ES2709758T3 - Composición farmacéutica que combina un anticonvulsivante y un derivado del ácido nicotínico - Google Patents

Abstract

La combinación de gabapentina con clonixinato de Iisina (CLG) permite aliviar el dolor neuropático originado tanto por neuropatía diabética como por una lesión al nervio. La combinación CLG produce una sinergia en el efecto antialodínico, cuando la alodinia ha sido generada por un daño mecánico directo al tejido nervioso o cuando se ha producido como consecuencia de una patología diabética. El efecto terapéutico de la combinación CLG es de 3 a 11 veces mayor que el efecto que tiene cada uno de los fármacos por separado. La combinación de CLG es segura ya que no muestra efectos adversos en la actividad motora, ni alteraciones en parámetros neurológicos, tampoco daño a nivel hepático o renal.

Description

DESCRIPCION

Composicion farmaceutica que combina un anticonvulsivante y un derivado del acido nicotfnico

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen dos principios activos, siendo uno de ellos un anticonvulsivante, gabapentina, y el otro un derivado del acido nicotfnico, clonixinato de lisina. La gabapentina a la que se refiere la presente invencion, es el acido 2-[1-(aminometil)ciclohexil]acetico y tiene un peso molecular de 171,24. Su formula estructural se muestra en la Figura 1. El clonixinato de lisina, al que se refiere la presente invencion, es la sal de lisina del acido 2-[(3-cloro-2-metilfenil) amino]-3-piridincarboxflico y pertenece al grupo de los derivados del acido nicotfnico. Su peso molecular es de 408,88 y su formula estructural se muestra en la Figura 2.

La combinacion de gabapentina con clonixinato de lisina (CLG) en proporciones especfficas hace posible aliviar el dolor neuropatico originado tanto por una neuropatfa diabetica como por una lesion al nervio. La combinacion CLG resulta en una super-aditividad (sinergia) de los efectos farmacologicos de cada uno de los farmacos por separado.

Antecedentes

El dolor neuropatico se ha definido como “un dolor que se produce como una consecuencia directa de una lesion o de una enfermedad que afecta directamente al sistema somatosensorial” (Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al., 2008). Este tipo de dolor se diferencia del dolor nociceptivo, somatico o visceral, porque este ultimo se produce en tejido no nervioso y esta causado ya sea por una lesion mecanica o por un dano provocado internamente por alguna patologfa. El dolor nociceptivo generalmente se asocia a un proceso inflamatorio que sigue al dano al tejido y como consecuencia se producen cambios adaptativos reversibles en el sistema nervioso sensorial. Estos conducen a la generacion de una hipersensibilidad al dolor, la cual es un mecanismo de proteccion que alerta y previene un dano posterior en el sitio de la lesion asegurando una adecuada reparacion del tejido danado. Esta sensacion dolorosa esta mediada en la periferia por neuronas sensoriales primarias de alto umbral, los llamados nociceptores, que transmiten la informacion a traves de vfas nociceptivas de la medula espinal al cerebro. En este caso ni la estructura ni la funcion del sistema nervioso se danan y el dolor desaparece cuando el tejido danado ha sido reparado. A diferencia de este mecanismo de: dano ^ dolor/inflamacion ^ reparacion tisular ^ ausencia de dolor, en el caso del dolor neuropatico, este se produce debido a que el propio sistema nervioso central o periferico es quien recibe directamente el dano, esto hace que se produzcan cambios morfologicos y funcionales en las vfas sensoriales los cuales pueden volverse persistentes sin que desparezca el dolor. Una vez establecido el dano al sistema nervioso el mecanismo natural de transmision del dolor se ve afectado provocando que el dolor pueda ocurrir espontaneamente y/o que su umbral disminuya dramaticamente de tal manera que la respuesta ante un estfmulo doloroso se amplifique tanto en amplitud como en duracion (hiperalgesia), o que un estfmulo normalmente inocuo se vuelva doloroso (alodinia). A diferencia del dolor somatico o visceral, cuando ocurre un dano al nervio los cambios neurales en individuos susceptibles pueden ser irreversibles y una vez establecido, el dolor neuropatico puede ser considerado como la manifestacion de una plasticidad neural patologica que se manifiesta como un estado de enfermedad autonomica del sistema nervioso que se controla a sf misma, (von Hehn CA, Baron R, Woolf CJ. 2012).

Dentro de la etiologfa del dolor neuropatico se encuentran las lesiones ffsicas tales como traumatismos, reseccion o compresion de las rafces dorsales de la medula espinal, los trastornos metabolicos como la diabetes mellitus o la deficiencia de la vitamina B, algunas infecciones como las producidas por el virus de la varicela-zoster o el VIH, neurotoxinas como el alcohol, o la quimioterapia.

Neuropatfa Diabetica.

La neuropatfa diabetica periferica es una complicacion frecuente de la diabetes, se presenta como una diversidad de sfndromes entre los cuales se encuentra la poli-neuropatfa diabetica motora motora/sensorial (PNDMS), siendo una afeccion muy comun, ya que afecta entre el 25 % y el 30 % de los pacientes diabeticos. La PNDMS se atribuye a un dano al nervio periferico debido a alteraciones metabolicas y microvasculares como resultado de una exposicion hiperglucemica cronica (diabetes), asociada a factores de riesgo cardiovascular (Tesfaye S, Boulton AJ, DyckPJ, et al. 2010).

Neuropatfa debida a lesion neural traumatica o postquirurgica

Cuando se produce una lesion mecanica al nervio periferico, el dolor resultante se debe a una actividad espontanea generada en cualquier sitio a lo largo de la via nociceptiva. No obstante, mas frecuentemente, las sensaciones espontaneas que ocurren como consecuencia de lesiones a los nervios perifericos, son generadas como resultado de la hfper-excitabilidad de las neuronas sensoriales primarias.

Despues de ocurrida la lesion nerviosa, la actividad nerviosa ectopica es la principal causa de las sensaciones espontaneas de dolor, parestesia o disestesia. El dolor puede ser episodico o continuo, superficial o profundo y frecuentemente se presenta como disparos de dolor de tipo quemante (von Hehn CA, Baron R, Woolf CJ. 2012).

