EA032511B1 - Средство для лечения дисфункции лобной доли - Google Patents

Средство для лечения дисфункции лобной доли Download PDF

Info

Publication number
EA032511B1
EA032511B1 EA201792070A EA201792070A EA032511B1 EA 032511 B1 EA032511 B1 EA 032511B1 EA 201792070 A EA201792070 A EA 201792070A EA 201792070 A EA201792070 A EA 201792070A EA 032511 B1 EA032511 B1 EA 032511B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
cognitive impairment
dementia
parkinson
compound
Prior art date
Application number
EA201792070A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792070A1 (ru
Inventor
Такако Хорита
Original Assignee
Киова Хакко Кирин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. filed Critical Киова Хакко Кирин Ко., Лтд.
Publication of EA201792070A1 publication Critical patent/EA201792070A1/ru
Publication of EA032511B1 publication Critical patent/EA032511B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает средство для лечения и/или профилактики, например, дисфункции лобной доли (например, когнитивного нарушения (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, когнитивного нарушения, вызванного хроническим стрессом, деменции с тельцами Леви, прогрессирующего надъядерного паралича, лобно-височной деменции и т.д.) и т.д.), болезни телец Леви (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.) и т.д., которое содержит соединение, представленное формулой (I), или соответствующую фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Description

Настоящее изобретение предлагает средство для лечения и/или профилактики, например, дисфункции лобной доли (например, когнитивного нарушения (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона (например, исполнительной дисфункции, расстройства памяти (в частности, краткосрочного расстройства памяти), нарушения зрительного пространственного восприятия, расстройства обоняния и т.д.), когнитивного нарушения, вызванного хроническим стрессом, деменции с тельцами Леви, прогрессирующего надъядерного паралича, лобно-височной деменции и т.д.) и т.д.), болезни телец Леви (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.) и т.д.
Уровень техники
Префронтальная кора лобной доли головного мозга несет ответственность за когнитивные функции (например, понимание, суждение, способность вычисления, ориентация, исполнительная функция и т.д.). Нейротрансмиттеры, такие как дофамин, серотонин, норэпинефрин, гамма-аминомасляная кислота и т.д., принимают участие в функции префронтальной коры, и недостаток указанных веществ вызывает когнитивное нарушение. Например, согласно сообщениям, у пожилых людей наблюдается корреляция ухудшения функции дофамина и ухудшения когнитивной функции (Атепсап 1оитпа1 о£ РкусЫаЦу 155:3, р. 344 (1998)). Кроме того, согласно сообщениям, с ухудшением функции дофамина в медиальной префронтальной коре могут быть связаны когнитивное нарушение в болезни Паркинсона и когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом (АтсЫуек о£ №иго1оду, 57, р,470 (2000); 1оитиа1 о£ №иго8с1епсе, 20(4), р. 1568 (2000)). Согласно сообщениям, существует недостаток дофамина в медиальной префронтальной коре пациентов с болезнью Паркинсона с деменцией и пациентов с деменцией с тельцами Леви (№иго1оду, 74, р. 885 (2010)).
α-Синуклеин представляет собой белок, присутствующий в больших количествах во внутримозговых пресинаптических окончаниях и принимающий участие в синаптической пластичности и нейтротрансмиссии (1оитпа1 о£ Сйетюа1 №игоапа1оту, 42, р. 242 (2011)). α-Синуклеинопатия представляет собой общий термин нейродегенеративных болезней, характеризуемых накоплением и образованием агрегатов α-синуклеина, и соответствующие примеры представляют собой болезни телец Леви (например, болезнь Паркинсона с деменцией, болезнь диффузных телец Леви, деменция с тельцами Леви, нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви, и т.д.), множественная системная атрофия (например, оливопонтоцеребеллярная атрофия, стриатонигральная дегенерация, синдром ШаяДрейджера и т.д.) и т.д.
