CN101292967A - 一种防治心境障碍的涂敷剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防治心境障碍的涂敷剂。本发明涂敷剂由活性化合物和可涂敷助剂组成，所述活性化合物包括从选择性血清素再摄取抑制剂类化合物中选择的其中任意一种或两种。本发明涂敷剂可采用一步乳化法或两步乳化法制备。本发明的涂敷剂具有疗效显著、调节灵敏度高、稳定性好，安全可靠无副作用、制备方法简单、使用方便等优点。

Description

一种防治心境障碍的涂敷剂

技术领域

本发明涉及一种涂敷剂，更具体地说是涉及一种防治心境障碍的涂敷剂。

背景技术

抑郁症和躁狂症同属心境障碍，又称情感性障碍。据世界卫生组织的统计，全球有三亿四千万抑郁症(Depression)患者，几乎是精神分裂症的八倍之多，其中有一至两千万自杀倾向者。

抑郁症是一种常见的精神疾病，具有高患病率、高复发率、高致残率和高致死率等特点，被称为“第一心理杀手”。目前，忧郁症已经是21世纪三大疾病之一，已列为各国精神卫生治疗和预防重点疾病之一。新型抗抑郁药物的研发一直是各国在中枢神经药物研究方面的重点和热点。抑郁症的发病原因，现已查明为去甲肾上腺素或5-羟色胺的功能性不足，或其受体的异常。如何有效地治疗抑郁症已经成为人类长期而艰巨的任务。20世纪30年代，电痉挛和胰岛素休克疗法是治疗抑郁症的主要手段。这两种方法尽管有效，却让患者和家属都很难接受。直到50年代中期，三环类抗抑郁药(TCAs)与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)开始应用于临床治疗抑郁症，取得显着疗效，人类才揭开了药物治疗抑郁症的新篇章。此后，因MAOIs出现酪胺反应和中毒性肝损害，六十年代中期以后，临床应用逐渐减少，TCAs自五十年代到八十年代，已成为治疗抑郁症的首选药物。但它有如下缺欠：①约有20％～40％病人治疗无效；②显效缓慢，一般需要2周左右；③副作用较多，尤其是抗胆碱能和心血管系统反应，影响依从性；④过量易中毒。80年代以来新型抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明及奈法唑酮等；可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMAs)的吗氯贝胺；5-HT-NE再摄取抑制剂(SNRIs)的万拉法辛；NE再摄取抑制剂(NARIs)的reboxetine和milnacipram；NE能-特异性5-HT能抗抑郁剂(NaSSAs)的米它扎平等。用于临床，其疗效与TCAs相似，副作用明显减少，安全性也比TCAs高。近来，认识到维持治疗不足是抑郁症复发的常见原因，目前较多的医生认为，维持治疗时间为6-12个月。需要注意的是，30％～60％的患者服药依从性不好，特别是在维持治疗期间。除了药理学原因以外，医生与患者的看法和行为也对服药依从性有很大影响。这给防止抑郁症复发带来很大的困难。由此可见，寻求更安全且疗效好的药物及其剂型和方法，仍是抗抑郁药物治疗的当务之急。

有病吃药(或打针)的传统，从古至今，无人不知。但对这个传统带来的危害却知之甚少，下列的几个典型事例，已经引起人们的注意：

1.反应停事件：

反应停是一种催眠镇静药，这种药可治疗孕妇的妊娠呕吐。1956年在西德首先批准上市，随后在欧洲各国、澳大利亚、加拿大、日本等十七个国家经审查批准销售，认为反应停是安全、有效、无毒的药品。直到1961年，才发现有此药品导致很多婴儿发生畸形，畸形儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，有如一只海豹的肢体，故称为海豹肢畸形。这些婴儿大约有一半死亡。截至1963年全世界因反应停引起的畸胎已达一万多例。这是发生在上世纪的规模最大的、世界性的、最悲惨的药物灾害。

2.减肥的代价：

二硝基酚可增加脂肪代谢，是上世纪30-40年代在欧洲、美国、巴西等地临床上广泛使用的减肥药。随后发现，青年肥胖妇女服用减肥药二硝基酚致使白内障病人突然增多，1935年春至1937年前后报告有177例，死亡9例，并有1％的失明危险。

3.三苯乙醇事件：

三苯乙醇是一种降血脂药，50年代后期投放市场。1961年发现它有造成脱发、阳萎和白内障等毒性反应，尤其可引起白内障病人眼内晶状体变为白色，并逐渐弱视，最后可能失明。

4.己烯雌酚与少女阴道癌：

美国妇科医师赫伯斯特等于1966-1969年间发现八例十几岁的少女患阴道癌的罕见病例。经调查证明与应用己烯雌酚治疗先兆性流产有密切关系。并发现己烯雌酚所致的阴道癌可延迟到13-22年以后于下一代表现出来.

5.乙双吗啉、乙亚胺治疗牛皮癣：

我国发现牛皮癣患者服用乙双吗啉、乙亚胺等药物后，有190多人得了白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、鳞状上皮癌、恶性淋巴癌等。

上列实例在医学上称为药物的不良反应(或称为药源性疾病)。世界卫生组织从1968年开始执行国际药品监察制度，并对药物不良反应作了如下的定义：在疾病的预防、诊断、治疗或人体的机能恢复期，药物在常用量时发现的有害且非预期的反应，称为药物的不良反应。也就是说，上述所列实例都是在正常用药的情况下发生的，而不是用药不当才产生的，是由药物本身所造成的。在国外，1972年曾有报告：对9900名病人的调查资料进行分析，在83200给药病例中36.4％发现有害反应。在我国，据医药经济报1995年1月27日报导：最近召开的全国药品不良反应监察第一次工作会议资料表明：我国每年有250多万人由于药品不良反应而住院救治。约500-1000万人在住院期间发生药品不良反应，每年死于药品不良反应的人数比国家公布的19种主要传染病死亡人数的总和还要多许多倍。由此可见，寻求更安全的药物是何等的迫切和重要。搞清产生药物不良反应的原因是寻求安全药物的基础。下面我们来分析药物为什么会产生不良反应：

