KR101331754B1 - Ｇｉ (특히 ｇｅｒｄ)에서의 ｍｇｌｕｒ5 (특히ａｆｑ056)의 용도 - Google Patents

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한스-위르겐 판쿠헤
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Abstract

본 발명은 위장관 장애, 요로 장애 및/또는 수술 후 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연 및 이러한 적응증과 관련된 통증의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 있어서 mGluR5 길항제로 작용하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
mGluR5 길항제, 위장관 장애, 요로 장애, 수술 후 장애, 통증

Description

ＧＩ (특히 ＧＥＲＤ)에서의 ＭＧＬＵＲ5 (특히 ＡＦＱ056)의 용도 {USE OF MGLUR5 (ESP. AFQ056) IN GI (ESP. GERD)}
본 발명은 대사성 글루타메이트 5형 수용체의 길항제 ("mGluR5 길항제")로 작용하는 화합물의 새로운 제약 용도에 관한 것이다. 상기 제약 용도에는 위장 (GI) 관 장애, 요로 장애 및/또는 수술 후 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연 및 이러한 적응증과 관련된 불쾌감/통증의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연이 포함된다.
WO 03/047581는 mGluR5 길항제 및 제약으로서의 이의 용도, 특히 신경계 장애의 치료에서의 용도를 개시하고 있다. WO 05/044265, WO 05/044266, WO 05/044267은 mGluR5 길항제 및 이들의 제약으로서의 용도, 특히 위-식도 역류 질환 (GERD)의 치료 또는 예방에서의 용도를 개시하고 있다.
위장관 장애 및 요로 장애의 치료에 대한 알려진 약물 치료는 제한된 효능, 내약성, 편리성 및 안전성에 관하여 몇가지 결점을 갖는다.
놀랍게도 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이 위장관 장애 및 요로 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연에 있어서 매우 효과적이라는 것이 발견되었다.
Figure 112008002428918-pct00001
상기 식에서
m은 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이고,
A는 히드록시이고, X는 수소이고, Y는 수소이거나;
A는 X 또는 Y와 단일 결합을 형성하고,
R0는 수소, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, 니트로, -COOR1 (여기서 R1은 (C1-4)알킬) 또는 -COR2 (여기서 R2는 수소이거나 (C1-4)알킬)이고,
R은 -COR3, -COOR3, -CONR4R5 또는 -SO2R6이고, 여기서 R3은 (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐, 2-피리딜 또는 2-티에닐이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소이거나 (C1 -4)알킬이고 R6은 (C1 -4)알킬, (C3 -7)시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고,
R'는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
R"는 수소 또는 (C1 -4)알킬이거나,
R' 및 R"는 함께 -CH2-(CH2)m- 기를 형성하고,
여기서 m은 0, 1 또는 2이고, 이 경우 n 및 m 중 하나는 0이 아니고,
단, n이 0이고, A가 히드록시이고, X 및 Y가 모두 수소이고, R이 COOEt이고, R' 및 R"이 함께 -(CH2)2- 기를 형성하는 경우 R0은 수소, 트리플루오로메틸 및 메톡시가 아니다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 예들로부터 선택된다.