При болезни телец Леви тельца Леви, содержащие агрегаты α-синуклеина в качестве основного компонента обнаруживаются в нервных клетках, а при множественной системной атрофии, αсинуклеинположительные внутриклеточные тельца обнаруживаются в глиальных клетках. Разнообразные симптомы, такие как паркинсонизм, когнитивное нарушение, автономный симптом, мозжечковая атаксия и т.д., проявляются в зависимости от уровня распределения указанных патологий (Раткткопшт апб ге1а!еб бщотбега, 2081, р. 862 (2014)).
Считается, что когнитивное нарушение при болезнях телец Леви включает дофаминэргическую и холинэргическую гипофункции в лобной доле (Втат, 137, р. 2493 (2014); Ыеиго1оду, 74, р. 885 (2010)). Префронтальная кора лобной доли головного мозга представляет собой область, ответственную за когнитивные функции (например, понимание, суждение, способность вычисления, ориентация, исполнительная функция и т.д.). Нейротрансмиттеры, такие как дофамин, серотонин, норэпинефрин, гамма-аминомасляная кислота и т.д., принимают участие в функции префронтальной коры, и недостаток указанных веществ вызывает когнитивное нарушение.
С другой стороны, что касается соотношения между рецептором аденозина А2А и когнитивной функции, как известно, мыши с недостатком рецептора аденозина А2А проявляют улучшение рабочей памяти (непатентный документ 1). Известно, что производное триазолотриазина, проявляющее антагонистическую активность по отношению к рецептору аденозина А2А, улучшает состояние крыс с краткосрочным расстройством социальной памяти при повышенном артериальном давлении (непатентный документ 2). Кроме того, известно, что истрадефиллин, антагонист рецептора аденозина А2А, проявляет активность в отношении подавления нейродегерерации (см., например, патентный документ 1), улучшая эффект при когнитивном нарушении в болезни Паркинсона (непатентный документ 3) и т.д.
Известно, что соединение, представленное формулой (I), проявляет сродство к рецепторам аденозина А2А и производит терапевтический эффект при болезни Паркинсона (патентный документ 2). Кроме того, известно, что данное соединение представляет собой средство, пригодное для применения в целях лечения и/или профилактики нарушения движений (патентный документ 3).
- 1 032511
о
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы.
Патентный документ 1. ^О 99/12546.
Патентный документ 2. ^О 2005/063743.
Патентный документ 3. ^О 2010/126082.
Непатентные документы.
Непатентный документ 1. Бгат Кезеагсй, 2009, νοί. 1303, р. 74.
Непатентный документ 2. Вейауюига1 Бгат Кезеагсй, 2005, νοί. 159, р. 197.
Непатентный документ 3. РзусйорйагшасоЬду, 2013, νοί. 230, р. 345.
Сущность изобретения
Проблемы, решаемые изобретением.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить средство для лечения и/или профилактики, например, дисфункции лобной доли (например, когнитивного нарушения (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона (например, исполнительной дисфункции, расстройства памяти (в частности, краткосрочного расстройства памяти), нарушения зрительного пространственного восприятия, расстройства обоняния и т.д.), когнитивного нарушения, вызванного хроническим стрессом, деменции с тельцами Леви, прогрессирующего надъядерного паралича, лобно-височной деменции и т.д.) и т.д.), болезни телец Леви (например, когнитивного нарушение в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.) и т.д.
Средства решения проблем.
Настоящее изобретение представляет собой следующие пп.(1)-(52).
(1) Средство для лечения и/или профилактики дисфункции лобной доли, включающее соединение, представленное формулой (I)
(И или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, в качестве активного ингредиента.
(2) Средство по п.(1), в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение.
(3) Средство по п.(2), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона, когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич или лобно-височную деменцию.
(4) Средство по п.(2), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
(5) Средство по п.(4), в котором когнитивное нарушение в болезни Паркинсона представляет собой исполнительную дисфункцию, расстройство памяти, нарушение зрительного пространственного восприятия или расстройство обоняния.
(6) Средство по п.(2), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом.