La prevalencia del dolor neuropatico indica que este ocurre en cerca del 7 % de la poblacion en todo el mundo (Bouhassira D, Lanteri-Minet M,Attal N, Laurent B. et al, 2008). No obstante el manejo de los pacientes con dolor neuropatico cronico es complejo y muchos pacientes no responden al tratamiento, obteniendose solamente un alivio parcial al dolor, o experimentan efectos adversos intolerables.

Para el tratamiento del dolor neuropatico, los analgesicos comunes son generalmente inadecuados. Existe una practica que consiste en que a los pacientes se les deben ofrecer terapias farmacologicas en forma escalonada y el tratamiento efectivo del dolor debe considerar un balance favorable entre el alivio del dolor y los efectos secundarios, lo cual no necesariamente implica tener un efecto analgesico maximo (Vinik A. y Casellini C. 2013). Se ha recomendado poner especial atencion a las siguientes consideraciones generales en la farmacoterapia del dolor neuropatico:

• Para cada paciente, el farmaco eficaz y apropiado debe identificarse y su dosis ajustarse cuidadosamente basandose en su efectividad y en los efectos adversos que produzca.

• La falta de efectividad analgesica se debe dictaminar 2 a 4 semanas despues del tratamiento, usando una dosis adecuada.

• Con base en la evidencia de distintos estudios clfnicos, solamente se logra aproximadamente un 50 % de la maxima respuesta para cualquier monoterapia analgesica, por lo que se sugiere que una combinacion de analgesicos podrfa ser de mucha utilidad.

Gabapentina

La gabapentina es un analogo estructural del acido gama aminobutfrico (GABA), la que a diferencia de este neurotransmisor su tiene un efecto anticonvulsivante que no se debe a la union a los receptores GABA^a o GABA^b en el sistema nervioso central (SNC). La gabapentina se une al sitio a2-6 de los canales de calcio dependientes de voltaje y modula la entrada de calcio con una reduccion de la neurotransmision excitatoria y como resultado una disminucion en la activacion del receptor a glutamate y por lo tanto una disminucion de la senal dolorosa ... (Dworkin R, O'Connor A, Audette J. et al. 2010). Por lo que de acuerdo a este mecanismo de accion, la gabapentina, ademas de actuar como anticonvulsivante, tiene la propiedad de disminuir la transmision de las senales dolorosas en el SNC. La International Association for the Study of Pain ha publicado, entre otros, un documento para el tratamiento farmacologico del dolor neuropatico (Attal, N. y Finnerup, NB, 2010). En esta publicacion, se recomienda el uso de medicamentos especfficos que son clasificados en tres grupos: los de primera lfnea de eleccion, los de segunda y tercera lfnea. Los farmacos de primera lfnea son aquellos que han sido empleados en multiples estudios clfnicos controlados, aleatorizados y que han mostrado de manera consistente su eficacia en el tratamiento del dolor neuropatico. Entre los farmacos en este grupo esta la gabapentina.

La gabapentina ha demostrado efectividad en la neuropatfa diabetica periferica (Finnerup, NB, Sindrup, SH, Jensen, TS, 2010), en la neuralgia post-herpetica (Wiffen, P, McQuay, H, Edwards, J, 2009) y en el dolor neuropatico por lesion traumatica del nervio (Gordh, TE, Stubhaug, A, Jensen, TS, et al, 2008). De igual manera en las “Treatment Guidelines for Neuropathic Pain” elaboradas por el Panel de Consenso de Toronto, la gabapentina se ha clasificado dentro de los farmacos de primera lfnea para el tratamiento del dolor en los casos de neuropatfa diabetica periferica (Tesfaye, S, Vileikyte, L, Rayman, G., et al 2011).

Clonixinato de Lisina

El clonixinato de lisina es una analgesico cuya funcion mas conocida es la inhibicion de las enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) responsables de la sfntesis de las prostaglandinas (PG). Las PG son potentes mediadores hiperalgesicos que modulan las senales que se transmiten a lo largo de la via del dolor, aumentando tanto la transduccion (efecto sensibilizante periferico), como la transmision (efecto sensibilizante central) del estfmulo doloroso. Por lo tanto la inhibicion de la sfntesis de PG tanto a nivel periferico como en el SNC tiene como resultado la disminucion del dolor.

Ademas de la inhibicion en la sfntesis de prostaglandinas, otro de los efectos estudiados del clonixinato de lisina en el SNC es la reduccion en los niveles de las enzimas oxido nftrico sintasa neural (NOSn) e inducida (NOSi) (DiGirolamo, G., Farina, M., Riberio, M.L. et al, 2003). Estas enzimas pertenecen a la familia de las oxido nftrico sintasas, que catalizan la produccion de oxido nftrico (NO) a partir de L-arginina. El NO es un radical libre bioactivo que participa en distintos procesos tanto fisiologicos como patologicos en muchos organos incluyendo al cerebro, la medula espinal y nervios. Las formas NOSn y NOSe (oxido nftrico sintasa endotelial) se expresan de manera constitutiva produciendo NO en bajas concentraciones, en estas condiciones el NO tiene un papel en la neurotransmision y la vasodilatacion. Por su parte la expresion de NO se da como respuesta del sistema inmune a la agresion del cuerpo por parasitos, infeccion bacteriana, crecimiento tumoral y lesion ffsica.

Una vez que se inicia la expresion de NO, esta enzima produce grandes cantidades de NO durante largos periodos de tiempo lo que conduce a altas concentraciones de esta y otras moleculas las cuales generan un elevada potencia oxidante y severa toxicidad, tales como peroxinitrilo, dioxido nftrico y otros. En particular el NO y el guanosfn monofosfato cfclico (cGMP) son mediadores importantes en las vfas de senalamiento neuroqufmico localizadas en la medula espinal que contribuyen a la sensibilizacion del dolor participando en el proceso nociceptivo (Woolf, CJ, 2004).

Diversos estudios han demostrado que cuando ocurre un dano al nervio periferico ya sea por lesion o por alguna patologfa como la diabetes, la inflamacion local asociada y el dolor neuropatico que se producen, estan relacionados a la produccion de NO por la expresion de la NOSi. Tambien se ha demostrado que, a nivel de la medula espinal, el NO esta implicado en el desarrollo de la hiperalgesia y la inflamacion en los estados de dolor neuropatico (Schmidtko, A. Tegeder, I. y Geisslinger, G., 2009 y Tao, F. Tao, YX, Zhao, C, et al. 2004). Por lo tanto, una reduccion en los niveles de iNOS por efecto del clonixinato de lisina podrfa ser importante para reducir la progresion del dano neuronal asociado al dolor neuropatico.

