止痛剂，抗癫痫药剂如镇痫剂或肌肉松弛剂，同样还有一些抗胃溃疡、肺结核、真菌疾病、哮喘或者用于酒精戒断的药剂)与地西泮在其作用上互相影响。在地西泮与其他中枢作用的物质(如酒精、神经阻滞剂、抗焦虑剂、镇静剂、抗抑郁剂、安眠药、抗惊厥剂、麻醉精神分析剂、麻醉剂和镇定性抗组胺剂)相组合时要考虑到，其作用可以互相增强。然而与二氯芬酸钠一起的效用增强迄今为止是未知的，二氯芬酸钠也不属于上述这些物质类别。

对于地西泮还已知许多副作用。所报告的有疲劳、强烈的日间镇定、头晕、嗜睡、虚弱、眩晕、头痛、运动失调、反应时间延迟、意识错乱、顺行性遗忘症、悬置效应

如注意力障碍和残留疲劳、反应能力受损。为了补偿这些副作用通常采用例如咖啡因的反作用剂。

地西泮经由细胞色素P450酶体系分解。这种酶体系的抑制剂导致地西泮的缓慢分解以及其延长或增强的效果。另外，地西泮增强了其他肌肉松弛剂的效果以及笑气和止痛剂的效果。应避免地西泮和奥美拉唑、西咪替丁、酮康唑、氟付沙明、氟西汀的组合应用，因为这些物质延缓了地西泮的分解。在此方面所关注的是将其用作奥美拉唑的替代，以缓和止痛剂(尤其还有二氯芬酸钠)的扰乱胃部的作用。

此外一般已知的是，地西泮作为GABA_A受体的变构调节物起作用并且增强神经递质GABA的抑制性作用。在此，地西泮作为激动剂结合到这个受体的苯二氮平结合位点并且于是促成其构象变化。这提高了针对GABA的受体敏感性。增强的GABA活性造成提高的氯离子通道打开速度并且由此造成氯离子向细胞中的增强的流入。由于超极化，提高细胞内氯离子浓度造成细胞的降低的可激动性。

相反，1965年发明的二氯芬酸的效果基于对环加氧酶的抑制且由此降低的前列腺素合成。其原因是对环加氧酶COX-1和COX-2的抑制，由此不能再产生促发炎症的前列腺素。二氯芬酸可能直接参与脂质氧化酶物质交换并且抑制白细胞三烯的形成。二氯芬酸的止痛作用通过胡椒碱(胡椒的内含物质)升高。二氯芬酸作为与钠或钾的盐来提供。本发明仅涉及钠盐，即二氯芬酸钠。

地西泮和二氯芬酸的这两种有效机制是如此不同，使得不能明显表现出共效作用。

对于二氯芬酸而言，许多不希望的效果也是已知的。最常见的是消化障碍、积水、高血压、皮疹、头痛、眩晕和头晕。

二氯芬酸属于非类固醇消炎药，简称为NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drugs)。这个专业术语表明，它是一种抗炎药剂，但是既不是可的松制品也不是吗啡衍生物。二氯芬酸用于抑制疼痛和炎症并且还降低发热。

二氯芬酸对抗偏头痛的应用也是已知的。于是，将在市场上作为扶他林K偏头痛50mg包衣片的二氯芬酸钾开出处方对抗偏头痛。

地西泮和二氯芬酸的增强作用或可能的组合作用在普通人中无论如何都不是熟知的并且通过已知的作用机制来看也不是显而易见的。虽然如此，在文献中可以发现相结合地多次提及这两种物质。

肌肉松弛剂与止痛的、非类固醇的、抑制炎症的药剂NSAID的组合作用总体上已经在US 4,923,898 A中说明，其中对于这两个组中的每一个组而言，提及许多物质和物质类别。其中还有二氯芬酸和地西泮，理论上虽然对其公开地进行了观察，但是既没有展示具有这种组合的实施例，也没有在权利要求书中明确或一般性地要求保护二氯芬酸和地西泮的组合。因此假定，这种增强组合效果是未知的并且业界的注意力应指向其他药物和药物组合。

