MX2007009187A - El uso de flupirtina para el tratamiento de vejiga superactiva y enfermedades asociadas, y para el tratamiento del sindrome del intestino irritable. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigida a la prevencion, reversion y tratamiento medico de disfuncion del tracto urinario inferior, incluyendo la inestabilidad de la vejiga y otras enfermedades relacionadas como se describe mas adelante, incluyendo problemas de flujo urinario, urgencia e incontinencia como resultado de hiperplasia prostatica (BPH) y con la prevencion, reversion y tratamiento medico del sindrome del intestino irritable (IBS) con enfoque especial sobre diarrea predominante y constipacion por diarrea mezclada tipo IBS, tanto en seres humanos como en animales.

Description

EL USO DE FLUPIRTINA PARA EL TRATAMIENTO DE VEJIGA SUPERACTIVA Y ENFERMEDADES ASOCIADAS, Y PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE DESCRIPCIÓN Campo de la Invención La presente invención está dirigida a la prevención, reversión y tratamiento médico de la disfunción del tracto urinario inferior, incluyendo la inestabilidad de la vejiga y otras enfermedades relacionadas como se describe más adelante, incluyendo problemas de flujo urinario, urgencia e incontinencia como resultado de la hiperplasia prostática (BPH) y con la prevención, reversión y tratamiento médico del síndrome del intestino irritable (IBS) con enfoque especial sobre la diarrea predominante y constipación por diarrea mezclada tipo IBS, tanto en seres humanos como en animales.

Antecedentes de la Invención Muchas personas padecen de incontinencia urinaria. Con frecuencia, se cree que la incontinencia se debe principalmente a una función reducida del esfínter de la vejiga (es decir el músculo que mantiene la vejiga cerrada) y partes adjuntas del tracto urogenital. Sin embargo, este punto de vista obviamente no es correcto.

Aunque bajo ciertas circunstancias puede encontrarse una función reducida del esfínter, la cual con frecuencia está relacionada con una ubicación de la vejiga demasiado profunda dentro de la cavidad pélvica, este es solo un aspecto y una posible causa de la incontinencia. La función de la vejiga puede ser observada como un equilibrio delicado entre la actividad del esfínter y el detrusor, es decir, el músculo que es responsable de expulsar la orina de la vejiga durante el vaciado y que es representado por la pared muscular de la vejiga. El mal funcionamiento o tensión reducida del esfínter no es con frecuencia la causa principal, sino el desequilibrio entre el tono del esfínter y la función del detrusor. La combinación del detrusor y el esfínter de la vejiga es uno de los dos grupos de músculo liso que los seres humanos (y también algunos animales) aprenden a controlar directamente vía funciones centrales, mientras que todos los otros músculos lisos no son controlados voluntariamente (los otros músculos lisos representan el esfínter del ano) . Como puede ser comprendido fácilmente, este control del equilibrio implica funciones neuronales periféricas y centrales, para permitir la respuesta de micción voluntaria. Pero también contienen componentes involuntarios como el llenado de la vejiga que finalmente dispara la necesidad urgente de orinar.

Este circuito complejo y equilibrio delicado, que implica el llenado de la vejiga debido a la función renal, la actividad del esfínter para mantener la vejiga cerrada y la actividad del detrusor inducida por el llenado pero activada también por la función nerviosa activada por el SNC, puede ser fácilmente perturbada. Por ejemplo, la tensión con frecuencia puede dar como resultado la necesidad de orinar sin un llenado adecuado de la vejiga. También, la ausencia de la capacidad para alcanzar el baño puede en muchas personas activar esa urgencia y exaltación excesiva como durante la risa, lo que puede dar como resultado un vaciado involuntario. Aunque esos ejemplos indican que tan delicado es el equilibrio, este no es una enfermedad. Pero esas perturbaciones pueden dar como resultado etapas de enfermedad si la perturbación persiste durante un periodo prolongado. Las causas de esa perturbación pueden ser múltiples. Un síndrome de tensión crónica puede dar como resultado urgencia e incontinencia, pero también otras enfermedades pueden causar urgencia y finalmente incontinencia. Esas enfermedades pueden ser pero no se limitan a hiperplasia prostática, infecciones del tracto urinario, diferentes enfermedades del SNC como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, distonía, trastornos de ansiedad, síndrome de tensión postraumática y otras. La incontinencia por esfuerzo o urgencia inadecuada es también un efecto lateral frecuente del tratamiento neuroléptico. Debe notarse que la enfermedad no es la incontinencia la cual es solo un posible síntoma sino la urgencia no fisiológica, es decir la necesidad de ir al baño a pesar del hecho de que no sería necesario sobre la base del llenado de la vejiga. Esas enfermedades pueden estar relacionadas con cambios morfológicos en el tracto urinario como hiperplasia o hipertrofia de la pared de la vejiga, inflamación o hipertrofia de la mucosa, mala colocación de la vejiga o cambios morfológicos en otras partes del tracto urogenital como la próstata o uretra, pero en muchos casos no pueden encontrarse cambios morfológicos como cambios funcionales, incluyendo cambios funcionales en el control central de la micción como la causa subyacente. Este es especialmente el caso en niños que padecen de vejiga superactiva y finalmente de incontinencia (muy comúnmente incontinencia nocturna) la cual puede ser un problema tanto para los niños como para sus familias.. De acuerdo a una revisión completa de la terminología de la función/disfunción del tracto urinario inferior, la Sociedad de Incontinencia Internacional (ICS) ha recomendado el uso de términos como síndrome de vejiga superactiva (OAB) y superactividad del detrusor para este grupo de enfermedades. La superactividad del detrusor se define como una observación urodinámica caracterizada por contracción involuntaria del detrusor durante la fase de llenado que puede ser espontánea o provocada. La superactividad detrusora se subdivide en superactividad detrusora idiopática y superactividad detrusora neurogénica. Debido a que la superactividad detrusora es un diagnóstico urodinámico, es posible registrar síntomas y signos durante estudios urodinámicos para correlacionarlos con cualesquier contracciones involuntarias. El reporte ICS 2002 describe 2 tipos de superactividad detrusora: (1) fásica, la cual puede o no conducir la incontinencia urinaria; y (2) terminal, la cual es una contracción detrusora involuntaria única que con frecuencia da como resultado el vaciado completo de la vejiga. La OAB, de acuerdo a lo definido por el ICS 2002, es un nuevo término y es un diagnóstico sintomático. La OAB se define como urgencia, con o sin incontinencia por esfuerzo, y usualmente con frecuencia y nocturia. Un término más general usado es la disfunción del tracto urinario inferior. Este término totalmente inclusivo se aplica a un conjunto de trastornos distinguibles, sin embargo con una sintomatología común o en gran medida superpuesta cuyas definiciones continúan evolucionando a medida que se comprende mejor. Los síntomas son: - Empuje o urgencia (sensación intensa de que la vejiga ha alcanzado su umbral) - Frecuencia de micción (8 o más veces por día) - Nocturia (perturbación del sueño acompañado por la necesidad de orinar) - En algunos casos, obstrucción del flujo de orina - En otro casos, incontinencia urinaria - Dolor urogenital o pélvico Los trastornos que se agrupan bajo el término disfunción del tracto urinario inferior incluyen: - Incontinencia urinaria por tensión (incapacidad por evitar la fuga de orina durante actividades que incrementan la presión abdominal) - Incontinencia urinaria por esfuerzo: episodios de incontinencia disparados por la superactividad detrusora - Incontinencia urinaria mezclada (una mezcla de ambas) Síndrome de vejiga superactiva: Un término incluyente el cual no solo incluye las mencionadas anteriormente sino también la vejiga superactiva "seca" sin incontinencia pero con urgencia, frecuencia de micción y nocturia. La vejiga superactiva es también observada frecuentemente en niños dando como resultado la urgencia, nocturia e incontinencia. Aún en niños, con frecuencia está indicado un tratamiento farmacológico para prevenir la incontinencia, especialmente durante la noche (C. Persspm de Geeter 2004, Der Urologe Volumen 7, página 807ff) . Hiperplasia prostática benigna/síntoma del tracto urinario inferior: dificultades de almacenamiento de orina típicas de la OAB más obstrucción del flujo urinario, coincidente con el alargamiento de la masa prostática Vejiga neurogénica: pérdida catastrófica del control de la vejiga en pacientes con daño de la médula espinal, apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades del SNC. Todas esas enfermedades tienen síntomas claves en común: un desequilibrio de la actividad detrusora y actividad del esfínter de la vejiga. Además, todas las enfermedades no son enfermedades del músculo liso principalmente, sino que son enfermedades del sistema nervioso puesto que este equilibrio delicado es establecido y mantenido por la actividad del sistema nervioso central y periférico. Aunque todas las enfermedades mencionadas se relacionan con la función de la vejiga, puede encontrarse una situación muy similar en una enfermedad diferente, el síndrome del intestino irritable (IBS). En pacientes con IBS, una desregulación de la función del intestino es central a la enfermedad. Aunque en la mayoría de los pacientes, esto da como resultado hipermotilidad y diarrea, en otros da como resultado hipermotilidad y constipación mientras que en otros puede observarse tanto diarrea como constipación. El IBS se debe a aquellos síntomas colónicos clasificados como del tipo de diarrea predominante, constipación predominante y mezclado. Aunque el dolor, incluyendo el dolor abdominal es parte de la sintomatología del IBS, debe notarse que esta invención no está dirigida al dolor como un síntoma secundario de esta enfermedad sino a la desregulación de la función del intestino. Sin embargo, puede esperarse en todos los casos que la perturbación se encuentre en el control nervioso de la actividad del intestino, es decir en el sistema nervioso intestinal y el control del mismo. El tratamiento actual del IBS con frecuencia incluye una combinación de antidiarreicos, antiespasmódicos y algunas veces antidepresivos. El propósito principal del tratamiento en ambos casos, la disfunción del tracto urinario inferior y el IBS, es reestablecer el equilibrio y enfocar la función normal ya sea sobre el control del sistema nervioso o sobre la función del músculo liso. La disfunción del tracto urinario inferior es una enfermedad muy común con una alta prevalescencia, pero con frecuencia despreciada. La prevalescencia de la vejiga superactiva se incrementa con la edad, fluctuando de 4.8% en mujeres de menos . de 25 a 30.9% en aquéllas con > 65 años de edad (P. Abrahams 2003, Urology Volumen 62, Suplemento 5B, página 28ff) . Puede encontrarse una prevalescencia similar en pacientes masculinos de más de 65, sin embargo debido a BPH. La prevalescencia de las otras enfermedades es un tanto menor. El IBS, de igual modo, es también una enfermedad muy común y con frecuencia despreciada. Se encontró que la prevalescencia del IBS es del 12% entre adultos en los Estados Unidos. Podría esperarse que la prevalescencia mundial sea similar (H. R. Mertz. Irritable bowel syndrome (Review article); New England Journal of Medicine 349:2136-46, 2003). Se necesita urgentemente un nuevo tratamiento puesto que el actualmente disponible, principalmente un tratamiento sintomático es con frecuencia insuficiente y no está libre de efectos laterales.