예 1: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르
예 1a: (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 1b: (-)-(3aR,4S,7aR)-푸란-2-일-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-일)-메타논
예 1c: (±)- (3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-클로로페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 1d: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 1e: (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산(S)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
예 1f: (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산(R)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
예 1g: (3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-(3-클로로페닐에티닐)-옥타히드로-인돌-1-카르복실산-(S)(테트라히드로푸란-3-일)에스테르
예 1h: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 1i: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(4-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 1j: (±)-(3aRS,4SR,7aRS)-4-(3-클로로페닐에티닐)-4-히드록시-1-메탄설포닐-옥타히드로-인돌
예 2: (±)-(3aRS,7aRS)-4-페닐에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(RS)-4-페닐에티닐-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2a: (±)-(3RS,7aRS)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-일)-에타논
예 2b: (±)-(RS)-4-m-톨릴에티닐-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2c: (±)-(3RS,7aRS)-4-m-톨릴에티닐-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2d: (±)-(3RS,7aRS)-4-(4-클로로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로 -인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2e: (±)-(3RS,7aRS)-4-(2-플루오로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2f: (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2g: (±)-(RS)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2h: (±)-(3RS,7aRS)-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-2,3,3a,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 2i: (±)-(RS)-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-2,3,5,6,7,7a-헥사히드로-인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 3: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
예 3a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
예 3b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-p-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
예 3c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-시아노-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
예 3d: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-(3-메톡시-페닐에티닐)-옥타히드 로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
예 3e: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-(3-플루오로-페닐에티닐)-4-히드록시-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
예 4: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-페닐에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
예 4a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
예 5: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르
예 5a: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-푸란-2-일-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-메타논
예 5b: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-시클로프로필-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-메타논
예 5c: (±)-(3aRS,4RS,7aSR)-(4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일-메타논
예 6: (±)-((1SR,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르 및 (±)-((1RS,3SR)-3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6a: (±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 에틸 에스테르
예 6b: (±)-(1RS,3RS)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-(4-메톡시-벤질)-카르밤산 에틸 에스테르
예 6c: (±)-[(1RS,3SR)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-5,5-디메틸-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6d: (±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-5,5-디메틸-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6e: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-5,5-디메틸-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6f: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6g: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6h: (±)-[(1RS,3RS)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6i: (±)-[(1RS,3SR)-3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6j: (±)-[(1RS,3RS)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6k: (±)-[(1RS,3SR)-3-(3-클로로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
예 6l: (±)-(1RS,3RS)-N-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아세트아미드
예 6m: (±)-(1RS,3SR)-N-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-아세트아미드
예 6n: (±)-(1RS,3RS)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르
예 6o: (±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 에틸 에스테르
예 6p: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
예 6q: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
예 6r: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
예 6s: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
예 6t: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-아세트아미드
예 6u: (±)-(1RS,3SR)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 에틸 에스테르
예 6v: (±)-(1RS,3RS)-N-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-아세트아미드
예 6w: (±)-(1RS,3SR)-N-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-아세트아미드
예 6x: (±)-(1RS,3RS)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
예 6y: (±)-(1RS,3SR)-[3-히드록시-3-(3-메톡시-페닐에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
예 6z: (±)-(1RS,3RS)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
예 6aa: (±)-(1RS,3SR)-(3-히드록시-3-m-톨릴에티닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
예 6ab: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
예 6ac: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
예 6ad: (±)-(1RS,3RS)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 메틸 에스테르
예 6ae: (±)-(1RS,3SR)-[3-(3-플루오로-페닐에티닐)-3-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 메틸 에스테르
예 7: (±)-(3-페닐에티닐-시클로헥스-2-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르 및 (±)-3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르
예 8: (±)-메틸-(3-페닐에티닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 에틸 에스테르
예 9: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-페닐에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 9a: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-푸란-2-일-메타논
예 9b: (±)-[(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-푸란-2-일-메타논
예 9c: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
예 9d: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-모르폴린-4-일-메타논
예 9e: (±)-[(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
예 10: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 및 (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-(3-클로로-페닐에티닐)-5-히드록시-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 10a: (±)-(4aRS,5SR,8aSR)-5-히드록시-5-m-톨릴에티닐-옥타히드로-퀴놀 린-1-카르복실산 에틸 에스테르
예 10b: (±)-(4aRS,5RS,8aSR)-5-히드록시-5-m-톨릴에티닐-옥타히드로-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르
방법의 논의에 있어서, 활성 성분에 대한 언급에는 제약학적으로 허용가능한 염 또한 포함됨을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 이러한 활성 성분이 하나 이상의 염기성 중심을 가지면, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 또한, 원하는 경우, 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 것으로 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들어, COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 또한 수화물의 형태로 사용되거나 결정화를 위해 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 제조법은, 예를 들어 WO03/047581에 공지되어 있다.
본 발명에 따라, 이제 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 위장관 장애 및 요로 장애의 치료에 있어서 유용하다는 것을 발견하였다.
구체적으로 화학식 I의 화합물은 내장 과민증, 불쾌감/통증 및/또는 변화된 운동 기능 장애와 관련된 상태의 치료에 있어서 유용하다.
