PT2203170E

PT2203170E - Novas utilizações terapêuticas da alfuzosina adrenérgica

Info

Publication number: PT2203170E
Application number: PT08833688T
Authority: PT
Inventors: Pierangelo Geppetti
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2007-09-26
Filing date: 2008-09-24
Publication date: 2011-12-27
Also published as: ES2373354T3; DK2203170T3; JP2010540511A; PL2203170T3; HRP20110919T1; WO2009040671A4; ATE524185T1; AR068825A1; WO2009040671A1; RS52069B; CY1112203T1; SI2203170T1; US20110009436A1; EP2203170A1; EP2203170B1; US8492396B2; EP2042179A1; ME01259B; JP5478495B2

Description

DESCRIÇÃO "NOVAS UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DA ALFUZOSINA ADRENÉRGICA" A alfuzosina é um antagonista conhecido do receptor adrenérgico oí-1 que tem propriedades interessantes de relaxamento muscular. A sua utilização como agente anti-hipertensor foi amplamente descrita e actualmente é administrada para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata (BPH), também conhecida como hiperplasia nodular, hipertrofia benigna da próstata ou aumento benigno da próstata (BEP). A alfuzosina também está indicada no tratamento dos sintomas do tracto urinário inferior (LUTS). Embora a redução do tónus do músculo liso da unidade funcional bexiga-uretra seja considerada responsável pelos efeitos vantajosos dos antagonistas do receptor adrenérgico oí-1 , diversos relatórios sugerem que a melhoria dos LUTS de armazenagem não podem ter origem só na redução da resistência à saída da bexiga. A libertação de neuropéptidos das terminações periféricas provoca uma série de respostas inflamatórias vulgarmente referidas como inflamação neurogénica. Esta resposta inflamatória inclui ao nível vascular, a vasodilatação arteriolar (eritema cutâneo) e extravasamento de proteínas plasmáticas e outras respostas especificas de tecidos como contracção do músculo liso da bexiga urinária, brônquios, etc. Considera-se que a inflamação neurogénica desempenha um importante papel em diversas doenças do tracto urinário, incluindo cistite, prostatite, síndrome da bexiga hiperactiva 1 (OAB) e hiperactividade do detrusor (Geppetti et al., 1996, Neurogenic inflammation. Boca Raton: CRC Press). A interacção entre os nervos simpáticos e as células do sistema imunitário foi demonstrada em termos de distribuição de fibras positivas a tirosina hidroxilase em órgãos linfóides, expressão de adrenoceptores oí em células do sistema imunitário e efeitos imunomoduladores do principal neurotransmissor simpático noradrenalina (Feldman et al. , 1987, J. Immunol., 139, 3355-9;

Madden et al. , 1995, Annu. Ver. Pharmacol. Toxicol., 35, 417-48). Resultados mais recentes mostram que a noradrenalina exerce uma actividade quimiotáctica e quimiocinética em células dendriticas imaturas e aumenta a emigração espontânea de células dendriticas a partir de explantes de pele. Todos estes efeitos são bloqueados por antagonistas de adrenoceptores al (Maestroni, 2000, J. Immunol., 165, 6743-7).

As aferentes simpáticas são conhecidas por modularem as respostas inflamatórias neurogénicas por interacção com terminais aferentes primários. A simpatectomia resulta na redução da expressão de C-fos em neurónios do corno dorsal induzida pela capsaicina (Zou et al., 2002, Brain Res., 958, 322-9) e a hiperalgesia induzida por capsaicina intradérmica é bloqueada por um antagonista de adrenoceptores al (Kinnman et al. 1995, Neuroscience, 65, 283-91). Mais recentemente, demonstrou-se que o eritema induzido por capsaicina em pele de rato foi reduzido por um antagonista de adrenoceptores al mas não por um antagonista de adrenoceptores a2 (Lin et al . , 2003, J. Neurophysiol. , 89, 853-61). Estes estudos sugerem que os eferentes simpáticos intactos modulam a inflamação neurogénica na pele e que os adrenoceptores al periféricos desempenham um papel principal nesta modulação. 2

Contudo, a utilização de antagonistas de receptores adrenérgicos al para o tratamento de doenças "irritantes" do tracto urinário, tal como cistite intersticial, bexiga hiperactiva ou hiperactividade do detrusor, não foi até agora sugerida. A cistite intersticial (IC) ou bexiga inflamatória é um estado inflamatório crónico da bexiga. Ao contrário da cistite comum, também conhecida como infecção do trato urinário, crê-se que a IC não é causada por bactérias e não responde à terapêutica com antibióticos convencional. A sua causa não está determinada e presentemente não há cura para a IC. Os sintomas incluem frequência e/ou urgência de urinar e dor. 0 documento da internet "Treatment Guidelines" da

Intersticial Cystitis Association" (www.ichel.org/

PatientInformation/TreatmentOptions/TreatmentGuidelines/tabid/ 85/Default.aspx, 2005) confirma a ausência de qualquer cura para a cistite instersticial, mas descreve um plano de tratamento passo a passo. Embora entre os fármacos que podem ser utilizados no caso de necessidade de grande alivio seja feita referência a bloqueadores adrenérgicos, não é dada indicação em relação à utilização de alfluzosina como um tratamento de primeira linha. É portanto altamente desejável proporcionar novos medicamentos para o tratamento e/ou prevenção dos estados acima referidos. A presente invenção proporciona alfuzosina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias da bexiga. 3

De um modo preferido, a referida doença inflamatória da bexiga resulta ou está associada a cistite intersticial.