(7) Средство по п.(2), в котором когнитивное нарушение представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(8) Средство по п.(1), в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение вследствие ухудшения функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
(9) Средство для лечения и/или профилактики болезни телец Леви, включающее соединение, представленное формулой (I)
(И или соответствующую фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(10) Средство по п.(9), в котором болезнь телец Леви представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
- 2 032511 (11) Средство по п.(9), в котором болезнь телец Леви представляет собой болезнь диффузных телец Леви.
(12) Средство по п.(9), в котором болезнь телец Леви представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(13) Средство по п.(9), в котором болезнь телец Леви представляет собой нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви.
(14) Способ лечения и/или профилактики дисфункции лобной доли, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I)
(И или соответствующей фармацевтически приемлемой соли.
(15) Способ по п.(14), в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение.
(16) Способ по п.(15), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона, когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич или лобно-височную деменцию.
(17) Способ по п.(15), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
(18) Способ по п.(17), в котором когнитивное нарушение в болезни Паркинсона представляет собой исполнительную дисфункцию, расстройство памяти, нарушение зрительного пространственного восприятия или расстройство обоняния.
(19) Способ по п.(15), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом.
(20) Способ по п.(15), в котором когнитивное нарушение представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(21) Способ по п.(14), в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение вследствие ухудшения функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
(22) Способ лечения и/или профилактики болезни телец Леви, включающий стадию введения эффективного количества соединения, представленного формулой (I)
(И или соответствующей фармацевтически приемлемой соли.
(23) Средство по п.(22), в котором болезнь телец Леви представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
(24) Средство по п.(22), в котором болезнь телец Леви представляет собой болезнь диффузных телец Леви.
(25) Средство по п.(22), в котором болезнь телец Леви представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(26) Средство по п.(22), в котором болезнь телец Леви представляет собой нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви.
(27) Соединение, представленное формулой (I)
(И или соответствующая фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении и/или профилактике дисфункции лобной доли.
(28) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(27), в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение.
(29) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(28), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона, когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич или лобно-височную деменцию.
- 3 032511 (30) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(28), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
(31) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(30), в котором когнитивное нарушение в болезни Паркинсона представляет собой исполнительную дисфункцию, расстройство памяти, нарушение зрительного пространственного восприятия или расстройство обоняния.
(32) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(28), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом.
(33) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(28), в котором когнитивное нарушение представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(34) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(27), в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение вследствие ухудшения функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
(35) Соединение, представленное формулой (I)
или соответствующая фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении и/или профилактике болезни телец Леви.
(36) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль по п.(35), болезнь телец Леви представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
по котором (37) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая болезнь телец Леви представляет собой болезнь диффузных телец Леви.
(38) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая болезнь телец Леви представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(39) Соединение или соответствующая фармацевтически приемлемая соль соль по
п.(35),
п.(35), в болезнь телец Леви представляет собой нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви. (40) Применение соединения, представленного формулой (I) соль по
п.(35), котором котором котором
или соответствующей фармацевтически приемлемой соли в изготовлении средства и/или профилактики дисфункции лобной доли.
(41) Применение по п.(40), в котором дисфункция лобной доли представляет собой для лечения когнитивное нарушение.
(42) Применение по п.(41), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона, когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич или лобно-височную деменцию.
(43) Применение по п.(41), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
(44) Применение по п.(43), в котором когнитивное нарушение в болезни Паркинсона представляет собой исполнительную дисфункцию, расстройство памяти, нарушение зрительного пространственного восприятия или расстройство обоняния.
(45) Применение по п.(41), в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом.
(46) Применение по п.(41), в котором когнитивное нарушение представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(47) Применение по п.(40), в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение вследствие ухудшения функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
(48) Применение соединения, представленного формулой (I)
(И или соответствующей фармацевтически приемлемой соли в изготовлении средства для лечения и/или профилактики болезни телец Леви.
- 4 032511 (49) Применение по п.(48), в котором болезнь телец Леви представляет собой когнитивное нарушение в болезни Паркинсона.
(50) Применение по п.(48), в котором болезнь телец Леви представляет собой болезнь диффузных телец Леви.