위장관의 장애는 전문가에게 공지되어 있다. 이러한 장애에는 위-식도 역류 질환 (GERD), 기능성 위장관 장애 및 수술 후 장폐색이 포함된다.
기능성 위장관 장애 (FGIDs)는 통상의 진단 기준을 사용하여 기질적 원인이 없는 복부 증상과 관련된 만성 또는 재발성 질병으로 정의된다. 많은 FGIDs에서 나타나는 주요한 증상은 내장 통증 및/또는 불쾌감이다. FGIDs에는 기능성 소화불 량 (FD), 기능성 가슴쓰림(heartburn) (GERD에 속함), 과민성 대장증후군 (IBS), 기능성 복부팽만, 기능성 설사, 만성 변비, 담도의 기능성 장애 뿐만 아니라 문헌 [Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II]에 따른 기타 질병이 포함된다.
수술 후 장폐색은 복부 수술 후의 GI 운동성의 일시적인 손상으로 인한 장 내용물의 반구측 통과 부전으로 정의된다.
요로 장애는 요로의 기능성 장애 및/또는 불쾌감/통증과 관련된 질병을 포함한다. 요로 장애의 예로는 실금, 양성 전립선 비대, 전립선염, 배뇨근 과다반사, 요배출구 폐쇄, 빈뇨, 야뇨증, 절박뇨, 과민성 방광 (OAB), 골반 과민증(pelvic hypersensitivity), 절박 실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. OAB는 요실금을 동반하거나 동반하지 않으며, 일반적으로 빈뇨 및 야뇨증이 증가되는 절박뇨를 특징으로 하는 증후군이다.
위-식도 역류 질환 ( GERD )은 위 내용물이 식도로 역류하여 나타난다. 이는 상부 위장관에서 가장 흔한 질병이다; 이의 주요한 특징 및 증상은 통상적으로 "가슴쓰림"으로 알려져 있다. GERD에 대해 주요하게 고려되는 인자는, 위장에서 식도 방향으로 일시적으로 열리고 물질 (예를 들어, 음식물, 산성 분비액 또는 담즙)이 통과하도록 하는 하부 식도 괄약근의 부전이다. 일시적인 하부 식도 괄약근 이완 (TLESR)이라 일컫는 이 운동 이상은 건강한 대상보다는 GERD를 앓는 환자에서 더 빈번하게 발생하며, 토하는 유아에서 보다 빈번하게 발생한다. GERD에서 기존의 표준 요법의 목적은 위산 분비를 억제하거나 위장관의 운동성을 증가시켜 식도가 산성 위 내용물에 노출되는 것을 제한하도록 하는 것이다. 식도 점막이 산에 빈번 하게 노출되면 통증 (종종 가슴쓰림으로 지각됨)을 일으키고, 미란으로 이어질 수 있다. 이는 또한 식도 외 장애, 예컨대 천식, 기침 및 후두염으로 이어질 수 있다. 이제까지 TLESRs의 발생 및 이로 인한 GERD 또는 유아에서 구토와 관련된 증상을 감소시킬 수 있는 치료는 없다.
기능성 소화불량 (FD)은 상복부 증상, 예컨대 불쾌감, 통증, 쑤심, 복부팽만, 트림, 포만감, 이른 포만감, 오심 및 구토, 쓰림 및 소화 불량의 외부적 유형과 관련된 질병으로 정의된다. 기능성 소화불량이 있는 환자의 거의 80%는 상부 위장관의 상기 언급한 두가지 이상의 증상을 갖는다. FD에서 관찰되는 병리학적 이상은 하기와 같다: 음식물 섭취에 대한 위장 조절의 장애, 위 팽창에 대한 과민증, 위 배출 지연, 자율 신경계 및/또는 중추 신경계 장애, 위상 수축 작용 과다, 위 전기적 리듬의 이상, 지질 또는 산에 대한 십이지장 과민증, 소장 운동이상. 음식물 구토 증상은 75% 이상의 FD 환자에서 나타나며, 90% 이상의 환자에서 음식물 섭취로 인해 증상이 증가한다. 따라서, 음식물 섭취에 위장을 준비시키는 치료는 음식물 구토 증상을 감소시키는 잠재성을 갖는다. 실제로, 적은 공복 시 부피 (식후 부피가 아님)는 FD 환자에서, 감소된 식사량 및 식후 증상의 독립적인 예측 인자인 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Delgado-Aros et al., Gastroenterology, 2004; 127:1685-1694] 참조.