药物，无论是天然药物(植物药、抗生素、生化药物)、合成药物和基因工程药物就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。药理学告诉我们，药物是通过化学反应发挥其作用的，而化学反应必须在反应物之间密切接触的前提下才能发生。例如H₂和O₂通过化学反应生成H₂O，必须先把H₂和O₂放在同一容器中，使之紧密接触才能反应。换言之，用化学方法来治疗疾病其前提是“超近程的接触”。故而药必须吃进去，针剂也必须注射到体内，才能进行化学反应从而产生治疗效果。这会造成如下三个附加效应：

1.路途效应：

口服药物要经胃、肾、肝、小肠等器官进入血液后带到全身，能与所吃的药起反应的反应物的分布，往往不局限于需要治疗的局部，因此化学反应不只在所需治疗的局部发生，也在路途中有反应物存在的其他地方发生，而这些反应往往对治疗不起作用，相反会带来副作用，我们将其称为“路途效应”。药物的生物利用度高低，与“路途效应”有关。

2.垃圾效应：

所有化学反应都要求有严格的当量比，例如2H₂+O₂→2H₂O，必须有两个氢分子和一个氧分子才能生成水，若有三个氢分子，则多余的一个在此反应中是没有用的。病人在服药时所服的药量，由于“路途效应”和个体差异，不可能控制在严格的当量范围，往往是非多即少。量少达不到治疗目的，量多其多出来的部份对治疗无用，相反会与其他物质产生无关的化学反应，造成不良后果，我们将这种现象称之为“垃圾效应”。

3.拖尾效应：

以卡托普利与血管紧张素I(底物)的结合模式来说明“拖尾效应”。血管紧张素I(底物)和转换酶抑制剂卡托普利的结合模式是：直接起作用的只是分子结构中的上部分，而分子结构中的下部分在反应中实际上不起作用，但这部分可能会与其他物质反应而产生副作用，这种效应我们称之为“拖尾效应”。

由上述的分析可知：只要利用传统的化学方法来治病(即吃药、打针)，药物的不良反应是不可避免的。换言之，所有药物都有不同程度的毒副作用，世界上也没有绝对安全的药物，中医认识到药物的这一本质，故而直言不讳：是药三分毒。只有摆脱传统化学方法的局限，即“超近程接触”，才能避免药物的不良反应。总之，只要药物不进入体内，就不会产生药物的不良反应。

发明目的

本发明的目的是提供一种防治心境障碍的制剂，该制剂能够有效的防治心境障碍，同时基本无副作用。

本发明防治心境障碍的涂敷剂，所述涂敷剂由活性化合物和可涂敷助剂组成，其中按重量份100计活性化合物为0.01-50份，其余为助剂，所述活性化合物包括从A类化合物中选择的其中任意一种或任意重量比的两种，所述A类化合物为下述选择性血清素再摄取抑制剂类化合物

化合物(1)氟西汀(Fluoxetine)

N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)苯氧基苯丙基

(N-methyl-γ-[4-(trifluoromethy)phenoxy]benzenepropanamine)

化合物(2)舍曲林(Sertraline)

(1S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘氨

((1S，4S)-4-(3，4-dichlorophenyl)-1，2，3，4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenamine)

化合物(3)米那普仑(Milnacipran)

(1R，2S)-rel-2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-环苯丙烷羧基酰胺

((1R，2S)-rel-2-(aminomethyl)-N，N-diethyl-1-phenylcyclopropanecarboxamide)

化合物(4)丁螺环酮(Buspirone)

8-[4-〔4-(2-嘧啶)-1-哌嗪〕丁基]-8-重氮螺旋〔4，5〕癸基-7，9-氢氯化二酮

(8-[4-〔4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl〕butyl]-8-azaspiro〔4，5〕decane-7，9-dione(hydrochloride))

化合物(5)帕罗西汀(Paroxetine)

(3S-反)-3-[(1，3-苯并间二氧杂戊烯-5-yloxy)甲基]-4-(4-氟苯)哌啶

((3S-trans)-3-[(1，3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine)

化合物(6)艾西酞普兰(Citalopram)

(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛

((S)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1，3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile)

化合物(7)米氮平(Mirtazapine)

1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪[2，1-α]吡啶并[2，3-c]苯甲酰

(1，2，3，4，10，14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2，1-α]pyrido[2，3-c]benzazepine)

化合物(8)瑞波西汀(Reboxetine)

(2R)-rel-2-[(R)-(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉

((2R)-rel-2-[(R)-(2-ethoxyphenoxy)phenylmethyl]morpholine)

化合物(9)噻奈普汀(Tianeptine)

N-(3-氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]噻嗪-11-Y1)-7-氨基-庚酸-S，S-二氧

(N-(3-氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]thiazepin-11-Y1)-7-氨基-庚酸-S，S-二氧)

化合物(10)度洛西汀(Duloxetine)

4(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘基-loxy)-2-噻吩丙氨基

(4(+)-(S)-N-methyl-γ-(1-naphthy-loxy)-2-thiophenepropylamine)

化合物(11)文拉法辛(Venlafaxine)

1-[2-(二甲基氨)-1-(4-甲基苯基)乙基]环己醇

(1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol)。

本发明通过从选择性血清素再摄取抑制剂类化合物中选择的一种或两种化合物和助剂一起制成涂敷剂，成功的发明了一种防治心境障碍的涂敷剂，该涂敷剂能够有效的防治心境障碍，同时基本无副作用。

本发明的防治心境障碍的涂敷剂，所述可涂敷助剂包括按重量计的动植物油脂2-35份、表面活性剂0.5-15份，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份。

还可以含有保湿剂、药用高分子材料、抗氧剂、防腐剂、香料其中一种、两种、三种、四种或五种，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份，其中按重量计保湿剂为1-15份、药用高分子材料为1-4份、抗氧剂为0.1-3份、防腐剂为0.05-3份、香料为0.1-2份。

本发明的防治心境障碍的涂敷剂，所述可涂敷助剂另一方案是包括按重量计的药用高分子材料0.5-30份，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份。

还可以含有保湿剂、动植物油脂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、香料其中一种、两种、三种、四种、五种或六种，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份，其中按重量计保湿剂为1-15份、动植物油脂2-15份、表面活性剂0.5-15份、抗氧剂0.1-3份、防腐剂0.05-3份、香料0.1-2份。

