CN1279915C - 4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2,3－d)－嘧啶用于治疗尿失禁的用途 - Google Patents

4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2,3－d)－嘧啶用于治疗尿失禁的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1279915C
CN1279915C CNB038030462A CN03803046A CN1279915C CN 1279915 C CN1279915 C CN 1279915C CN B038030462 A CNB038030462 A CN B038030462A CN 03803046 A CN03803046 A CN 03803046A CN 1279915 C CN1279915 C CN 1279915C
Authority
CN
China
Prior art keywords
urinary incontinence
urethra
thieno
fluorophenyl
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB038030462A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1625402A (zh
Inventor
D·卡瓦拉
R·W·格里斯特伍德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dynogen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arachnova Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arachnova Therapeutics Ltd filed Critical Arachnova Therapeutics Ltd
Publication of CN1625402A publication Critical patent/CN1625402A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1279915C publication Critical patent/CN1279915C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Abstract

4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-d]嘧啶或其盐可用于治疗尿失禁。

Description

4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并(2，3-D)-嘧啶 用于治疗尿失禁的用途
发明领域
本发明涉及一种已知化合物的新的治疗用途。
发明背景
4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶一水合物盐酸盐是已知的(参见US-A-4695568)并显示出作为抗抑郁药的活性。它具有5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取阻断的性质，其被认为是它的抗抑郁作用的机理。该化合物还具有5HT-3受体阻断的活性。
尿失禁是一种令人痛苦而且极其难治的疾病。它可以被分为急迫性(由过分活跃的膀胱所引起)或压力性(例如由膀胱下垂至对尿道括约肌施加过度压力的位置所引起)。一些不幸的患者同时患有这两种类型的尿失禁，其被称为混合性。其它类型的尿失禁已经被描述过了，包括功能性失禁、溢出性失禁和短暂性失禁(一种由于感染或药物治疗引起的短暂症状)。尿失禁可以由很多疾病引起。
用于失禁的所有药物都有副作用，其经常导致治疗的不依从或必然的停药。这些药物也并不总是有效。对于压力性失禁来说，通常手术是唯一的解决办法，尽管一种作为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取阻断剂的抗抑郁药度洛西汀在临床试验中显示出有一些成功的希望。其它抗抑郁药在尿失禁的体内模型中也显示出有活性(参见US-A-5744474)。
发明概述
令人惊奇的是，已经发现上面所述的已知化合物(在此称为MCI-225)在尿失禁的治疗中有活性。它的5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取阻断以及5HT-3受体阻断的联合还没有完全被证实是与其治疗失禁的活性有关。此外，MCI-225治疗尿失禁的有效剂量会带来通常已知与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的临床应用有关的某些副作用(例如恶心和呕吐的产生或性功能障碍的诱导)的较低的发生率。可以预期的是，活性成分的任何合适的形式，例如另外的盐形式或前药或活性代谢产物都可以使用。
发明描述
根据本发明，失禁可以被治疗，例如被控制或预防。为了这一目的，活性化合物可以与常用的稀释剂或载体一起被制备成任何合适的形式。活性化合物优选通过口服途径给药；其它合适的给药途径包括舌下/口腔、经皮、肌内、鼻内、直肠、非肠道、皮下、肺部和局部给药。活性药物的剂量取决于疾病的种类和程度、患者的年龄和身体状况以及其它本领域技术人员已知的因素。典型的每日剂量可以是0.1mg到1000mg。
