WO2015194926A1 - Composición farmacéutica que combina un anticonvulsivante y un derivado del ácido nicotínico - Google Patents

Composición farmacéutica que combina un anticonvulsivante y un derivado del ácido nicotínico Download PDF

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Graciela de los Ángeles AGUILERA SUÁREZ
Carmen Miguel GÓMEZ SÁNCHEZ
Martha Rosaura JUÁREZ LORA
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Farmacéuticos Rayere, S.A.
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing two active ingredients, one of them being an anticonvulsant, gabapentin, and the other a derivative of nicotinic acid, lysine clonixinate.
  • Gabapentin referred to in the present invention is 2- [l - (aminomethyl) cyclohexyl] acetic acid, has a molecular weight of 171.24 and its structural formula is represented in Figure 1.
  • the lysine clonixinate referred to The present invention is the lysine salt of 2 - [(3-chloro-2-methylphenyl) amino] -3-pyridinecarboxylic acid and belongs to the group of derivatives of nicotinic acid, its molecular weight is 408.88 and its structural formula is represented in figure 2.
  • the combination of gabapentin with lysine clonixinate (CLG) in specific proportions allows to alleviate neuropathic pain caused by both diabetic neuropathy and a nerve injury, the CLG combination results in a super-additivity (synergy) of the pharmacological effects that it has each of the drugs separately.
  • Neuropathic pain has been defined as "a pain that occurs as a direct consequence of an injury or a disease that directly affects the somatosensory system” (Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al., 2008). This type of pain differs from nociceptive, somatic or visceral pain, because the latter occurs in non-nervous tissue and is caused either by a mechanical injury or by damage caused internally by some pathology. Nociceptive pain is usually associated with an inflammatory process subsequent to tissue damage and as a result there are reversible adaptive changes in the sensory nervous system that lead to the generation of pain hypersensitivity which is a protective mechanism that alerts and prevents subsequent damage at the site of the injury ensuring adequate repair of damaged tissue.
  • This painful sensation is mediated in the periphery by high primary sensory neurons threshold, the so-called nociceptors, which transmit information through nociceptive pathways of the spinal cord to the brain.
  • the so-called nociceptors which transmit information through nociceptive pathways of the spinal cord to the brain.
  • neither the structure nor the function of the nervous system is damaged and the pain disappears when the damaged tissue has been repaired.
  • damage ⁇ pain / inflammation ⁇ tissue repair ⁇ absence of pain in the case of neuropathic pain, it occurs because it is the central or peripheral nervous system itself that directly receives the damage, this causes morphological and functional changes occur in the sensory pathways which can become persistent without the pain disappearing.
  • neuropathic pain can be considered as the manifestation of a pathological neural plasticity that manifests itself as a disease state. autonomic of the nervous system that controls itself, (von Hehn CA, Baron R, Woolf CJ. 2012).
  • neuropathic pain Within the etiology of neuropathic pain are physical injuries such as trauma, resection or compression of the dorsal roots of the spinal cord, metabolic disorders such as diabetes mellitus or vitamin B deficiency, some infections such as those caused by varicella-zoster virus or HIV, neurotoxins such as alcohol, or chemotherapy.
  • Peripheral diabetic neuropathy is a frequent complication of diabetes, it presents as a variety of syndromes among which is motor / sensory motor diabetic poly-neuropathy (PNDMS), being a very common condition, since it affects between 25% and 30% of diabetic patients.
  • PNDMS is attributed to peripheral nerve damage due to metabolic and microvascular alterations as a result of chronic hyperglycemic exposure (diabetes), associated with cardiovascular risk factors (Tesfaye S, Boulton AJ, DyckPJ, et al. 2010).
  • Neuropathy due to traumatic or post-surgical neural injury.
  • neuropathic pain When a mechanical injury to the peripheral nerve occurs, the resulting pain is due to spontaneous activity generated at any site along the nociceptive pathway. However, more frequently, the spontaneous sensations that occur as a result of peripheral nerve injuries are generated as a result of the hyper-excitability of the primary sensory neurons. After the nerve injury has occurred, ectopic nerve activity is the main cause of spontaneous sensations of pain, paraesthesia, dysesthesia.
  • the pain can be episodic or continuous, superficial or deep and often occurs as burner-type shots (von Hehn CA, Baron R, Woolf CJ. 2012).
  • the prevalence of neuropathic pain indicates that it occurs in about 7% of the population worldwide (Bouhassira D, Lanteri-Minet M, Attal N, Laurent B. et al, 2008). However, the management of patients with chronic neuropathic pain is complex and many patients do not respond to treatment, obtaining only partial pain relief, or experiencing intolerable adverse effects.
  • Gabapentin is a structural analogue of the aminobutyric acid range (GABA), which unlike this neurotransmitter has an anticonvulsant effect that is not due to the binding to the GABA A or GABA B receptors in the central nervous system (CNS).
  • GABA aminobutyric acid range
  • Gabapentin binds to the ⁇ 2- ⁇ site of the voltage-dependent calcium channels and modulates calcium entry with a reduction of excitatory neurotransmission and as a result a decrease in glutamate receptor activation and therefore a decrease in painful signal ... (Dworkin R, O'Connor A, Audette J. et al. 2010). Therefore, according to this mechanism of action, gabapentin, in addition to acting as an anticonvulsant, has the property of decreasing the transmission of painful signals in the CNS.
  • gabapentin has been demonstrated in peripheral diabetic neuropathy (Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS, 2010), in post-herpetic neuralgia (Wiffen P, McQuay H, Edwards J, 2009) and in neuropathic pain due to traumatic nerve injury (Gordh TE, Stubhaug A, Jensen TS, et al, 2008).
  • gabapentin has been classified as first-line medications for pain management in cases of peripheral diabetic neuropathy (Tesfaye S , Vileikyte L, Rayman G., et al 201 1).
  • Lysine clonixinate is an analgesic whose best known function is the inhibition of cyclooxygenase enzymes (COX-1 and COX-2) responsible for the synthesis of prostaglandins (PGs).
  • PGs are powerful hyperalgesic mediators that modulate the signals that are transmitted along the pain path, increasing both the transduction (peripheral sensitizing effect), and the transmission (central sensitizing effect) of the painful stimulus. Therefore the inhibition of the synthesis of PGs both peripherally and in the CNS results in a decrease in pain.
  • NOSn nitric oxide synthase neural
  • NOSi induced nitric oxide synthases
  • NOSn and NOSe endothelial nitric oxide synthase
  • NOSi endothelial nitric oxide synthase
  • NOSi cyclic guanosine monophosphate
  • gabapentin plus opioid versus gabapentin alone in two studies with 386 participants
  • this combination also produced a more frequent abandonment to the combined treatment (related to adverse effects), compared to the treatment of gabapentin alone.
  • MX 288732 "Pharmaceutical Composition comprising a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agent and an Anticonvulsant Agent” describes a pharmaceutical composition composed of the combination Gabapentin and Meloxicam (7.5 and 300 mg respectively), in a single dosage unit, for the treatment of neuropathic pain caused by various etiologies.
  • This pain model evaluates somatic / inflammatory pain and was described since 1962 to validate analgesic-anti-inflammatory drugs (Winter CA, Risley EA and Nuss GW, 1962), and is used to date (Mert T. Ocal 1. Cinar E. et al.
  • WO 2008/077599 "Combination Therapy of Lower Urinary Tract Disorders With ⁇ 2 ⁇ Ligands and NSAIDS" claims the combination of gabapentin and an NSAID (NSAID) which can be celecoxib, diclofenac, diflunisal, flurbiprofen, naproxen, nimesulide or sulindac for monotherapy treatment of urinary incontinence.
  • NSAID NSAID
  • WO 2006123247 A2 "Synergistic combinations of non-steroidal anti-inflammatory drugs with alpha-delta-ligands" Mentions combinations of non-steroidal anti-inflammatory drugs, particularly caprofen, with gabapentin or pregabalin for the treatment of pain and / or inflammation, particularly in Dogs, cats and horses. In the claims the treatment for neuropathic pain is not mentioned.
  • mice Two experimental models were used in mice: 1) Streptozotocin-induced diabetic neuropathy pain model and 2) Neuropathic pain experimental model due to sciatic nerve injury.