(51) Применение по п.(48), в котором болезнь телец Леви представляет собой деменцию с тельцами Леви.
(52) Применение по п.(48), в котором болезнь телец Леви представляет собой нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви.
Эффект изобретения
Согласно настоящему изобретению, предлагается средство для лечения и/или профилактики и т.д. дисфункции лобной доли (например, когнитивного нарушения (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона (например, исполнительной дисфункция, расстройства памяти (в частности, краткосрочного расстройства памяти), нарушения зрительного пространственного восприятия, расстройства обоняния и т.д.), деменции с тельцами Леви, когнитивного нарушения, вызванного хроническим стрессом, прогрессирующего надъядерного паралича, лобно-височной деменции и т.д.) и т.д.), болезни телец Леви (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.) и т.д., которое включает соединение, представленное формулой (I)
(И или соответствующую фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Средство для лечения и/или профилактики согласно настоящему изобретению может использоваться, например, для лечения и/или профилактики болезней, таких как дисфункция лобной доли и т.д., помимо прочих, когнитивное нарушение вследствие ухудшения функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
Вариант осуществления изобретения
Примеры дисфункции лобной доли согласно настоящему изобретению включают когнитивное нарушение (например, когнитивное нарушение в болезни Паркинсона (например, исполнительная дисфункция, расстройство памяти (в частности, краткосрочное расстройство памяти), нарушение зрительного пространственного восприятия, расстройство обоняния и т.д.), когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич, лобно-височную деменцию и т.д.) и т.д. Указанные болезни связаны с ухудшением функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
Примеры болезни телец Леви согласно настоящему изобретению включают когнитивное нарушение в болезни Паркинсона, болезнь диффузных телец Леви, деменцию с тельцами Леви, нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви, и т.д.
Далее соединение, представленное формулой (I), иногда упоминается как соединение (I).
Фармацевтически приемлемая соль соединения (I) представляет собой, например, фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, соль металла, соль аммония, соль присоединения органического амина, соль присоединения аминокислоты и т.д. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты соединения (I) включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфат, фосфат и т.д., соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат, метансульфонат и т.д., и т. п. Примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и т.д., соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния, соль кальция и т.д., соль алюминия, соль цинка и т.д. Примеры фармацевтически приемлемых солей аммония включают соли аммония, тетраметиламмония и т.д., примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения органических аминов включают соли присоединения морфолина, пиперидина и т.д., и примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения аминокислот включают соли присоединения лизина, глицина, фенилаланина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.д.
Соединение (I) или соответствующие фармацевтически приемлемые соли, используемые согласно настоящему изобретению, могут быть получены, например, способом, описанным в примере 504 МО 2005/063743.
Когда является желательной соль соединения (I), и соединение (I) получают в форме соли, она должна быть лишь непосредственно очищена, или когда соединение (I) получают в свободной форме, его растворяют или суспендируют в подходящем растворителе и добавляют кислоту или основание с образованием соли, которую выделяют и очищают.
Кроме того, соединение (I) или соответствующая фармацевтически приемлемая соль может присутствовать в форме аддукта с водой или разнообразными растворителями, и такой аддукт может
- 5 032511 также использоваться в качестве средства для лечения и/или профилактики согласно настоящему изобретению.
Далее представительный фармакологический эффект соединения (I) конкретно разъясняется посредством экспериментальных примеров.
Экспериментальный пример 1.
Эффект соединения (I) в испытании на распознавание объектов с использованием крысы с поражением медиальных префронтальных дофаминэргических нервных окончаний.