本发明的防治心境障碍的涂敷剂，其优选为活性化合物按重量计为A类化合物5-25份。

本发明的防治心境障碍的涂敷剂，所述从A类化合物中选择的其中任意两种活性化合物是：化合物(1)和化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)、化合物(7)和化合物(8)、化合物(9)和化合物(10)、化合物(10)和化合物(11)、化合物(1)和化合物(11)、化合物(2)和化合物(10)、化合物(3)和化合物(9)、化合物(4)和化合物(8)、化合物(5)和化合物(7)或化合物(6)和化合物(7)，其中两活性化合物的重量比为：1∶2-2∶1。

本发明的防治心境障碍的涂敷剂，所述活性化合物中含有B类化合物中的任意一种化合物，所述B类化合物按重量计为0.0005-30份，所述B类化合物为下述苯二氮卓类化合物：

化合物(12)氟西泮Flurazepam

7-氯-1-(2-二乙氨乙基)-5(O-氟苯基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮化合物(13)硝基西泮Nitrazepam

1，3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮

化合物(14)氯硝西泮Clonazepam

5-(O-氯苯基)-1，3-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮

化合物(15)氟硝西泮Flunitrazepam

5-(O-氟苯基)-1，3-二基-1-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮

化合物(16)艾司唑仑Estazolam

8-氯-6-苯基-4氢-S-三氮唑〔4，3-a〕〔1，4〕-苯丙氮卓

化合物(17)阿普唑仑Alprazolam

8-氯基-1-甲基-6-苯基-4氢-s-三唑〔4，3-a〕〔1，4〕苯丙二氮卓

8-choro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo〔4，3-a〕〔1，4〕benzodiazepine

化合物(18)三唑仑Triazolam

8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4氢-S-三氮唑〔4，3-a〕〔1，4〕-苯丙二氮卓。

本发明的防治心境障碍的涂敷剂，其中活性化合物中含有B类化合物中的任意两种化合物，两种化合物之和按重量计为0.05-20份。

本发明的防治心境障碍的涂敷剂，其中活性化合物中含有B类化合物中的任意两种化合物，两种化合物之和按重量计为1-10份。

本发明涂敷剂的助剂为市售化妆品中所用的原料。

动植物油脂：如橄榄油、杏仁油、蓖麻油、茶子油、霍霍巴油、水貂油、蛋黄油、牛油、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、石蜡、凡士林、角鲨烷、乙酰化羊毛脂、乙酰化羊毛醇、乙酰化羊毛脂醇、氢化羊毛醇、硅油、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、十六醇、十八醇、肉豆蔻酸异丙脂、硬脂酸单甘油酸、棕榈酸异丙脂、氢化植物油、单硬酯酸甘油酯、蓖麻油酸聚氧乙烯酯、白油、硬酯醇、十四酸异丙酯、二十二烷醇、可可脂、椰油酸甘油酯、矿物油、硬脂酸甘油酯、微晶蜡、丙三醇、乙酰化羊毛酯、聚氧化乙烯蓖麻油、甘油三硬酯酸酯、椰子油酸二乙醇酰胺、羊毛酯醇、白蜡、单硬酯酸甘油酯、二十二烷醇、水溶性丙烯酸树脂、聚丙烯酸树脂、聚氧化乙烯羊毛醇乙酸酯、单硬酯酸甘油、黄瓜子油、硬酯酸酯、硬酯酸、液体胆甾醇等。

保湿剂：如透明质酸(H.A，)、丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、丙三醇、等。

表面活性剂：如三乙醇胺、硬脂酸三乙醇胺、失水山梨醇酯类、司盘系列、聚氧乙烯、失水山梨醇脂肪酸酯、吐温系列、聚氧乙烯月桂醇醚、乙醇等。

药用高分子材料：如聚乙二醇PEG、卡波姆、泊洛沙姆、二甲基硅油、羟乙基纤维素、聚氧乙烯等。

防腐剂：如对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸钠、凯松(商品名为Kathon CG)、柠檬酸等。

抗氧剂：如二叔丁基对甲酚(BHA)、叔丁基羟基苯甲醚、没食子酸、没食子酸丙酯、山梨酸钠、生育酚等。

香料：乙酸苄酯、桂醇、甲位戊基桂醛、乙基香兰煮、乙位苯乙醇、异丁香酚、依兰油、邻氨基苯甲酸甲醇、乙酸芳樟醇、芳樟醇、免耳草醛、大茴香醇、乙酸甲基苯基原醇、吐鲁香树脂、松油醇等。

说明书中所述的重量份可以是克、公斤、市斤、吨等。

本发明的涂敷剂是多相乳状液，其制备方法可采用一步乳化法或两步乳化法。一步乳化法是在乳化剂存在下向油相中加入少量水相，先形成水/油型乳状液，然后再加水相而形成水/油/水型乳状液。两步乳化法是先将活性化合物与亲油性乳化剂(如司盘类表面活性剂)形成水/油乳状液，然后将水/油乳状液加至含有亲水性乳化剂(如吐温类表面活性剂)的水相中，即可形成水/油/水多相乳状液，形成膏、霜或乳剂。

本发明涂敷剂的使用方法是涂敷在人体皮肤上。每日一次，每次0.1-0.5克.将管内的乳膏挤到左/右手的食指的第一节上，然后将其均匀涂布于两耳后侧，每侧耳后涂布量为0.1-0.2克(约生黄豆粒大小).