  • neuropathic pain was recorded by measuring the level of mechanical allodynia using, for this purpose, the Von Frey fiber test.
  • the analgesic interaction between gabapentin and Usina clonixinate was determined by isobolographic analysis for the determination of addition, antagonism or synergism of the antialodinic effect.
  • Example I Analgesia of the CLG Combination in Diabetic Neuropathy.
  • STZ streptozotocin
  • GLTU 2 glucose transporter
  • the histology in the limbs of these animals shows a reduction in the size of the nerve fibers, axons and myelin sheaths, nerve damage causes a decrease in motor and sensory nerve conduits and tactile allodynia.
  • the procedure used was based on a described and widely validated (Ahlgren SC. And Levine JD. 1993), which consists in the application of an intraperitoneal injection of streptozotocin (45 mg / kg) in 0.2 ml of saline solution.
  • streptozotocin 45 mg / kg
  • saline solution 0.2 ml of saline solution.
  • Blood glucose levels were evaluated in 4 groups of mice with the following characteristics: 1) Without treatment (baseline); 2) With fasting treatment; 3) After 1 day of treatment and 4) After 4 days of treatment.
  • a plasma glucose level> 200 mg / dl was taken as a diabetes parameter.
  • Figure 3 shows that on the third day, most mice developed diabetes, considering that glucose levels increased significantly to 409 ⁇ 27.2 mg / dL with respect to baseline levels of approximately 138.9 ⁇ 9.9 mg / dL.
  • the results in each group represent the average and standard error with an n of 10 mice.
  • the allodynia was determined by mechanical stimulation by means of the progressive downward application of different forces with von Frey filaments of different caliber.
  • the mice were placed in plastic cylinders on a wire mesh table for 15 minutes, verifying that they were calm and subsequently the filaments were progressively applied to the lateral part of the leg.
  • the filament of 0.02 g of force was the first to be applied to the left leg, five times for a total period of 30 seconds (approximately 2 seconds per stimulus) determining the reaction of the mouse after each application.
  • the response observed is the withdrawal or licking of the leg, if three of the five stimuli are observed the reaction is considered positive and the mechanical response threshold is established.
  • the average, in each group, of the threshold as a function of time after the administration of the drugs individually or in combination was plotted and the area under the curve (ABC) was obtained by the method of trapezoids
  • the percentage of the threshold increase was calculated using the following equation: with faiffiaco
  • Figure 5 depicts the Dose-Effect antialodinic curves corresponding to gabapentin and Usina clonixinate administered individually. In both curves an increase in the antialodynic effect is observed in a dose-dependent manner. In the case of gabapentin this increase is similar to other studies reported in rodents (Kusunose N, oyanagi S, Hamamura K., et al, 2010), however for Usina clonixinate there are no reports in rodents, however in this study it found a discrete antialodinic effect, the data represent the average and standard error of 8 mice.
  • the interaction index describes the experimental DE 30 as a fraction of the additive DE 30 , values close to 1 indicate additive interaction, values greater than 1 imply an antagonistic interaction and values smaller than 1 indicate potentiation.
  • the interaction index was 0.089, this means that the experimental DE 30 was significantly lower than the theoretical DE 3 or additive theoretical (p ⁇ 0.05), so the combination between gabapentin and lysine clonixinate is considered have an analgesic synergy interaction.
  • mice For the evaluation of the analgesic efficacy of the CLG combination in neuropathic pain due to nerve injury, an experimental model of neuropathic pain due to ligation and cutting of sciatic nerve was used in mice. The procedure used was based on that described by DecosterdI. and Woolf CJ (2000), which consists of isolating, ligating and injuring the sciatic nerve of the mouse, followed by the evaluation of mechanical allodynia resulting from nerve damage.
  • the surgery consisted of making an incision of approximately 1 cm in the longitudinal direction proximal to the knee and subsequently, opening the skin by blunt dissection and separating the muscular layer by dissection lateral to the blood vessel near the femur.
  • the right sciatic nerve was then exposed under the muscles and carefully separated to visualize the sciatic nerve in the region where it makes a branch with the sural nerve. Only the sciatic nerve was sutured with a No. 6 thread trying not to damage the sural nerve at all, and a tight surgical knot was made over the sciatic nerve by cutting below the suture with a pair of tweezers, then suturing the muscular layer and the skin through surgical knots.
  • Von Frey was performed in the same way as described above for the pain model for diabetic neuropathy.
  • the response thresholds on both ipsilateral (right) and contralateral (left) legs were evaluated.
  • the curves of Figure 10 represent the temporal cusus of the percentage of the antialodynic effect after intraperitoneal administration of gabapentin and lysine clonixinate respectively. In both curves there is an increase in the antialodynic effect of dose dependent manner. In the same way as for the diabetic neuropathy model, in the case of gabapentin this increase is similar to other studies reported in rodents (Kusunose N, Koyanagi S, Hamamura K., et al, 2010), while lysine clonixinate found a discreet antialodynic effect, which had not been previously reported.
  • Figure 1 1 represents the dose-effect curves antialodinic, corresponding to gabapentin and lysine clonixinate administered individually.
  • the values of the ED 30 of the drugs administered individually were obtained.
  • the DE 3 or obtained was 83.82 mg / kg.
  • mice Four experimental groups of 10 mice were used, to which the following doses were administered intraperitoneally: 1) 0.9% physiological saline; 2) Gabapentin 31 mg / kg; 3) Lysine clonixinate 150 mg / kg; 4) Combination gabapentin 31 mg / kg plus lysine clonixinate 150 mg / kg. This administration was done consecutively every 24 hours. After 14 days of exposure, toxicological tests were performed.
  • mice were evaluated as it represents, in In many cases, an assertive way to assess damage to systems regulated by some neurotransmitter systems such as dopamine and others that control posture and movement, in this study we evaluated the number of times mice cross 2 zones of a cylinder with a diameter of 20 cm in 1 minute.
  • mice were subjected to an evaluation of the neurological profile of the experimental animals.
  • Table 3 shows the results of that evaluation after the administration of each drug; gabapentin (31.09 mg / kg) and lysine clonixinate (150.41 mg / kg) and the CLG combination, in addition to a control group administered with saline solution.
  • gabapentin 31.09 mg / kg
  • lysine clonixinate 150.41 mg / kg
  • the CLG combination in addition to a control group administered with saline solution.
  • no relevant interaction is observed in any of the parameters evaluated, in the 14 days that the treatment lasted, the value in all parameters was equal to 0, that is to say absent, indicating that at these doses nor gabapentin, lysine clonixinate and its combination do not cause neurological damage.
  • mice The results of the laboratory tests revealed that there were no changes in glucose levels or plasma protein concentration in the 14 days of treatment. In none of the markers of liver function (GOT and GPT), nor in the levels of creatinine and urea was any statistically significant change with respect to the control group. In each group they used 10 mice.
  • neuropathic pain is complex whether it is caused by a nerve injury or manifested as a result of a disease such as diabetes mellitus. Frequently this type of pain is treated with drugs that act in the CNS which have limited therapeutic effects and have adverse effects when administered at high doses.
  • drugs that act in the CNS which have limited therapeutic effects and have adverse effects when administered at high doses.
  • gabapentin has been reported to be effective for the treatment of diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia at effective doses of up to 1800 to 3600 mg per day.
  • the most common adverse effects are at the CNS level, since it has been reported that more than 10% of patients treated with gabapentin have drowsiness, dizziness, ataxia, headache and fatigue.
  • the combination of gabapentin / lysine clonixinate in a ratio of 1/7 has an analgesic potency and the isobolographic analysis demonstrated a synergy between both drugs with a value of the index of ⁇ interaction equal to 0.31 1.
  • the analgesic effect was approximately 3 times greater than that of the individual drugs.
  • gabapentin / lysine clonixinate ratios equal to 100/50 mg / kg (1 / 0.5), 100/100 mg / kg (1/1) and 100/150 mg / kg (1/1 .5 ) mg / kg provided relief from neuropathic pain in the mice.
  • Lenzen S The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes. Diabetology 2008 Feb; 51 (2): 216-26. Naoki K, Koyanagi S, Hamamura K, Matunaga N, Yoshida M, Uchida T, Tsuda M, Inoue K. and Ohdo S. Molecular basis for the dosing time-dependency of anti-allodynic effects of gabapentin in a mouse model of neuropathic pain . Molecular Pain 2010, 6:83.