Tratamiento actual El tratamiento actual se basa principalmente en fármacos anticolinérgicos, es decir fármacos los cuales bloquean los receptores muscarínicos. Esa intervención farmacológica no es totalmente satisfactoria. Aunque el efecto farmacológico, es estadísticamente significativo, puede no ser fuerte dado que da una reducción de 30% en el número de micturaciones diarias únicamente (haciendo que los pacientes bajen de 15 veces hasta aproximadamente 11 por día) aún este pequeño efecto está asociado con efectos laterales desagradables incluyendo resequedad de la boca, resequedad de los ojos y resequedad de la piel, constipación y efectos negativos sobre la conciencia y memoria. Otros efectos laterales incluyen visión borrosa y problemas de acomodo. Además, los aspectos centrales de la enfermedad, es decir la urgencia, son menos tratados con esos compuestos. Actualmente, están próximos a ser comercializados nuevos fármacos con selectividad del subtipo M3 del receptor muscarínico. Aunque se reclama que tienen una mejor separación entre los efectos laterales y los efectos, esto puede no ser completamente correcto. La constipación parece ser aún un gran problema y la eficacia no ha mejorado. Puesto que el receptor de M3 también está presente en los ojos, los problemas de visión borrosa y acomodo pueden permanecer. Otros fármacos usados incluyen antidepresivos, antagonistas del adrenorreceptor alfal, y para la BPH únicamente, inhibidores de 5alfa reductasa. Los nuevos blancos probados incluyen antagonistas del receptor de 5HT, abridores de canales de potasio, y otros blancos. Una lista de blancos actualmente evaluados en ensayos clínicos puede encontrarse en un artículo de A.P. Ford, Drug Discovery World, Issue Fall 2003, página 9-17, la cual se incorpora aquí como referencia. Aunque el tratamiento actual para el IBS con frecuencia se enfoca sobre antidiarreicos y antiespasmódicos, algunas veces son usados aún fármacos antidepresores, anticolinérgicos para el tratamiento de la incontinencia que también son activos, puesto que son buenos agentes antidiarreicos. Los blancos farmacéuticos más novedosos incluyen entre otros moduladores de los canales de potasio activados por calcio. Sobre la base de esta revisión de datos, podemos concluir, que existe una necesidad médica bien definida del desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la OAB, y también de manera más general, para el tratamiento de la disfunción del tracto urinario inferior. También existe una necesidad urgente de desarrollar fármacos novedosos para el tratamiento del IBS. Esos fármacos deben resolver mejor la superactividad que es un síntoma clave tanto del IBS como del OAB, sin reducir la capacidad del detrusor de la vejiga para contraerse completamente (en el caso de la OAB). Esta diferenciación es esencial. Los fármacos que solo relajan los músculos lisos con frecuencia también pueden relajar el músculo detrusor (y el músculo del esfínter). Esa relajación, por ejemplo, inducida por antagonistas de calcio, puede ser activa, pero no dar como resultado dos riesgos diferentes. Por un lado, la fuerza de contracción reducida puede conducir a que permanezca un volumen residual en la vejiga. Ese volumen residual puede ser la causa no solo de infecciones crónicas sino también de la formación de cálculos quísticos. Por otro lado, una relajación del músculo liso plano también relajará el esfínter. En este caso, el equilibrio entre la actividad del esfínter y la actividad del detrusor no puede ser influenciado de manera positiva. Por lo tanto, los antagonistas de calcio no están en uso para el tratamiento de la incontinencia. En su lugar, los antagonistas de calcio como el Diltiazem son usados para el tratamiento de la hipertensión y la angina de pecho debido a sus efectos generales para relajar músculos lisos incluyendo los músculos lisos vasculares. Otros objetivos de fármacos están siendo evaluados, como abridores de canal de potasio enfocándose sobre abridores del canal de potasio sensible al ATP. Sin embargo, aunque pueden lograrse efectos potentes en modelos de vejiga hiperactiva, esos fármacos no pueden ser usados puesto que también relajan los músculos lisos del lecho vascular dando como resultado efectos fuertes sobre la presión sanguínea. Por lo tanto ninguno de esos fármacos candidatos ha sido llevado a un fármaco exitoso. Los nuevos fármacos para el tratamiento de la OAB deberán ser activos sobre la actividad detrusora de la vejiga sin reducir la fuerza de contracción, no o solo deben activar ligeramente los músculos lisos vasculares para evitar efectos indeseables sobre la presión sanguínea y deberán ser seguros con respecto a otros efectos laterales incluyendo todos los efectos laterales cardiovasculares. Los nuevos fármacos para el tratamiento de la IBS deberán normalizar la actividad del intestino superactivo sin paralizar el músculo liso, es decir que no deben interferir con la capacidad del intestino para contraerse sino interferir con el control de la motilidad intestinal.