Combinaciones para Dolor Neuropatico.

Con el proposito de encontrar el mejor tratamiento para el dolor neuropatico, se han realizado varios estudios clfnicos controlados empleando distintos medicamentos tales como vasodilatadores, antagonistas al receptor de glutamato, agonistas del adrenorreceptor-a2, antidepresivos e inhibidores adrenergicos. No obstante, como se menciono anteriormente, la evidencia indica que solamente se logra aproximadamente un 50 % de la maxima respuesta para cualquier monoterapia analgesica y el aumento en la dosis no es recomendable debido al aumento en los efectos adversos. En la practica clfnica frecuentemente se emplean 2 o mas medicamentos en combinacion para poder lograr algun efecto aditivo beneficioso. Con este objeto se han realizado estudios empleando combinaciones de farmacos para el tratamiento del dolor neuropatico. Un meta-analisis incluyo 21 estudios clfnicos con 1972 participates en el que se evaluaron distintas combinaciones. Se encontro que, de todos los estudios incluidos, solamente fue posible una comparacion, es decir, gabapentina mas opioide frente a gabapentina sola en dos estudios con 386 participates (Chaparro, L. Wiffen, P. Moore, R. et al, 2012). En el analisis de los resultados de estos dos estudios, se demostro una superioridad modesta aunque estadfsticamente significativa de la combinacion gabapentina mas opioide sobre gabapentina sola. No obstante, esta combinacion tambien produjo un abandono mas frecuente al tratamiento combinado (relacionado a efectos adversos), comparado con el tratamiento de gabapentina sola.

El resultado de estos y otros estudios, se debe a que la mayorfa de las combinaciones evaluadas emplean farmacos que comparten algun efecto asociado a la depresion del sistema nervioso central (SNC) tal como sedacion o algun tipo de disfuncion cognitiva, esto hace que se incrementen este tipo de efectos adversos. Por lo que ocurre frecuentemente con los tratamientos combinados un aumento en la frecuencia de abandono del tratamiento y por lo tanto se limita mucho la utilidad de estas combinaciones.

Gabapentina/Clonixinato de Lisina

Dado el impacto aparente de los efectos provocados por la combinacion de farmacos con perfiles similares de eventos adversos, en particular a en cuanto a la depresion del SNC, resultan mas favorables las combinaciones de farmacos cuyos efectos adversos no sean del mismo tipo. Ademas, el efecto analgesico se aumenta de tal manera que sea posible disminuir el contenido de cada farmaco en la combinacion con respecto al farmaco administrado por separado. En particular, si los medicamentos en combinacion actuan en distintos sitios de las vfas de dolor o modulan distintos sistemas de neurotransmision, el beneficio serfa aumentar el nivel de analgesia disminuyendo los eventos adversos.

En los estudios que sustentan la presente invencion, se observo que cuando se combina clonixinato de lisina con gabapentina en proporciones especfficas, la combinacion produce efectos farmacologicos de analgesia que indican una super-aditividad (sinergia) en los modelos de dolor neuropatico asociado a diabetes mellitus y por lesion mecanica directa al nervio. Lo anterior permite disminuir la dosis terapeutica de los farmacos en comparacion con aquellas que se utilizan de cada uno, cuando se administran de manera separada.

Estado de la tecnica

La patente MX 288732, “Pharmaceutical Composition Comprising a Nonsteroidal Anti-inflammatory Agent and an Anticonvulsant Agent”, describe una composicion farmaceutica compuesta por la combinacion Gabapentina y Meloxicam (7,5 y 300 mg respectivamente), en una sola unidad de dosificacion, para el tratamiento del dolor neuropatico provocado por diversas etiologfas. En la descripcion de la patente se hace referencia a estudios hechos en ratas, en donde se provoca dolor e inflamacion por inyeccion de carragenina en la pata. Este modelo de dolor evalua el dolor somatico/inflamatorio y fue descrito desde 1962 para validar farmacos analgesicos-antiinflamatorios (Winter, CA, Risley, EA y Nuss, GW, 1962), y se emplea hasta la fecha (Mert, T. Ocal, I. Cinar, E. et al. 2014). En este modelo, el dano no es al nervio y el dolor evaluado no se trata del tipo neuropatico. Por lo tanto no es valida la reivindicacion numero 5 del documento. Adicionalmente, en la patente publicada no se presentan figuras, dibujos ni tablas con datos experimentales que demuestren que efectivamente se realizaron los experimentos aludidos en el capftulo de la Descripcion.

La publicacion “Evaluation of Interaction between Gabapentin and Ibuprofen on the Formalin Test in Rats”. (Yoon, M., Yaksh, T., 1999), describe la combinacion de gabapentina e ibuprofeno en un modelo de dolor somatico (inyeccion de formalina) no neuropatico. Tambien muestra un efecto unicamente aditivo ya que la DE⁵⁰ experimental (dosis efectiva que proporcionan un efecto analgesico del 50 %) no resulto ser diferente significativamente de la DE⁵⁰ teorica, lo cual indica una interaccion aditiva no sinergica entre estos farmacos. Por otra parte no se menciona ni demuestra el uso de esta combinacion para terapia de dolor neuropatico.

La patente US 6.451.857 (EP 1011658) “Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same” describe combinaciones de uno o mas farmacos antiepilepticos con un farmaco seleccionado del grupo de antagonistas a los receptores NMDA o AINES, para el alivio del dolor en mamfferos. En la descripcion se menciona el modelo de dolor por inyeccion de carragenina y en los ejemplos se hace la precision sobre la combinacion de gabapentina y naproxeno. En las reivindicaciones se menciona a la pregabalina en la combinacion y no se menciona que se trate de una combinacion para aliviar el dolor de tipo neuropatico.