  • Tesfaye S Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P. Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010; 33: 2285-2293. Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G, Sindrup S, Perkins B, Baconja M, Vinik A and Boulton A. On behalf of the Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. The Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy guidelines.

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Abstract

La combinación de gabapentina con clonixinato de Iisina (CLG) permite aliviar el dolor neuropático originado tanto por neuropatía diabética como por una lesión al nervio. La combinación CLG produce una sinergia en el efecto antialodínico, cuando la alodinia ha sido generada por un daño mecánico directo al tejido nervioso o cuando se ha producido como consecuencia de una patología diabética. El efecto terapéutico de la combinación CLG es de 3 a 11 veces mayor que el efecto que tiene cada uno de los fármacos por separado. La combinación de CLG es segura ya que no muestra efectos adversos en la actividad motora, ni alteraciones en parámetros neurológicos, tampoco daño a nivel hepático o renal.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMBINA UN
ANTICONVULSIVANTE Y UN DERIVADO DEL ÁCIDO NICOTÍNICO
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos siendo uno de ellos un anticonvulsivante, gabapentina, y el otro un derivado del ácido nicotínico, clonixinato de lisina. La gabapentina a la que se refiere la presente invención es el ácido 2-[l -(aminometil)ciclohexil]acético, tiene un peso molecular de 171.24 y su fórmula estructural se representa en la figura 1. El clonixinato de lisina al que se refiere la presente invención es la sal de lisina del ácido 2-[(3-cloro-2-metilfenil) amino]-3-piridincarboxílico y pertenece al grupo de los derivados del ácido nicotínico, su peso molecular es de 408.88 y su fórmula estructural se representa en la figura 2.
La combinación de gabapentina con clonixinato de lisina (CLG) en proporciones específicas permite aliviar el dolor neuropático originado tanto por una neuropatía diabética como por una lesión al nervio, la combinación CLG resulta en una súper-aditividad (sinergia) de los efectos farmacológicos que tiene cada uno de los fármacos por separado.
Antecedentes
El dolor neuropático ha sido definido como "un dolor que se produce como una consecuencia directa de una lesión o de una enfermedad que afecta directamente al sistema somatosensorial" (Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al., 2008). Este tipo de dolor se diferencia del dolor nociceptivo, somático o visceral, porque este último se produce en tejido no nervioso y es provocado ya sea por una lesión mecánica o por un daño provocado internamente por alguna patología. El dolor nociceptivo generalmente se encuentra asociado a un proceso inflamatorio subsecuente al daño al tejido y como consecuencia se producen cambios adaptativos reversibles en el sistema nervioso sensorial que conducen a la generación de una hipersensibi- lidad al dolor la cual es un mecanismo de protección que alerta y previene un daño subsecuente en el sitio de la lesión asegurando una adecuada reparación del tejido dañado. Esta sensación dolorosa es mediada en la periferia por neuronas sensoriales primarias de alto umbral, los llamados nociceptores, que transmiten la información a través de vías nociceptivas de la médula espinal al cerebro. En este caso ni la estructura ni la función del sistema nervioso se dañan y el dolor desaparece cuando el tejido dañado ha sido reparado. A diferencia de este mecanismo de: daño→ dolor/inflamación→ reparación tisular→ ausencia de dolor, en el caso del dolor neuropático, éste se produce debido a que el propio sistema nervioso central o periférico es quien recibe directamente el daño, esto hace que se produzcan cambios morfológicos y funcionales en las vías sensoriales los cuales pueden volverse persistentes sin que desparezca el dolor. Una vez establecido el daño al sistema nervioso el mecanismo natural de transmisión del dolor se ve afectado provocando que el dolor pueda ocurrir espontáneamente y/o que su umbral disminuya dramáticamente de tal manera que la respuesta ante un estímulo doloroso se amplifique tanto en amplitud como en duración (hiperalgesia), o que un estímulo normalmente inocuo se vuelva doloroso (alodinia). A diferencia del dolor somático o visceral, cuando ocurre un daño al nervio los cambios neurales en individuos susceptibles pueden ser irreversibles y una vez establecido, el dolor neuropático puede ser considerado como la manifestación de una plasticidad neural patológica que se manifiesta como un estado de enfermedad autonómica del sistema nervioso que se controla a sí misma, (von Hehn CA, Barón R, Woolf CJ. 2012).
Dentro de la etiología del dolor neuropático se encuentran las lesiones físicas tales como traumatismos, resección o compresión de las raíces dorsales de la médula espinal, los desórdenes metabólicos como la diabetes mellitus o la deficiencia de la vitamina B, algunas infecciones como las producidas por el virus de la varicela-zoster o el VIH, neurotoxinas como el alcohol, o la quimioterapia.
Neuropatía Diabética.
La neuropatía diabética periférica es una complicación frecuente de la diabetes, se presenta como una variedad de síndromes entre los cuales se encuentra la poli-neuropatía diabética motora motora/sensorial (PNDMS), siendo una afección muy común, ya que afecta entre el 25 % y el 30 % de los pacientes diabéticos. La PNDMS es atribuida a un daño al nervio periférico debido a alteraciones metabólicas y microvasculares como resultado de una exposición hiperglucémica crónica (diabetes), asociada a factores de riesgo cardiovascular (Tesfaye S, Boulton AJ, DyckPJ, et al. 2010). Neuropatía por lesión neural traumática o postquirúrgica.
Cuando se produce una lesión mecánica al nervio periférico, el dolor resultante se debe a una actividad espontánea generada en cualquier sitio a lo largo de la vía nociceptiva. No obstante, más frecuentemente, las sensaciones espontáneas que ocurren como consecuencia de lesiones a los nervios periféricos, son generadas como resultado de la híper-excitabilidad de las neuronas sensoriales primarias. Después de ocurrida la lesión nerviosa, la actividad nerviosa ectópica es la principal causa de las sensaciones espontáneas de dolor, parestesia, disestesia. El dolor puede ser episódico o continuo, superficial o profundo y frecuentemente se presenta como disparos de tipo quemante (von Hehn CA, Barón R, Woolf CJ. 2012). La prevalencia del dolor neuropático indica que éste ocurre en cerca del 7 % de la población en todo el mundo (Bouhassira D, Lanteri-Minet M,Attal N, Laurent B. et al, 2008). No obstante el manejo de los pacientes con dolor neuropático crónico es complejo y muchos pacientes no responden al tratamiento, obteniéndose solamente un alivio parcial al dolor, o experimentan efectos adversos intolerables.
Para el tratamiento del dolor neuropático, los analgésicos comunes son generalmente inadecuados. Existe una práctica que consiste en que a los pacientes se les deben ofrecer terapias farmacológicas en forma escalonada y el tratamiento efectivo del dolor debe considerar un balance favorable entre el alivio del dolor y los efectos secundarios, lo cual no necesariamente implica tener un efecto analgésico máximo (Vinik A. y Casellini C. 2013). Se ha recomendado poner especial atención a las siguientes consideraciones generales en la farmacoterapia del dolor neuropático:
• Para cada paciente, el fármaco efectivo y apropiado debe ser identificado y su dosis titulada cuidadosamente basándose en su eficacia y en los efectos adversos que produzca. · La falta de eficacia analgésica se debe dictaminar 2 a 4 semanas después del tratamiento, usando una dosis adecuada.
• Con base en la evidencia de distintos estudios clínicos, solamente se logra aproximadamente un 50 % de la máxima respuesta para cualquier monoterapia analgésica, por lo que se sugiere que una combinación de analgésicos podría ser de mucha utilidad. Gabapentina.
La gabapentina es un análogo estructural del ácido gama aminobutírico (GABA), la que a diferencia de este neurotransmisor su tiene un efecto anticonvulsivante que no se debe a la unión a los receptores GABAA o GABAB en el sistema nervioso central (SNC). La gabapentina se une al sitio α2-δ de los canales de calcio dependientes de voltaje y modula la entrada de calcio con una reducción de la neurotransmisión excitatoria y como resultado una disminución en la activación del receptor a glutamato y por lo tanto una disminución de la señal dolorosa ...(Dworkin R, O'Connor A, Audette J. et al. 2010). Por lo que de acuerdo a este mecanismo de acción, la gabapentina, además de actuar como anticonvulsivante, tiene la propiedad de disminuir la transmisión de las señales dolorosas en el SNC.