Descripción de la Invención Hemos probado la flupirtina en un modelo animal en disfunción del tracto urinario inferior enfocándolo sobre la actividad detrusora e incontinencia por esfuerzo en ratas. El modelo seleccionado representa un escenario donde puede observarse la interacción de la actividad del sistema nervioso central y la actividad del músculo liso (detrusor) . El modelo también es; predictivo para los efectos del IBS. De manera inesperada, hemos encontrado que la flupirtina fue muy activo en la supresión de la contracción detrusora espontánea inducida por infusión de solución salina caliente en la vejiga de ratas anestesiadas. La potencia de flupirtina con respecto a la frecuencia de la contracción fue comparable en gran medida a los compuestos de referencia usados oxibutinina, el cual es un compuesto con frecuencia usado clínicamente para el tratamiento de la OAB o incontinencia, y duloxetina ( Yentreve®/Ariclaim®) , el cual es un nuevo fármaco usado para el tratamiento de la incontinencia urinaria por esfuerzo de moderada a severa (SUI) en mujeres. En contraste con la oxibutinina, la flupirtina no ejerció el efecto indeseable de la fuerza de contracción que conduce a la contracción máxima no afectada, mientras el tratamiento con oxibutinina condujo a una reducción sustancial en la fuerza de contracción como puede observarse en' una reducción en la amplitud registrada de la contracción. También a dosis más altas puede ser observado un incremento paradójico en la frecuencia de contracción sin oxibutinina dando como resultado un porcentaje de contracción aún mayor en comparación con la medición control. En el caso de la duloxetina, por otro lado, la fuerza de contracción se redujo ligeramente a una dosis de 3.0 mg/kg únicamente, mientras que a dosis de administración más bajas o más altas, la contracción máxima no se vio afectada. A la dosis de 3.0 mg/kg, sin embargo, pudo observarse un ligero incremento en la frecuencia de contracción con la duloxetina también. De los datos puede resumirse de este modo que se encontró que la flupirtina es muy activa en este modelo animal predictivo de los efectos de la superactividad detrusora. Además, la flupirtina no produjo los efectos indeseables observados con los compuestos de referencia duloxetina y la oxibutinina usada clínicamente, es decir, el incremento en la frecuencia a altas dosis y los efectos sobre la amplitud de la contracción. La flupirtina tampoco produjo ningún efecto sobre la presión sanguínea periférica. Los primeros efectos de la flupirtina se volvieron visibles a dosis intraduodenales de 3 mg/kg. Esas dosis son más bajas que las dosis reportadas para ejercer efectos analgésicos en los mismos pacientes, es decir las ratas. Esto indica que se espera que el efecto farmacológico de la flupirtina se observe a dosis que sean muy bien toleradas. Puede esperarse que las dosis necesarias para ejercer los efectos deseables sobre la actividad detrusora de la vejiga sean menores o estén en el mismo intervalo que las dosis usadas para la analgesia en el hombre. Una descripción detallada del experimento se da más adelante en los ejemplos. Un modelo diferente de la hiperactividad de la vejiga/inestabilidad detrusora inducida por obstrucción del flujo hacia fuera parcial crónica es también útil para evaluar la eficacia' de un compuesto. La obstrucción parcial se logró usando una ligación parcial de la uretra proximal en ratas. Dentro de 6 semanas, esto dio como resultado una inestabilidad pronunciada de la vejiga y un incremento del grosor de la pared, de la vejiga. Esto pudo ser registrado usando cistometría. Este modelo se asemeja más estrechamente a la situación durante la hiperplasia prostática y otras enfermedades que dan como resultado la obstrucción del flujo hacia fuera. La flupirtina es también activa en este modelo. La flupirtina también fue probada en un modelo in vi tro de actividad del músculo detrusor. En este modelo, se introdujeron tiras de órgano aislado de vejiga de rata en un sistema de baño de órgano aislado. Se indujo la contracción del músculo de la vejiga mediante la aplicación de cloruro de potasio (40 mM) y se probó el efecto relajante de la flupirtina para determinar la CI50, es decir, la concentración de flupirtina necesaria para contrarrestar la respuesta contráctil del cloruro de potasio en un 50%. En este modelo, la flupirtina mostró alguna actividad, pero la concentración necesaria para relajar la tira de vejiga fue más alta. La CI50 alcanzó 7.5 µM la cual se encuentra por encima de la concentración alcanzada después de la administración intraduodenal de 3 mg/kg en ratas. Esos datos indican que, puede esperarse que el blanco principal para la acción farmacológica sea que el sistema nervioso controle la función de la vejiga. Los efectos directos sobre la pared de la vejiga pueden ser de relevancia limitada para el efecto farmacológico. En realidad, esto está en línea con la observación de que fuerza de contracción del detrusor en los modelos in vivo, mencionados anteriormente no fue influenciada a dosis las cuales tuvieron claramente efectos farmacológicos sobre la frecuencia de micción. La flupirtina, un compuesto de triaminopiridina con efectos anticonceptivos, es comercializada en Alemania y algunos otros países para el tratamiento del dolor mediado centralmente bajo la marca comercial de KatadolonMR. Es un analgésico que ha sido usado en Europa para tratar el dolor asociado con cirugía, cáncer, trauma, dolor dental, artrosis reumática degenerativa, artritis reumatoide inflamatoria, cistitis intersticial y enfermedades hepáticas. Actúa vía el sistema nervioso central a través de vías de dolor nonopiáceas, implicando posiblemente las vías del dolor del tálamo o espinal. En algunos, pero no en todos, los estudios de flupirtina se ha encontrado que es tan efectiva como los opiáceos para aliviar el dolor. Además, la flupirtina ofrece una clara ventaja sobre los opiáceos, dado que no es adictiva y no han existido reportes de abuso. El fármaco es bien tolerado y está libre de efectos sobre el sistema cardiovascular en pacientes. El mecanismo de este fármaco no está bien comprendido. Aunque el compuesto es colocado como un analgésico no opioide que actúa centralmente con alguna propiedad relajante muscular, han sido propuestos varios mecanismos de acción diferentes. El primer trabajo se basó en estudios de antagonismo que concluyeron que la actividad anticonceptiva de la flupirtina se debe a activación de la vías noradrenérgicas descendentes (Szelenyi y Nickel, Postgrad Med J. 1987; 63 Suppl 3:57-60). El último trabajo concluyó que la flupirtina limita el influjo de calcio de las células dando como resultado, entre otros efectos, en la neuroprotección (Rupulla et al., Eur J Pharmacol. 1995 Dec 29;294 (2-3) : 469-73) . Nuevamente otros autores concluyeron que la flupirtina actúa como un antagonista de NMDA funcional aumentando el bloqueo mediado por magnesio del receptor de NMDA (Komhuber et al., J Neural Transm. 1999; 106 ( 9-10) : 857-67 ) . Otros mecanismos propuestos son la activación de la proteína G acoplada la corriente de potasio rectificante hacia dentro. También se publicó que actúa como un modulador de GABA positivo. Sobre la base de esos datos disponibles, aún no está identificado un mecanismo de acción específico de la flupirtina y la farmacología compleja puede deberse al concepto de diferentes mecanismos de acción. Varios documentos de patente se relacionan con el uso de la flupirtina. El primer trabajo se enfocó sobre la actividad analgésica. Este finalmente se extendió al uso de la flupirtina para el tratamiento de la artritis canina y felina (EP-A-1 242 078) . En vista de sus propiedades analgésicas la flupertina también ha sido usada para el tratamiento de la cistitis intersticial (Vahlensieck, Urologe [A]; 2005;44:41-45). También fue reclamada la terapia combinada de la flupirtina y morfina para mejorar aún más la actividad analgésica (EP-A-O 595 311) . Posteriormente fueron publicados especialmente los efectos neuroprotectores y efectos citoprotectores en varias patentes, por ejemplo en la EP-A-O 716 602, DE-A-196 25 582, y EP-A-O 912 177. Eso se extendió a trastornos en, por ejemplo, infarto al miocardio, choque renal o choque pulmonar, en la EP-A-O 912 177. Se definió un blanco terapéutico diferente que el sistema hematopoyético, por ejemplo, en la DE-A-195 41 405 o EP-A-O 859 613. Otras enfermedades a ser tratadas con la flupirtina incluyen el tinitus, por ejemplo la DE-A-100 48 969 tensión muscular, por ejemplo la EP-A-O 659 410, fibromialgia y condiciones relacionadas, por ejemplo la WO 00/59487, enfermedad de Batten, por ejemplo la WO 01/39760, o enfermedad de Parkinson, por ejemplo la USA-5, 284 , 861. Además se describen diferentes formas de dosificación y administración en la DE-A-102 55 415, o EP-A-O 615 754. Sin embargo, a pesar del uso y examen difundido de la flupirtina, previamente no se había sabido de su utilidad para el tratamiento de la disfunción del tracto urinario inferior o IBS. La presente invención se basa en el descubrimiento de que la flupirtina es inesperadamente efectiva en el tratamiento, inhibición o prevención del IBS y la disfunción del tracto urinario inferior.

Forma Química de la Flupirtina La presente invención no se limita a ninguna forma química particular de la flupirtina y el fármaco puede darse a pacientes como una base libre o como un derivado farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o una amida. Por ejemplo, las sales de clorhidrato y maléicas son generalmente preferidas pero también pueden ser usadas otras sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de esos ácidos incluyen, sin limitación, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metan sulfónico, ácido fosforoso, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftlálico, ácido embónico, ácido enántico, y similares. Además, pueden ser usadas amidas de flupirtina con ácidos farmacéuticamente aceptables, particularmente amidas con ácidos carboxílicos o sulfónicos. La preparación de flupirtina, 2-amino-3-carbetoxiamino-6- (4-fluorobencilamino) -piridina, y sus sales fisiológicamente aceptables se describe en las Patentes Alemanas DE-1,795,858 y DE-3, 133, 519.

Dosis La dosis diaria total de la flupirtina administrada a un paciente será al menos la cantidad requerida para prevenir, reducir o eliminar uno o más de los síntomas asociados con la disfunción del tracto urinario inferior o IBS, preferiblemente la urgencia y la frecuencia de micciones diarias con respecto a las disfunciones del tracto urinario inferior y los síntomas relacionados con la, diarrea en el IBS. La dosis diaria típica particularmente para usarse en pacientes humanos será de entre 50 y 1000 mg en general, por ejemplo de entre 100 mg y 400 mg calculado sobre la base de la base libre de la flupirtina. Dosis más altas son toleradas por algunos pacientes y dosis diarias de 2000 mg o más pueden ser consideradas en casos refractarios o en pacientes que reciban un tratamiento de fármaco concomitante con agentes puede disminuir la concentración en suero y la vida media de flupirtina (por ejemplo citocromo P450 incluyendo compuestos como la carbamacepina, fenitoina, fenobarbital y rifampin) así como en fumadores de cigarros. En contraste, en pacientes ancianos, pacientes con disfunción renal o hepática o pacientes que reciban fármacos concomitantes que inhiban el sistema del citocromo P450 recibirán dosis iniciales y de mantenimiento más bajas, por ejemplo, de 25 a 200 mg. Esas dosis, son simplemente guías y la dosis real seleccionada para un paciente individual será determinada por el médico que preste la atención sobre la base de las condiciones clínicas y los métodos de uso bien conocidos en la técnica. La flupirtina puede ser proporcionada en un régimen de una sola o múltiples dosis o en un régimen que sea necesario. Los ejemplos son: un paciente puede tomar 100 mg de flupirtina oralmente tres veces al día, o de manera alternativa, 200 mg de flupirtina dos veces al día. También puede ser posible una administración una vez al día, sobre la base de los síntomas individuales y el grado y duración del alivio logrado. Una formulación de liberación controlada como se describe en la EP-A-O 615 754, una forma cutánea como se describe en la DE-A-102 55 415 u otras formulaciones también pueden ser usadas, pero un efecto clínico en las enfermedades no depende del uso de esas formas de dosificación específicas.