La publicacion WO 2008/077599 “Combination Therapy of Lower Urinary Tract Disorders With a²§ Ligands and NSAIDS” reivindica la combinacion de gabapentina y un AINE (NSAID) que puede ser celecoxib, diclofenaco, diflunisal, flurbiprofen, naproxeno, nimesulida o sulindac para el tratamiento en monoterapia de la incontinencia urinaria. En ninguna de las reivindicaciones se menciona el tratamiento del dolor neuropatico.

La publicacion WO 2006123247 A2 “Synergistic combinations of non-steroidal antiinflammatory drugs with alphadelta-ligands” menciona las combinaciones de farmacos antiinflamatorios no esteroides, particularmente caprofeno, con gabapentina o pregabalina para el tratamiento del dolor y/o la inflamacion, particularmente en perros, gatos y caballos. En las reivindicaciones no se menciona el tratamiento para el dolor neuropatico.

Diseno Experimental

Para evaluar la eficacia farmacologica de la combinacion CLG se emplearon dos modelos experimentales en ratones: 1) Modelo de dolor por neuropatfa diabetica inducida con estreptozotocina y 2) Modelo experimental de dolor neuropatico por lesion del nervio ciatico.

En ambos modelos el dolor neuropatico se registro midiendo el nivel de alodinia mecanica empleando, para este proposito, la prueba de las fibras de Von Frey. Posteriormente se determino la interaccion analgesica entre gabapentina y clonixinato de lisina mediante analisis isobolografico para la determinacion de adicion, antagonismo o sinergismo del efecto antialodfnico.

Finalmente se determino la toxicidad de gabapentina, clonixinato de lisina y su combinacion, mediante estudios de evaluacion de la actividad motora, del perfil neurologico y del monitoreo de los niveles de marcadores de las funciones hepatica y renal.

Todos los experimentos descritos a continuacion se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices actuales para el cuidado de los animales de laboratorio y las pautas eticas para la investigacion del dolor experimental en animales sugeridas por Zimmermann M. (1983).

Ejemplo I. Analgesia de la Combinacidn CLG en Neuropatfa Diabetica

El uso de agentes qufmicos para producir diabetes permite realizar estudios detallados de los eventos bioqufmicos y morfologicos que ocurren durante y despues de la induccion de un estado diabetico (Lenzen S. 2008 y Szkudelski T.

2001). Uno de los agentes qufmicos mas empleados para la induccion de neuropatfa diabetica es la estreptozotocina (STZ). Esta es una sustancia relativamente selectiva para las celulas beta del pancreas, encargadas de la produccion de insulina, que en ciertas especies causa diabetes permanente. La STZ ingresa a la celula por medio de un transportador de glucosa (GLTU² ) que se encuentra en la membrana de la celula, posteriormente actua en el nucleo provocando la alquilacion del DNA y eventualmente la muerte de la celula beta con la consiguiente disminucion en la produccion de insulina y el aumento de la glucosa en sangre.

Una vez establecida la patologfa diabetica, la histologfa en las extremidades de estos animales muestra una reduccion en el tamano de las fibras nerviosas, axones y vainas de mielina. El dano al nervio provoca una reduccion en las conducciones nerviosas motoras y sensoriales y alodinia tactil.

induction de la Diabetes

En el presente ejemplo, se empleo un modelo de dolor neuropatico inducido por estreptozotocina en ratones Balb/c macho de 6-8 semanas de edad. El procedimiento utilizado se baso en un descrito y ampliamente validado (Ahlgren SC. y Levine JD. 1993), que consiste en la aplicacion de una inyeccion intraperitoneal de estreptozotocina (45 mg/kg) en 0,2 ml de solucion salina. Con este tratamiento, al tercer dfa la mayorfa de los ratones desarrollan diabetes. Los niveles de glucosa en sangre fueron evaluados en 4 grupos de ratones con las siguientes caracterfsticas: 1) Sin tratamiento (basales); 2) Con tratamiento en ayuno; 3) Despues de 1 dfa de tratamiento y 4) despues de 4 dfas de tratamiento. Se tomo como parametro de diabetes un nivel de glucosa en plasma > 200 mg/dl. En la figura 3 se observa que al tercer dfa, la mayorfa de los ratones desarrollaron diabetes, considerando que los niveles de glucosa se incrementaron significativamente a 409 ± 27,2 mg/dl con respecto a los niveles basales de aproximadamente 138,9 ± 9,9 mg/dl. Los resultados en cada grupo representan el promedio y error estandar con una n de 10 ratones.

Evaluation de la alodinia mecanica por prueba de las fibras de Von Frey

La alodinia se determino por estimulacion mecanica por medio de la aplicacion progresiva descendente de distintas fuerzas con filamentos de von Frey de distinto calibre. Los ratones se colocaron en cilindros de plastico sobre una mesa de malla de alambre por 15 minutos, verificandose que estuvieran en calma y posteriormente se aplicaron progresivamente los filamentos a la parte lateral de la pata. El filamento de 0,02 g de fuerza fue el primero en aplicarse a la pata izquierda, cinco veces durante un perfodo total de 30 segundos (aproximadamente 2 segundos por estfmulo) determinandose la reaccion del raton despues de cada aplicacion. La respuesta observada es la retirada o lamida de la pata, si tres de los cinco estfmulos se observan la reaccion se considera positiva y se establece el umbral mecanico de respuesta.

Una vez establecida la diabetes (niveles de glucosa mayores de 200 mg/dl), la prueba con los filamentos de von Frey tuvo un seguimiento hasta de 14 dfas, cuando practicamente todos los ratones mostraron una disminucion significativa en el umbral de respuesta mecanica. En la figura 4 se muestra el seguimiento de los ratones hasta el dfa 14 en el que el umbral de respuesta mecanica llego a ser menor a 0,016 g lo cual indica el establecimiento de la alodinia. Los resultados en cada grupo representan el promedio y error estandar con una n de 10 ratones.

Administration de los farmacos de manera individual y de la combination CLG

Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgesicos, administrando los farmacos, despues de la induccion de la diabetes. Las dosis para gabapentina fueron 50, 100 y 150 mg/kg y para clonixinato de lisina fueron 75, 150 y 300 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n > 8. Se administro por via intraperitoneal, una solucion salina al 0,9 % como control de cada grupo experimental.