在申请文件WO 86/03681 A1中报告了具有附加的咖啡因的组合效果。在此也没有明确提及二氯芬酸和地西泮的组合，虽然这两种物质分别与其他肌肉松弛剂和止痛的、非类固醇的、抑制炎症的药剂组合，另外还与咖啡因组合。即，不仅二氯芬酸与地西泮的增强组合效果是未知的，而且以下情况也是未知的，即，应缓和组合药剂之一的副作用的其他附加药剂同时还可能或可以消除该组合的增强效果。

因此，描述了大量的药物，这些药物除许多其他物质之外还具有少量混入的二氯芬酸和地西泮，在此增强的组合效果也是未知的，或者该增强效果被其余的混合物组成部分不希望地补偿。同时已知如下报告，其中通过还包含这两种物质的混合物产生了显著的副作用。于是，文章“合法药物滥用中的下坡路(Rutschbahn in den legalenDrogensumpf)”，镜报37/1987，第228-229、232、235、238、241、244-245、248-249、252-253页描述了一名女运动员由于不同止痛剂(除其他之外还有地西泮和二氯芬酸)的组合而死亡。

WO 02/11700 A1描述了地西泮和二氯芬酸的组合的外用用途，其中该产品分别以1个百分比存在于制剂中。应将该产品擦抹到相关位置。明确的是，由此不能考虑将其用于关节疼痛、偏头痛和背痛，因为这些疼痛不能通过表面肌肉引起并且所建议的解决方案可能不会带来缓解，即便具有主要组成成分二氯芬酸的扶他林软膏应作用于关节疼痛。另一方面，通过纯外用应用也没有产生副作用问题。

还对二氯芬酸钠和地西泮的受体进行了研究，但是其中研究的目的是通过磺胺甲噁唑的置换来测量(MDd Kamal Hossain,Amina Khatun,Mahmudur Rahman,Md NahidAkter,Sadia Afreen Chowdhury,SM Mahbubul Alam:Characterization of the Effectof Drug-Drug-Interaction on Protein Binding in Concurrent Administration ofSulfamethoxazol and Diclofenac Sodium Using Bovine Serum Albumin,AdvancedPharmaceutical Bulletin 2016,6(4),589-595[MDd Kamal Hossain，Amina Khatun，Mahmudur Rahman，Md Nahid Akter，Sadia Afreen Chowdhury，SM Mahbubul Alam：在同时给药磺胺甲噁唑和二氯芬酸钠时使用牛血清白蛋白表征在蛋白质结合上的药物-药物相互作用的效果，Advanced Pharmaceutical Bulletin 2016，6(4)，589-595])。在此已经发现，发生了此类置换并且同时发现二氯芬酸钠还将地西泮从对应的受体置换。在此方面虽然确定了交互作用，但是没有发现或通过结果没有明显看出由组合造成的效果增强。

在伊朗的在用于去除子宫息肉的手术的研究中发现了二氯芬酸钠和地西泮的组合的令人满意的效果(Zahra Asgari,Maryam Razavi,Reihaneh Hosseini,MasoumehNataj,Mahroo Rezaeinejad,Mahdi Sepidarkish,Evaluation of Paracervical Blockand IV Sedation for Pain Management during Hysteroscopic Polypectomy:ARandomized Clinical Trial,Hindawi Pain Research and Management,Volume 2017,Article ID 5309408,7Pages[Zahra Asgari，Maryam Razavi，Reihaneh Hosseini，Masoumeh Nataj，Mahroo Rezaeinejad，Mahdi Sepidarkish，在宫腔镜子宫息肉切除期间疼痛管理的宫颈旁阻滞和IV镇静的评估：随机的临床试验，Hindawi疼痛研究和管理，2017卷，文章编号5309408，7页])。在此一次给药10mg地西泮和100mg二氯芬酸并且将其与经典麻醉方式的对照组进行比较。在此，在这些对比组之间不存在显著的差别，没有出现副作用。即存在相似的作用。