Formas de Dosificación y Ruta de Administración Cualquier ruta de administración y forma de dosificación que sea compatible con la presente invención y la flupirtina puede ser administrada como el agente activo solo o en combinación con otros fármacos terapéuticamente activos. Aunque las composiciones adecuadas para la liberación oral son las preferidas, pueden ser usadas otras rutas incluyendo las rutas peroral, interna, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, transdérmica, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea y subcutánea. Las formas de dosificación específicas incluyen tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, aerosoles, supositorios, parches cutáneos, parenterales, y líquidos orales incluyendo suspensiones, soluciones y emulsiones oleosas y acuosas. Pueden ser usadas formas de dosificación de liberación sostenida. Todas las formas de dosificación puede ser preparadas usando métodos que sean estándar en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo Editor, Easton PA (1980)). La guía específica para la preparación de las formas de dosificación para varias rutas de liberación es proporcionada por las Patentes Estadounidenses 4,668,684; 5,503,845; y 5,284,861. La flupirtina puede ser usada en conjunto con cualquiera de los vehículos y excipientes comúnmente empleados en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, solventes acuosos o no acuosos, aceites, derivados de parafina, glicoles, etc. También pueden ser agregados agentes colorantes y saborizantes a las preparaciones, particularmente a aquéllas para administración oral. Las soluciones pueden ser preparadas usando agua o solventes orgánicos fisiológicamente compatibles como el etanol, 1,2-propilen glicol, poliglicoles, dimetil sulfóxido, alcoholes grasos, triglicéridos, esteres parciales de glicerina y similares. Las composiciones parenterales que contienen flupirtina pueden ser preparadas usando técnicas convencionales e incluyen solución salina isotónica estéril, agua, 1,3-butantiol, etanol, 1,2-propilen glicol, poliglicoles mezclados con agua, solución de Ringer, etc.

Indicaciones Médicas La invención es útil para inducir, ayudar o mantener un control de vejiga o control de la función del intestino deseada, respectivamente en un mamífero que esté experimentando o sea susceptible de inestabilidad de la vejiga o incontinencia urinaria, o de manera más general, disfunción del tracto urinario inferior o IBS. La invención también incluye la prevención, tratamiento o inhibición de la recurrencia de los síntomas después de un periodo de síntomas (profilaxis de caída) . Los síntomas pueden ser disfunción del tracto urinario inferior, condiciones urinarias relacionadas con la vejiga e inestabilidad de la vejiga, urgencia urinaria, incluyendo enuresis nocturna (mojar la cama) , nocturia, disfunción de vaciado, e incontinencia urinaria. También es tratable o prevenible la inestabilidad de la vejiga secundaria a hipertrofia prostática y otras enfermedades que causan esos síntomas como parte de la sintomatología, como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades. La flupirtina también es útil para promover el retraso temporal de la micción cuando sea deseable. La invención también puede ser utilizada para estabilizar la vejiga y tratar o prevenir la incontinencia con incontinencia urinaria por esfuerzo, incontinencia urinaria por tensión, o una combinación de incontinencia por esfuerzo o tensión en un mamífero, la cual también puede ser referida como urgencia mezclada e incontinencia por tensión. La invención también incluye la ayuda y prevención o tratamiento de la incontinencia urinaria asociada con condiciones secundarias como hipertrofia prostática. La invención puede ser utilizada para permitir a un receptor controlar la urgencia y frecuencia de micción. La invención incluye el tratamiento, prevención, inhibición o alivio de la incontinencia urinaria por esfuerzo, también conocida como inestabilidad de la vejiga, vejiga neurogénica, disfurición de vaciado, vejiga hiperactiva, superactividad detrusora, hiperreflexia detrusora, o vejiga no inhibida. Como se describió anteriormente, la invención incluye el tratamiento, prevención, inhibición o alivio de los síntomas de la vejiga hiperactiva o inestable, vejiga neurogénica o vejiga hiperrefléxica . Esos usos incluyen, pero no se limitan, a aquéllos para actividades e inestabilidades de la vejiga en las cuales la urgencia urinaria está asociada con prostatitis, hipertrofia prostática, cistitis intersticial, infecciones del tracto urinario o vaginitis. La invención también puede ser usada para ayudar a la inhibición o corrección de las condiciones del Síndrome de Frecuencia-Urgencia, y vejiga perezosa, también conocida como síndrome de vaciado poco frecuente. La invención está dirigida a tratamiento de disfunciones del tracto urinario inferior ejerciendo un efecto sobre las enfermedades y/o condiciones respectivas en lugar de proporcionar actividad analgésica únicamente, y por lo tanto no comprende el tratamiento del dolor de la cistitis intersticial. Preferiblemente, la disfunción del tracto urinario inferior no comprende la cistitis intersticial. Además, la invención puede ser usada para tratar, prevenir, inhibir, o limitar la incontinencia urinaria, inestabilidad urinaria o urgencia urinaria asociada con lo resultante de la administración de otros medicamentos, incluyendo los diuréticos, antagonistas de la vasopresina, agentes anticolinérgicos, sedantes o agentes hipnóticos, narcóticos, agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos o bloqueadores del canal de calcio. Además, la invención es útil para inducir o ayudar al control urinario de la vejiga o prevenir o tratar enfermedades descritas aquí en humanos que necesiten de ese alivio, incluyendo usos en adultos y pediátricos. Sin embargo, también puede ser utilizada para aplicaciones veterinarias, particularmente incluyendo métodos de control de la vejiga canina y felina. Si se desea, la invención también puede ser usada con otras mascotas animales o animales de granja, como crías de bovino, porcino y equino. La invención también es útil para el tratamiento o prevención de los síntomas del IBS, especialmente con enfoque sobre la diarrea y síntomas relacionados con la hipermotilidad.

Método de Tratamiento La flupirtina es muy bien tolerada, de este modo, la dosis efectiva propuesta puede darse sin titular la posible dosis efectiva necesaria por razones de seguridad.

Sin embargo, sobre la base de la buena actividad en los modelos de enfermedad, puede comenzarse con una dosis baja. A un paciente se le puede dar inicialmente una dosis baja de flupirtina, por ejemplo 100 mg por día. Aunque la flupirtina es relativamente segura cuando es usada a dosis menores de 600 mg por día, han sido reportados numerosos efectos laterales. Entre esos están los mareos, somnolencia, prurito, resequedad de la boca, y menos frecuentemente náuseas, depresión, perturbación del sueño y cefalea. Si no son experimentados efectos adversos por el paciente y si no se logra un control completo de los síntomas con la dosis inicialmente seleccionada, la dosis puede ser incrementada gradualmente hasta que se logre un alivio satisfactorio de los síntomas. Puesto que la flupirtina no es adictiva, el tratamiento puede ser mantenido de manera segura durante un periodo de tiempo prolongado. La dosis diaria de flupirtina puede ser administrada como una sola tableta o cápsula, pero generalmente se prefiere dividir la dosis diaria en dos o más alícuotas separadas. De manera alternativa, un paciente puede simplemente tomar flupirtina según sea necesario, hasta la dosis máxima tolerada diariamente. La administración de flupirtina puede ser combinada con la administración de otros agentes terapéuticamente activos, como fármacos anticolinérgicos, o, en el caso del IBS, también antidepresivos y otros fármacos activos en el SNC, dependiendo de las necesidades individuales de un paciente. Esa terapia combinada de flupirtina con otros agentes usados para tratar las enfermedades anteriores es de interés especial puesto que el tratamiento con la flupirtina se beneficia además del tratamiento combinado con compuestos comúnmente usados en esas enfermedades. Los ejemplos de esas combinaciones comprenden agonistas del receptor muscarínico en el caso de la hiperactividad detrusora e inhibidores de 5- alfa-reductasa en el caso de la hiperplasia prostática, espasmolíticos y antidepresivos como los usados en el caso del IBS. Además de esos compuestos, otros compuestos comúnmente usados para el tratamiento o prevención de los síntomas en esas etapas de la enfermedad son muy adecuados para la terapia combinada. Cuando el blanco molecular de la flupirtina no es el receptor muscarínico ni la enzima 5-alfa-reductasa u otros blancos farmacológicamente activos, puede esperarse al menos un efecto aditivo de cualquiera de esas terapias combinadas.