과민성 대장증후군 (IBS)은 복부 통증 및/또는 불쾌감, 복부팽만 및 대장 장애 (설사 또는 변비 또는 양쪽 모두를 특징으로 하는 대장 습관)를 포함하는 증상을 특징으로 하는, 만성 또는 이장성(remittent) 위장관 질환이다.
통증 및/또는 불쾌감은 종종 FGIDs, 요로 장애 및 수술 후 장폐색과 관련되어 있다; 이는 GERD의 증상 뿐만이 아니다. 과민성 대장증후군 (IBS), 소화 불량, 담도, 췌장, 방광의 질환 및 수술 후 질병을 앓는 환자는 통증 및 불쾌감을 호소한다. 내장 과민증은 IBS, 소화 불량, GERD, 기능성 가슴쓰림 및 상기 열거한 다른 질병과 같은 질병을 앓는 많은 환자에 있어서 핵심적인 현상으로 나타났다. 현재까지 내장 과민증을 특이적으로 치료하여 GERD, 기능성 가슴쓰림, IBS, 소화 불량, 담도, 췌장, 방광의 질환 및 수술 후 질병을 앓는 환자에 있어서 통증/불쾌감의 증상을 감소시킬 수 있는 약물 치료는 없다. 본 명세서에서 사용된 통증에는 내장 통증 및/또는 내장 불쾌감이 포함된다.
본 발명의 추가의 측면은 FGIDs (예를 들어, 기능성 가슴쓰림, FD, IBS)의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 요로 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 수술 후 장폐색의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 위장관 장애 및 요로 장애와 관련된 통증의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 위장관 장애 및 요로 장애와 관련된 변화된 운동 기능의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 수술 후 장폐색과 관련된 통증의 치료를 위한 화학 식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 상기 언급한 질병 및 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서 본 발명은 상기 언급한 질병 및 장애의 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서 본 발명은 상기 언급한 질병 및 장애의 진행의 지연을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 언급한 질병 및 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 언급한 질병 및 장애의 치료가 필요한 대상에 있어서, 상기 대상에 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 투여하는 것을 포함하는 상기 언급한 질병 및 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 언급한 질병 및 장애의 치료, 예방 및/또는 진행의 지연을 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 언급한 적응증 (상기 질병 및 장애)을 위한 적합한 투여량은, 예를 들어, 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 질병의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나 일반적으로 동물에서의 만족할만한 결과는 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg, 예를 들어 1 mg/kg 의 1일 투여량에서 획득되는 것으로 나타났다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에 대한 지시된 1일 투여량은, 용이하게 투여되는, 예를 들어, 1일 4회 이하로 분할 투여되는 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 400 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg의 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 용도를 위한, 화학식 I의 화합물은 단일 활성 제제로 또는 다른 활성 제제와 조합하여, 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액 또는 주사 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 나타낸 임의의 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물과 결합된 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여량 형태는, 예를 들어, 약 2.5 내지 약 25 mg의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 나타낸 임의의 질환/질병의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 나타낸 임의의 질환/질병의 치료가 필요한 대상에 있어서, 상기 대상에 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 나타낸 임의의 질환/질병의 치료 방법을 제공한다.
상기 화합물의 효과는 다수의 잘 설계된 시험/모델 (GERD 개 모델, 공복시 위장긴장도 및 음식물에 대한 위의 조절 개 모델, 내장 통각과민 랫트 모델, 내장 감각/통증 (방광) 마우스 모델 및 방광의 부피 유도된 수축 랫트 모델이 포함되나 이에 제한되지는 않음)에서 나타날 수 있다.