地西泮和二氯芬酸的组合以直肠方式用作幼儿手术的预备。对比研究(S.M.Filatov,G.A.Baer,M.G.F.Rorarius,M.Oikkonen:Efficacy and safety ofpremedication with oral ketamine for day-case adenoidectomy compared withrectal diazepam/diclofenac and EMLA,Acta Anaesthesiol Scand 2000,44,118-124[S.M.Filatov，G.A.Baer，M.G.F.Rorarius，M.Oikkonen：日间增殖腺切除术的口服氯胺酮的术前用药效用和安全性与直肠地西泮/二氯芬酸和EMLA的比较，Acta AnaesthesiolScand 2000，44，118-124])在此显示出与给予氯胺酮没有实质性区别。由于手术前几乎不需要对抗疼痛，所示无法观察共效作用。

在其中研究了直肠式施加二氯芬酸和萘丁美酮(两者均为止痛的、非类固醇的、抑制炎症的药剂(NSAID))组合的作用的研究中(Nao Setoguchi,Norito Takamura,Ken-ichiFujita,Kenji Ogata,Jin Tokunaga,Toyotaka Nishio,Etsuo Chosa,Kazuhiko Arimori,Keiichi Kawai,Ryuichi Yamamoto:A diclofenac suppository-nabumetonecombination therapy for arthritic pain relief and a monitoring method for thediclofenac binding capacity of HSA site II in rheumatoid arthritis；Biopharmaceutics&Drug Disposition 34,125-136(2013)[Nao Setoguchi，NoritoTakamura，Ken-ichi Fujita，Kenji Ogata，Jin Tokunaga，Toyotaka Nishio，EtsuoChosa，Kazuhiko Arimori，Keiichi Kawai，Ryuichi Yamamoto：用于关节炎疼痛缓解的二氯芬酸栓剂-萘丁美酮组合疗法以及用于风湿性关节炎中HSA位点II的二氯芬酸结合能力的监测方法；生物制药&药物置换34，125-136(2013)])，使用地西泮作为对照。在此一方面证明，在二氯芬酸结合到HSA(人类血清蛋白)的位点II而不是位点I。另一方面得出，地西泮和二氯芬酸关于这种结合是并行的并且在此地西泮置换了二氯芬酸。其结果是，血液中游离的二氯芬酸的浓度再次升高，因为它不被HSA固定结合并且由此可以更好地进入组织中以便展现其作用。但是此研究没有辨认出二氯芬酸和地西泮的共同作用，而是得到了关于该方法有效性的结论，以便在应用二氯芬酸与萘丁美酮的组合时观察HSA结合。

然而，在血液中浓度升高时二氯芬酸的有效性的展现并不是当然的，因为地西泮同样也可以从类似于HSA位点II构造的其他受体置换有效物质二氯芬酸。然后二氯芬酸虽然可能更好地富集在组织中，但是这可能不会产生更佳的作用机制。即，对环加氧酶的抑制和由此降低的前列腺素合成可能既不被增强也不针对性地发生。

通过地西泮释放二氯芬酸还影响了代谢。如果分解机制同样不受阻碍的话，游离的二氯芬酸与游离的地西泮一样较快速地分解。二氯芬酸的分解决速步通过酶CYP2C9来确定，在地西泮的情况下是CYP2C19，两者都是细胞色素P450酶体系的酶。在此没有出现相反的影响。但是要强调的是，许多其他常用的药物以及一些营养剂在此可能具有显著的影响。这涉及例如可商购的质子泵阻滞剂(这些质子泵阻滞剂用于补偿二氯芬酸的消化系统并发症)、还有抗抑郁剂、血压调节剂和其他NSAID。因此建议的是，不摄入其他药物或者使其摄入暂时处于医生控制之下。