包含活性成分的药物组合物可以是舌下含片或贴剂的形式。用于口服使用的合适的组合物包括片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆以及酏剂。合适的添加剂包括甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。片剂包含混合的活性成分和无毒的药物可接受的赋形剂，例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂或崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣，也可以用已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，因而在一个较长的时间内提供持续作用。例如，可以使用缓释材料如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以被包衣以形成用于控释的渗透治疗片剂。硬明胶胶囊可以包括惰性的固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；软明胶胶囊可以包括水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
现在将描述本发明所基于的数据。在一项研究中，利用未经阉割的动物(intact animal)，评价了MCI-225增加尿道/内括约肌紧张性的能力(压力性尿失禁治疗所期望的效果)。结果显示，MCI-225能够增加下泌尿道平滑肌的紧张性，因此可用于尿失禁的临床治疗。
研究
用尿烷麻醉雌性Sprague-Dawley大鼠(225-350g)。沿中线切开腹部露出膀胱，通过一根插入膀胱内的导管记录囊内(intravesicular)压力。第二根导管被插入膀胱，以便在需要的时候允许使用注射器泵来输注盐水。第三根导管被插入膀胱，并被楔入膀胱颈的位置，该导管延伸至尿道。这个装置允许盐水不断的输注进入尿道，同时记录尿道压力。假设尿道压力的变化反映了尿道阻力的变化。在每一只动物中，通过在尿道开口的两端插入2根精细铜电极，肌电描记(EMG)记录由尿道横纹肌活性组成。
一旦稳定就记录膀胱和尿道压力，以0.046ml/分的速度直接输注生理盐水到膀胱里以使膀胱充盈。这个速度接近每小时最大利尿速度。在引起排尿之前停止膀胱输注，并维持膀胱体积。盐水输注过程中及其后，同步的记录由尿道灌注压和外括约肌EMG活性组成。一旦这些参数已经稳定，通过六甲双铵(hexamethonium)的给药(10mg/kg i.v.)，自主驱动至下泌尿道被抑制，并且记录尿道灌注压和外括约肌EMG的改变。然后加入十甲季铵(Decamethonium)(30mg/kg i.v.)以解除横纹肌的活性。在一个动物组中，在囊内输注盐水之前，给予一次性推注剂量(bolus dose)的MCI-225(3mg/kg i.v.)。在第二个动物组中，给予一次性推注剂量的赋形剂。通过分析输注时、输注后以及接着给予神经节阻断剂六甲双铵、最后给予十甲季铵以阻断外括约肌的横纹肌活性后尿道灌注压和外括约肌EMG活性的改变，测定MCI-225和赋形剂的效果。
结果示于表1和2中。它们显示，MCI-225使得尿道压力从13±1mmHg增加到了23±2mmHg，77％的涨幅。另一方面，赋形剂对照使得尿道压力从14±1mmHg增加到了18±2mmHg，涨幅只有29％。由MCI-225引起的压力的增加是统计学显著的(p＝0.04，t检验)，而对照引起的增加却不显著。这意味着MCI-225的给药增加了尿道/内括约肌的紧张性，这是尿失禁治疗所期望的效果。
当用六甲双铵对动物给药时，所观察到的结果也是重要的。用六甲双铵抑制自主神经系统引起了尿道灌注压的下降，并且降低的数量级确定了尿道/内括约肌紧张性(由于自主神经系统的活性)对于出口阻力贡献的程度。在MCI-225处理的动物中观察到的降低(55±5％)大于用赋形剂处理的动物(35±7％)。在MCI-225处理的动物中观察到了外括约肌活性(EUS-EMG)的更大的降低。这些结果暗示，MCI-225的给药增加了尿道/内括约肌的紧张性，这是压力性尿失禁的治疗所期望的效果。
当给予十甲季铵后，尿道灌注压还有一些微小的降低；十甲季铵给药以前测量到的MCI-225治疗动物和赋形剂治疗动物的值的降低分别是64±7％，和44±4％。
表1：被麻醉的雌性大鼠的平均动脉血压(MAP)、心率(HR)和尿道灌注压(UP)的基线值
 n   MAP(mmHg)  HR(搏动min-1)   UP(mmHg)
  对照  3   104±3   375±12   14±1
  MCI-225(3mg kg-1)  3   105±6   405±15   13±2
表2：被麻醉的雌性大鼠囊内输注后囊压(VP)和尿道灌注压(UP)的值
  n   VP(mmHg)   UP(mmHg)
  对照   3   9±2   18±2
  MCI-225(3mg kg-1)   3   8±1   23±2

Claims (3)

1. 4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-哌嗪基)噻吩并[2，3-D]嘧啶或其盐在制备治疗尿失禁的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中的盐是一水合物盐酸盐。
3.权利要求1或2的用途，其中所述的尿失禁是压力性尿失禁。
CNB038030462A 2002-01-31 2003-01-29 4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2,3－d)－嘧啶用于治疗尿失禁的用途 Expired - Fee Related CN1279915C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0202265.5 2002-01-31
GBGB0202265.5A GB0202265D0 (en) 2002-01-31 2002-01-31 New therapeutic use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1625402A CN1625402A (zh) 2005-06-08
CN1279915C true CN1279915C (zh) 2006-10-18

Family

ID=9930142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038030462A Expired - Fee Related CN1279915C (zh) 2002-01-31 2003-01-29 4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2,3－d)－嘧啶用于治疗尿失禁的用途