La asociación Internacional Para el Estudio del Dolor ha publicado, entre otros, un documento para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático (Attal N. y Finnerup NB, 2010). En esta publicación, se recomienda el uso de medicamentos específicos que son clasificados en tres grupos: los de primera línea de elección, los de segunda y tercera línea. Aquellos medicamentos que se encuentran en la primera línea de tratamiento son los que han sido empleados en múltiples estudios clínicos controlados, aleatorizados y que han mostrado de manera consistente su eficacia en el tratamiento del dolor neuropático. Entre los medicamentos que se encuentran en este grupo está la gabapentina.
La eficacia de la gabapentina ha sido demostrada en la neuropatía diabética periférica (Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS, 2010), en la neuralgia post-herpética (Wiffen P, McQuay H, Edwards J, 2009) y en el dolor neuropático por lesión traumática del nervio (Gordh TE, Stubhaug A, Jensen TS, et al, 2008). De igual manera en las "Guías de Tratamiento para el Dolor Neuropático" elaboradas por el Panel de Consenso de Toronto, la gabapentina ha sido clasificada dentro de los medicamentos de primera línea para el tratamiento del dolor en los casos de neuropatía diabética periférica (Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G., et al 201 1 ).
Clonixinato de Lisina.
El clonixinato de lisina es una analgésico cuya función más conocida es la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) responsables de la síntesis de las prostaglandinas (PGs). Las PGs son potentes mediadores hiperalgésicos que modulan las señales que se transmiten a lo largo de la vía del dolor, incrementando tanto la transducción (efecto sensibilizante periférico), como la transmisión (efecto sensibilizante central) del estímulo doloroso. Por lo tanto la inhibición de la síntesis de PGs tanto a nivel periférico como en el SNC tiene como resultado la disminución del dolor.
Además de la inhibición en la síntesis de prostaglandinas, otro de los efectos estudiados del clonixinato de lisina en el SNC es la reducción en los niveles de las enzimas óxido nítrico sintasa neural (NOSn) e inducida (NOSi) (DiGirolamo G., Fariña M., Riberio M.L. et al, 2003). Estas enzimas pertenecen a la familia de las óxido nítirico sintasas, que catalizan la producción de óxido nítrico (NO) a partir de L-arginina. El NO es un radical libre bioactivo que participa en distintos procesos tanto fisiológicos como patológicos en muchos órganos incluyendo al cerebro, la medula espinal y nervios. Las formas NOSn y NOSe (óxido nítrico sintasa endotelial) se expresan de manera constitutiva produciendo NO en bajas concentraciones, en estas condiciones el NO tiene un papel en la neurotransmisión y la vasodilatación. Por su parte la expresión de la NOSi se da como respuesta del sistema inmune a la agresión del cuerpo por parásitos, infección bacteriana, crecimiento tumoral y lesión física.
Una vez que se inicia la expresión de la NOSi, esta enzima produce grandes cantidades de NO por largos periodos de tiempo lo que conduce a altas concentraciones de ésta y otras moléculas las cuales generan un elevada potencia oxidante y severa toxicidad, tales como peroxinitrilo, dióxido nítrico y otros. En particular el NO y el guanosín monofosfato cíclico (cGMP) son mediadores importantes en las vías de señalamiento neuroquímico localizadas en la médula espinal que contribuyen a la sensibilización del dolor participando en el proceso nociceptivo (Woolf CJ, 2004). En distintos estudios se ha demostrado que cuando ocurre un daño al nervio periférico ya sea por lesión o por alguna patología como la diabetes, la inflamación local asociada y el dolor neuropático que se producen, están relacionados a la producción de NO por la expresión de la NOSi. También se ha demostrado que a nivel de la médula espinal, el NO interviene en el desarrollo de la hiperalgesia y la inflamación en los estados de dolor neuropático (SchmidtkoA. Tegeder I. y Geisslinger G., 2009 y Tao, F. Tao YX, Zhao C, et al. 2004). Por lo anterior, una reducción en los niveles de iNOS por efecto del clonixinato de Usina podría ser importante para reducir la progresión del daño neuronal asociado al dolor neuropático.
Combinaciones para Dolor Neuropático.
Con el propósito de encontrar el mejor tratamiento para el dolor neuropático, se han realizado diversos estudios clínicos controlados empleando distintos medicamentos tales como vasodilatadores, antagonistas al receptor de glutamato, agonistas del adrenorreceptor-a2, antidepresivos e inhibidores adrenérgicos. No obstante, como se mencionó anteriormente, la evidencia indica que solamente se logra aproximadamente un 50 % de la máxima respuesta para cualquier monoterapia analgésica y el aumento en la dosis no es recomendable debido al incremento en los efectos adversos. En la práctica clínica frecuentemente se emplean 2 o más medicamentos en combinación para poder lograr algún efecto aditivo benéfico. Con este objetivo se han realizado estudios empleando combinaciones de fármacos para el tratamiento del dolor neuropático. Un meta-análisis incluyó 21 estudios clínicos con 1972 participantes en el que se evaluaron distintas combinaciones encontrándose que de todos los estudios incluidos, solamente fue posible una comparación, i.e. gabapentina más opioide versus gabapentina sola en dos estudios con 386 participantes (Chaparro L. Wiffen P. Moore R. et al, 2012). En el análisis de los resultados de estos dos estudios, se demostró una superioridad modesta aunque estadísticamente significativa de la combinación gabapentina más opioide sobre gabapentina sola. No obstante, esta combinación también produjo un abandono más frecuente al tratamiento combinado (relacionado a efectos adversos), comparado con el tratamiento de gabapentina sola.
El resultado de éstos y otros estudios, se debe a que la mayoría de las combinaciones evaluadas emplean fármacos que comparten algún efecto asociado a la depresión del sistema nervioso central (SNC) tal como sedación o algún tipo de disfunción cognitiva, esto hace que se incrementen este tipo de efectos adversos. Por lo que ocurre frecuentemente con los tratamientos combinados un aumento en la frecuencia de abandono del tratamiento y por lo tanto se limita mucho la utilidad de estas combinaciones.
Gabapentina/Clonixinato de Lisina.
Dado el impacto aparente de los efectos provocados por la combinación de fármacos con perfiles similares de eventos adversos, en particular a en cuanto a la depresión del SNC, resultan más favorables las combinaciones de fármacos cuyos efectos adversos no sean del mismo tipo y además que el efecto analgésico sea incrementado de tal manera que sea posible disminuir el contenido de cada fármaco en la combinación con respecto al fármaco administrado por separado. En particular si los medicamentos en combinación actúan en distintos sitios de las vías de dolor o modulan distintos sistemas de neurotransmisión, el beneficio sería aumentar el nivel de analgesia disminuyendo los eventos adversos.
En los estudios que sustentan la presente invención se observó que cuando se combina clonixinato de Usina con gabapentina en proporciones específicas, la combinación produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una súper-aditividad (sinergia) en los modelos de dolor neuropático asociado a diabetes mellitus y por lesión mecánica directa al nervio. Lo anterior permite disminuir la dosis terapéutica de los fármacos en comparación con aquellas que se utilizan de cada uno, cuando se administran de manera separada.
Antecedentes en el Estado del Arte.
La patente MX 288732, "Composición Farmacéutica que Comprende un Agente Antiinflamatorio no Esteroideo y un Agente Anticonvulsivante", describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación Gabapentina y Meloxicam (7.5 y 300 mg respectivamente), en una sola unidad de dosificación, para el tratamiento del dolor neuropático provocado por diversas etiologías. En la descripción de la patente se hace referencia a estudios hechos en la rata en donde se provoca dolor e inflamación por inyección de carragenina en la pata. Este modelo de dolor evalúa el dolor somático/inflamatorio y fue descrito desde 1962 para validar fármacos analgésicos-antiinflamatorios (Winter CA, Risley EA y Nuss GW, 1962), y es empleado hasta la fecha (Mert T. Ocal 1. Cinar E. et al. 2014). En este modelo, el daño no es al nervio y el dolor evaluado no se trata del tipo neuropático y por lo tanto no es válida la reivindicación número 5 del documento. Por otra parte, en la patente publicada no se presentan figuras, dibujos ni tablas con datos experimentales que demuestren que efectivamente se realizaron los experimentos aludidos en el capítulo de la Descripción.