使用本发明防治心境障碍的涂敷剂的注意事项：

1)禁用于对本品过敏者，严禁口服。

2)使用防治心境障碍的涂敷剂时，一般应停用其他抗抑郁药物。因为其他抗抑郁药物会干扰调节机制，使调节功能减弱以致丧失。

3)每次更换新的防治心境障碍涂敷剂时，应将双耳后侧用清水洗净并擦干，再涂抹新的防治心境障碍涂敷剂。

4)若涂敷处的皮肤有破损或患有皮肤病时，待该处破损或病患痊愈后再使用。以防心境障碍涂敷剂从破损或病患处渗入皮肤。

本发明治病的原理简述如下：

用心电图诊断心脏疾病，是众所周知的事实，但为什么可以用它来诊断呢？我们知道，心电图是心脏生物电势随时间变化的描记图形，实际用来诊断的信息是心脏的生物电势随时间的变化。换言之，只有承认“心脏的生理功能(对应正常心电图)，和各种病理状态(对应异常的心电图)与心脏的生物电势变化存在着紧密的相关关系”这一客观事实，才能解释为何可用它来诊断疾病。理论和实验均表明：生物电与生理功能和病理状态之间存在着对应关系，这不仅对心脏，而且对整个有生命体都是适合的。其中一个有趣的实验是在蝾螈和青蛙身上做的(加拿大年鉴，1982年)，我们知道蝾螈可再生愈合，即断尾可以自动长好，而青蛙是结疤愈合，即断了腿不能长，有人把切断尾巴的蝾螈和切断后腿的青蛙的生物电势随时间的变化分别记录下来，找出它们的差异，然后在青蛙的断腿部位，外加上人工控制的电势，使之按记录下来的断尾蝾螈的生物电势来改变，结果青蛙被切断的后腿自己生长出来了(实验组和对照组各200只，P＜0.01有显著差异)，即青蛙也具有了再生愈合的功能。这个实验告诉我们，只要青蛙断腿部的生物电势能和蝾螈断尾部的生物电势变化是一模一样的，那么青蛙也会获得蝾螈的再生愈合功能。这和利用转基因技术、给生物体创造新功能有异曲同功之妙。但它比转基因技术简单且更加安全。

中医的理论基础是“阴平阳秘”，西医的提法是“内环境相对稳定”。量子生物学的观点则认为：世界万物均由原子组成，生命体也不例外。在生命体内发生的一切生化反应，都涉及电子的转移、交换和重新分配。换言之，在生命体内进行的一切过程，无一不与电子云的分布形态、能量和转移有关。生命体要维持其正常活动，即处于生理状态，应有一定范围的电子云分布和能量状态与其对应。超越这一范围，生理状态就要受到干扰而向病理状态过度。亦就是说：在生命体内的电磁过程应维持相对稳定。“内环境的相对稳定”其基础是PH的相对变动不能太大。亦即H⁺和0H^-离子浓度波动不能过大。“H⁺”是“电因子”，“OH^-”是“磁因子”。所以维持内环境的相对稳定，实质上是要求生命体内的电磁场应是一个准稳定场。事实上生命体从热力学观点来看，它是一个“亚稳态”，要维持这个“亚稳态”就必须消耗能量，并有完备的内在自我调节系统，例如：体温、反射、血压、免疫......等等均属内在自我调节系统。否则生命体就不能存在。“亚稳态”向“稳定态”的过度，以降低自身的能量是普遍的自然规律，人不能永生不死就是这条自然规律决定的。由此可见：维持人体必须消耗的能量和充分发挥并加强人体内在的自我调节系统，这是保持“健康”和防治疾病的根本途径。传统作法是：治病靠吃药、打针、这是一条用经典化学途径，帮助人体进行调节的方法。它具有见效快的特点，因此造成人们过于依赖药物的倾向，但化学药品常有副作用。寻求不吃药、不打针的有效调节方法是既安全又可靠的途径。随着科学技术的发展，现代物理和化学的方法在保健和防治疾病方面日益显示魅力。因为这类方法可在体外进行，它不破坏皮肤的屏障和保护作用，比经典化学方法安全、可靠。

Szent-Gyorgyi在大鼠皮下接种大鼠肝实质瘤，从而获得一般不易坏死的实体包块。他将这种肿瘤结构的蛋白悬浮液和同种动物正常肝脏的蛋白悬浮液进行比较，观察到正常肝的蛋白质是棕色的，而肿瘤组织的蛋白质却是无色的，这表示肿瘤里整个电子传递链被阻断，结构与氧之间的联系已被切断，使细胞不能再利用氧而建立自身的“β态”。但用一种电子受体(巴豆油醛)来处理肿瘤的蛋白质，经处理后无色的肿瘤蛋白又呈现出正常肝蛋白的棕色。由此可见两者颜色的差异是由于电子传递链的缺陷而造成的，并不是由于两者蛋白质的本质有什么改变。

事实证明：蛋白质与酶分子都具有半导体的性质，即能沿着链传递电流，而这种传递必须是电子传递(Electro-chemical Science，1972)。因此在许多具有共轭双键(-C＝C-C＝C-)的酶中，存在一个相当显著的电子迁移率是易于理解的。共振效应使得沿链产生大π键轨道，电子在其上能自由地移动。蛋白质分子并不具有长的共轭双链，但它是通过肽键(-C-N-)交联的。肽键有序地重复能形成一个电子导带，像在任何正常半导体晶体中一样。甚至电子供体NH与电子受体＝CO基的紧密结合都会引起电子遂道效应。在线粒体的呼吸系统中，转移电子数竞达到10¹⁰/M.sec。而在无机系统中只有10^-2-10²/M.sec。这表明在生物内电子非常容易移动(J.Theoref.Biol，vol 198.214，1965)。

如前所述：病理状态的产生是由于电子分布、传递及能量失衡所致。失衡的原因是由于体内电子传递链受阻。造成电子分布及其运动形式的改变，亦即能量的变化，从而导致电磁场的变化。众所周知，电磁场是充满整个空间且遵从叠加原理。因此体内电磁场的变化可在体表检测到，心电图、心磁图就是实例之一。同理，体表的改变也可影响到体内。这就是通过体表调节，达到体内调节的依据，亦是中医内病外治的理论依据。考虑到人体自身调节的特点是“神经-体液”调节。换言之，是选择了“固-液”结合的调节系统。这类系统的优点是灵活、安全、适应性强。

固相与含离子的液相接触时，固相表面产生的固着电荷的表面密度σ与ζ电位有密切关系，根据Gouy-chapman模型，对于一般电解质溶液，可求得作为ζ的函数σ。但其结果相当复杂，对只含有1-1电解质的最简单情况，其结果如下式所示：

σ＝(2KTnε/π)sinh(ζ/2KT)................(1)

式中：K-波耳兹曼常数；

T-绝对温度；

ε-介电常数；

n-正(负)离子平均数/cm³

ζ＝(4π/ε)ηu.........(2)