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7220748B2 (zh)
EP (1) EP1469853B1 (zh)
JP (1) JP2005516977A (zh)
KR (1) KR20040081479A (zh)
CN (1) CN1279915C (zh)
AT (1) ATE397448T1 (zh)
AU (1) AU2003205836B2 (zh)
BR (1) BR0307369A (zh)
CA (1) CA2474851A1 (zh)
DE (1) DE60321445D1 (zh)
ES (1) ES2307896T3 (zh)
GB (1) GB0202265D0 (zh)
PT (1) PT1469853E (zh)
WO (1) WO2003063873A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
BRPI0406749A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Dynogen Pharmaceuticals Inc Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica
ATE359079T1 (de) * 2003-01-13 2007-05-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
ATE365554T1 (de) * 2003-04-04 2007-07-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege
EP1795196A3 (en) * 2003-04-04 2008-02-06 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
US7643420B2 (en) 2005-03-11 2010-01-05 Broadcom Corporation Method and system for transmission control protocol (TCP) traffic smoothing
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
FR2895259B1 (fr) * 2005-12-22 2008-02-22 Urosphere Sas Methodes de traitement des incontinences urinaires

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2044854A1 (en) 1990-07-19 1992-01-20 Hong-I Chen Method for preventing or treating urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
PT1469853E (pt) 2008-06-24
CN1625402A (zh) 2005-06-08
EP1469853A1 (en) 2004-10-27
WO2003063873A1 (en) 2003-08-07
KR20040081479A (ko) 2004-09-21
DE60321445D1 (de) 2008-07-17
US20050222162A1 (en) 2005-10-06
BR0307369A (pt) 2004-12-14
ES2307896T3 (es) 2008-12-01
US7220748B2 (en) 2007-05-22
AU2003205836B2 (en) 2006-06-29
EP1469853B1 (en) 2008-06-04
ATE397448T1 (de) 2008-06-15
JP2005516977A (ja) 2005-06-09
GB0202265D0 (en) 2002-03-20
CA2474851A1 (en) 2003-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04012070A (es) Agente terapeutico para vejiga hiperactiva.
CN1279915C (zh) 4－(2－氟苯基)－6－甲基－2－(1－哌嗪基)噻吩并(2,3－d)－嘧啶用于治疗尿失禁的用途
US20080249168A1 (en) Pharmaceutical composition for gout
CN1261798A (zh) 含有育亨宾和精氨酸用于治疗勃起功能障碍的药物
AU2003205836A1 (en) Use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno(2, 3-d)-pyrimidine for treating of urinary incontinence
JP3895767B2 (ja) β−受容体ブロッカーおよび局所麻酔剤の新規な組合せ
TW201601715A (zh) 膀胱‧尿道協同失調改善劑
US7074834B2 (en) Long acting, reversible veterinary sedative and analgesic and method of use
CN1593451A (zh) 促进男性勃起的外用药物
CN110179860A (zh) 一种抗癫痫的药物、其制备方法及用途
US20100239670A1 (en) Topical Composition Method for Treating Urinary Stress Incontinence
US6693100B1 (en) Pharmaceutical compositions for treating psoriasis
CN105232528A (zh) 一种药物组合物及其用途
JPS5920221A (ja) レイノ−症状の改善・治療剤
RU2071772C1 (ru) Лекарственное средство для лечения рассеянного склероза
AU2002222221A1 (en) Topical composition and method for treating urinary stress incontinence
CN112438981A (zh) 羟基积雪草酸制备预防或治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
CN115025103A (zh) 丹参酮iia磺酸钠在制备药物中的应用
JP4615849B2 (ja) プロパフェノン含有神経因性疼痛の鎮痛剤
US20070173479A1 (en) Methods Using Sulodexide for the Treatment of Bladder Disease
CA2009402A1 (en) Use of benzydamine and salts thereof for relief of pain associated with herpes viral infections and laser vaporization of condylomata
Richards Applied pharmacology pertaining to the trauma patient
CA2384685A1 (en) Use dexrazoxane for treating psoriasis
CN101940788A (zh) 抗抑郁药物在治疗应激性胃溃疡中的应用
JPS5872517A (ja) ヘルペス群のウイルスによつて感染した病気を治療するための医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: DYNUGEN MEDICINE PRODUCTS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: ERIC + NOVEL TREATMENT CO., LTD.

Effective date: 20080404

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20080404

Address after: Massachusetts, USA

Patentee after: Dynogen Pharmaceuticals Inc.

Address before: British Jersey

Patentee before: Arachnova Therapeutics Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061018

Termination date: 20100129