疼痛从几乎位于身体各处中、如在皮肤、内脏或血管中的疼痛感受器(所谓的痛觉感受器(Nozizeptoren))从神经被传导到大脑中。当变得过热或过冷、或者超过一定的压力、或者出现化学刺激(例如在发炎情况下散布化学物质时)，疼痛感受器对其进行响应。

因此本发明的目的是提供一种新的止痛药物，用于对中等至非常强烈的疼痛的综合征对抗和持续治疗。

在实践中大多数情况下将疼痛分级为0至10的疼痛标度。下面应对应于www.ratgeber-schmerzen.de/schmerzen/definition/schmerzskala/使用具有10级的疼痛标度来描述疼痛强度，其中国际上常用的标度都是类似的，但是所有这些一般都缺少可客观测量性并且通常必须以主观方式获取：

0:无疼痛。

1:非常小的、几乎不可察觉的疼痛。

2:较小的疼痛：持续时间段，很可能是暂时的或逐渐增大的。

3:可察觉的疼痛：受到关注的疼痛，然而人们可以与之伴随地正常生活并且习惯这种疼痛。

4:中等疼痛：如果患者分心，有时可以忽略这种疼痛，但一直是可察觉的。

5:中强疼痛：相关患者最多能忽略疼痛几分钟并且当希望集中精力工作或参与社交活动时必须主动进行努力。

6:中强疼痛：在所有正常的日常活动方面干扰患者；难以集中精力。

7:强烈疼痛：在感受中占主导；社交接触和进行正常日常活动都受到严重影响；睡眠也受到干扰。

8:密集疼痛：身体活动受到实际限制；只有在巨大努力下才能交谈，大约对应于在自然分娩时的疼痛。

9:不可忍受的疼痛：无法进行对话，患者喊叫或呻吟。

10:不可描述的疼痛：患者无法直立并且可能处于谵妄。

本发明主要涉及5至10级的疼痛强度，但是在较小剂量下还适合于且可用于较低的疼痛强度。

本发明实现了通过由地西泮和二氯芬酸钠这两种有效物质形成的组合制剂来进行综合征对抗和持续治疗的目的，以便治疗疼痛、主要是灼烧性和刺痛性疼痛，用于以下适应症：

·椎间盘突出，

·腰痛和背痛，

·腰坐骨神经痛，

·背部疼痛，

·颈部疼痛和肌肉紧张性颈部疼痛，HWS综合征，

·颈部神经痛，

·坐骨神经痛，

·小关节综合征，

·慢性肢体疼痛，

·在骨质疏松、关节症、关节炎、软组织风湿、肌腱受伤、局部缺血、超重的情况下的肢体疼痛，

·神经痛、纤维肌痛、纤维肌痛综合征，

·偏头痛，

·头痛，

·关节磨损和疼痛，

·臀部疼痛、膝部疼痛、跟部疼痛、趾部疼痛，

·肾部疼痛，

·心肌梗塞，

·术后疼痛，

·骨折，

·跟骨骨刺，

·体位畸形，

·烧伤，

·肿瘤疼痛或肿瘤导致的疼痛，包括癌症和转移，

·栓塞疼痛和血栓形成疼痛，

·风湿病，

·牙痛和下颌疼痛，

·在药物戒断情况下的疼痛和抑郁表现，

·全身疼痛或来源未知的疼痛，

·由于筋膜和结缔组织触发的疼痛，

·截肢之后的幻痛，

·梨状肌综合征，

·男性以及女性的腹痛，

·子宫内膜异位，

·痔疮，

·伴有抑郁、睡眠障碍、恐惧状态的疼痛，

·烧伤，烫伤和化学烧伤，

·上述疼痛的组合。

因为可能涉及身体疼痛还有精神疼痛，所以对应地减少了这些疼痛。疼痛的抑制有利地还关于疼痛记忆。