Para la determinacion de la efectividad antialodfnica se grafico el promedio, en cada grupo, del umbral en funcion del tiempo despues de la administracion de los farmacos de manera individual o en combinacion y se obtuvo el area bajo la curva (ABC) mediante el metodo de trapezoides. El porcentaje del aumento del umbral, se calculo utilizando la siguiente ecuacion:

Porcentaj ^.

_' e de ^. incremento eu el umbral — -- ^A

_A--^B

_B--^C

_C--- ^u

_u--^m

_m--^b

_b-^r

_r-^a

_a--^l

_l- ^c- _si;^o-_n-ⁿ- _f-^fa

_a --^{r o}

_r-^m

_m--^a

_a-_c-^c-_o---- X 100 —100

Para evaluar el efecto antialodfnico neto, se obtuvo el area bajo la curva de los cursos temporales evaluados a las 4 horas post-tratamiento. El porcentaje de estos datos con respecto al grupo sin tratamiento, de acuerdo a la ecuacion anterior, fue cuantificado como el efecto antialodfnico.

La figura 5 representa las curvas Dosis-Efecto antialodfnico correspondiente a gabapentina y clonixinato de lisina administrados individualmente. En ambas curvas se observa un aumento en el efecto antialodfnico de manera dosis dependiente. Para el caso de gabapentina este aumento es similar a otros estudios reportados en roedores (Kusunose N, Koyanagi S, Hamamura K., et al, 2010), sin embargo para clonixinato de lisina no hay reportes en roedores, sin embargo en este estudio se encontro un efecto antialodfnico discreto, los datos representan el promedio y error estandar de 8 ratones.

A partir de las curvas dosis-respuesta, por la administracion oral de los farmacos de manera individual, se obtuvieron los valores de las dosis eficaces que proporcionan un efecto analgesico del 30 % (DE³⁰) de cada farmaco. Para el caso de gabapentina la DE³⁰ obtenida fue de 39,62 ±1,35 mg/kg y para clonixinato de lisina la DE³⁰ resulto de 150,41 ± 25,49 mg/kg.

Para evaluar el efecto de la combinacion CLG en relacion al efecto de cada farmaco de manera individual, se utilizo el analisis Isobolografico. Este metodo esta basado en comparar las dosis determinadas que son igualmente eficaces. A partir de las respectivas DE³⁰ de los farmacos individuales se hicieron combinaciones de gabapentina y CL en proporciones fijas las cuales fueron evaluadas. En la tabla 1 se presentan las distintas dosis de las combinaciones empleadas.

T a l I. m in i n i nin l nixin li in n r r i n fi f rm co.

Posteriormente se grafico una curva dosis-respuesta despues de la coadministracion de los dos farmacos. En la figura 6 se muestra la curva dosis-respuesta correspondiente a la combinacion CLG. Los datos representan el promedio y el error estandar de 8 ratones. A partir de la curva dosis-respuesta de la combinacion de los farmacos, se obtuvo la DE³⁰ experimental de 8,52 mg/kg. Posteriormente, se calculo la DE³⁰ teorica aditiva de la combinacion CLG con su respectiva varianza de acuerdo al metodo reportado por Tallarida RJ (2000):

Una vez obtenidos los valores de la DE³⁰ tanto el teorico como el experimental, se realizo una comparacion estadfstica entre el punto teorico aditivo y el valor de DE³⁰ experimental mediante una prueba t-Student. El tipo de interaccion entre los dos farmacos se realizo construyendo un isobolograma de la siguiente manera: la dosis que produce 30 % de efecto antialodfnico (DE³⁰), para cada uno de los agentes individuales se grafico en coordenadas rectangulares (x, y). La lfnea que conecta estos dos puntos se llama “isobola” o “lfnea de aditividad” y en esta lfnea estan contenidas todas las posibles combinaciones de los dos farmacos que produciran solamente un efecto de aditividad o sumacion. Ahora bien, si el punto experimental cae por arriba de esta lfnea de aditividad, se habla de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos farmacos. Pero si el punto experimental cae por debajo de esta lfnea se dice que la combinacion de los farmacos se tradujo en la potenciacion del efecto evaluado. En la figura 7 se muestra el isobolograma de la combinacion CLG, se puede observar que la interaccion de gabapentina con clonixiato de lisina es del tipo sinergico, dado que la DE³⁰ experimental esta por debajo de la lfnea de isobola, que representa las distintas posibles combinaciones de adicion.

Para describir la magnitud de la interaccion, se calculo el valor del fndice de interaccion (y) que es una medida cuantitativa de la interaccion entre dos farmacos.

El fndice de interaccion describe la DE³⁰ experimental como una fraccion de la DE³⁰ aditiva, valores cerca de 1 indican interaccion aditiva, valores mayores a 1 implican una interaccion antagonica y valores menores que 1 indican una potenciacion. En este caso, el fndice de interaccion fue de 0,089, esto quiere decir que la DE³⁰ experimental resulto significativamente menor que la DE³⁰ teorica aditiva (p <0,05), por lo que se considera a la combinacion entre gabapentina y clonixinato de lisina tener una interaccion analgesica de sinergia.

De acuerdo con los resultados en este modelo de dolor por neuropatfa diabetica se encontro que la combinacion de gabapentina y clonixinato de lisina en una proporcion 1/4 produce una analgesia con una potenciacion de aproximadamente 11,14 veces, esto posiblemente sea debido a que estan implicados diferentes mecanismos de accion analgesica, por una parte la gabapentina ejerciendo un efecto sobre los canales de calcio voltaje dependientes y, como se menciono, posiblemente el clonixinato de lisina este ejerciendo un efecto sobre otro tipo de enzimas como la sintasa de oxido nftrico (Di Girolamo G. Farina M. Riberio M.L. et al, 2003).

Ejemplo II. Analgesia de la Combinacidn CLG en el Modelo Experimental de Dolor Neuropatico por Lesion del Nervio Ciatico en Ratones

Para la evaluacion de la eficacia analgesica de la combinacion CLG en dolor neuropatico por lesion al nervio, se empleo un modelo experimental de dolor neuropatico por ligadura y corte de nervio ciatico en ratones. El procedimiento utilizado se baso en el descrito por Decosterdl. y Woolf CJ (2000), el cual consiste en aislar, ligar y lesionar el nervio ciatico del raton, seguido de la evaluacion de la alodinia mecanica consecuencia del dano al nervio.