La publicación "Evaluation of Interaction between Gabapentin and Ibuprofen on the Formalin Test in Rats". (Yoon M., Yaksh T., 1999), describe la combinación de gabapentina e ibuprofeno en un modelo de dolor somático (inyección de formalina) no neuropático, en donde además se demuestra un efecto únicamente aditivo ya que la DE50 experimental (dosis efectiva que proporcionan un efecto analgésico del 50%) no resultó ser diferente significativamente de la DE50 teórica, lo cual indica una interacción aditiva no sinérgica entre estos fármacos. Por otra parte no se menciona ni demuestra el uso de esta combinación para terapia de dolor neuropático. La patente No. US 6,451 ,857 (EP 101 1658) "Analgesic compositions comprising anti- epileptic compounds and methods of using same" describe combinaciones de uno o más fármacos antiepilépticos con un fármaco seleccionado del grupo de antagonistas a los receptores NMDA o AINES (NSAIDS), para el alivio del dolor en mamíferos. En la descripción se menciona el modelo de dolor por inyección de carragenina y en los ejemplos se hace la precisión sobre la combinación de gabapentina y naproxeno. En las reivindicaciones se menciona a la pregabalina en la combinación y no se menciona que se trate de una combinación para aliviar el dolor de tipo neuropático.
La publicación WO 2008/077599 "Combination Therapy of Lower Urinary Tract Disorders With α2δ Ligands and NSAIDS" reivindica la combinación de gabapentina y un AINE (NSAID) que puede ser celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofen, naproxeno, nimesulida o sulindac para el tratamiento en monoterapia de la incontinencia urinaria. En ninguna de las reivindicaciones se menciona el tratamiento del dolor neuropático. La publicación WO 2006123247 A2 "Synergistic combinations of non-steroidal antiinflammatory drugs with alpha-delta-ligands" Menciona las combinaciones de fármacos antiinflamatorios no esteroides, particularmente caprofeno, con gabapentina o pregabalina para el tratamiento del dolor y/o la inflamación, particularmente en perros, gatos y caballos. En las reivindicaciones no se menciona el tratamiento para el dolor neuropático.
Diseño Experimental.
Para evaluar la eficacia farmacológica de la combinación CLG se emplearon dos modelos experimentales en ratones: 1) Modelo de dolor por neuropatía diabética inducida con estreptozotocina y 2) Modelo experimental de dolor neuropático por lesión del nervio ciático. En ambos modelos el dolor neuropático se registró midiendo el nivel de alodinia mecánica empleando, para este propósito, la prueba de las fibras de Von Frey. Posteriormente se determinó la interacción analgésica entre gabapentina y clonixinato de Usina mediante análisis isobolográfico para la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antialodínico.
Finalmente se determinó la toxicidad de gabapentina, clonixinato de Usina y su combinación, mediante estudios de evaluación de la actividad motora, del perfil neurológico y del monitoreo de los niveles de marcadores de las funciones hepática y renal.
Todos los experimentos descritos a continuación se llevaron a cabo en conformidad con las directrices actuales para el cuidado de los animales de laboratorio y las pautas éticas para la investigación del dolor experimental en animales sugeridas por Zimmermann M. (1983).
Ejemplo I. Analgesia de la Combinación CLG en Neuropatía Diabética.
El uso de agentes químicos para producir diabetes permite realizar estudios detallados de los eventos bioquímicos y morfológicos que ocurren durante y después de la inducción de un estado diabético (Lenzen S. 2008 y Szkudelski T. 2001 ). Uno de los agentes químicos más empleados para la inducción de neuropatía diabética es la estreptozotocina (STZ), ésta es una sustancia relativamente selectiva para las células beta del páncreas, encargadas de la producción de insulina, que en ciertas especies causa diabetes permanente. La STZ ingresa a la célula por medio de un transportador de glucosa (GLTU2) que se encuentra en la membrana de la célula, posteriormente actúa en el núcleo provocando la alquilación del DNA y eventualmente la muerte de la célula beta con la consiguiente disminución en la producción de insulina y el incremento de la glucosa en sangre.
Una vez establecida la patología diabética, la histología en las extremidades de estos animales muestra una reducción en el tamaño de las fibras nerviosas, axones y vainas de mielina, el daño al nervio provoca una disminución en las conducciones nerviosas motoras y sensoriales y alodinia táctil.
Inducción de la Diabetes.
En el presente ejemplo, se empleó un modelo de dolor neuropático inducido por estreptozotocina en ratones Balb/c macho de 6-8 semanas de edad. El procedimiento utilizado se basó en un descrito y ampliamente validado (Ahlgren SC. y Levine JD. 1993), que consiste en la aplicación de una inyección intraperitoneal de estreptozotocina (45 mg/kg) en 0,2 mi de solución salina. Con este tratamiento, al tercer día la mayoría de los ratones desarrollan diabetes. Los niveles de glucosa en sangre fueron evaluados en 4 grupos de ratones con las siguientes características: 1) Sin tratamiento (básales); 2) Con tratamiento en ayuno; 3) Después de 1 día de tratamiento y 4) Después de 4 días de tratamiento. Se tomó como parámetro de diabetes un nivel de glucosa en plasma > 200 mg/dl. En la figura 3 se observa que al tercer día, la mayoría de los ratones desarrollaron diabetes, considerando que los niveles de glucosa se incrementaron significativamente a 409 ± 27.2 mg/dL con respecto a los niveles básales de aproximadamente 138.9 ± 9.9 mg/dL. Los resultados en cada grupo representan el promedio y error estándar con una n de 10 ratones.
Evaluación de la alodinia mecánica por prueba de las fibras de Von Frey.
La alodinia se determino por estimulación mecánica por medio de la aplicación progresiva descendente de distintas fuerzas con filamentos de von Frey de distinto calibre. Los ratones se colocaron en cilindros de plástico sobre una mesa de malla de alambre por 15 minutos, verificándose que estuvieran en calma y posteriormente se aplicaron progresivamente los filamentos a la parte lateral de la pata. El filamento de 0.02 g de fuerza fue el fue el primero en aplicarse a la pata izquierda, cinco veces durante un período total de 30 segundos (aproximadamente 2 segundos por estímulo) determinándose la reacción del ratón después de cada aplicación. La respuesta observada es la retirada o lamida de la pata, si tres de los cinco estímulos se observan la reacción se considera positiva y se establece el umbral mecánico de respuesta.
Una vez establecida la diabetes (niveles de glucosa mayores de 200 mg/dL), la prueba con los filamentos de von Frey tuvo un seguimiento hasta de 14 días, cuando prácticamente todos los ratones mostraron una disminución significativa en el umbral de respuesta mecánica. En la figura 4 se muestra el seguimiento de los ratones hasta el día 14 en el que el umbral de respuesta mecánica llegó a ser menor a 0.016 g lo cual indica el establecimiento de la alodinia. Los resultados en cada grupo representan el promedio y error estándar con una n de 10 ratones. Administración de los fármacos de manera individual y de la combinación CLG. Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, administrando los fármacos, después de la inducción de la diabetes. Las dosis para gabapentina fueron 50, 100 y 150 mg/kg y para clonixinato de Usina fueron 75, 150 y 300 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina al 0.9% como control de cada grupo experimental.
Para la determinación de la eficacia antialodínica se gráfico el promedio, en cada grupo, del umbral en función del tiempo después de la administración de los fármacos de manera individual o en combinación y se obtuvo el área bajo la curva (ABC) mediante el método de trapezoides. El porcentaje del incremento del umbral, se calculó utilizando la siguiente ecuación: con faiffiaco
Porcentaje de ½cremeiito en el -umbral—— : X100— 100
ABC umbral sin fármaco
Para evaluar el efecto antialodínico neto, se obtuvo el área bajo la curva de los cursos temporales evaluados a las 4 horas post-tratamiento. El porcentaje de estos datos con respecto al grupo sin tratamiento, de acuerdo a la ecuación anterior, fue cuantificado como el efecto antialodínico.
