JP2010540511A - アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストの新規な治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、間質性膀胱炎、過活動膀胱もしくは排尿筋過活動の治療および／または予防用の医薬の調製のためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストまたはこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。

Description

アルフゾシンは、興味深い筋肉弛緩剤特性を呈する公知のアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストである。抗−高血圧剤としてのこの使用はかなり報告されており、これは、結節性過形成としても知られた良性の前立腺過形成（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大または前立腺の良性拡大（ＢＥＰ）の治療のために現在投与されている。アルフゾシンは下部尿路症状（ＬＵＴＳ）の治療でも示されている。膀胱−尿道機能単位の平滑筋緊張の低下はアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストの有益な効果を担うと考えられるが、種々の報告は、貯蔵ＬＵＴＳは膀胱出口の抵抗の低下から唯一由来し得ることを示唆している。

末梢終末からのニューロペプチドの放出は、神経原性炎症と通常は称される一連の炎症性応答を引き起こす。この炎症性応答は、血管レベルにおいて、細動脈血管拡張（皮膚における発赤）および血漿蛋白質血管外遊出、および膀胱、気管支などの平滑筋収縮としての他の組織特異的応答を含む。神経原性炎症は、膀胱炎、前立腺炎、過活動膀胱症候群（ＯＡＢ）および排尿筋過活動を含む、尿路の異なる病気において主な役割を果たしていると考えられる（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）。

交感神経および免疫系の細胞の間の相互作用は、リンパ系器官におけるチロシンヒドロキシラーゼ−陽性繊維の分布、免疫系の細胞上でのα−アドレナリン受容体の発現、および主な交感神経の神経伝達物質であるノルアドレナリンの免疫変調効果の点で示されている（Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３９，３３５５−９；Ｍａｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，３５，４１７−４８）。より最近の知見は、ノルアドレナリンが未成熟樹状細胞に対する化学走性およびケモキネシス活性双方を発揮し、皮膚外植体からの樹状細胞の自然発生移動を促進することを示す。全てのこれらの効果はα１−アドレナリン受容体アンタゴニストによってブロックされる（Ｍａｅｓｔｒｏｎｉ，２０００，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６５，６７４３−７）。

交感神経求心性は、一次求心性末端との相互作用による神経原性炎症性応答を変調することが知られている。交感神経切除術の結果、カプサイシンによって誘導された後角ニューロンにおけるＣ−ｆｏｓ発現の低下がもたらされ（Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，９５８，３２２−９）、および皮内カプサイシンによって誘導された痛覚過敏はα１−アドレナリン受容体アンタゴニストによってブロックされる（Ｋｉｎｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６５，２８３−９１）。より最近では、ラット皮膚におけるカプサイシン−誘導発赤はα２−アドレナリン受容体アンタゴニストによってはそうでなかったが、α１−アドレナリン受容体アンタゴニストによって低下したことが示されている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，８９，８５３−６１）。これらの研究は、無傷交感神経遠心性は皮膚において神経原性炎症を変調し、および末梢α１−アドレナリン受容体がこの変調において主な役割を果たすことを示唆する。

それにも関わらず、間質性膀胱炎、過活動膀胱または排尿筋過活動のような尿路の「刺激性」障害を治療するためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストの使用はこれまで示唆されていない。

間質性膀胱炎（ＩＣ）または炎症性膀胱は、膀胱の慢性炎症性疾患である。尿路感染としても知られた通常の膀胱炎とは異なり、ＩＣは細菌によって引き起こされるのではないと信じられており、慣用的な抗生物質療法に応答しないと信じられている。この原因は確認されておらず、現在、ＩＣに対して治療法はない。兆候は排尿する頻度および／または緊急性ならびに疼痛を含む。

（時々、「刺激性」膀胱または「排尿筋不安定性」と呼ばれる）過活動膀胱症候群、および排尿筋過活動は、反復されおよび制御されない膀胱収縮によって特徴付けられる通常の疾患である。兆候は緊急性、頻度、夜間多尿症および切迫尿失禁を含む。これらの原因は部分的には排尿筋の欠陥がある挙動によるものであるが、これらは十分に理解されていない。膀胱訓練は通常は主な治療であり、（抗ムスカリン性剤を含めた）投薬は一般には全ての兆候を軽減しない。

Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｆｅｌｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３９，３３５５−９；Ｍａｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ，３５，４１７−４８ Ｍａｅｓｔｒｏｎｉ，２０００，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６５，６７４３−７ Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，９５８，３２２−９ Ｋｉｎｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６５，２８３−９１ Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，８９，８５３−６１

従って、上記障害の治療および／または予防のための新しい薬剤を提供するのはかなり望ましい。

第一の目的によると、本発明は、炎症性膀胱、過活動膀胱もしくは排尿筋過活動の治療および／または予防用の医薬の調製のためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストまたはこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。