De acordo com um aspecto preferido, o principio activo é o cloridrato de alfuzosina.

Para as utilizações da invenção, uma quantidade eficaz de alfuzosina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, é administrada aos doentes que necessitam desse tratamento. De um modo preferido, os referidos doentes são doentes do sexo masculino. A alfuzosina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos podem ser utilizados em doses diárias de 0,01 a 20 mg por quilograma de peso corporal do mamífero a ser tratado, de um modo preferido, em doses diárias de 0,1 a 10 mg/kg. Em humanos, a dose pode variar, de um modo preferido, de 0,5 mg a 1500 mg por dia, em particular de 2,5 a 500 mg, dependendo da idade do indivíduo a ser tratado, do tipo de tratamento, profiláctico ou curativo, e da gravidade do distúrbio. A alfluzosina é geralmente administrada como uma unidade de dosagem de 0,1 a 500 mg, de um modo preferido, de 0,5 a 100 mg, de princípio activo, uma a cinco vezes por dia. As formas de dosagem unitária preferidas compreendem 2,5 ou 10 mg de cloridrato de alfuzosina.

As referidas unidades de dosagem são, de um modo preferido, formuladas em composições farmacêuticas em que o princípio activo está misturado com um excipiente farmacêutico.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, 4 intravenosa, tópica, transdérmica ou rectal, a alfluzosina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, podem ser administrados em formas de administração unitárias, misturados com suportes farmacêuticos convencionais, a animais e humanos para tratamento dos estados acima referidos. As formas de administração unitárias que são adequadas compreendem formas orais, tais como comprimidos, cápsulas de gel, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublinguais e bucais, formas de administração subcutâneas, intramusculares ou intravenosas, formas de administração locais e formas de administração rectais.

Quando é preparada uma composição sólida na forma de comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veiculo farmacêutico, tal como gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma-arábica ou semelhantes. Os comprimidos podem ser revestidos com sacarose ou outros materiais adequados, ou podem ser tratados de forma a terem actividade sustida ou retardada e a libertarem, de forma continua, uma quantidade predeterminada de principio activo. Os excipientes usuais incluem mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, povidona, carboximetilamido de sódio, estearato de magnésio, etilcelulose, hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio.

Uma preparação de cápsulas de gel é obtida por mistura do ingrediente activo com um diluente e vertendo a mistura obtida em cápsulas de gel mole ou duro.

Uma preparação na forma de um xarope ou elixir pode conter o ingrediente activo conjuntamente com um edulcorante, de um modo preferido, um edulcorante sem calorias, metilparabeno e 5 propilparabeno como antissépticos e também um intensificador de sabor e um corante adequado.

Os pós ou grânulos dispersiveis em água ou grânulos podem conter o ingrediente activo misturado com agentes dispersantes ou agentes molhantes, ou agentes de suspensão, tal como polivinilpirrolidona e, também, com edulcorantes ou correctores do sabor.

Para administração local, o principio activo é misturado num excipiente para preparar cremes ou pomadas, ou é dissolvido num veiculo para a administração intraocular, por exemplo, na forma de um colirio.

Para administração rectal, utilizam-se supositórios preparados com aglutinantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.

Para administração parentérica, utilizam-se suspensões aquosas, soluções em soro fisiológico ou soluções estéreis injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou agentes molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo, propilenoglicol ou butilenoglicol. 0 princípio activo também pode ser formulado na forma de microcápsulas, opcionalmente com um ou mais suportes ou aditivos.

Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a presente invenção: 6

EXEMPLOS

Ensaio in vivo

Administrou-se CYP (150 mg/kg, i.p.) ou o seu veiculo (NaCl a 0,9%) a ratos Sprague-Dawley e murganhos Swiss machos para indução de cistite. Após 48 horas, as bexigas urinárias foram removidas e colocadas num banho de órgãos para medição da resposta motora. Os comportamentos de contorção e extravasamento de proteínas plasmáticas foram investigados 90 min após a administração de CYP.