式中：η-液相的粘度系数；

u-液相颗粒的迁移率；

由(1)式可知：改变固相的表面电荷密度σ，即可导致ζ电位的变化，由(2)可知：ζ的变化可使u和η发生变化。反之亦然。

本发明的有益效果在于：

1.疗效显著：可达到或优于目前各种治疗心境障碍的药物。

2.调节灵敏度高：一般使用3-5次后抑郁症的核心症状-情绪低落，即有显著的改善，且疗效优于现有药物。

3.安全可靠无副作用：由于本产品采用体表动态双电层、实现与体内能量的自主交换机制。这类似于针灸扎针时由于刺破穴位周围的组织而产生的损伤电势及针与体液间形成的电极电位所提供的能量交换。这与服药治病的机制是根本不同的，因此不会产生内服药物的毒副作用。

4.调节稳定性好：治疗后病情不易反覆。

5.制备方法简单。

6.使用方便：如化妆品一样，涂敷在皮肤上即可。没有油腻感，可用清水洗去。

7.患者使用过程无痛苦。

具体实施方式：

实施例1：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂。其中按重量计活性化合物为：化合物(11)文拉法辛(Venlafaxine)5份；

助剂如下，

动植物油脂：蜂蜡5.8份，羊毛脂3.1份，二十二烷醇1.5份，十六醇4.1份，蓖麻油酸聚氧乙烯酯3.9份，白油3份；

保湿剂：丙三醇8份；

表面活性剂：司盘-80 3份，吐温-80 8份；

防腐剂：苯甲酸钠0.2份；

其余为水，补足至100份。

实施例2：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(5)帕罗西汀(Paroxetine)7份；

助剂如下，

动植物油脂：白油4份，十六醇6份，凡士林6份，硬脂酸3份，单硬脂酸甘油脂2份；

保湿剂成份是：甘油5份，丙二醇5份；

表面活性剂成份是：斯盘-60 2份，吐温-60 3份，三乙醇胺0.3份；

香料：乙酸苄酯0.5份，松油醇0.7份等。

抗氧剂：没食子酸丙酯0.1份；

防腐剂：对羟基苯甲酸甲酯0.2份；

其余为水，补足至100份。

实施例3：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(7)米氮平(Mirtazapine)5份；

助剂如下，

动植物油脂：十六醇1份，羊毛脂1份，茶子油3份，水貂油1份，1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮3份，三硬脂酸甘油脂1.5份；

保湿剂：甘油3份，透明质酸0.5份；

表面活性剂：司盘-80 3份，吐温-80 6份；

药用高分子材料：卡波姆2份；

防腐剂：凯松CG 0.05份；

其余为水，补足至100份。

实施例4：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(8)瑞波西汀(Reboxetine)20份；

助剂如下，

动植物油脂：甘油三硬脂酸脂5份，单硬脂酸甘油脂4份，白油4，白蜡1份，椰子油酸二乙醇酰胺4份；

保湿剂成份是：甘油10份，

药用高分子材料：羟乙基纤维素2份；

表面活性剂成份是：聚氧乙烯月桂醇醚4份，二乙醇胺2份；

防腐剂：对羟基苯甲酸丙酯0.1份，对羟基苯甲酸甲酯0.1份；

其余为水，补足至100份。

实施例5：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(6)艾西酞普兰(Citalopram)5.6份；

助剂如下，

动植物油脂：白油6份，羊毛脂5份，黄瓜子油4份；

保湿剂成份是：甘油2份；

表面活性剂成份是：司盘-65 0.5份，吐温-65 0.5份，乙醇4份；

防腐剂：对羟基苯甲酸乙酯0.3份；

抗氧剂：没食子酸丙酯0.1份；

香料：大茴香醇0.8份，乙酸甲基苯基原醇0.1份；

其余为水，补足至100份。

实施例6：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物5.帕罗西汀(Paroxetine)7份，化合物10.度洛西汀(Duloxetine)4份；助剂如下，

动植物油脂：十六醇5份，十四酸异丙酯3份，微晶蜡1份，羊毛脂1份；

保湿剂：山梨醇溶液(70％)5份；

表面活性剂：司盘-20 2份；吐温-60 4份；

抗氧剂：山梨酸钠0.1份；

防腐剂：对羟基苯甲酸甲酯0.1份；

其余为水，补足至100份。

实施例7：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(6)艾西酞普兰(Citalopram)，8.7份，化合物(9)噻奈普汀(Tianeptine)，5份；

助剂如下，

动植物油脂：单硬脂酸甘油酯3份，白油3份，聚氧化乙烯硬脂酸酯2.5份，聚氧化乙烯羊毛醇乙酸酯2份，聚氧化乙烯蓖麻油1份，十六醇1份；

表面活性剂：司盘-20 3份；吐温-60 6份；

保湿剂：甘油5份；

防腐剂：对羟基苯甲酸甲酯0.2份；

其余为水，补足至100份。

实施例8：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(3)米那普仑(Milnacipran)5份，化合物(10)度洛西汀(Duloxetine)8份；

助剂如下，

动植物油脂：羊毛脂0.5份，硬脂酸甘油脂13份，矿物油7.5份，硬脂酸2份，硬脂醇1份，棕榈酸异丙脂0.5份，可可脂0.5份，对羟基苯甲酸丙脂0.1份，椰油酸甘油脂1.6份；

保湿剂成份是：丙二醇1.6份；

表面活性剂成份是：三乙醇胺0.8份；

防腐剂：对羟基苯甲酸甲酯0.1份；

其余为水，补足至100份。

实施例9：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(7)米氮平(Mirtazapine)7份，化合物(5)帕罗西汀(Paroxetine)8份；

助剂如下，

动植物油脂：柠檬酸0.1份，羊毛脂1份，矿物油1份，水貂油1份，1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮3份，甘油三硬脂酸酯1份；

保湿剂：丙二醇3份，透明质酸0.5份；

表面活性剂：司盘-80 3份；吐温-80 6份；

药用高分子材料：卡波姆2份；

防腐剂：凯松CG 0.05份；

其余为水，补足至100份。

实施例10：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(2)舍曲林(Sertraline)7份，化合物(7)米氮平(Mirtazapine)12份，化合物(13)硝基西泮(Nitrazepam)3份；

助剂如下，

动植物油脂：水溶性丙烯酸树脂0.1份，矿物油(65/75)1份，羊毛脂醇1.5份，乙酰化羊毛脂0.5份；

保湿剂：甘油5份；

表面活性剂：吐温-40 6.5份，斯盘-40 4.6份；

药用高分子材料：卡波姆2份；

防腐剂：对羟基苯甲酸甲脂0.1份，对羟基苯甲酸丙脂0.1份；

其余为水，补足至100份。

实施例11：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(5)帕罗西汀(Paroxetine)3份，化合物(8)瑞波西汀(Reboxetine)5份，化合物(15)氟硝西泮(Flunitrazepam)4份；