Procedimiento Quirurgico

La cirugfa consistio en realizar una incision de aproximadamente 1 cm en la direccion longitudinal proximal a la rodilla y posteriormente, abriendo la piel mediante diseccion roma y separando la capa muscular mediante diseccion lateral al vaso sangufneo cercano al femur. A continuacion se dejo al descubierto el nervio ciatico derecho debajo de los musculos y separandolos con cuidado para visualizar el nervio ciatico en la region en donde hace una rama con el nervio sural. Se suturo solo el nervio ciatico con un hilo N.° 6 procurando no danar en absoluto el nervio sural. Se realizo un nudo quirurgico apretado sobre el nervio ciatico cortando por debajo de la sutura con un par de pinzas, posteriormente suturando la capa muscular y la piel mediante nudos quirurgicos. Este proceso traumatico hace que la generacion de alodinia sea pronta dado que al dfa siguiente de la operacion el raton ya presenta un decremento del umbral mecanico, por lo que desde el segundo o tercer dfa de la cirugfa se evaluo el efecto antialodfnico de los farmacos. Para la validacion del modelo, como grupo control de la cirugfa, se realizo una situacion de cirugfa “falsa” en la que, quirurgicamente, el nervio ciatico solamente es expuesto sin que haya ligadura, ni corte y posteriormente se suturan el tejido muscular y la piel.

Evaluacion de la alodinia mecanica por prueba de las fibras de Von Frey

En todos los grupos, la evaluacion de la alodinia mecanica con la aplicacion de las fibras de Von Frey, se realizo de la misma manera que la descrita anteriormente para el modelo de dolor por neuropatfa diabetica. Se evaluaron los umbrales de respuesta en ambas patas ipsilateral (derecha) y contralateral (izquierda).

En un grupo de ratones intactos se evaluo la respuesta umbral en ambas extremidades durante 5 dfas, sin observarse cambios en la respuesta a traves del tiempo ni entre las extremidades. En otro grupo, se realizo cirugfa de ligadura y corte del nervio en la pata derecha (ipsilateral) mientras que la izquierda (contralateral) no se toco, se evaluo la alodinia mecanica en ambas patas una vez durante 5 dfas. En la figura 8 se observa claramente como en el grupo de cirugfa (ipsilateral), existe una reduccion significativa en el umbral de respuesta, condicion que persistio hasta el quinto dfa. Los datos representan el promedio y error estandar de 8 ratones.

Para cerciorarse de la efectividad de la ligadura del nervio y demostrar que la alodinia es generada unicamente por el dano al nervio y no por el procedimiento quirurgico, en otro grupo de ratones se determino el umbral de respuesta en ambas patas del raton, pero una de ellas se sometio a una cirugfa falsa o simulada (sham), situacion donde el nervio ciatico solamente es expuesto sin danarlo. En la figura 9 se muestran los cursos temporales del porcentaje umbral en ambas patas despues de una cirugfa de ligadura y corte del nervio ciatico (ipsilateral) y una cirugfa falsa (contralateral). Se puede apreciar que la disminucion del umbral de respuesta ocurre en la pata ipsilateral, los datos representan el promedio y error estandar de 8 ratones.

Administracion de los farmacos de manera individual y en la combinacion

Para la administracion sistemica de los farmacos de manera individual y de las combinaciones en el modelo de alodinia mecanica, se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta administrando los farmacos al tercer dfa despues de la cirugfa. Las dosis para gabapentina fueron 50, 100 y 150 mg/kg y para clonixinato de lisina fueron: 75, 150 y 300 mg/kg. Posteriormente, como se describe mas adelante, otros grupos fueron administrados con distintas dosis de la combinacion CLG. Tanto la gabapentina, clonixinato del lisina y las combinaciones se disolvieron en solucion salina al 0,9 %. Se utilizaron grupos de animales con una n experimental de 6 a 8. Se administro por via intraperitoneal, una solucion salina al 0,9 % como grupo control experimental.

Las curvas de la Figura 10 representan el cuso temporal del porcentaje del efecto antialodfnico despues de la administracion intraperitoneal de gabapentina y clonixinato de lisina respectivamente. En ambas curvas se observa un aumento en el efecto antialodfnico de manera dependiente de dosis. De la misma manera que para el modelo de neuropatfa diabetica, para el caso de gabapentina este aumento es similar a otros estudios informados en roedores (Kusunose N, Koyanagi S, Hamamura K., et al, 2010), mientras que clonixinato de lisina se encontro un efecto antialodfnico discreto, el cual no se habfa reportado con anterioridad.

Para evaluar el efecto antialodfnico neto, se obtuvo el area bajo la curva mediante el metodo de trapezoides, de los cursos temporales evaluados a 4 horas post tratamiento, tanto de la pata ipsilateral como contralateral. El porcentaje de estos datos fue cuantificado como el efecto antialodfnico. La figura 11 representa las curvas dosis-efecto antialodfnico, correspondiente a gabapentina y clonixinato de lisina administrados individualmente. Mediante una regresion lineal se obtuvieron los valores de las DE³⁰ de los farmacos administrados de manera individual. Para el caso de gabapentina la DE³⁰ obtenida fue de 83,82 mg/kg. Para clonixinato de lisina la DE³⁰ resulto de 579,67 mg/kg.

De la misma manera que se procedio en el modelo anterior, para la evaluacion del efecto de la combinacion CLG en relacion al efecto de cada farmaco de manera individual, se utilizo el analisis Isobolografico. A partir de las respectivas DE30 de los farmacos individuales se hicieron combinaciones de gabapentina y CL en proporciones fijas las cuales fueron evaluadas. En la tabla 2 se presentan las distintas dosis de las combinaciones empleadas.

T abl 2. m in i n i nin l nixin li in n r r i n fi f rmaco

La evaluacion del efecto de la combinacion de gabapentina y clonixinato de lisina en este modelo de dolor neuropatico, se muestra en la grafica 11 que presenta el cuso temporal del porcentaje antialodfnico despues de la administracion intraperitoneal de la combinacion los dos farmacos en una proporcion constante a dosis variables. En la grafica se observa un efecto dependiente de la dosis de la combinacion, los datos representan el promedio y error estandar de 5 a 8 ratones.