GERD 개 모델:
비글 개에게 식도 및 위를 따라 내압측정용 카테터 및 pH 탐침이 통과하도록 만성 식도루설치술(esophagostomy)을 시술한다. 하부 식도 괄약근 및 위의 기저 압력을 기록한 다음, WO 03/047581 A1에 기술된 새로운 화학식 I의 화합물 하나를 0.03, 0.1, 0.3 및 1 mg/kg의 투여량으로 정맥주사로 투여하였다. 문헌 [Stakeberg, J. and Lehmann, A. Neurogastroenterol. Mot. (1999) 11: 125-132]의 변형에 따라, 산성화된 식사를 주입하여 일시적인 하부 식도 괄약근 이완 (TLESRs) 및 산 역류를 유도한 다음, 연동 펌프를 사용하여 40 ml/분의 속도로 공기를 주입하여 위를 팽창시켰다. 선택된 화학식 I의 화합물은 투여량-의존적으로 TLESRs 및 TLESRs와 연관된 산 역류의 빈도를 감소시킨다. TLESRs에 대해 획득된 억제의 정도는 비히클 대조군과 비교하여 0.3 및 1 mg/kg 정맥 주사 투여량에서 각각 37% (4.0 ± 0.5, n = 6 대 비히클 대조군 6.4 ± 0.6, n = 10, P < 0.05), 62% (2.4 ± 0.2, n = 5 대 비히클 대조군 6.4 ± 0.6, n = 10, P < 0.01)였다. 산 역류가 있는 TLESRs에 대한 억제의 정도는 비히클 대조군과 비교하여 0.3 및 1 mg/kg 정맥 주사 투여량에서 각각 85% (0.3 ± 0.2, n = 6 대 비히클 대조군 2.1 ± 0.3, n = 10, P < 0.05) 및 70% (0.6 ± 0.4, n = 5 대 비히클 대조군 2.1 ± 0.3, n = 10, P > 0.05)였다.
공복시 위장긴장도 및 음식물에 대한 위의 조절 개 모델:
비글 개에게 위로 이어지는 풍선 (10 cm 길이, 최대 부피 950 ml)이 통과하 도록 만성 식도루설치술을 시술한다. 약 200 ml의 공기를 접혀진 풍선에 서서히 주입하고 카테터를 수축시켜 위 근위부에 풍선이 적절하게 위치하도록 한다. 풍선의 가스를 뺀 후, 위가 공복시 부피로 돌아오도록 30분 동안 개를 방해하지 않고 방치한다. 이어서 상기 풍선을 그의 압력 및 부피 둘 다를 조절하는 바로스탯(barostat) 장치에 연결한다. 최소 팽창 압력(MDP)을 결정하고, 이어서 풍선 압력을 MDP + 2 mmHg으로 60분간 설정한다. 이후, 유동 영양 식사 (20 ml/체중 kg)를 100 ml/분의 속도로 위내로 주입하면서 상기 압력을 0 mmHg으로 낮춘다. 식사로 유도된 위 조절이 일어나는 동안, 상기 풍선을 MDP + 2 mmHg의 압력으로 60분간 재팽창시킨다. 공복 상태에서 최초 풍선 팽창 10분 후 3 mg/kg의 투여량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 비히클을 경구로 투여한다. 투여 전 기저 공복시 위 부피를 100%로 설정하였다. 비히클 투여 후 매 10분 마다 (0에서 50분까지), 평균한 공복시 위 부피는 각각 85%, 81%, 79%, 69% 및 68%에 해당하였다. 비교하여, 선택된 화학식 I의 화합물은 공복시 부피를 증가시켰다; 평균한 부피 (0에서 50분까지)는 각각 97%, 97%, 159%, 188% 및 197%에 해당하였다. 단방향 반복 실시 ANOVA는, 위 부피가 비히클 투여 (n = 5, P < 0.01) 후 유의하게 감소하였으나, 선택된 화학식 I의 화합물 (n = 5, P < 0.01)의 투여 후 유의하게 증가하였음을 나타내었다. 음식물을 투여한 이후에, 위 부피는 비히클 및 선택된 화학식 I의 화합물의 기저 위 부피의 427% (P < 0.05) 및 338% (P < 0.05)로 각각 유의하게 증가하였다. 이 연구의 결과는 선택된 화학식 I의 화합물이 음식물 섭취의 결과로서의 위 조절에 영향을 주지 않으면서 공복시 위 (음식물 섭취 전)를 이완시킨다는 것을 나타낸다. 결론적으로, 선택된 화학식 I의 화합물은 기능성 소화불량, GERD, 기능성 가슴쓰림 및 IBS를 앓는 환자에서 소화불량 증상의 치료에 유용할 것이다.