好ましくは、前記炎症性膀胱は間質性膀胱炎に由来し、またはこれに関連する。好ましい態様によると、本発明は、間質性膀胱炎の治療および／または予防用の医薬の調製のためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストまたはこの医薬的に許容される塩の使用を提供する。

好ましい態様によると、前記アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストはアルフゾシンまたはこの医薬的に許容される塩、より好ましくはアルフゾシン塩酸塩である。

本発明の使用では、有効量の前記アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニスト、またはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物はこのような治療を必要とする患者に投与される。好ましくは、前記患者は男性患者である。

上記の前記アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニスト、ならびにこの医薬的に許容される塩および溶媒和物は、治療すべき哺乳動物の体重キロ当たり０．０１から２０ｍｇ／ｋｇの日用量にて、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇの日用量にて用いることができる。ヒトにおいて、用量は治療すべき個体の年齢、治療のタイプ、予防的または治癒的、および障害のひどさに依存して、１日当たり好ましくは０．５ｍｇから１５００ｍｇ、特に２．５から５００ｍｇで変化し得る。前記アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストは、一般に、０．１から５００ｍｇ、好ましくは０．５から１００ｍｇの有効成分の投与単位として１日につき１から５回投与される。好ましい単位投与形態は２．５または１０ｍｇのアルフゾシン塩酸塩を含む。

前記投与単位は、好ましくは、有効成分が医薬賦形剤と混合された医薬組成物に処方される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物においては、前記アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニスト、ならびにこの医薬的に許容される塩、および溶媒和物は慣用的な医薬支持体と混合された単位投与形態にて、上記した障害を治療するために動物およびヒトに投与することができる。適当である単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液、舌下およびバッカル投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、局所投与形態および直腸投与形態のような経口形態を含む。

錠剤の形態の固体組成物が調製される場合、主な有効成分を、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム等のような医薬ビヒクルと混合される。錠剤はスクロースもしくは他の適当な材料で被覆することができるか、またはこれらが、維持されもしくは遅延された活性を有し、これらが連続的に定量の有効成分を放出するように処理することができる。通常の賦形剤はラクトース一水和物、マイクロクリスタリンセルロース、ポビドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウム、エチルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴル４００、二酸化チタンを含む。

ゲルカプセルの製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゲルカプセルに注ぐことによって得られる。

シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、甘味剤、好ましくは、カロリーゼロの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにフレーバー増強剤および適当な着色剤と一緒に有効成分を含有してもよい。

水分散性粉末または顆粒は、分散剤または湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤と、および甘味剤またはフレーバー修正剤と混合された有効成分を含有してもよい。

局所投与では、有効成分を、クリームまたは軟膏を調製するために賦形剤に混合し、またはこれを、例えば、洗眼液の形態で、眼内投与のためのビヒクルに溶解させる。

直腸投与では、直腸温度で融解するバインダー、例えば、カカオバターまたはポリエチレングリコールと調製された坐薬が用いられる。

非経口投与では、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、生理食塩水または注射用滅菌溶液が用いられる。

有効成分は、場合により、１以上の支持体または添加剤とで、マイクロカプセルの形態に処方してもよい。

以下の実施例は本発明をさらに説明する。

イン・ビボアッセイ
膀胱炎誘導のために、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットおよびＳｗｉｓｓマウスにＣＹＰ（１５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）またはこのビヒクル（０．９％ＮａＣｌ）を投与した。４８時間後に、膀胱を取り出し、運動応答測定のために器官浴に入れた。ＣＹＰ投与から９０分後に、悶え挙動および血漿中蛋白質血管外遊出を調べた。

ラット膀胱の摘出片
ラット膀胱の切片を末端麻酔動物から採取し、器官浴中に設置し、平衡期間の後、アトロピン（１μＭ）の不存在下および存在下で、電場刺激（ＥＦＳ、５Ｈｚ、１ｍｓ幅、１０Ｖ）に対するｅＮＡＮＣ収縮応答を調べる（Ｒｉｇｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３８，９７７−８５）。これらの実験条件におけるＥＦＳによって生じた収縮は、一次感覚ニューロンの末端から放出されたＳＰおよびＮＫＡによって全部が媒介されている。ＥＦＳに対するｅＮＡＮＣ応答は６０分の間隔で再現可能であった。ＥＦＳに対するｅＮＡＮＣ応答についてのアルフゾシンまたはこのビヒクルの効果を平行実験で調べた。各実験の最初または最後において、組織をカルバコール（１μＭ）で検証した。アルフゾシンの効果を、シクロホスファミドで処理したラットから得られた膀胱片においても調べた。