A partir de la curva dosis-respuesta de la combinacion de los farmacos, se procedio a calcular el valor de la DE³⁰ experimental de la combinacion CLG la cual fue de 137,46 mg/kg. Posteriormente, se calculo la DE³⁰ de la combinacion CLG teorica aditiva con su respectiva varianza de acuerdo al metodo reportado por Tallarida RJ (2000):

DE³⁰ CLG = [(DE³⁰ gabapentina DE³⁰ clonixinato de lisina)]/2

DE³⁰ CLG = [(83,82 mg/kg) (579,67 mg/kg)]/2

DE³⁰ CLG = 331,74 mg/kg.

Una vez obtenidos los valores de la DE^30, tanto el teorico como el experimental, se realizo una comparacion estadfstica mediante una prueba t-Student. Esta prueba demostro que la DE³⁰ experimental (137,46 mg/kg) es significativamente menor que la DE³⁰ teorica aditiva (331,74 mg/kg) con un valor de p <0,05. La figura 12 muestra el isobolograma en el cual se puede observar que la interaccion de gabapentina con clonixiato de lisina es del tipo sinergico, dado que la DE³⁰ experimental esta por debajo de la lfnea de isobolas, que representan las combinaciones de adicion.

De igual manera que para el modelo de neuropatfa diabetica, para describir la magnitud de la interaccion se calculo el valor del fndice de interaccion (y):

El fndice de interaccion para este caso fue de 0,311, por lo que el tipo de interaccion de gabapentina con clonixinato de lisina tambien produjo una sinergia analgesica entre los farmacos en este modelo de dolor neuropatico si bien no de la misma magnitud que para el caso de la dolor por neuropatfa diabetica en el que el fndice de interaccion fue de 0,089.

Adicionalmente, para conocer el efecto antialodfnico evaluado en este modelo de dolor neuropatico empleando otras proporciones, se seleccionaron las combinaciones que se presentan en la tabla 3:

Tabla^ . m in i n i nin l nixin li in n i in r r i n f rmaco.

Como se observa en la figura 13, todas las proporciones empleadas producen un efecto antialodmico que es significativamente mayor que el que producen los farmacos administrados por separado Los datos representan el promedio ± error estandar de 8 determinaciones, en todos los casos se obtuvo un valor de p < 0,05 de acuerdo a la prueba t de Student.

Evaluation de los efectos toxicologicos de la combination CLG

Para investigar los posibles efectos toxicos por administracion subcronica (14 dfas) de gabapentina, clonixinato de lisina y su combinacion, se realizaron estudios para evaluar la actividad motora, el perfil neurologico, asf como algunos marcadores de bioqmmica sangumea, dano hepatico y dano renal. Los datos de la evaluacion de actividad motora y de perfil bioqmmico fueron evaluados por un analisis de varianza (ANOVA), seguido de una prueba de “Dunnet”. Los datos del perfil neurologico, mediante calificacion de grados 0, es nulo, 1 moderado y 3 relevante. Se emplearon 4 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuales se les administraron por via intraperitoneal las siguientes dosis: 1) Solucion salina fisiologica al 0,9 %; 2) Gabapentina 31 mg/kg; 3) Clonixinato de lisina 150 mg/kg; 4) Combinacion gabapentina 31 mg/kg mas clonixinato de lisina 150 mg/kg. Esta administracion se realizo de manera consecutiva cada 24 horas. Despues de 14 dfas de exposicion, se realizaron las pruebas toxicologicas. Entre las pruebas realizadas, se evaluo la actividad motora de los ratones ya que representa, en muchos casos, una manera asertiva de evaluar danos en los sistemas regulados por algunos sistemas de neurotransmisores como dopamina y otros que controlan la postura y movimiento, en este estudio se evaluo el numero de veces que los ratones cruzan 2 zonas de un cilindro de diametro de 20 cm en 1 minuto. En la figura 14, se representa el efecto de la exposicion a: 1) Control (solucion salina 0,9 %); 2) Gabapentina 31,09 mg/kg; 3) Clonixinato de Lisina 150,41 mg/kg y 4) La combinacion CLG 150/31 mg/kg durante 14 dfas.

Los datos representan el promedio y error estandar de 10 ratones para cada uno de los diferentes tratamientos. Los resultados no mostraron ningun cambio estadfsticamente significativo en la actividad debido a las diferentes exposiciones de farmacos con respecto a ratones control que solo recibieron solucion salina.

Simultaneamente se realizo una evaluacion diaria del perfil neurologico ya que un aspecto cntico en todos los modelos experimentales de patologfas del sistema nervioso, es la evaluacion del pronostico neurologico final. En el caso de una administracion subcronica por medicamento, una valiosa herramienta es la evaluacion del deficit funcional final. Por ello despues de recibir una dosis diaria durante 14 dfas, los ratones se sometieron a una evaluacion del perfil neurologico de los animales de experimentacion.

Esta evaluacion incluyo a parametros como conducta, reflejos, convulsiones y coordinacion motora. Cada parametro fue calificado mediante la escala de 0 = nulo, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = considerable.

En la tabla 3 se muestran los resultados de esa evaluacion despues de la administracion de cada farmaco; gabapentina (31,09 mg/kg) y clonixinato de lisina (150,41 mg/kg) y la combinacion CLG, ademas de un grupo control administrado con solucion salina.

Como se observa en la tabla 4, no se observa alguna interaccion relevante en ninguno de los parametros evaluados, en los 14 dfas que duro el tratamiento, el valor en todos los parametros fue igual a 0, es decir ausente, indicando que a estas dosis ni gabapentina, clonixinato de lisina y su combinacion no provocan un dano neurologico.

T l 4. m i n i n i nin l nixin li in n r r i n fi f rm .

Finalmente se hicieron pruebas de laboratorio para saber si hubo modificaciones en la qufmica sangufnea, o cambios importantes en los marcadores de la funcion hepatica y renal ya que tanto el hfgado como los rinones son blanco frecuente de muchos de los medicamentos los cuales pueden ejercer un dano significativo en la estructura y/o funcion de estos organos. Se evaluaron los niveles de glucosa, protefnas totales, las enzimas glutamico oxalacetica (GOT) y transaminasa glutamico piruvica (GPT), creatinina y urea en los ratones a los que se les administraron durante 14 dfas, gabapentina (31,09 mg/kg), clonixinato de lisina (150,41 mg/kg) y la combinacion CLG (150/31 kg/mg).