La figura 5 representa las curvas Dosis-Efecto antialodínico correspondiente a gabapentina y clonixinato de Usina administrados individualmente. En ambas curvas se observa un incremento en el efecto antialodínico de manera dosis dependiente. Para el caso de gabapentina este incremento es similar a otros estudios reportados en roedores (Kusunose N, oyanagi S, Hamamura K., et al, 2010), sin embargo para clonixinato de Usina no hay reportes en roedores, sin embargo en este estudio se encontró un efecto antialodínico discreto, los datos representan el promedio y error estándar de 8 ratones.
A partir de las curvas dosis-respuesta, por la administración oral de los fármacos de manera individual, se obtuvieron los valores de las dosis efectivas que proporcionan un efecto analgésico del 30% (DE30) de cada fármaco. Para el caso de gabapentina la DE30 obtenida fue de 39.62 ±1.35 mg/kg y para clonixinato de Usina la DE30 resulto de 150.41 ± 25.49 mg/kg. Para evaluar el efecto de la combinación CLG en relación al efecto de cada fármaco de manera individual, se utilizó el análisis Isobolográfíco. Este método está basado en comparar las dosis determinadas que son equiefectivas. A partir de las respectivas DE30 de los fármacos individuales se hicieron combinaciones de gabapentina y CL en proporciones fijas las cuales fueron evaluadas. En la tabla 1 se presentan las distintas dosis de las combinaciones empleadas. Tabla 1 .Combinación de dosis de gabapentina y clonixinato de lisina en proporciones fijas de cada fármaco.
Figure imgf000014_0001
Subsecuentemente se gráfico una curva dosis-respuesta después de la coadministración de los dos fármacos. En la figura 6 se muestra la curva dosis-respuesta correspondiente a la combinación CLG. Los datos representan el promedio y el error estándar de 8 ratones. A partir de la curva dosis-respuesta de la combinación de los fármacos, se obtuvo la DE30 experimental de 8.52 mg/kg. Posteriormente, se calculó la DE30 teórica aditiva de la combinación CLG con su respectiva varianza de acuerdo al método reportado por Tallarida RJ (2000):
DE30 CLG = [(DE30 gabapentina + DE30 clonixinato de lisina)]/2
DE30 CLG = [(39.62 mg/kg) + (150.41 mg/kg)]/2
DE30 CLG = 95.02 mg/kg.
Una vez obtenidos los valores de la DE30 tanto el teórico como el experimental, se realizó una comparación estadística entre el punto teórico aditivo y el valor de DE3o experimental mediante una prueba t-Student. El tipo de interacción entre los dos fármacos se realizó construyendo un isobolograma de la siguiente manera: la dosis que produce 30% de efecto antialodínico (DE30), para cada uno de los agentes individuales se gráfico en coordenadas rectangulares (x,y). La línea que conecta estos dos puntos se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidas todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto de aditividad o sumación. Ahora bien, sí el punto experimental cae por arriba de esta línea de aditividad, se habla de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos. Pero si el punto experimental cae por debajo de esta línea se dice que la combinación de los fármacos se tradujo en la potenciación del efecto evaluado. En la figura 7 se muestra el isobolograma de la combinación CLG, se puede observar que la interacción de gabapentina con clonixiato de lisina es del tipo sinérgico, dado que la DE30 experimental está por debajo de la línea de ¡sobóla, que representa las distintas posibles combinaciones de adición.
Para describir la magnitud de la interacción, se calculo el valor del índice de interacción (Y) que es una medida cuantitativa de la interacción entre dos fármacos.
Figure imgf000015_0001
El índice de interacción describe la DE30 experimental como una fracción de la DE30 aditiva, valores cerca de 1 indican interacción aditiva, valores mayores a 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 indican una potenciación. En este caso, el índice de interacción fue de 0.089, esto quiere decir que la DE30 experimental resultó significativamente menor que la DE3o teórica aditiva (p <0.05), por lo que se considera a la combinación entre gabapentina y clonixinato de lisina tener una interacción analgésica de sinergia. De acuerdo a los resultados en este modelo de dolor por neuropatía diabética se encontró que la combinación de gabapentina y clonixinato de lisina en una proporción 1/4 produce una analgesia con una potenciación de aproximadamente 11.14 veces, esto posiblemente sea debido a que están implicados diferentes mecanismos de acción analgésica, por una parte la gabapentina ejerciendo un efecto sobre los canales de calcio voltaje dependientes y, como se mencionó, posiblemente el clonixinato de lisina esté ejerciendo un efecto sobre otro tipo de enzimas como la sintetasa de oxido nítrico (Di Girolamo G. Fariña M. Riberio M.L. et al, 2003).
Ejemplo II. Analgesia de la Combinación CLG en el Modelo Experimental de Dolor Neuropático por Lesión del Nervio Ciático en Ratones.
Para la evaluación de la eficacia analgésica de la combinación CLG en dolor neuropático por lesión al nervio, se empleó un modelo experimental de dolor neuropático por ligadura y corte de nervio ciático en ratones. El procedimiento utilizado se basó en el descrito por DecosterdI. y Woolf CJ (2000), el cual consiste en aislar, ligar y lesionar el nervio ciático del ratón, seguido de la evaluación de la alodinia mecánica consecuencia del daño al nervio.
Procedimiento Quirúrgico.
La cirugía consistió en realizar una incisión de aproximadamente 1 cm en la dirección longitudinal proximal a la rodilla y posteriormente, abriendo la piel mediante disección roma y separando la capa muscular mediante disección lateral al vaso sanguíneo cercano al fémur. A continuación se dejó al descubierto el nervio ciático derecho debajo de los músculos y separándolos con cuidado para visualizar el nervio ciático en la región en donde hace una rama con el nervio sural. Se suturó solo el nervio ciático con un hilo No. 6 procurando no dañar en absoluto el nervio sural, y se realizó un nudo quirúrgico apretado sobre el nervio ciático cortando por debajo de la sutura con un par de pinzas, posteriormente suturando la capa muscular y la piel mediante nudos quirúrgicos. Este proceso traumático hace que la generación de alodinia sea pronta dado que al día siguiente de la operación el ratón ya presenta un decremento del umbral mecánico, por lo que desde el segundo o tercer día de la cirugía se evaluó el efecto antialodínico de los fármacos. Para la validación del modelo, como grupo control de la cirugía, se realizo una cirugía "falsa" situación en la que, quirúrgicamente, el nervio ciático solamente es expuesto sin que haya ligadura, ni corte y posteriormente se suturan el tejido muscular y la piel.
Evaluación de la alodinia mecánica por prueba de las fibras de Von Frey.
En todos los grupos, la evaluación de la alodinia mecánica con la aplicación de las fibras de
Von Frey, se realizó de la misma manera que la descrita anteriormente para el modelo de dolor por neuropatía diabética. Se evaluaron los umbrales de respuesta en ambas patas ipsilateral (derecha) y contralateral (izquierda).
En un grupo de ratones intactos se evaluó la respuesta umbral en ambas extremidades durante 5 días, sin observarse cambios en la respuesta a través del tiempo ni entre las extremidades. En otro grupo, se realizó cirugía de ligadura y corte del nervio en la pata derecha (ipsilateral) mientras que la izquierda (contralateral) no se tocó, se evaluó la alodinia mecánica en ambas patas una vez durante 5 días. En la figura 8 se observa claramente cómo en el grupo de cirugía (ipsilateral), existe una reducción significativa en el umbral de respuesta, condición que persistió hasta el quinto día. Los datos representan el promedio y error estándar de 8 ratones. Para cerciorarse de la eficacia de la ligadura del nervio y demostrar que la alodinia es generada únicamente por el daño al nervio y no por el procedimiento quirúrgico, en otro grupo de ratones se determinó el umbral de respuesta en ambas patas del ratón, pero una de ellas se sometió a una cirugía falsa o simulada (sham), situación donde el nervio ciático solamente es expuesto sin dañarlo. En la figura 9 se muestran los cursos temporales del porcentaje umbral en ambas patas después de una cirugía de ligadura y corte del nervio ciático (ipsilateral) y una cirugía falsa (contralateral). Se puede apreciar que la. disminución del umbral de respuesta ocurre en la pata ipsilateral, los datos representan el promedio y error estándar de 8 ratones.
Administración de los fármacos de manera individual y de la combinación.