Tiras isoladas de bexiga urinária de rato

Tiras de bexiga urinária de rato foram recolhidas de animais anestesiados terminalmente e montadas em banhos de

orgãos e após um período de equilíbrio estuda-se a resposta contráctil eNANC à estimulação de campo eléctrico (EFS, 5 Hz, 1 ms de largura, 10 V) na ausência e na presença de atropina (1 μΜ) (Rigoni et al., 2003, Br. J. Pharmacol. , 138, 977-85) . A contracção produzida pela EFS nestas condições experimentais é inteiramente mediada por SP e NKA libertados dos terminais dos neurónios sensoriais primários. A resposta eNANC a EFS foi reprodutível a intervalos de 60 min. O efeito da alfuzosina ou do seu veículo na resposta eNANC a EFS foi estudada em experiências paralelas. No início e no final de cada experiência, os tecidos foram estimados com carbacol (1 μΜ). O efeito da alfuzosina foi estudado também em tiras de bexiga obtidas de ratos tratados com ciclofosfamida. 7

Administração de fármacos

Sabe-se que a administração intraperitoneal de ciclofosfamida (150 mg/kg, 48 h antes) diminui a capacidade da bexiga e aumenta a frequência de micção (Maggi et ai., 1992, J. Auton. Nerv. Syst., 38, 201-8). Estes efeitos de ciclofosfamida foram abolidos em ratos pré-tratados com capsaicina como adultos (Maggi et ai., 1992, J. Auton. Nerv. Syst., 38, 201-8). Assim, as respostas inflamatórias à ciclofosfamida são mediadas por mecanismos inflamatórios neurogénicos.

Extravasamento plasmática

Utilizou-se corante azul de Evans para medir o extravasamento plasmática. O estimulo pró-inflamatório foi dado imediatamente após a injecção do corante (30 mg/kg i.v. durante 5 s) na veia jugular. O tórax foi aberto 10 minutos ou a intervalos de tempo diferentes consoante necessário, após a injecção de azul de Evans e o animal perfundido durante 3 min com um tampão fosfato. A bexiga urinária, uretra e próstata foram removidas, retirou-se o excesso de líquidos e foram pesadas. O tecido foi então colocado em 3 mL de formamida a 50 °C durante 18 horas para extrair o corante azul de Evans extravasado. A quantidade de corante azul de Evans extravasado da traqueia e brônquios foi medida utilizando um espectrofotómetro e expressa em ng/mg de peso húmido.

Os resultados mostraram que plasmáticas provocado por o extravasamento de proteínas urinária CYP na bexiga era completamente impedido por dois antagonistas de TRPAl putativos, vermelho de ruténio (4 mg/kg, s.c.) e cânfora (50 pmol/kg i.p.).

Além disso, em tiras isoladas de bexiga urinária, a resposta contráctil à estimulação com o campo eléctrico na presença de atropina (eNANC) foi reduzida em bexigas urinárias retiradas de ratos tratados com CYP, em comparação com bexigas de ratos tratados com veículo. O pré-tratamento intravenoso com alfuzosina (30 pg/kg) restaura (> 50% de inversão) a resposta normal a EFS.

Analogamente, a resposta contráctil a capsaicina foi reduzida em bexiga urinária retirada de ratos tratados com CYP, foi parcialmente restaurada por pré-tratamento com alfuzosina (-50% de inversão) . Em contraste, a resposta ao carbacol ou SP não foi afectada pela administração de CYP in vivo. Finalmente, o número de contorções produzidas em murganhos por injecção intraperitoneal de ácido acético (10,3 ± 0,6) foi aumentado em -50% por administração de CYP, um efeito que foi significativamente inibido pelo pré-tratamento com alfuzosina (30 pg /kg, i.v., 48% de redução).

Foi assim confirmado in vivo que a capacidade de CYP para activar terminais sensoriais nervosos induzindo inflamação da bexiga urinária é mediada pela activação de TRPAl. Este mecanismo inflamatório pode resultar no esgotamento de neuropéptidos pró-inflamatórios. O bloqueamento do receptor adrenérgico al em terminais sensoriais regula este fenómeno impedindo a resposta inflamatória e o bloqueamento do receptor adrenérgico al e depleção de neuropéptidos pela alfuzosina também inibe a sensibilização nociceptora induzida pelo 9 tratamento com CYP. Estes resultados oferecem uma explicação mecanística para a utilização de alfuzosina no tratamento de diferentes estados do tracto urinário inferior caracterizados por irritação e sintomas de dor.

Composição farmacêutica de acordo com a invenção

Como um exemplo representativo, uma forma de dosagem unitária de um composto da invenção na forma de um comprimido pode compreender os seguintes constituintes:

Cloridrato de alfuzosina 5 mg

Lactose 122 mg

Celulose microcristalina 36,0 mg

Carboximetilamido de sódio 7,0 mg

Polividona 9 mg

Estearato de magnésio 1,0 mg

Lisboa, 9 de Dezembro de 2011 10

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Alfuzosina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento e/ou prevenção de inflamações da bexiga.
2. Alfuzosina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida inflamação da bexiga resulta ou está associada a cistite intersticial.
3. Alfuzosina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a alfuzosina é cloridrato de alfuzosina.
4. Alfuzosina ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em doentes do sexo masculino. Lisboa, 9 de Dezembro de 2011 1