CN101940788A

CN101940788A - 抗抑郁药物在治疗应激性胃溃疡中的应用

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Publication number: CN101940788A
Application number: CN2009100886596A
Authority: CN
Inventors: 张建军; 冀呈雪; 徐瑞明; 郭亮; 李伟
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2009-07-07
Filing date: 2009-07-07
Publication date: 2011-01-12

Abstract

本发明公开了抗抑郁药物在治疗应激性胃溃疡方面的新用途，具体涉及5-HT和NE双重再摄取抑制剂类抗抑郁药物、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药以及5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂类抗抑郁药治疗疾病的新用途，尤其是度洛西汀、阿米替林、氟西汀、米氮平在治疗应激性胃溃疡中的应用。

Description

抗抑郁药物在治疗应激性胃溃疡中的应用

技术领域

本发明涉及5-HT和NE双重再摄取抑制剂类抗抑郁药物、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药以及5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂类抗抑郁药治疗疾病的新用途，属于药物技术领域。

背景技术

应激性胃溃疡是指机体在外伤、感染、休克、严重心理障碍等应激状态下，发生以胃黏膜损害、浅表性溃疡为主的病理改变和上消化道出血为特征的临床病征，是由危重疾病和强烈情绪变化引起的常见临床合并症，主要表现为黏膜糜烂、浅表溃疡、渗血等，少数溃疡可较深或穿孔。当溃疡发展侵蚀大血管时，可引起大出血。据统计，急性胃黏膜损伤或溃疡导致的大出血占整个上消化道出血的2.6％～10.0％，直接导致的死亡率高达9.0％～21.0％。

以往对应激性胃溃疡发病机制的研究主要局限在胃酸分泌增加，胃黏膜缺血，胃黏膜屏障破坏，胃腔内H⁺向黏膜内反向弥散等方面。目前临床治疗应激性胃溃疡的药物主要包括：①H₂受体拮抗剂：如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和罗沙替丁等，可以降低胃酸、减轻溃疡病变；②质子泵抑制剂：如奥美拉唑，该类药物抑制胃酸分泌作用远高于H₂受体拮抗剂；③胃黏膜保护剂：可选用硫糖铝、铋剂、铝碳酸镁、米索前列醇、麦滋林-S和思密达等。

度洛西汀是一种5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制剂，通过抑制突触前膜5-HT转运体对5-HT的再摄取，抑制突触前膜NE转运体对NE的再摄取，增加突触间隙的5-HT和NE水平，目前在临床上作为抗抑郁药使用，还用于尿失禁、神经性疼痛和纤维肌痛的治疗。

阿米替林是一种三环类抗抑郁药，其药理作用主要通过阻断5-HT和NE的再摄取而发挥作用，其中对5-HT再摄取的抑制作用更强，镇静和抗胆碱作用亦较强，同时还阻断组织胺等神经递质，在临床上用于治疗抑郁症，还可用于治疗遗尿、偏头痛、糖尿病性周围神经痛等。

氟西汀是一种5-HT再摄取抑制剂，通过抑制突触前膜5-HT转运体对5-HT的再摄取，增加突触间隙的5-HT水平，目前在临床上作为抗抑郁药使用，主要用于治疗多种抑郁性精神障碍(包括轻度或重度抑郁症)、双相情感性精神障碍抑郁症、心因性抑郁症及抑郁性神经症等多种疾病。

米氮平是作用于中枢的突触前α₂受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导，它通过与中枢的5-HT受体(5-HT₂和5-HT₃)相互作用起调节5-HT的功能。米氮平的二种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α₂和5-HT₂受体，右旋体阻断5-HT₃受体，在临床上多用于抑郁症发作的治疗。

发明内容

本发明的发明人在抗抑郁新药研究过程中出人意料地发现抗抑郁药物具有治疗应激性胃溃疡的作用。

因此，本发明提供了抗抑郁药物在制备预防或治疗应激性胃溃疡的药物中的应用。优选的抗抑郁药物选自5-HT和NE双重再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂或5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂。优选的5-HT和NE双重再摄取抑制剂选自度洛西汀。优选的三环类抗抑郁药选自阿米替林。优选的5-HT再摄取抑制剂选自氟西汀。优选的5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂选自米氮平。

本发明还提供了治疗应激性胃溃疡的方法，该方法包括给需要此种治疗的患者使用有效量的5-HT和NE双重再摄取抑制剂类抗抑郁药物、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药和/或5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂类抗抑郁药。