Descripción de las Figuras Figuras ÍA y IB: Efectos de diferentes dosis intraduodenales (i.d.) de maleato de flupirtina sobre la frecuencia [n/10 min] (Fig.lA) y la amplitud [mm Hg] (Fig. IB) de las contracciones rítmicas de la vejiga. Las barras representan el número medio de picos [n/10 min] = frecuencia (barras superiores, rayadas) o la altura media de los picos [mm Hg] = amplitud (barras inferiores, no rayadas) con sus desviaciones estándar (de) registradas "pre" = D Y "post" = | 20-30 min; | 50-60 min, co = grupo control. Los valores encima de las barras son el cambio medio en el porciento del valor basal (?%) . Figuras 2A y 2B: Efecto de diferentes dosis i.d. de clorhidrato de oxibutinina sobre la frecuencia [n/10 min] (Fig.2A) y la amplitud [mm Hg] (Fig.2B) de las contracciones rítmicas de la vejiga. Las barras representan el número medio de picos [n/10 min] = frecuencia (barras superiores, rayadas, o la altura media de los picos [mm Hg] = amplitud (barras inferiores, no rayadas con sus desviaciones estándar (de), registradas "pre" = Q y "post" = | 20-30 min; | 50-60 min, co = grupo control. Los valores encima de las barras son el cambio medio en el por ciento del valor basal (?%) . Figuras 3A y 3B: Efectos de diferentes dosis i.d. de clorhidrato de duloxetina sobre la frecuencia [n/10 min] (Fig.3A) y la amplitud [mm Hg] (Fig.3B) de las contracciones rítmicas de la vejiga. Las barras representan el número medio de picos [n/10 min] = frecuencia (barras superiores, rayadas, o la altura media de los picos [mm Hg] = amplitud (barras inferiores, no rayadas con sus desviaciones estándar (de) , registradas "pre" = CU Y "post" = | 20-30 min; | 50-60 min, co = grupo control. Los valores encima de las barras son el cambio medio en el por ciento del valor basal (?%) . Ejemplo: Flupirtina en un Modelo de Rata de Vejiga Superactiva (OAB) 1 INTRODUCCIÓN La vejiga superactiva (OAB) es una condición seria para la cual no existe hoy en día un tratamiento efectivo sin efectos laterales indeseables. La OAB es con frecuencia causa de incontinencia urinaria pero puede ser observada con frecuencia también sin incontinencia como el síndrome de urgencia. La OAB puede ser un síntoma de una enfermedad compleja como hiperplasia prostática benigna o enfermedad de Parkinson, pero también existe como enfermedad por sí misma. La OAB puede ser observada en humanos a todas las edades incluyendo niños y ancianos. Si las formas de administración conservadoras del tratamiento fallan, comúnmente en la mayoría de los casos se inicia una farmacoterapia en forma de fármacos anticolinérgicos (por ejemplo clorhidrato de oxibutinina) . El clorhidrato de oxibutinina, un fármaco con efectos antagonistas anticolinérgicos y del calcio, disminuye la contractilidad de la vejiga periféricamente, pero efectos laterales como inhibición de la producción de saliva e incremento del contenido de orina residual están presentes (Wein, Exp. Opin Invest Drugs 10:65-83, 2001). En la búsqueda de nuevos compuestos farmacéuticos es de interés cuales afectan los circuitos del sistema nervioso central implicados en la- micción así como los nervios periféricos que dan como resultado una disminución en la frecuencia del reflejo de vaciado sin ningún efecto sobre la contractilidad de la vejiga. En la búsqueda de fármacos para el tratamiento de la disfunción del tracto urinario inferior con enfoques sobre la OAB, hemos establecido un modelo animal que evalúa posibles fármacos candidatos. El método utiliza las contracciones espontáneas inducidas por el volumen de la vejiga urinaria en ratas anestesiadas y fue desarrollado y descrito por primera vez por Dray (J. Pharmacol. Meth. 13:157-165, 1985) para evaluar la actividad central de sustancias con propiedades opioides sobre la función en la vejiga. En este modelo se imita claramente la interrelación entre la función del músculo liso y el control neuronal del mismo. Este modelo también puede ser usado para predecir efectos de fármacos en una enfermedad diferente, es decir el síndrome del intestino irritable (IBS). Un compuesto farmacéutico que actúa centralmente es la duloxetina (Yentreve®/Ariclalm®) la cual fue recientemente introducida en el mercado de los Estados Unidos para el tratamiento de la incontinencia urinaria por tensión de moderada a severa (SUI) en mujeres (Lilly and Boehringer Ingelheim) . El mecanismo celular/molecular de la duloxetina es un inhibidor de la serotonina (5-HT) selectivo' que actúa centralmente y reabsorbe norepinefrina. El maleato de flupirtina (KatadolonMR) es otro fármaco analgésico no opioide que actúa centralmente. El mecanismo de la flupirtina no está completamente comprendido. Aunque se publicó que tiene efectos funcionales y antagonistas directos sobre la neurotransmisión glutamatérgica con enfoques sobre la función del receptor de NMDA, otros han encontrado que el compuesto tiene propiedades agonísticas de GABAñ e incrementa la conductancia de potasio (Friedel and Fitton, Drugs 45:548-569, 1985). Además, se demostró que el maleato de flupirtina tiene un efecto musculotrópico-espasmolítico si se administra a altas concentraciones in vi tro . Para evaluar si el maleato de flupirtina puede ser activo en la disfunción del tracto urinario inferior (aquí llamado, para propósitos de facilidad únicamente, vejiga superactiva) y también, si la flupirtina también puede ser activa en el IBS, hemos probado este compuesto en el modelo de rata de OAB.

Propósito del Estudio. Para caracterizar los efectos del analgésico maleato de flupirtina sobre la función de la vejiga usamos las contracciones inducidas por el volumen modelo de vejiga urinaria en ratas anestesiadas con uretano. Se probaron como referencia clorhidrato de oxibutinina y clorhidrato de duloxetina. Los compuestos al intervalo de dosis de 0.1-10 mg/kg fueron administrados intraduodenalmente a ratas anestesiadas. La ruta intraduodenal fue elegida para imitar la ruta oral y evitar el uso de solventes necesarios para la administración intravenosa. 2 MATERIALES Y MÉTODOS 2.1 Animales Especie : Ratas Sprague Dawley Sexo: Hembra Peso corporal 200-270 g Criador: Charles River, Sulzfeld Alimento/Agua Croquetas, ssniff M/R 15, ad Corriente : l ibi tum, Spezialdiaten GmbH, Soest/Westfalen, FRG Condiciones del Las ratas fueron mantenidas alojamiento del convencionalmente en grupos de 6 animal : en jaulas macrolon No. 4. Temperatura ambiente: 20-24°C Humedad relativa: 40-70%, son posibles desviaciones del intervalo máximo causadas durante el procedimiento de limpieza Ritmo de Ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h, Luz/Oscuridad: encendido a las 6:00 a.m.