给药优选以片剂或胶囊形式口服进行。然而还可以作为注射物、输液、滴剂或作为引用安瓶来进行给药。这些给药形式中的每一种都具有优点和缺点，作为注射物或输液的给药方式导致快速起效，但是效果较早降低。作为缓释片剂制备的片剂或胶囊可以覆盖不同的有效时间，在树脂盐扶他林的情况下，这个原则已经广为人知并且还可以有利地应用在组合制品中。作为滴剂给药具有可以精细计量和后续补充计量的优点，但是要注意的是，在嵌入的液体中不出现分层或成絮，药剂师或使用者必须对应地考虑这一点。

在液态形式的情况下要注意的是，其中不应包含有效物质，而是包含在体内惰性的物质，例如水或丙二醇(但可以均匀地溶解二氯芬酸钠和地西泮)。

剂量取决于疼痛的强度并且对应于在口服摄入或以其他常规给药方式使用单独物质时常用的剂量。标准剂量包含5mg的地西泮和75mg的二氯芬酸钠。在儿童、老人和既往病的情况下剂量可以不同并且为介于1mg至100mg之间的地西泮和1mg至150mg的二氯芬酸钠。

应用可以短期或长期进行。作为短期进行，在此将应用设置为用于若干小时至少数几天。在长期应用中可以对应于医生处方在多周中进行摄入。在1至5的疼痛强度的疼痛下每天摄入一次至两次，每次一个标准剂量，在5至8的强度的疼痛下每天摄入两次至三次，每次一个标准剂量，并且在8至10的强度的疼痛下每天摄入两次至四次，每次一个标准剂量。

由于交互作用，在相应的摄入与抗菌素的摄入之间设置一小时的间隔。

各种应用的实验结果显示了意外的效用：

实验1：患者47岁，颈部疼痛，

剂量：一次75mg二氯芬酸钠+5mg地西泮作为片剂，

在缓解之后不需要继续摄入。

实验2：患者47岁，严重背部疼痛，

剂量：2天早晨和晚间75mg二氯芬酸钠+5mg地西泮作为片剂，

在缓解之后不需要继续摄入。

实验3：患者47岁，子宫内膜异位，

剂量：2天各一次75mg二氯芬酸钠+5mg地西泮作为片剂，

在缓解之后不需要继续摄入。

实验4：患者42岁，急性颈部疼痛和严重偏头痛，疼痛标度5-10，

剂量：3天各三次75mg二氯芬酸钠+5mg地西泮作为片剂，

在缓解之后不需要继续摄入。

实验5患者20岁，在用肩推进行健身练习时旋转袖受伤之后肩膀疼痛，疼痛标度5-8，

剂量：首先每日两次75mg二氯芬酸钠+5mg地西泮作为片剂，在改善到疼痛标度1-5之后减少到每日一次，总持续时间为一周，

之后不需要继续摄入。

实验6：患者52岁，急性腰椎间盘疼痛，疼痛标度8至9，剂量：1周每天两次75mg二氯芬酸钠+5mg地西泮作为片剂，之后不需要继续摄入。

在实验6中可以避免原本提出的吗啡长期用药。

本发明的优点是，以此方式即使在疼痛强度8至10的非常强烈的疼痛下也可以避免给予鸦片类物质如吗啡。另一个优点是，可以持续缓解或治愈疼痛。在大多数情况下可以省去持续摄入，然后只有当在压力或冲击下重新出现主诉时才需要继续摄入。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种制药组合物，该制药组合物由地西泮和二氯芬酸钠的组合制剂形成，该制药组合物用于专门治疗疼痛、主要治疗基于以下适应症的灼烧性和刺痛性疼痛：