내장 통각과민 랫트 (모델 1):
문헌 [Tarrerias, A. et al., Pain (2002) 100: 91-97]에 의한 변형된 방법에 따라 점진적 결장 팽창을 이용한 실험 7일 전에 트리니트로벤젠 설폰산 (TNBS, 에탄올 중의 30 mg/kg (25%))을 랫트의 결장에 주입하여 내장 통각과민을 유도한다. 점진적 결장 팽창 (10 - 60 mmHg, 10 mmHg 단위로 증가시킴, 바로스탯을 이용하여 3분간 지속하고 1분간 공기 배출함)으로 유도된 복부 횡문근 수축은 내장 통증수용(nociception)의 정도를 나타낸다. 선택된 화학식 I의 화합물을 0.1-10 mg/kg (경구 또는 비경구 투여)으로 투여하면 내장 항통증수용(antinociceptive) 활성의 지표인 과도한 복부 횡문근 수축이 감소한다.
내장 통각과민 랫트 (모델 2):
문헌 [Schwetz, I. et al., Am. J. Physiol. (2005) 286: G683-G691]의 변형에 따른 수분 회피 스트레스(water avoidance stress) 모델에서, 선택된 화학식 I의 화합물을 0.1-10 mg/kg (경구 또는 비경구 투여)로 투여하면 점진적 결장 팽창 (10 - 60 mmHg, 10 mmHg 단위로 증가시킴, 바로스탯을 이용하여 3분간 지속하고 1분간 공기 배출함)에 대한 반응, 예컨대, 내장 항통증수용 활성의 지표인 복부 횡문근 수축을 감소시킨다.
내장 통각과민 랫트 (모델 3):
문헌 [La, J. et al., World J. Gastroenterol. (2003) 9: 2791-2795]의 변 형에 따른 결장내 아세트산 (1.5%, 결장 팽창 3일 전) 모델에서, 선택된 화학식 I의 화합물을 0.1-10 mg/kg (경구 또는 비경구 투여)로 투여하면 점진적 직장 팽창 (10 - 60 mmHg, 10 mmHg씩 증가시킴, 바로스탯을 이용하여 3분간 지속하고 1분간 공기 배출함)에 대한 반응, 예컨대, 내장 항통증수용 활성의 지표인 복부 횡문근 수축을 감소시킨다.
내장 감각/통증 (방광) 마우스:
혈관카테터(angiocatheter)를 마취된 마우스의 요도를 통해 방광내로 위치시키고 고정시킨다. 방광 팽창 (UBD; 예를 들어, 60 mmHg)에 대한 재현가능한 반응을 확립한 후, 문헌 [Ness TJ and Elhefni H. J Urol. (2004) 171:1704-8]에 따라 점진적 자극 (10 내지 80 mmHg)에 대한 반응을 결정한다. UBD에 대한 근전도 반응 (복부의 상부 상사근 조직에 전극을 이식)을 정량화한다. 선택된 화학식 I의 화합물을 0.1-10 mg/kg (경구 또는 비경구 투여)로 투여하면 내장 항통증수용 및/또는 민감저하 활성의 지표인 EMG (내장운동) 반응을 감소시킨다.
방광의 팽창 유도된 수축 랫트 모델:
마취된 랫트에서, 생리적 식염수로 채워진 PE50 폴리에틸렌관을 사용하여 방광에 카테터를 꽂았다. 방광내 압력을 압력 변환기로 측정하였다. 방광 수축을 유도하기 위해 방광으로 식염수를 일정하게 주입 (0.06 ml/분)하면서 방광 내압 측정을 수행하였다 (문헌 [Tagaki-Matzumoto et al J. Pharmacol. Sci. (2004) 95 : 458-465] 참고). 선택된 화학식 I의 화합물을 0.1-10 mg/kg (경구 또는 비경구 투여)로 투여하면 방광 기능이상 (상기 열거함), 예를 들어 과민성 방광, 절박 실금, 배뇨근 과다반사의 질병에서 치료 잠재성의 지표인 방광 수축을 유도하는 역치 부피를 증가시켰다.