El alimento fue retirado 16 horas antes de la administración intraduodenal del fármaco. Estuvo disponible agua corriente ad limi tum . 2.2 Sustancias químicas Compuesto de Prueba: Maleato de Flupirtina Nombre químico: [maleato de etil éster de ácido (2-Amino-6- (4-fluorofenil) -metil-amino-3-piridinil carbámico Fabricante : ASTA Medica GmbH, Frankfurt, FRG Peso Molecular del maleato 420.4 g/mol de flupirtina: Peso molecular de la base 304.33 g/mol libre de flupirtina: Compuesto de referencia: Clorhidrato de oxibutinina Nombre químico: \ Clorhidrato de (a-Fenilciclo- hexanglicólico 4- [dietilamino] - 2-butinil éster Fabricante : Sigma Chemie Deisenhofen, FRG Peso Molecular de la 394.0 g/mol oxibutinina HCl: Peso molecular de lá base 357.54 g/mol libre de oxibutinina: Compuesto de referencia: Clorhidrato de Duloxetina Nombre comercial: Yentreve®, Ariclaim® Nombre químico: Clorhidrato de (+)-(S)-N- Metil-N- [3- (naftalen-1-iloxi) - 3-(2-tienil) propilamina Fabricante : Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, FRG Lote: A0696783A, útil hasta 03/2006 Peso Molecular de la 333.88 g/mol duloxetina HCl: Peso molecular de la base 297.38 g/mol libre de duloxetina: Vehiculo: Nombre químico: Hidroxietilcelulosa (tilosa) Distribuidor: Merck-Schuchardt , Hohenbrunn, FRG Anestésico: INN: Uretano Distribuidor Sigma chemie, Deisenhofen, FRG Ruta de administración: Subcutánea Dosis : 1.25 g/kg bw. 2.3 Programa de administración/dosis de fármaco Volumen aplicado: 0.4 ml/100 g de peso corporal (p.c.) Conversión de la dosis probada en mg/kg de peso corporal en el contenido de base libre y cantidad molar/kg de peso corporal: Preparación de los compuestos de prueba para la administración intraduodenal como una suspensión: El maleáto de flupirtina o clorhidrato de oxibutinina fueron suspendidos en hidroxietilcelulosa (0.5%) en agua desmineralizada. Las sustancias fueron trituradas en un mortero con pistilo. Las suspensiones fueron colocadas en un agitador magnético antes y durante los procedimientos de dosificación. Las sustancias fueron preparadas recientemente en la mañana y aplicadas intraduodenalmente en un volumen de 0.4 ml/100 g de peso corporal. Las ratas control recibieron hidroxietilcelulosa (0.5%) i.d. Para la preparación de la suspensión de clorhidrato de duloxetina se usó el contenido de cápsulas gastrorresistentes duras de 40 mg de Yentreve® comercialmente disponibles que contienen clorhidrato de duloxetina y material auxiliar. Las cantidades totales del material de relleno de las cápsulas de 40 mg individuales usadas contabilizó, 0.2192-0.2227 g (mínimo-máximo). El material de llenado^, consistente de glóbulos pequeños, fue triturado en un mortero con pistilo. Posteriormente el material triturado fue suspendido en hidroxietilcelulosa (0.5%) en agua desmineralizada. Las suspensiones fueron colocadas en un agitador magnético antes de y durante los procedimientos de dosificación durante 10 minutos. Las suspensiones fueron preparadas recientemente en la mañana y aplicadas intraduodenalmente en un volumen de 0.4 ml/100 g de peso corporal a ratas. Las ratas control recibieron la misma cantidad de hidroxietilcelulosa (0.5%) i.d. 2. Procedimiento Experimental Las ratas Sprague Dawley Hembra (200-270g) fueron anestesiadas por inyección subcutánea de uretano (1.25 g/kg) . La temperatura corporal se mantuvo en 37 °C por medio de una mesa de operación pequeña caliente y 2 lámparas de calentamiento de luz roja. La arteria carótida izquierda fue preparada y se insertó un catéter para la medición continua de la presión sanguínea y se conectó a un transductor de presión Statham (Modelo P23 Db) y se conectó con un dispositivo de registro fisiológico controlado por computadora (PMS PR, 800, Mu ed Systems Ltd London, GB) . Para la administración intraduodenal del fármaco se insertó un catéter de polietileno en la parte superior del duodeno, aproximadamente 5 cm hacia abajo del píloro y se fijó con una sutura de cuerda de bolsa. Los uréteres bilaterales fueron ligados proximalmente a la vejiga para evitar el llenado de la vejiga con orina. La orina de los riñones fue drenada sobre hisopos de algodón dentro del abdomen. La vejiga urinaria fue cateterizada vía la uretra mediante el uso de una tubería de polietileno PE 50 llena con solución salina fisiológica y asegurada en el lugar por una ligadura en la parte inferior de la uretra. Usando un conector "T", el catéter de la vejiga conectado a un transductor de presión Statham (Modelo P23 Db) conectado con un dispositivo de registro fisiológico (PMS PR 800) para medir la presión intravesicular vía una bomba de infusión (TSE, FRG) . Los registros continuos de la presión intravesicular y la presión sanguínea arterial fueron capturados en un Linearcorder WR3310 de 4 canales (Western Graphtec, Inc., USA) . El experimento comenzó con la infusión (0.05 ml/min) de la vejiga con solución salina caliente (37-38°C) para evocar las contracciones rítmicas de la vejiga por medio de una bomba de infusión hasta un volumen máximo de 1.0 ml . La infusión se detuvo después de alcanzar el volumen final o con el inicio de las contracciones rítmicas de la vejiga. Después de un periodo de 15 minutos de contracciones isovolumétricas, rítmicas de la vejiga, se efectuó la administración intraduodenal del fármaco (0.4 mL/lOOg de peso corporal) . El registro continuo duró 1 hora. La amplitud de las contracciones de la vejiga urinaria fue evaluada 5 min antes (basal) y hasta 60 min después de la administración de la sustancia en intervalos de 15 min cada uno. La frecuencia fue evaluada durante 10 min antes (basal) y dentro del periodo de observación en intervalos de 10 minutos comenzando a los 5, 20, 35 y 50 min después de la administración del fármaco. Para la dosificación duodenal, los fármacos fueron administrados vía un tubo de polietileno duodenal a animales den suspensión acuosa de hidroxietilcelulosa al 0.5%. 3. RESULTADOS La distensión rápida de la vejiga urinaria llenándola con solución salina fisiológica caliente en las ratas anestesiadas con uretano produjo una serie de contracciones de vaciado rítmicas de la vejiga. Examinando los cistometrogramas de un número de animales (25 animales) observamos, que la frecuencia basal media de las contracciones de vaciado fue de 0.81 picos/min (8.1 picos en 10 min de observación, intervalo de 6-13 picos) . El valor medio de la amplitud de los picos básales fue de 31.0 mm de Hg (intervalo de 16-48 mm de Hg) . La presión sanguínea arterial media basal fue de 91.4 mm de Hg (intervalo 75-128 mm de Hg) . En 4 ratas control usadas por evaluación de la administración intraduodenal de maleato de flupirtina y clorhidrato de oxibutinina del vehículo (0.4 mL/100 g de peso corporal de hidroxietilcelulosa 0.5%) no tuvo efectos claramente inhibidores sobre las contracciones de la vejiga en el periodo de observación de 1 hora. Se observó una ausencia de 2-4 veces de una sola amplitud o ausencia de 6 min como máximo de contracciones de vaciado en 3 animales control. La amplitud de la contracción media disminuyó al máximo en promedio en un 11% sin cambio en la frecuencia de vaciado durante el periodo de tiempo (por -3%). La presión sanguínea arterial disminuyó en 10% (véase la tabla 1) . En 6 ratas control usadas para la evaluación de clorhidrato de duloxetina, la administración intraduodenal del vehículo (0.4 mL/lOOg) de peso corporal de hidroxietilcelulosa al 0.5%) no tuvo efectos inhibidores claros sobre las contracciones de la vejiga en el periodo de observación de 1 hora. Se observó una ausencia de 1-4 veces de una sola amplitud o una ausencia de 6 min máxima de contracciones de vaciado en 3 animales control. La amplitud de contracción media disminuyó de manera máxima en promedio 12% combinada con una ligera reducción de la frecuencia de vaciado durante el periodo de tiempo (13%) . La presión sanguínea arterial media disminuyó un 11% (véase la tabla 2) . Las Tablas 3 y 4 muestran los efectos del maleato de flupirtina, clorhidrato de oxibutinina y clorhidrato de duloxetina, respectivamente, con respecto a la presencia o ausencia de contracciones de la vejiga, influencia sobre la presión de vaciado y amplitud de la presión de cada animal probado en un periodo de tiempo de 55 min (comenzando 5-8 min después de la administración intraduodenal de vehículo o suspensión de fármaco) .