Para la administración sistémica de los fármacos de manera individual y de las combinaciones en el modelo de alodinia mecánica, se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta administrando los fármacos al tercer día después de la cirugía. Las dosis para gabapentina fueron 50, 100 y 150 mg/kg y para clonixinato de lisina fueron: 75, 150 y 300 mg/kg. Posteriormente, como se describe más adelante, otros grupos fueron administrados con distntas dosis de la combinación CLG. Tanto la gabapentina, clonixinato del lisina y las combinaciones fueron disueltos en solución salina al 0.9%. Se utilizaron grupos de animales con una n experimental de 6 a 8. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina al 0.9% como grupo control experimental.
Las curvas de la figura 10 representan el cuso temporal del porcentaje del efecto antialodínico después de la administración intraperitoneal de gabapentina y clonixinato de lisina respectivamente. En ambas curvas se observa un incremento en el efecto antialodínico de manera dosis dependiente. De la misma manera que para el modelo de neuropatía diabética, para el caso de gabapentina este incremento es similar a otros estudios reportados en roedores (Kusunose N, Koyanagi S, Hamamura K., et al, 2010), mientras que clonixinato de lisina se encontró un efecto antialodínico discreto, el cual no se había reportado con anterioridad.
Para evaluar el efecto antialodínico neto, se obtuvo el área bajo la curva mediante el método de trapezoides, de los cursos temporales evaluados a 4 horas post tratamiento, tanto de la pata ipsilateral como contralateral. El porcentaje de estos datos fue cuantificado como el efecto antialodínico. La figura 1 1 representa las curvas dosis-efecto antialodínico, correspondiente a gabapentina y clonixinato de lisina administrados individualmente. Mediante una regresión lineal se obtuvieron los valores de las DE30 de los fármacos administrados de manera individual. Para el caso de gabapentina la DE3o obtenida fue de 83.82 mg/kg. Para clonixinato de lisina la DE3o resulto de 579.67 mg/kg.
De la misma manera que se procedió en el modelo anterior, para la evaluación del efecto de la combinación CLG en relación al efecto de cada fármaco de manera individual, se utilizó el análisis Isobolográfico. A partir de las respectivas DE30 de los fármacos individuales se hicieron combinaciones de gabapentina y CL en proporciones fijas las cuales fueron evaluadas. En la tabla 2 se presentan las distintas dosis de las combinaciones empleadas.
Tabla 2. Combinación de dosis de gabapentina y clonixinato de lisina en proporciones
fijas de cada fármaco.
Clonixinato
Gabapentina Combinación CLG
de Lisina
mg/kg mg/kg
mg/kg
DE30 DE30
83.82 579.67
DE30/2 DE30/2 DE30/2 + DE30/2
41.91 289.84 331.75
DE30/4 DE30/4 DE30/4 + DE30/4
20.96 144.92 165.87
DE30/6 DE30/6 DE30/6 + DE30/6
13.97 96.61 1 10.58
DE30/8 DE30/8 DE30/8 + DE30/8
10.48 72.46 82.94 La evaluación del efecto de la combinación de gabapentina y clonixinato de lisina en este modelo de dolor neuropático, se muestra en la gráfica 1 1 que presenta el cuso temporal del porcentaje antialodínico después de la administración intraperitoneal de la combinación los dos fármacos en una proporción constante a dosis variables. En la gráfica se observa un efecto dependiente de la dosis de la combinación, los datos representan el promedio y error estándar de 5 a 8 ratones.
A partir de la curva dosis-respuesta de la combinación de los fármacos, se procedió a calcular el valor de la DE30 experimental de la combinación CLG la cual fue de 137.46 mg/kg. Posteriormente, se calculó la DE30 de la combinación CLG teórica aditiva con su respectiva varianza de acuerdo al método reportado por Tallarida RJ (2000):
DE30 CLG = [(DE30 gabapentina + DE30 clonixinato de lisina)]/2 DE30 CLG = [(83.82 mg/kg) + (579.67 mg/kg)]/2
DE30 CLG = 331.74 mg/kg.
Una vez obtenidos los valores de la DE30 tanto el teórico como el experimental, se realizó una comparación estadística mediante una prueba t-Student. Esta prueba demostró que la DE30 experimental (137.46 mg/kg ) es significativamente menor que la DE30 teórica aditiva (331 .74 mg/kg) con un valor de p <0.05. En la figura 12 se muestra el isobolograma en el cual se puede observar que la interacción de gabapentina con clonixiato de lisina es del tipo sinérgico, dado que la DE30 experimental está por debajo de la línea de ¡sobólas, que representan las combinaciones de adición.
De igual manera que para el modelo de neuropatía diabética, para describir la magnitud de la interacción sé calculó el valor del índice de interacción (γ):
DE3o experimental de la combinación CLG
. γ = _
DE30 teórica de la combinación CLG
El índice de interacción para este caso fue de 0.31 1 , por lo que el tipo de interacción de gabapentina con clonixinato de lisina también produjo una sinergia analgésica entre los fármacos en este modelo de dolor neuropático si bien no de la misma magnitud que para el caso de la dolor por neuropatía diabética en el que el índice de interacción fue de 0.089. Por otra parte, para conocer el efecto antialodínico evaluado en este modelo de dolor neuropático empleando otras proporciones, se seleccionaron las combinaciones que se presentan en la tabla 3:
Tabla 3. Combinación de dosis de gabapentina y clonixinato de lisina en distintas proporciones de cada fármaco.
Figure imgf000020_0001
Como se observa en la figura 13, todas las proporciones empleadas producen un efecto antialodínico que es significativamente mayor que el que producen los fármacos administrados por separado Los datos representan el promedio ± error estándar de 8 determinaciones, en todos los casos se obtuvo un valor de p< 0.05 de acuerdo a la prueba t de Student.
Evaluación de los efectos toxicológicos de la combinación CLG.
Para investigar los posibles efectos tóxicos por administración subcrónica (14 días) de gabapentina, clonixinato de lisina y su combinación, se realizaron estudios para evaluar la actividad motora, el perfil neurológico, así como algunos marcadores de bioquímica sanguínea, daño hepático y daño renal. Los datos de la evaluación de actividad motora y de perfil bioquímico fueron evaluados por un análisis de varianza (ANOVA), seguido de una prueba de "Dunnet". Los datos del perfil neurológico, mediante calificación de grados 0, es nulo, 1 moderado y 3 relevante.
Se emplearon 4 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuales se les administraron por vía intraperitoneal las siguientes dosis: 1) Solución salina fisiológica al 0.9%; 2) Gabapentina 31 mg/kg; 3) Clonixinato de lisina 150 mg/kg; 4) Combinación gabapentina 31 mg/kg más clonixinato de lisina 150 mg/kg. Esta administración se realizo de manera consecutiva cada 24 horas. Después de 14 días de exposición, se realizaron las pruebas toxicológicas.
Entre las pruebas realizadas, se evaluó la actividad motora de los ratones ya que representa, en muchos casos, una manera asertiva de evaluar daños en los sistemas regulados por algunos sistemas de neurotransmisores como dopamina y otros que controlan la postura y movimiento, en este estudio se evaluó el número de veces que los ratones cruzan 2 zonas de un cilindro de diámetro de 20 cm en 1 minuto. En la figura 14, se representa el efecto de la exposición a: 1) Control (solución salina 0.9%); 2) Gabapéntina 31.09 mg/kg; 3) Clonixinato de Lisina 150.41 mg/kg y 4) La combinación CLG 150/31 mg/kg durante 14 días. Los datos representan el promedio y error estándar de 10 ratones para cada uno de los diferentes tratamientos, los resultados no mostraron ningún cambio estadísticamente significativo en la actividad debido a las diferentes exposiciones de fármacos con respecto a ratones control que solo recibieron solución salina. Simultáneamente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico ya que un aspecto crítico en todos los modelos experimentales de patologías del sistema nervioso, es la evaluación del pronóstico neurológico final. En el caso de una administración subcrónica por medicamento, una valiosa herramienta es la evaluación del déficit funcional final. Por ello después de recibir una dosis diaria por 14 días, los ratones fueron sometidos a una evaluación del perfil neurológico de los animales de experimentación.
Esta evaluación incluyó a parámetros como conducta, reflejos, convulsiones y coordinación motora. Cada parámetro fue calificado mediante la escala de 0 = nulo, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = considerable.