화학식 I의 화합물의 본 발견은 특히 GERD, 구토, IBS, 소화 불량, 기능성 복부팽만, OAB 및 내장 불쾌감 및/또는 통증과 관련된 질병의 치료에 있어서의 치료적 용도를 나타낸다.
수술 후 장폐색 모델:
또한, WO 03/047581 A1에서 기술된 화학식 I의 화합물을 0.01-100 mg/kg로, 바람직하게는 0.1-10 mg/kg로, 예를 들어, 1 mg/kg (비경구 투여)로 투여하면, 문헌 [Huge, A. et al., J. Surg. Res (1998) 74: 112-118]에서 비히클/플라시보 처리와 비교하여 위장 운동성의 보다 빠른 회복으로 증명된 바에 따라, 수술 후 장폐색 모델에서의 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
따라서, 화학식 I의 화합물이 수술 후 질병, 예컨대 내장 통증 및/또는 불쾌감, 및 장폐색의 치료에 있어서 유용함을 나타낸다.

Claims (12)

  1. (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르를 포함하는, 위-식도 역류 질환의 치료, 예방 또는 진행의 지연을 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 2.5 mg 내지 25 mg의 (-)-(3aR,4S,7aR)-4-히드록시-4-m-톨릴에티닐-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 메틸 에스테르를 함유하는 단위 투여량 형태에 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제를 더 포함하는 제약 조성물.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200811157A (en) 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
TW200821305A (en) 2006-10-05 2008-05-16 Astrazeneca Ab MGluR5 modulators
BRPI0814182A2 (pt) * 2007-08-02 2015-01-27 Recordati Ireland Ltd Compostos heterocíclocos inéditos como antagonistas de mglu5
WO2009024491A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of mglur5 antagonists for the treatment of gerd
CA2732095C (en) * 2008-08-12 2017-04-25 Novartis Ag Processes for the preparation of 4-oxo-octahydro-indole-1-carbocylic acid methyl ester and derivatives thereof
WO2012139876A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Enteric formulations of metabotropic glutamate receptor modulators
WO2013087808A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pharmaceutical composition comprising a pyrazolopyrimidme and cyclodextrin
WO2013087815A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Liquid pharmaceutical composition containing a pyrazolopyrimidine derivative and pharmaceutical uses thereof
PL3007682T3 (pl) * 2013-06-12 2017-12-29 Novartis Ag Formulacja o modyfikowanym uwalnianiu
PT3303316T (pt) 2015-06-03 2020-04-27 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
JP2020529975A (ja) 2017-07-31 2020-10-15 ノバルティス アーゲー コカイン使用の低減又はコカイン使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用
US20220306734A1 (en) 2019-07-24 2022-09-29 H. Lundbeck A/S Anti-mglur5 antibodies and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050024351A (ko) * 2002-06-20 2005-03-10 아스트라제네카 에이비이 Ｇｅｒｄ 치료용 ｍｇｌｕｒ５ 길항제의 용도
KR20050044657A (ko) * 2001-12-04 2005-05-12 노파르티스 아게 ｍＧｌｕＲ５ 안타고니스트 활성을 갖는 아세틸렌 유도체
US20050143375A1 (en) * 2003-06-05 2005-06-30 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0201943D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New use
ITMI20030151A1 (it) * 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050044657A (ko) * 2001-12-04 2005-05-12 노파르티스 아게 ｍＧｌｕＲ５ 안타고니스트 활성을 갖는 아세틸렌 유도체
KR20050024351A (ko) * 2002-06-20 2005-03-10 아스트라제네카 에이비이 Ｇｅｒｄ 치료용 ｍｇｌｕｒ５ 길항제의 용도
US20050143375A1 (en) * 2003-06-05 2005-06-30 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives

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