Las Figuras 1A-3B muestran los efectos de diferentes dosis i.d. de flupirtina (1), oxibutinina (2) o duloxetina (3) sobre una frecuencia media y la amplitud media de las contracciones rítmicas de la vejiga en ratas anestesiadas. El maleato de flupirtina, clorhidrato de oxibutinina y clorhidrato de duloxetina fueron probados a un intervalo de dosis de 0.1-10 mg/kg de administración de fármaco intraduodenal como suspensiones en tilosa acuosa. A las dosis más bajas el inicio de la acción del fármaco ocurrió dentro de 3-5 min dando como resultado un efecto constante de 20-30 min después de la administración del fármaco. A dosis más altas muy frecuentemente las contracciones de vaciado fueron bloqueadas completamente con un intervalo de tiempo variable comenzando a los 3-5 min después de la administración (véanse las tablas 3 y 4 así como las figuras 1A-3B) . El maleatq de flupirtina 0.1 mg/kg i.d. indujo un bloque corto de contracción de la vejiga en 2 de 3 animales (duración de 4 o 8 min, respectivamente) . No pudo ser observado efecto sobre la frecuencia o amplitud de las contracciones restantes. A la dosis de 1 mg/kg i.d. el maleato de flupirtina condujo a un bloqueo corto de contracción de la vejiga en 2 de 3 animales. En un animal, se observaron dos bloqueos, cada uno con una duración de 4-5 min. En el segundo animal las contracciones fueron bloqueadas durante 16 min. Después de la recurrencia de las contracciones en esos animales la frecuencia se redujo un 17% y 23%, respectivamente. La amplitud de las contracciones permaneció sin cambio. En la rata de flupirtina (1 mg/kg i.d.) no tuvo influencia sobre las contracciones de la vejiga inducidas por el volumen. A la dosis de 3 mg/kg i.d. el maleato de flupirtina condujo un bloqueo corto de contracción de la vejiga en los tres animales probados (duración de 5-14 min) combinado con una disminución notable en la frecuencia de vaciado medio en un 40% de la reocurrencia de las contracciones. En un animal pudo ser observado un segundo episodio o bloqueo de contracción al final del periodo de observación. La amplitud de las contracciones de vaciado permaneció sin cambio. A la dosis de 10 mg/kg i.d. el maleato de flupirtina abolió las contracciones de vaciado en 1/3 animales durante todo el periodo de observación. En las otras dos ratas el maleato de flupirtina condujo a un bloqueo parcial de las contracciones de la vejiga (duración de 26 o 29 min) comenzando inmediatamente (3-5 min) después de la administración del fármaco. Cuando reaparecieron las contracciones rítmicas de la vejiga (al intervalo de tiempo de 40-60 min) , esos animales mostraron una reducción de la amplitud de los picos en un 26% y la frecuencia de vaciado de 57%. En todos los 3 animales el maleato de flupirtina no tuvo influencia sobre la presión sanguínea arterial media. Como en los animales control se observó una ligera disminución en la presión sanguínea (11%) lo cual por lo tanto no pudo ser atribuido al tratamiento con el fármaco. El clorhidrato de oxibutinina 0.1 mg/kg i.d. condujo a bloques repetitivos esporádicos de contracción de la vejiga. En cada animal, pudieron observarse 1-4 episodios de contracciones de vaciado bloqueadas, cada una con una duración de 4-6 min. La reocurrencia de las contracciones disminuyó en frecuencia. Además, se observaron cortos incrementos de frecuencia de vaciado inicialmente durante el periodo de observación. Los picos de presión media de la amplitud disminuyeron ligeramente en un 13%. A la dosis de 1 mg/kg i.d. clorhidrato de oxibutinina indujo bloqueos repetitivos esporádicos de contracción de la vejiga (3-6 episodios de bloqueo, con una duración de 4-30 min) . En 2/3 animales esto se combinó con una disminución notable en la frecuencia media en las contracciones restantes en un 68%. En la rata restante se observaron dos bloqueos de vaciado (2 veces, duración de 9 y 30 min) comenzando 3 y 30 min después de la administración del fármaco. En este animal, la contracción de vaciado no apareció al final del periodo de observación. La amplitud del pico de presión media se redujo en un 20%. El clorhidrato de oxibutinina (10 mg/kg i.d.) condujo a bloqueos repetitivos esporádicos de contracción de la vejiga (duración de mínima a máxima de 4-30 min) en todos los animales probados. En los 3 animales se observaron además episodios intermitentes con incremento de las frecuencias de contracción. La frecuencia media promediada en todos los animales probados se incrementó en un 22%. Los picos de presión media de la amplitud se redujeron a lo máximo en un 38%. Con clorhidrato de oxibutinina se observó una ligera caída de la presión sanguínea arterial media (por 24%). El clorhidrato de duloxetina a 0.1 mg/kg i.d. (n=3 animales por grupo) condujo a bloqueos repetitivos esporádicos de contracciones de la vejiga. En cada animal pudieron ser observados 2-4 episodios de contracciones de vaciado bloqueadas, cada una con una duración de 2-5 min (mínimo-máximo) . La frecuencia media promediada sobre todos los animales probados disminuyó en un 47%. Los picos de presión media de la amplitud permanecieron al mismo nivel (se incrementaron ligeramente en 1.7%). La presión sanguínea arterial media no fue influenciada por el fármaco (disminuyó ligeramente un 15%). A la dosis de 1 mg/kg i.d. el clorhidrato de duloxetina (n=3 animales por grupo) indujo bloqueos repetitivos esporádicos de contracciones de la vejiga (1-6 episodios de bloqueo, duración de 2.5-10 min). En 1/3 animales esto se combinó con una disminución notable de la frecuencia media de las contracciones de vaciado en un 70%. En dos ratas, las contracciones reocurrieron después de que el bloqueo mostró un incremento breve de la frecuencia de vaciado (ráfagas repetitivas) inicialmente o durante el periodo de observación. La frecuencia media observada sobre todos los animales probados disminuyó en un 60%. Los picos de presión media de la amplitud disminuyeron ligeramente 5.4%. La presión sanguínea arterial media no fue influenciada por el fármaco (disminuyó ligeramente en 1.8%). A la dosis de 3 mg/kg i.d. el clorhidrato de duloxetina (n=3 animales por grupo) los bloqueos repetitivos esporádicos inducidos de la contracción de la vejiga (1-2 episodios de bloqueo, duración de 5-28 min.). Dos de los tres animales reaccionaron con episodios intermitentes con incremento de las frecuencias de contracción. En la rata restante, la frecuencia de vaciado disminuyó ligeramente y condujo al cese completo de las contracciones de la vejiga comenzando del 32do hasta el 60mo. La altura de la amplitud permaneció sin cambio. La frecuencia media promediada sobre todos los animales probados se incrementó ligeramente (2.8%). Los picos de presión media de la amplitud disminuyeron en un 14%. La presión sanguínea arterial media no fue influenciada por el fármaco (disminuyó ligeramente en un 11%). El clorhidrato de duloxetina (10 mg/kg i.d.) condujo a bloqueos repetitivos esporádicos de contracciones de la vejiga (duración mínima a máxima de 2-10 min) en 4/5 animales probados. En estos cuatro animales pudieron ser observados además episodios intermitentes con incremento de las influencias de contracción así como microcontracciones repetitivas (ráfagas repetitivas) o contracciones irregulares degenerativas. La presión sanguínea media se incrementó durante todo el periodo de observación. En la ráfaga restante una alta dosis de duloxetina (10 mg/kg) condujo a un fuerte incremento en la frecuencia con un valor máximo de un 110% en el periodo de tiempo del 20-30mo minuto después de la administración del fármaco i.d.. Cinco minutos más tarde, en el punto del 35to. min. Se observó una reducción de la altura de la amplitud iniciada y el bloqueo de las contracciones de vaciado. Este efecto sobre el vaciado fue combinado sobre la caída de la presión sanguínea arterial media a 0 mm de Hg y con un éxito del animal en el 60mo. min. La frecuencia media promediada sobre todos los animales probados disminuyó ligeramente en un 4.8%. Los picos de presión media de la amplitud disminuyeron ligeramente en un 3.4%. Esta alta dosis de clorhidrato de duloxetina condujo a un incremento consistente en la presión sanguínea arterial media (en promedio del 21%). En conclusión: El tratamiento de los animales en una sola dosis de maleato de flupirtina en el intervalo de 0.1-10 mg/kg i.d. (0.24-23.7 µmol/kg i.d.) produjo un bloqueo dependiente de la dosis de las contracciones de vaciado. La frecuencia de la reocurrencia de las contracciones de vaciado se redujo dependiendo de la dosis. Este efecto no fue acompañado por una reducción de la amplitud de la presión de las contracciones de vaciado hasta una dosis de 3 mg/kg i.d. en ratas hembra anestesiadas con uretano. A la alta dosis de 10 mg/kg i.d. las contracciones de vaciado fueron bloqueadas con un periodo de tiempo variable comenzando 3-5 min después de la administración del fármaco. Además, 10 mg/kg i.d. hicieron disminuir los puntos de la amplitud en un 26% y la frecuencia de vaciado en un 57%. La eficacia del maleato de flupirtina analgésico actuando centralmente sobre la función de la vejiga es comparable a la potencia del clorhidrato de oxibutinina, un fármaco espasmolítico muscarinérgico pero con un perfil de acción diferente que evita los incrementos esporádicos en la frecuencia de contracción y sin un fuerte efecto sobre la amplitud de las contracciones de vaciado. El clorhidrato de duloxetina, el cual exhibe un compuesto que actúa centralmente también, también fue muy activo en este modelo, pero incrementando la dosis condujo nuevamente, como ya se observó con el clorhidrato de oxibutinina, un incremento en la frecuencia de contracciones regulares pequeñas de la vejiga las cuales no se contemplaron como un efecto aceptable del fármaco sino como un efecto lateral indeseable. Como puede observarse de los resultados, puede observarse que la flupirtina no es solo efectiva sino que también induce efectos indeseables sobre la vejiga como se observó tanto para una acción directa del fármaco sobre los receptor muscarínicos de la vejiga como una acción del fármaco sobre el mecanismo de control central de la micción.