薬物の投与
シクロホスファミドの腹腔内投与（１５０ｍｇ／ｋｇ、４８時間前）は、膀胱の能力および増大した排尿の頻度を減少させることが知られている（Ｍａｇｇｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ Ａｕｔｏｎ Ｎｅｒｖ Ｓｙｓｔ，３８，２０１−８）。シクロホスファミドのこれらの効果は、成体としてのカプサイシンで予備処理されたラットにおいてなくなった（Ｍａｇｇｉ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ Ａｕｔｏｎ Ｎｅｒｖ Ｓｙｓｔ，３８，２０１−８）。このようにして、シクロホスファミドに対する炎症性応答は、神経原性炎症メカニズムによって媒介される。

血漿血管外遊出
エバンスブルー色素を用いて、血漿血管外遊出を測定した。頚静脈での色素の注射（５秒間にわたる３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）直後に炎症性刺激物を与えた。エバンスブルーの注射後に必要に応じて、胸を１０分間、または異なる時間間隔で開き、動物にリン酸緩衝液を３分間灌流した。膀胱、尿道および前立腺を取り出し、ブロットし、秤量した。次いで、組織を３ｍｌのホルムアミド中に５０℃にて１８時間入れて、血管外遊出したエバンスブルー色素を抽出した。気管および気管支から血管外遊出したエバンスブルーの量を、分光光度計を用いて測定し、ｎｇ／ｍｇ湿潤重量として表した。

結果として、膀胱におけるＣＹＰ−惹起血漿蛋白質は２つの推定ＴＲＰＡ１アンタゴニストであるルテニウムレッド（４ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）、および樟脳（５０μｍｏｌ／ｋｇ ｉ．ｐ．）によって完全に妨げられたことが示された。

加えて、摘出された膀胱片において、アトロピン（ｅＮＡＮＣ）の存在下における電場刺激に対する収縮応答は、ビヒクル−処理ラットからの膀胱と比較してＣＹＰ−処理ラットから採取された膀胱において低下した。

静脈内アルフゾシン予備処理（３０μｇ／ｋｇ）はＥＦＳに対する正常な応答を回復した（＞５０％の逆行）。

同様に、カプサイシンに対する収縮応答は、ＣＹＰ−処理ラットから採取した膀胱において低下し、アルフゾシンでの予備処理によって部分的に回復した（〜５０％の逆行）。対照的に、カルバコールまたはＳＰに対する応答は、イン・ビボＣＹＰ投与によって影響されなかった。最後に、酢酸の腹腔内注射によるマウスにおいて惹起された悶えの数（１０．３±０．６）はＣＹＰ投与によって〜５０％だけ増加し、これは、予備処理アルフゾシン（３０μｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．、４８％の低下）によって有意に阻害された効果である。

このようにして、膀胱炎症を誘導する感覚神経末端を活性化するＣＹＰの効果はＴＲＰＡ１活性化によって媒介されることがイン・ビボにて確認された。この炎症メカニズムの結果、炎症性ニューロペプチドの枯渇がもたらされ得る。感覚末端に対するα_１−アドレナリン作動性受容体の遮断は、炎症性応答を妨げるこの現象を調節し、アルフゾシンによるニューロペプチド枯渇α_１−アドレナリン受容体遮断もまた、ＣＹＰ処理によって誘導された侵害受容器感作を阻害する。これらの結果は、刺激および疼痛兆候によって特徴付けられる下部尿道の異なる疾患の治療におけるアルフゾシンの使用に対するメカニズム的説明を与える。

本発明による医薬組成物
代表的な例として、錠剤の形態の本発明の化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる。
アルフゾシン塩酸塩 ５ｍｇ
ラクトース １２２ｍｇ
マイクロクリスタリンセルロース ３６．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ７．０ｍｇ
ポリビドン ９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ

Claims (9)

1. 炎症性膀胱の治療および／または予防用の医薬の調製のためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストの使用。
2. 前記炎症性膀胱が間質性膀胱炎に由来するか、またはこれに関連する、請求項１に記載の使用。
3. 過活動膀胱症候群の治療および／または予防用の医薬の調製のためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストの使用。
4. 排尿筋過活動の治療および／または予防用の医薬の調製のためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストの使用。
5. 前記アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストがアルフゾシンまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
6. 前記アドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニストがアルフゾシン塩酸塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
7. 男性患者での治療および／または予防のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
8. 炎症性膀胱、過活動膀胱症候群、排尿筋過活動からなる群より選択される障害の治療および／または予防のためのアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニスト。
9. アルフゾシンまたはこの医薬的に許容される塩である、請求項７に記載のアドレナリン作動性α−１受容体アンタゴニスト。