助剂如下，

动植物油脂：白油2份，氢化植物油6份，蜂蜡5份；

保湿剂：山梨醇(70％溶液)5份，

表面活性剂成份是：司盘-60 3.5份，吐温-60 3.5份；

抗氧化剂：二叔丁基对甲酚0.05份；

防腐剂：凯松0.05份，柠檬酸0.1份；

其余为水，补足至100份。

实施例12：

一种防治心境障碍的涂敷剂，含有活性化合物和可涂敷助剂，其中按重量计活性化合物：化合物(7)米氮平(Mirtazapine)5.7份，化合物(8)瑞波西汀(Reboxetine)3.5份，化合物(18)三唑仑(Triazolam)11份；

助剂如下，

动植物油脂：聚丙烯酸树脂溶液0.1份，白油4份，乙酰化羊毛脂醇1.5份，液体胆甾醇1.5份，

保湿剂：丙二醇5份，山梨醇0.1份，

表面活性剂：三乙醇胺0.1份，聚氧乙烯月桂醇醚3.3份；

抗氧剂：叔丁基羟基苯甲醚0.1份；

防腐剂：对羟基苯甲酸丙脂0.1份，对羟基苯甲酸甲脂0.1份；

其余为水，补足至100份。

实施例13：

与实施例1的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(1)氟西汀(Fluoxetine)50份。

实施例14：

与实施例3的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(3)米那普仑(Milnacipran)0.01份。

实施例15：

与实施例4的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(1)氟西汀(Fluoxetine)16份，化合物(2)舍曲林(Sertraline)25份。

实施例16：

与实施例4的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(4)丁螺环酮(Buspirone)16份，化合物(5)帕罗西汀(Paroxetine)31份。

实施例17：

与实施例6的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(7)米氮平(Mirtazapine)0.04份，化合物(8)瑞波西汀(Reboxetine)0.03份。

实施例18：

与实施例2的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(3)米那普仑(Milnacipran)3份，化合物(4)丁螺环酮(Buspirone)5.5份。

实施例19：

与实施例7的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(5)帕罗西汀(Paroxetine)5份，化合物(6)艾西酞普兰(Citalopram)8.5份。

实施例20：

与实施例9的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(8)瑞波西汀(Reboxetine)5份，化合物(11)文拉法辛(Venlafaxine)8.5份。

实施例21：

与实施例10的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(9)噻奈普汀(Tianeptine)9份，化合物(10)度洛西汀(Duloxetine)18份。

实施例22：

与实施例7的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(8)瑞波西汀(Reboxetine)6份，化合物(13)硝基西泮(Nitrazepam)2份，化合物(18)三唑仑(Triazolam)4份。

实施例23：

与实施例10的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计活性化合物为：化合物(4)丁螺环酮(Buspirone)6份，化合物(7)米氮平(Mirtazapine)6份，化合物(14)硝基西泮(Nitrazepam)2份，化合物(16)艾司唑仑(Estazolam)5份。

实施例24：

与实施例3的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计助剂为药用高分子材料：卡波姆5份；其余为水，补足至涂敷剂为100份。

实施例25：

与实施例9的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计助剂为药用高分子材料：聚乙二醇PEG 30份；其余为水，补足至涂敷剂为100份。

实施例26：

与实施例11的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计助剂为，

动植物油脂：水貂油1份，硬脂酸甘油脂10份，白油7.5份，硬脂酸2份，硬脂醇1份，棕榈酸异丙脂0.5份，可可脂0.5份，对羟基苯甲酸丙脂0.1份，椰油酸甘油脂1.6份；

表面活性剂成份是：三乙醇胺12份；其余为水，补足至涂敷剂为100份。

实施例27：

与实施例12的防治心境障碍的涂敷剂基本相同，所不同之处在于按重量计助剂为，

动植物油脂：羊毛脂0.5份，硬脂酸甘油脂13份，矿物油7.5份，硬脂酸2份，硬脂醇1份，棕榈酸异丙脂0.5份，可可脂0.5份，对羟基苯甲酸丙脂0.1份，椰油酸甘油脂1.6份；

表面活性剂成份是：吐温-40 4.3份，斯盘-40 6.1份；

保湿剂：丙二醇5份，山梨醇0.1份；其余为水，补足至涂敷剂为100份。

实施例28：

上述实施例的涂敷剂疗效及安全性观察(1)：

观察对象的选择：符合中国精神疾病分类与诊断标准第三版(CCMD-III)抑郁症发作诊断标准的患者。无躯体及脑器质性疾病，Hamilton抑郁量表(HAMD，17项)≥17分。对30例患者同体对比。所有病例均来自医院门诊及住院患者。

观察方法：于双耳后侧涂敷本发明实施例的涂敷剂，每侧0.15克，每晚睡前1小时涂敷，每24小时更换一次涂敷剂。

疗效评定：于治疗前及治疗后1、2、4、6周末，进行HAMD评分，按HAMD减分率判定疗效：减分率≥80％为痊愈，50％～80％为显著好转，≤50％为无效。由主管医生与患者参照中华神经精神科学会拟订的疗效标准共同完成总体疗效评定。所有量表评定均由经过量表评定培训后的主治医生完成。

副作用评定：于治疗前及治疗后1、2、4、6周末查精神药物治疗的副作用评定量表(TESS)。治疗结束后，由主管医生和患者按下列标准共同完成耐受性评价：耐受性极好(无任何副作用)，好(有副作用，对患者影响不大)，欠佳(有副作用，对患者影响较大)，无法耐受(副作用大于疗效)。