En la tabla 3 se muestran los resultados de esa evaluación después de la administración de cada fármaco; gabapéntina (31.09 mg/kg) y clonixinato de lisina (150.41 mg/kg) y la combinación CLG, además de un grupo control administrado con solución salina. Como se observa en la tabla 4, no se observa alguna interacción relevante en ninguno de los parámetros evaluados, en los 14 días que duró el tratamiento, el valor en todos los parámetros fue igual a 0, es decir ausente, indicando que a estas dosis ni gabapéntina, clonixinato de lisina y su combinación no provocan un daño neurológico. Tabla 4.Combiancion de dosis de gabapentina y clonixinato de Usina en proporciones fijas de 0.5 de cada fármaco.
Figure imgf000022_0001
Finalmente se hicieron pruebas de laboratorio para saber si hubo modificaciones en la química sanguínea, o cambios importantes en los marcadores de la función hepática y renal ya que tanto el hígado como los ríñones son blanco frecuente de muchos de los medicamentos los cuales pueden ejercer un daño significativo en la estructura y/o función de estos órganos. Se evaluaron los niveles de glucosa, proteínas totales, las enzimas glutámico oxalacética (GOT) y transaminasa glutámico pirúvica (GPT), creatinína y urea en los ratones a los que se les administraron durante 14 días, gabapentina (31.09 mg/kg), clonixinato de lisina (150.41 mg/kg) y la combinación CLG (150/31 kg/mg).
Los resultados de los análisis de laboratorio revelaron que no hubo cambios en los niveles de glucosa ni en la concentración de proteínas plasmáticas en los 14 días de tratamiento. En ninguno de los marcadores de la función hepática (GOT y GPT), ni en los niveles de creatinina y urea se observó alguna modificación estadísticamente significativa con respecto al grupo control. En cada grupo emplearon 10 ratones.
Conclusiones
El tratamiento del dolor neuropático es complejo ya sea que sea originado por alguna lesión al nervio o que se manifieste a consecuencia de una enfermedad como la diabetes mellitus. Frecuentemente este tipo de dolor es tratado con medicamentos que actúan en el SNC los cuales tienen efectos terapéuticos limitados y presentan efectos adversos cuando se administran a dosis elevadas. Por ejemplo se ha reportado que la gabapentina es eficaz para el tratamiento de la neuropatía diabética y la neuralgia post-herpética en dosis efectivas de hasta 1800 a 3600 mg al día. Los efectos adversos más comunes son a nivel del SNC, ya que se ha reportado que más del 10 % de los pacientes tratados con gabapentina presentan somnolencia, mareo, ataxia, cefalea y fatiga. Otros efectos adversos también reportados con frecuencia son vértigo, hiperquinesia, parestesia, alteraciones en los reflejos, ansiedad y hostilidad. Para buscar mejorar la eficacia analgésica, se han hecho combinaciones de dos o más fármacos, sin embargo, la mayoría de éstas han resultado sumar los efectos adversos que, en general, conducen a una depresión del SNC.
En el presente estudio se emplearon dos modelos en ratón para el estudio del dolor neuropático; el modelo de neuropatía diabética inducida por estreptozotocina, y el modelo de dolor neuropático inducido por una lesión física al nervio ciático. Ambos modelos sirvieron para demostrar la eficacia de la combinación de gabapentina y clonixinato de lisina administrados intraperitonealmente. En el modelo de neuropatía diabética, se comprobó qμe la combinación de gabapentina/clonixinato de lisina en una relación 1/4, proporcionan un alivio del dolor neuropático cercano al 80% en los ratones.
La potencia analgésica de la combinación CLG, evaluada por análisis isobolográfico en donde se compararon la DE30 experimental con la DE30 de adición, y el índice de interacción resultante (γ = 0.089) demostró, en este modelo, que la combinación CLG presenta una sinergia analgésica de aproximadamente 1 1 veces mayor que la de los fármacos individuales. En el modelo de dolor neuropático por lesión al nervio, se comprobó que la combinación de gabapentina/clonixinato de lisina en una relación de 1 /7, presenta una potencia analgésica y el análisis isobolográfico demostró una sinergia entre ambos fármacos con un valor del índice de interacción γ igual a 0.31 1 . En este modelo el efecto analgésico resultó aproximadamente 3 veces mayor que el de los fármacos individuales. También se comprobó que las relaciones de gabapentina/clonixinato de lisina iguales a 100/50 mg/kg (1/0.5), 100/100 mg/kg (1/1 ) y 100/150 mg/kg (1 /1 .5) mg/kg proporcionaron un alivio del dolor neuropático en los ratones.
Cabe señalar que de acuerdo a los resultados obtenidos en cuanto al efecto de gabapentina en otros modelos de dolor neuropático, éstos coinciden cercanamente con el efecto máximo encontrado con una dosis de 150 mg/kg (Naoki . Koyanagi S. Hamamura . et al. 2010). Por otro lado se ha reportado que los analgésicos anti inflamatorios no esteroidales tienen un efecto limitado en este tipo de dolor, no obstante en los estudios realizados encontramos un efecto discreto de hasta el 30% del efecto con clonixinato de lisina. Sin embargo cuando se evaluó la combinación CLG se observó una sinergia importante en ambos modelos, siendo ésta mayor en el caso de la neuropatía diabética. En el presente estudio fue posible demostrar que bajo las condiciones experimentales descritas la combinación de CLG no muestra efectos adversos en la actividad motora, ni alteraciones en los parámetros neurológicos, así como tampoco se encontraron modificaciones en algunos marcadores bioquímicos que indican daño a nivel hepático y renal, ni en las características hematológicas al menos durante 14 días de exposición diaria a los fármacos.
En conclusión, los resultados de este trabajo demuestran que la combinación de gabapentina y clonixinato de lisina, mezclados a dosis equivalentes a las empleadas clínicamente con los fármacos individuales, proporciona un alivio del dolor neuropático del 70% al 80%. Asimismo, dependiendo del origen del dolor neuropático, la combinación CLG tiene una potencia analgésica de 3 a 1 1 veces mayor que la que presentan los fármacos individuales. Por lo tanto, se puede afirmar que la combinación CLG representa una alternativa terapéutica para el tratamiento del dolor neuropático careciendo de los efectos adversos graves que tienen otras combinaciones para el tratamiento de este tipo de dolor. Bibliografía Ahlgren SC, Levine JD. Mechanical hyperalgesia in streptozotocin-diabetic rats. Neuroscience. 1993; 52: 1049-55.
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Claims

Reinvidicaciones 5 Con base en la descripción hecha de la presente invención, considero como una novedad y por lo tanto reclamo de mi exclusiva propiedad, lo contenido en las siguientes cláusulas:
1. Una combinación farmacéutica analgésica caracterizada porque comprende: una combinación de gabapentina o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y de0 clonixinato de lisina así como sus hidratos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una proporción que puede variar desde 1 /0.5 hasta 1/7 (p/p) respectivamente.
2. La combinación de conformidad con las reivindicación 1 , caracterizada porque la gabapentina es el compuesto químico: 2-[l -(aminometil)ciclohexil]acetato.
5
3. La combinación de conformidad con la reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el clonixinato de lisina es: la sal de lisina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil) aminopiridin-3- carboxílico. 0
4. La combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las proporciones de gabapentina/clonixinato de lisina preferentemente son 1/0.5, 1/1 , 1/1.5, 1/4 y 1/7 (p/p).
5. Una composición farmacéutica que contiene la combinación de conformidad con las5 reivindicaciones 1 a 4 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica que contiene la combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, para usarse como medicamento. Q
7. Una composición farmacéutica que contiene la combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, para usarse como medicamento en la forma de solución inyectable.
8. Una composición farmacéutica que contiene la combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, para usarse como medicamento donde el medicamento se presenta en una forma farmacéutica de dosificación que se puede seleccionar del grupo que consiste de: comprimidos, cápsulas, soluciones orales, suspensiones orales, geles, ungüentos y supositorios.
9. Una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8 para usarse en terapia analgésica cuando el dolor es dolor de tipo neuropático.
10. Una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 para usarse en terapia analgésica cuando el dolor es de tipo neuropático derivado de una neuropatía diabética.
1 1. Una combinación de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9 para usarse en terapia analgésica cuando el dolor es de tipo neuropático derivado de una lesión al nervio.
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