·椎间盘突出，

·腰痛和背痛，

·腰坐骨神经痛，

·背部疼痛，

·颈部疼痛和肌肉紧张性颈部疼痛，HWS综合征，

·颈部神经痛，

·坐骨神经痛，

·小关节综合征，

·慢性肢体疼痛，

·在骨质疏松、关节症、关节炎、软组织风湿、肌腱受伤、局部缺血、超重的情况下的肢体疼痛，

·神经痛、纤维肌痛、纤维肌痛综合征，

·偏头痛，

·头痛，

·关节磨损和疼痛，

·臀部疼痛、膝部疼痛、跟部疼痛、趾部疼痛，

·肾部疼痛，

·心肌梗塞，

·术后疼痛，

·骨折，

·跟骨骨刺，

·体位畸形，

·烧伤，

·肿瘤疼痛或肿瘤导致的疼痛，包括癌症和转移，

·栓塞疼痛和血栓形成疼痛，

·风湿病，

·牙痛和下颌疼痛，

·在药物戒断情况下的疼痛和抑郁表现，

·全身疼痛或来源未知的疼痛，

·由于筋膜和结缔组织触发的疼痛，

·截肢之后的幻痛，

·梨状肌综合征，

·男性以及女性的腹痛，

·子宫内膜异位，

·痔疮，

·伴有抑郁、睡眠障碍、恐惧状态的疼痛，

·烧伤，烫伤和化学烧伤，

·上述疼痛的组合。

2.根据权利要求1的制药组合物的用途，作为片剂、胶囊、注射物、输液、饮用安瓶或滴剂。

3.根据权利要求1或2之一所述的制药组合物的用途，其特征在于介于1mg至100mg之间的地西泮和1mg至150mg的二氯芬酸钠的单次剂量。

4.根据权利要求3所述的制药组合物的用途，其特征在于5mg的地西泮和75mg的二氯芬酸钠的单次剂量。

Claims (4)

1.一种组合制剂用于将地西泮和二氯芬酸钠组合给药以专门治疗疼痛、主要治疗基于以下适应症的灼烧性和刺痛性疼痛：

·椎间盘突出，

·腰痛和背痛，

·腰坐骨神经痛，

·背部疼痛，

·颈部疼痛和肌肉紧张性颈部疼痛，HWS综合征，

·颈部神经痛，

·坐骨神经痛，

·小关节综合征，

·慢性肢体疼痛，

·在骨质疏松、关节症、关节炎、软组织风湿、肌腱受伤、局部缺血、超重的情况下的肢体疼痛，

·神经痛、纤维肌痛、纤维肌痛综合征，

·偏头痛，

·头痛，

·关节磨损和疼痛，

·臀部疼痛、膝部疼痛、跟部疼痛、趾部疼痛，

·肾部疼痛，

·心肌梗塞，

·术后疼痛，

·骨折，

·跟骨骨刺，

·体位畸形，

·烧伤，

·肿瘤疼痛或肿瘤导致的疼痛，包括癌症和转移，

·栓塞疼痛和血栓形成疼痛，

·风湿病，

·牙痛和下颌疼痛，

·在药物戒断情况下的疼痛和抑郁表现，

·全身疼痛或来源未知的疼痛，

·由于筋膜和结缔组织触发的疼痛，

·截肢之后的幻痛，

·梨状肌综合征，

·男性以及女性的腹痛，

·子宫内膜异位，

·痔疮，

·伴有抑郁、睡眠障碍、恐惧状态的疼痛，

·烧伤，烫伤和化学烧伤，

·上述疼痛的组合。

2.根据权利要求1的用途，作为片剂、胶囊、注射物、输液、饮用安瓶或滴剂。

3.根据权利要求1或2之一所述的用途，其特征在于介于1mg至100mg之间的地西泮和1mg至150mg的二氯芬酸钠的单次剂量。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于5mg的地西泮和75mg的二氯芬酸钠的单次剂量。