本发明还提供了预防性给予5-HT和NE双重再摄取抑制剂类抗抑郁药物、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药和/或5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂类抗抑郁药，可以减少或者阻止应激性胃溃疡的发生。

本文所用的术语“治疗”，包括其通常被接受的含义，该含义包括阻止、预防、抑制以及减缓、停止或逆转所产生症状或预期病变的发展，照此，本发明的方法涵盖治疗性和预防性的施用。

本发明还提供了一种预防或治疗应激性胃溃疡的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的活性成分选自抗抑郁药物。优选的抗抑郁药物选自5-HT和NE双重再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂或5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂。优选的5-HT和NE双重再摄取抑制剂选自度洛西汀。优选的三环类抗抑郁药选自阿米替林。优选的5-HT再摄取抑制剂选自氟西汀。优选的5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂选自米氮平。

本发明的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

通过给予本发明所用的化合物来治疗应激性胃溃疡的方法可以采用常规方式来进行，包括腹腔、口服或直肠给药。优选口服或腹腔注射剂量单位形式给药，例如片剂或胶囊。在使用上述化合物来生产药物的本发明方法中，可将化合物与各种可药用载体混合，取决于准备采用的给药方法。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-100mg/Kg体重，更优选为0.025-10mg/Kg体重，最优选为0.25-1mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

具体实施方式

实施例：在应激性胃溃疡中度洛西汀、阿米替林、氟西汀、米氮平对胃黏膜的保护作用

本试验以度洛西汀代表5-HT和NE双重再摄取抑制剂类抗抑郁药；阿米替林代表三环类抗抑郁药；氟西汀代表5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药；米氮平代表5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂类抗抑郁药。

实验选用雄性SD大鼠，220～240g，按体重随机分组，每组8只。药物用蒸馏水溶解，浓度分别为0.5、1.0、2.0mg/ml，灌胃给药体积为0.1ml/10g体重。模型组给予等量蒸馏水。

各组大鼠禁食不禁饮48小时后分别给予受试药物5、10、20mg/kg，模型组给予等量蒸馏水，给药30min后，放入特制的活动限制笼(笼长×宽×高为4×4×16cm)，置于水中，水温保持在21±1℃，水浸拘束6h后，处死大鼠取出胃，每只胃充入10ml蒸馏水，置于4％甲醛中固定1h后沿胃大弯剪开，计数溃疡点并对胃出血点进行溃疡程度评分：0分：无肉眼可见出血点；1分：皱褶处有小的出血点；2分：皱褶处有大的出血点；3分：特定区域有大的出血点且有血凝块；4分：整个黏膜表面广泛出血。实验数据用X±S.E.M.表示，组间比较采用ANOVA检验进行统计学分析，p＜0.05时具有统计学差异。实验结果(表1)显示，与模型组相比，度洛西汀，阿米替林和米氮平各剂量组对对水浸拘束大鼠胃黏膜均有明显的保护作用，表现为溃疡点减少和溃疡程度减轻，且呈现剂量依赖性增强；其中度洛西汀5、10和20mg/kg组，阿米替林10和20mg/kg组，米氮平10和20mg/kg组，氟西汀在5和10mg/kg剂量下对水浸拘束大鼠胃黏膜的保护作用均具有统计学意义，提示抗抑郁药物度洛西汀、阿米替林、氟西汀、米氮平能够有效的减少应激性胃溃疡的发生和发展。

表1.度洛西汀、阿米替林、氟西汀、米氮平对大鼠胃黏膜的保护作用

注：n＝8，与模型组相比，^*p＜0.05，^**p＜0.01。

Claims

1.抗抑郁药物在制备预防或治疗应激性胃溃疡的药物中的应用。

2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的抗抑郁药物选自5-HT和NE双重再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂或5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂。

3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的5-HT和NE双重再摄取抑制剂选自度洛西汀。

4.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的三环类抗抑郁药选自阿米替林。

5.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的5-HT再摄取抑制剂选自氟西汀。

6.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂选自米氮平。

7.一种预防或治疗应激性胃溃疡的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的活性成分选自抗抑郁药物。

8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述的抗抑郁药物选自5-HT和NE双重再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂或5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂。

9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的5-HT和NE双重再摄取抑制剂选自度洛西汀。

10.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的三环类抗抑郁药选自阿米替林。

11.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的5-HT再摄取抑制剂选自氟西汀。

12.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的5-HT₂和5-HT₃受体拮抗剂选自米氮平。