Tabla 1: Efectos del malea to de flupirtina y clorhidra to de oxibutinina sobre las contracciones rí tmicas de la vejiga urinaria inducidas por el volumen (ampli tud/ frecuencia) y presión sanguínea arterial media así como el bloqueo de la con tracción de la vejiga en ra tas anestesiadas con uretano después de una sola administración intraduodenal Leyendas : Los datos son presentados como la media ± de, antes y después de la administración del compuesto en un periodo de tiempo de 20-60 min o 30-60 min y un cambio en el por ciento del valor base (?%) CB = bloqueo completo con o sin contracciones aisladas (las contracciones fueron abolidas) Bloqueo = bloqueo (duración en minutos) BP media = Presión Sanguínea arterial medía Tabla 2 : Efectos del clorhidra to de duloxetina sobre las contracciones rí tmicas de la vejiga urinaria inducidas por el volumen (ampli tud/ frecuencia) y presión sanguínea arterial media asi como el bloqueo de la contracción de la vejiga en ra tas anestesiadas con uretano después de una sola administración intraduodenal Leyendas : Los datos son presentados como la media ± de, antes y después de la administración del compuesto en un periodo de tiempo de 20-60 min o 30-60 min y un cambio en el por ciento del valor base (?%) Bloqueo = bloqueo (duración en minutos) BP media = Presión Sanguínea arterial media Tabla 3 : Efectos del malea to de fl upirtina y el clorhidrato de oxibutinina sobre las contracciones rí tmicas de la vejiga urinaria en ra tas anestesiadas con uretano. La tabla muestra la presencia/ausencia de contracciones de la vejiga en un periodo de 55 min (comenzando 5-8 min después de la administración in traduodenal de cada dosis) Leyenda: sin bloqueo = contracciones rítmicas de la vejiga inducidas por el volumen presentes durante el periodo de observación de 55-60 min, ausencia de 2-4 veces de una amplitud de contracción individual, Bloqueo = bloqueo, contracciones rítmicas de la vejiga inducidas por el volumen abolidas durante un periodo de tiempo + o (+) =contracciones abolidas durante un periodo de 5-10 min, ++=contracciones abolidas durante un periodo de tiempo de 10-30 min, +++=contracciones abolidas durante un periodo de tiempo de 30-60 min. Animal no . = número interno de los animales probados Tabla 4 : Efectos del clorhidra to de duloxetina sobre las contracciones rí tmicas de la vejiga urinaria en ratas anestesiadas con uretano . La tabla muestra la presencia/ausencia de contracciones de la vejiga en un periodo de tiempo de 55 min (comenzando 5-8 min después de la administración intraduodenal de cada dosis) Leyenda: sin bloqueo = contracciones rítmicas de la vejiga inducidas por el volumen presentes durante el periodo de observación de 55-60 min, ausencia de 2-4 veces de una amplitud de una sola amplitud de contracción, Bloqueo = bloqueo, contracciones rítmicas de la vejiga inducidas por el volumen abolidas durante un periodo de tiempo + o (+) =contracciones abolidas durante un periodo de 5-10 min, ++=contracciones abolidas durante un periodo de tiempo de 10-30 iinin, +++=contracciones abolidas durante un periodo de tiempo de 30-60 min. Animal no . = número interno de los animales probados 4. DISCUSIÓN El síntoma clave de la vejiga superactiva es la superactividad del detrusor resultante de la urgencia de 4 orinar en la ausencia de un llenado adecuado de la vejiga. Por lo tanto, los fármacos que reducen la frecuencia de contracciones de vaciado de la vejiga son de interés especial. Sin embargo, este efecto no deberá ser acompañado por un efecto sobre la fuerza de contracción puesto que es necesaria una contracción total de la vejiga para lograr un vaciado total de la vejiga. Tanto la frecuencia de contracción como la fuerza muscular del detrusor pueden ser observadas en el modelo de contracciones de vaciado inducidas por el volumen en la rata anestesiada. El maleato de flupirtina al intervalo de dosis de 0.1-10 mg/kg i.d., fue activo únicamente sobre la frecuencia de vaciado, induciendo un cese completo de las contracciones de la vejiga durante un periodo de tiempo relacionado de manera general con la dosis administrada. Cuando las contracciones reaparecieron, por otro lado, las contracciones tuvieron la misma amplitud que anteriormente durante la administración (valor basal) a la alta dosis de 10 mg/kg i.d. el maleato de flupirtina bloqueo la contracción de la vejiga y después la recurrencia, además de una disminución pronunciada en la frecuencia también puede observarse una reducción menor en la amplitud. El clorhidrato de oxibutinina indujo una disminución en la amplitud de los picos de presión, la cual con frecuencia fue acompañada por un incremento intermitente de la frecuencia de las contracciones restantes. Este incremento de la frecuencia fue pronunciado a la dosis de 10 mg/kg. La reducción en la amplitud contribuyó generalmente a no más del 60% del valor basal. A dosis más altas también pudo ser observado un bloqueo total. Cuando las contracciones reaparecieron, sin embargo, su amplitud fue más baja que la mostrada en el periodo de observación basal. El clorhidrato de duloxetina (0.1-10 mg/kg i.d.) se redujo la frecuencia de vaciado dependiendo de la dosis y duró mucho. La reducción en la frecuencia fue acompañada por un bloqueo total temporal de las contracciones de vaciado las cuales se incrementaron en duración por el incremento de la dosis en algunos animales. Sin embargo fue observado un efecto sobre la frecuencia de vaciado a dosis bajas con un incremento paradójico en la frecuencia a la dosis más alta probada. Como resultado, la frecuencia media no se redujo a las dosis más altas de 3.0 y 10 mg/kg i.d. debido al incremento esporádico en la frecuencia del vaciado en 2/3 animales y 4/5 animales, respectivamente. La amplitud media de las contracciones de vaciado no fue influenciada a las dosis de 0.1, 1.0 y 10 mg/kg, mientras que la dosis de 3.0 mg/kg, la cual dio como resultado en 1/3 animales un bloqueo total de 30-60 min, la amplitud media de los 3 anímales se redujo en un 145. En estas pruebas la dosis umbral de duloxetina no se alcanzó, debido a que ya con la dosis de 0.1 mg/kg la frecuencia disminuyó aproximadamente 47%. En exámenes adicionales pudo ser probada la dosis de 0.01 mg/kg i.d. para determinar la dosis umbral. En investigaciones farmacológicas dirigidas a mostrar la clínica la dosis analgésica de maleato de flupirtina mostró primero eficacia a dosis más altas (25-50 mg/kg p.o.) en roedores (Jakovlev et al. 1985, Arzneim. Forsch/Drug Res 35:30-43, 1985). El efecto analgésico dependiente de la dosis en la prueba de Haffner de ratones se mostró al intervalo de dosis de 12.5-50 mg/kg p.o., con un valor de ED50 de 28 mg/kg p.o.. En la prueba de dolor inducido por inflamación (prueba de Randall-Selitto) en ratas el maleato de flupirtina es activo con un valor de ED50 de 39 mg/kg p.o. en las contracciones inducidas por el volumen modelo en la vejiga urinaria en maleato de flupirtina tiene un efecto terapéutico de dosis de 1-3 mg/kg p.o. indicando una actividad de 3-10 veces mayor de la flupirtina en este modelo. El maleato de flupirtina puede de este modo ser activo en humanos con vejigas superactivas a dosis inferiores a las dosis usadas para inducir efectos analgésicos. Comparando la flupirtina con la oxibutinina y la duloxetina, podemos concluir que los tres compuestos son equipotentes, sin embargo con un perfil diferente del efecto farmacológico. El efecto principal del maleato de flupirtina fue observado en el efecto de la frecuencia de vaciado que también dio como resultado un bloqueo total temporal de todas las contracciones con incremento en la duración con el incremento de la dosis, mientras que el clorhidrato de oxibutinina y el clorhidrato de duloxetina también afectaron la frecuencia, sin embargo acompañada por efectos paradójicos dan como resultado incrementos en la frecuencia. Además, se encontró que una parte central de la actividad del clorhidrato de oxibutinina es una reducción en la amplitud de la contracción, indicando efectos espasmolíticos musculotrópicos, los cuales no pudieron ser observados para el maleato de flupirtina en el mismo grado. Esos datos indican que la flupirtina es un fármaco muy interesante para el tratamiento de disfunción del tracto urinario inferior, y además del tratamiento del IBS.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de la flupirtina o una sal o amida farmacológicamente aceptable de la misma como un agente activo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento, inhibición o prevención de una disfunción del control del tracto urinario inferior o un síndrome del intestino irritable en un mamífero.
2. 2. Uso según la reivindicación 1, donde el medicamento es para inducir o mantener el control del síndrome de urgencia de la vejiga urinaria o un control del síndrome del intestino irritable en un mamífero.
3. 3. Uso según la reivindicación 1, donde el medicamento es para el tratamiento, inhibición o prevención de la incontinencia urinaria en un mamífero.
4. 4. Uso según la reivindicación 3, donde la incontinencia urinaria es seleccionada del grupo que consiste de incontinencia por esfuerzo, incontinencia urinaria la cual es secundaria a hipetrofia prostática e incontinencia urinaria la cual es incontinencia por esfuerzo o tensión mezclada.
5. 5. Uso según la reivindicación 3, donde la incontinencia urinaria es secundaria a cualquier enfermedad resultante en disfunción de la vejiga, ya sea como parte de los síntomas de la enfermedad, o como resultado del tratamiento con el fármaco.
6. 6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el mamífero es un humano.
7. 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el mamífero es una mascota animal, especialmente un gato o un perro.
8. 8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el agente activo es una sal o amida farmacológicamente aceptable.
9. 9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el agente activo es para la administración a una dosis diaria de entre 50 y 1000 mg por día, calculado sobre la base de la forma de base libre de la flupirtina.
10. 10. Uso según la reivindicación 9, donde el agente activo es para la administración a una dosis diaria de entre 100 y 400 mg por día, calculada sobre la base de la forma de base libre de la flupirtina.
11. 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el medicamento es para administrarse usando la ruta oral.
12. 12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el medicamento es para administrarse usando la ruta parenteral.
13. 13. Método para el tratamiento, inhibición o prevención de una disfunción del tracto urinario inferior en un mamífero, el método comprende administrar a un mamífero que necesite del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de flupirtina o una sal o amida farmacéuticamente aceptable de la misma.