	病例数	治疗前(HAMD)	治疗1周(HAMD)	治疗2周(HAMD)	治疗4周(HAMD)	治疗6周(HAMD)	HAMD下降显著性	显效率	不良反应例数
										实施例2	30	23.7±7.2	10.1±1.7	8±1.9	7±1.2	6.3±1.5	P＜0.01	86.2％	0
实施例3	30	27.3±1.2	16.8±5.4	11.2±6.8	9.2±4.6	7.3±1.5	P＜0.01	80％	0
										实施例4	30	26.3±2.2	18.8±5.6	12.2±6.9	10.3±4.5	7.3±1.5	P＜0.01	87％	0
实施例5	30	25.7±3.2	18±6.6	13.2±6.4	9.3±4.7	7.0±1.5	P＜0.01	88％	0
										实施例6	30	25.3±3.2	18.2±6.6	11.5±6.7	10.1±4.5	7.0±1.5	P＜0.01	89％	0
实施例7	30	25.3±3.2	18.2±6.6	11.5±6.7	10.1±4.5	7.0±1.5	P＜0.01	89％	0
										实施例8	30	22.3±2.2	18.5±5.9	12.1±7.9	10.5±5.5	6.8±1.5	P＜0.01	89％	0
实施例9	30	28.3±1.2	20.5±5.9	14.1±7.9	10.5±5.5	6.5±4.5	P＜0.01	91％	0
										实施例10	30	26.3±3.2	17.5±4.9	11.3±7.7	9±5.1	7.0±1.3	P＜0.01	92％	0
实施例11	30	23.3±5.2	16.5±5.7	11.1±7.7	8.5±6.5	6.0±2.5	P＜0.01	96％	0
										实施例12	30	25.5±3.2	17.1±6.9	11.5±6.9	9.5±4.5	5.9±3.5	P＜0.01	94％	0
实施例15	30	27.2±1.2	16.7±5.4	11.3±6.8	9.2±4.6	7.2±1.5	P＜0.01	81％	0
										实施例16	30	25.4±3.2	18.5±6.6	11.5±6.7	10.2±4.5	7.1±1.5	P＜0.01	88％	0
实施例17	30	27.3±2.2	16.8±5.9	11.2±5.8	9.2±5.6	7.3±1.6	P＜0.01	78％	0
										实施例18	30	26.3±3.2	17.5±4.9	11.3±7.7	9±5.1	7.0±1.3	P＜0.01	92％	0
实施例19	30	28.3±1.2	20.5±5.9	14.1±7.9	10.5±5.5	6.5±4.5	P＜0.01	91％	0
										实施例20	30	27.3±1.2	16.1±5.4	11.2±6.8	9.2±4.6	7.3±1.5	P＜0.01	82％	0
实施例21	30	26.3±3.2	17.5±4.9	11.3±7.7	9.2±5.2	7.0±1.3	P＜0.01	92％	0
										实施例22	30	26.3±2.2	16.1±5.6	11.9±5.8	9.8±4.7	7.9±1.9	P＜0.01	81％	0
实施例23	30	25.5±3.2	17.1±6.9	11.5±6.9	9.5±4.5	5.9±3.5	P＜0.01	95％	0

上述实施例的涂敷剂与同种口服剂疗效及安全性对比(2)：

观察对象的选择：符合中国精神疾病分类与诊断标准第三版(CCMD-III)抑郁症发作诊断标准的患者。无躯体及脑器质性疾病，Hamilton抑郁量表(HAMD，17项)≥17分。将60例患者随机分为2组，治疗组30例，对照组30例。两组患者来源无统计学差异。所有病例均来自医院门诊及住院患者。

观察方法(以实施例1为例)：治疗组于双耳后侧涂敷本发明实施例的涂敷剂，每侧0.15克，每晚睡前1小时涂敷，每24小时更换一次涂敷剂。对照组口服文拉法辛片剂，起始量50mg·d^-1·Bid，根据病情及耐受情况于1周内加至治疗量，最大剂量200mg·d^-1，平均129.8±27.3mg·d^-1。

疗效评定：于治疗前及治疗后1、2、4、6周末，进行HAMD评分，按HAMD减分率判定疗效：减分率≥80％为痊愈，50％～80％为显著好转，≤50％为无效。由主管医生与患者参照中华神经精神科学会拟订的疗效标准共同完成总体疗效评定。所有量表评定均由经过量表评定培训后的主治医生完成。其他实施例的观察采用同体对照。

副作用评定  于治疗前及治疗后1、2、4、6周末查精神药物治疗的副作用评定量表(TESS)。治疗结束后，由主管医生和患者按下列标准共同完成耐受性评价：耐受性极好(无任何副作用)，好(有副作用，对患者影响不大)，欠佳(有副作用，对患者影响较大)，无法耐受(副作用大于疗效)。

i.上述实施例2的涂敷剂与相同活性化合物成份的口服剂疗效及安全性对比：

	病例数	治疗前(HAMD)	治疗1周(HAMD)	治疗2周(HAMD)	治疗4周(HAMD)	治疗6周(HAMD)	HAMD下降显著性	显效率	不良反应例数
										实施例2的涂敷剂	30	23.7±7.2	10.1±1.7	8±1.9	7±1.2	6.3±1.5	P＜0.01	86.2％	0
相同活性化合物成份的口服剂	30	22.9±1.2	16.8±5.4	11.2±6.8	9.2±4.6	7.9±1.5	P＜0.01	75％	3

ii.上述实施例3的涂敷剂与相同活性化合物成份的口服剂疗效及安全性对比：

	病例数	治疗前(HAMD)	治疗1周(HAMD)	治疗2周(HAMD)	治疗4周(HAMD)	治疗6周(HAMD)	HAMD下降显著性	显效率	不良反应例数
										实施例3的涂敷剂	30	27.3±1.2	16.8±5.4	11.2±6.8	9.2±4.6	7.3±1.5	P＜0.01	80％	0
相同活性化合物成份的口服剂	30	26.9±3.2	22.8±4.5	16.2±6.8	10.2±4.6	7.1±2.5	P＜0.01	81％	4

iii.上述实施例5的涂敷剂与相同活性化合物成份的口服剂疗效及安全性对比：

	病例数	治疗前(HAMD)	治疗1周(HAMD)	治疗2周(HAMD)	治疗4周(HAMD)	治疗6周(HAMD)	HAMD下降显著性	显效率	不良反应例数
										实施例5的涂敷剂	30	25.7±3.2	18±6.6	13.2±6.4	9.3±4.7	7.0±1.5	P＜0.01	87％	0
相同活性化合物成份的口服剂	30	24.3±1.2	19.8±5.4	14.2±6.8	11.2±4.6	7.9±1.5	P＜0.01	80％	2