Los resultados de los analisis de laboratorio revelaron que no hubo cambios en los niveles de glucosa ni en la concentracion de protefnas plasmaticas en los 14 dfas de tratamiento.

En ninguno de los marcadores de la funcion hepatica (GOT y GPT), ni en los niveles de creatinina y urea se observo alguna modificacion estadfsticamente significativa con respecto al grupo control. En cada grupo emplearon 10 ratones.

Conclusiones

El tratamiento del dolor neuropatico es complejo ya sea que sea originado por alguna lesion al nervio o que se manifieste a consecuencia de una enfermedad como la diabetes mellitus. Frecuentemente este tipo de dolor es tratado con medicamentos que actuan en el SNC los cuales tienen efectos terapeuticos limitados y presentan efectos adversos cuando se administran a dosis elevadas. Por ejemplo se ha reportado que la gabapentina es eficaz para el tratamiento de la neuropatfa diabetica y la neuralgia post-herpetica en dosis efectivas de hasta 1800 a 3600 mg al dfa. Los efectos adversos mas comunes son a nivel del SNC, ya que se ha reportado que mas del 10 % de los pacientes tratados con gabapentina presentan somnolencia, mareo, ataxia, cefalea y fatiga. Otros efectos adversos tambien reportados con frecuencia son vertigo, hipercinesia, parestesia, alteraciones en los reflejos, ansiedad y hostilidad.

Para buscar mejorar la efectividad analgesica, se han hecho combinaciones de dos o mas farmacos, sin embargo, la mayorfa de estas han resultado sumar los efectos adversos que, en general, conducen a una depresion del SNC. En el presente estudio se emplearon dos modelos en raton para el estudio del dolor neuropatico; el modelo de neuropatfa diabetica inducida por estreptozotocina, y el modelo de dolor neuropatico inducido por una lesion ffsica al nervio ciatico. Ambos modelos sirvieron para demostrar la eficacia de la combinacion de gabapentina y clonixinato de lisina administrados intraperitonealmente. En el modelo de neuropatfa diabetica, se comprobo que la combinacion de gabapentina/clonixinato de lisina en una relacion 1/4, proporcionan un alivio del dolor neuropatico cercano al 80 % en los ratones.

La potencia analgesica de la combinacion CLG, evaluada por analisis isobolografico en donde se compararon la DE³⁰ experimental con la DE³⁰ de adicion, y el fndice de interaccion resultante (y = 0,089) demostro, en este modelo, que la combinacion CLG presenta una sinergia analgesica de aproximadamente 11 veces mayor que la de los farmacos individuales. En el modelo de dolor neuropatico por lesion al nervio, se comprobo que la combinacion de gabapentina/clonixinato de lisina en una relacion de 1:7, presenta una potencia analgesica y el analisis isobolografico demostro una sinergia entre ambos farmacos con un valor del mdice de interaccion y igual a 0,311. En este modelo el efecto analgesico resulto aproximadamente 3 veces mayor que el de los farmacos individuales. Tambien se comprobo que las relaciones de gabapentina/clonixinato de lisina iguales a 100/50 mg/kg (1/0,5), 100/100 mg/kg (1/1) y 100/150 mg/kg (1/1,5) mg/kg proporcionaron un alivio del dolor neuropatico en los ratones. Cabe senalar que de acuerdo a los resultados obtenidos en cuanto al efecto de gabapentina en otros modelos de dolor neuropatico, estos coinciden cercanamente con el efecto maximo encontrado con una dosis de 150 mg/kg (Naoki, K. Koyanagi, S. Hamamura, K. et al. 2010). Por otro lado se ha reportado que los analgesicos antiinflamatorios no esteroideos tienen un efecto limitado en este tipo de dolor, no obstante en los estudios realizados los presentes inventores encontraron un efecto discreto de hasta el 30 % del efecto con clonixinato de lisina. Sin embargo cuando se evaluo la combinacion CLG se observo una sinergia importante en ambos modelos, siendo esta mayor en el caso de la neuropatfa diabetica. En el presente estudio fue posible demostrar que bajo las condiciones experimentales descritas la combinacion de CLG no muestra efectos adversos en la actividad motora, ni alteraciones en los parametros neurologicos, asf como tampoco se encontraron modificaciones en algunos marcadores bioqufmicos que indican dano a nivel hepatico y renal, ni en las caracterfsticas hematologicas al menos durante 14 dfas de exposicion diaria a los farmacos.

En conclusion, los resultados de este trabajo demuestran que la combinacion de gabapentina y clonixinato de lisina, mezclados a dosis equivalentes a las empleadas clfnicamente con los farmacos individuales, proporciona un alivio del dolor neuropatico del 70 % al 80 %. Asimismo, dependiendo del origen del dolor neuropatico, la combinacion CLG tiene una potencia analgesica de 3 a 11 veces mayor que la que presentan los farmacos individuales. Por lo tanto, se puede afirmar que la combinacion CLG representa una alternativa terapeutica para el tratamiento del dolor neuropatico careciendo de los efectos adversos graves que tienen otras combinaciones para el tratamiento de este tipo de dolor.

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Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica caracterizada porque comprende una combinacion de gabapentina o cualquiera de sus sales farmaceuticamente aceptables y de clonixinato de lisina asf como sus hidratos, en una relacion en peso, gabapentina: clonixinato de lisina de 1:0,5 a 1:7.

2. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la relacion en peso de gabapentina/clonixinato de lisina se selecciona del grupo que consiste en 100:50, 100:100, 100:150, 1:4 y 1:7.

3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que comprende ademas un excipiente farmaceuticamente aceptable.

4. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta en forma de una solucion inyectable.

5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta en una forma seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, capsulas, soluciones orales, suspensiones orales, geles, pomadas y supositorios.

6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un analgesico en el tratamiento de dolor neuropatico.

7. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el dolor neuropatico es del tipo derivado de una neuropatfa diabetica

8. Una composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que el dolor neuropatico es del tipo derivado de una lesion al nervio.