两组不良反应比较：

治疗组除两例白天发困(将涂敷量减半后此症状完全消失)外，未见其他不良反应；对照组不良反应主要恶心、失眠、头痛头晕、心动过速、便秘等。

由上述比较可知：实施例1中所用的化合物11与对照组口服的文拉法辛是完全一样的。按耐受性评价结果显示：本发明的涂敷剂耐受性极好，而对照组1例因排尿困难脱落，耐受性欠佳。两组疗效差异虽无显著性，但本发明的涂敷剂比口服药高出六个百分点。且本发明的涂敷剂起效时间比口服药快2周多。

Claims (10)

1.一种防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于所述涂敷剂由活性化合物和可涂敷助剂组成，其中按重量份100计活性化合物为0.01-50份，其余为助剂，所述活性化合物包括从A类化合物中选择的其中任意一种或任意重量比的两种，所述A类化合物为下述选择性血清素再摄取抑制剂类化合物

化合物(1)氟西汀Fluoxetine

N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)苯氧基苯丙基

N-methyl-γ-[4-(trifluoromethy)phenoxy]benzenepropanamine

化合物(2)舍曲林Sertraline

(1S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘氨

(1S，4S)-4-(3，4-dichlorophenyl)-1，2，3，

4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenamine

化合物(3)米那普仑Milnacipran

(1R，2S)-rel-2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-环苯丙烷羧基酰胺

(1R，2S)-rel-2-(aminomethyl)-N，N-diethyl-1-phenylcyclopropanecarboxamide

化合物(4)丁螺环酮Buspirone

8-[4-〔4-(2-嘧啶)-1-哌嗪〕丁基]-8-重氮螺旋〔4，5〕癸基-7，9-氢氯化二酮

8-[4-〔4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl〕butyl]-8-azaspiro〔4，5〕decane-7，9-dione(hydrochloride)

化合物(5)帕罗西汀Paroxetine

(3S-反)-3-[(1，3-苯并间二氧杂戊烯-5-yloxy)甲基]-4-(4-氟苯)哌啶

(3S-trans)-3-[(1，3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]-4-(4-fluorophenyl)piperidine

化合物(6)艾西酞普兰Citalopram

(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃睛

(S)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1，

3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile

化合物(7)米氮平Mirtazapine

1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪[2，1-α]吡啶并[2，3-c]苯甲酰

1，2，3，4，10，14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2，1-α]pyrido[2，3-c]benzazepine

化合物(8)瑞波西汀Reboxetine

(2R)-rel-2-[(R)-(2-乙氧基苯氧基)苯基甲基]吗啉

(2R)-rel-2-[(R)-(2-ethoxyphenoxy)phenylmethyl]morpholine

化合物(9)噻奈普汀Tianeptine

N-(3-氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]噻嗪-11-Y1)-7-氨基-庚酸-S，S-二氧

N-(3-氯-6，11-二氢-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]thiazepin-11-Y1)-7-氨基-庚酸-S，S-二氧

化合物(10)度洛西汀Duloxetine

4(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘基-loxy)-2-噻吩丙氨基

4(+)-(S)-N-methyl-γ-(1-naphthy-loxy)-2-thiophenepropylamine

化合物(11)文拉法辛Venlafaxine

1-[2-(二甲基氨)-1-(4-甲基苯基)乙基]环己醇

1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol。

2.按照权利要求1所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于所述可涂敷助剂包括按重量计的动植物油脂2-35份、表面活性剂0.5-15份，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份。

3.按照权利要求1所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于所述可涂敷助剂包括按重量计的药用高分子材料0.5-30份，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份。

4.按照权利要求2所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于所述可涂敷助剂含有保湿剂、药用高分子材料、抗氧剂、防腐剂、香料其中一种、两种、三种、四种或五种，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份，其中按重量计保湿剂为1-15份、药用高分子材料为1-4份、抗氧剂为0.1-3份、防腐剂为0.05-3份、香料为0.1-2份。

5.按照权利要求3所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于所述可涂敷助剂按重量计含有保湿剂、动植物油脂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、香料其中一种、两种、三种、四种、五种或六种，其余为水，补足到所述涂敷剂为100份，其中按重量计保湿剂为1-15份、动植物油脂2-15份、表面活性剂0.5-15份、抗氧剂0.1-3份、防腐剂0.05-3份、香料0.1-2份。

6.按照权利要求1所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于活性化合物按重量计为A类化合物5-25份。

7.按照权利要求1所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于所述从A类化合物中选择的其中任意两种活性化合物是：化合物(1)和化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)、化合物(7)和化合物(8)、化合物(9)和化合物(10)、化合物(10)和化合物(11)、化合物(1)和化合物(11)、化合物(2)和化合物(10)、化合物(3)和化合物(9)、化合物(4)和化合物(8)、化合物(5)和化合物(7)或化合物(6)和化合物(7)，其中两活性化合物的重量比为：1∶2-2∶1。

8.按照权利要求1所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于活性化合物中含有B类化合物中的任意一种化合物，所述B类化合物按重量计为0.0005-30份，所述B类化合物为下述苯二氮卓类化合物

化合物(12)氟西泮Flurazepam

7-氯-1-(2-二乙氨乙基)-5(0-氟苯基)-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮化合物(13)硝基西泮Nitrazepam

1，3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮化合物(14)氯硝西泮Clonazepam

5-(0-氯苯基)-1，3-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮

化合物(15)氟硝西泮Flunitrazepam

5-(0-氟苯基)-1，3-二基-1-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮化合物(16)艾司唑仑Estazolam

8-氯-6-苯基-4氢-S-三氮唑〔4，3-a〕〔1，4〕-苯丙氮卓化合物(17)阿普唑仑Alprazolam

8-氯基-1-甲基-6-苯基-4氢-s-三唑〔4，3-a〕〔1，4〕苯丙二氮卓

8-choro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo〔4，3-a〕〔1，4〕benzodiazepine

化合物(18)三唑仑Triazolam

8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4氢-S-三氮唑〔4，3-a〕〔1，4〕-苯丙二氮卓。

9.按照权利要求1所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于活性化合物中含有B类化合物中的任意两种化合物，两种化合物之和按重量计为0.05-20份。

10.按照权利要求9所述的防治心境障碍的涂敷剂，其特征在于活性化合物中含有B类化合物中的任意两种化合物，两种化合物之和按重量计为1-10份。