Испытание на распознавание объектов известно как система оценки когнитивной функции с использованием свойств животного по намеренному исследованию нового объекта (Вейауюига1 Вташ Вс5саге11 31, р. 47 (1988)). Животное помещают в устройство, содержащее два идентичных объекта, и позволяют ему свободно исследовать их (начальное исследование), после чего один из объектов в устройстве заменяют объектом, имеющим иную форму (новый объект), и животному позволяют свободно исследовать его (испытательное исследование). Когда животное запоминает форму объекта, присутствующего в начальном испытании, оно проявляет свойство исследования нового объекта в течение более продолжительного времени. В данном испытании такое свойство оценивается как показатель когнитивной функции. Крыса с поражением медиальных префронтальных дофаминэргических нервных окончаний, используемая в данном испытании, проявляет уменьшение содержание дофамина и базовый уровень высвобождения дофамина из медиальной префронтальной коры головного мозга, а также расстройства рабочей памяти, и она рассматривается как модель, отражающая ухудшение функция префронтальной коры (Р8усйорйаттасо1оду, 230, р. 345 (2013)).
Подготовка животной модели.
Крысе СЭ(8Э)1С8 (самец, С11аг1е5 Ктует) внутриперитонеально вводили пентобарбитал натрия (Токуо Сйеш1са1 1пйи81гу Со., Ы4., в дозе 30 мг/кг), и под анестезией на ее головной мозг прикрепляли стереотаксическое устройство (8К.-6, ЫатщЫде кадаки к1ка1 кепкуикйо). Используя насос для микроинъекций (СМА/100, Сатпед1е МеЛсше), дофаминэргический нейротоксин 6-гидроксидофамина гидрохлорид (6-ΘΗΌΑ, 81дта-А1±тсй) вводили в течение приблизительно 1 мин в следующие точки (1) 3,2 мм спереди, 0,8 мм слева сбоку и 3,0 мм снизу, (2) 3,2 мм спереди, 0,8 мм справа сбоку и 3,0 мм снизу, (3) 3,2 мм спереди, 0,8 мм слева сбоку и 5,0 мм снизу, (4) 3,2 мм спереди, 0,8 мм справа сбоку и 5,0 мм снизу, (5) 4,2 мм спереди, 0,8 мм слева сбоку и 4,0 мм снизу, и (6) 4,2 мм спереди, 0,8 мм справа сбоку и 4,0 мм снизу, в каждом случае от брегмы крысы, получающей повреждение дофаминэргических нервных окончаний в медиальной префронтальной коре головного мозга. Получали раствор 6-ΘΗΌΑ в концентрации 4 мкг/мкл и вводили его при скорости потока 1 мкл/мин в течение 1 мин, а затем выдерживали в течение 1 мин. В группе с имитацией операции катетер из нержавеющей стали вводили в точки с такими же координатами. В данном случае, чтобы предотвратить поражение норадренергических нейронов, дезипрамина гидрохлорид (81дта-АИпсй, 25 мг/кг) вводили внутриперитонеально приблизительно за 30 мин до введения 6-ΘΗΌΑ. Рассчитанные объемы доз пентобарбитала натрия и дезипрамина гидрохлорида составляли 1 и 5 мл/кг массы тела, измеренной в день введения. Крыс использовали для исследования эффективности после восстановительного периода, составляющего не менее 5 суток после операции.
Испытание на распознавание объектов.
Использовали желто-белое устройство круглой формы (диаметр 82 см, высота 20 см). В качестве объектов использовали бутылочку из коричневого стекла (диаметр 5 см, высота 8 см) и серую агатовую ступку (диаметр 8,5 см, высота 5 см). Два объекта помещали в устройство на расстоянии 20 см от стенки. Устройство и объекты использовали для каждого исследования после очистки раствором 50% этанола.
Чтобы крысы привыкли к экспериментальному устройству, их выдерживали в нем в течение 3 суток до испытания. За 60 мин до испытания соединение (I) (суспендированное в водном растворе 0,5 мас./об.% метилцеллюлозы 400 (МС) и дозированное в расчете 0,5 мл на 100 г массы тела крыс в день введения) перорально вводили в дозе 0,3 мг/кг, или растворитель (водный раствор 0,5 мас./об.% МС), не содержащий исследуемое соединение, перорально вводили в дозе 0,5 мл на 100 г массы тела крыс в день введения. Два идентичных объекта помещали в устройство, и крыс помещали туда же, позволяя им свободно исследовать объекты в течение 10 мин (начальное исследование), а затем их помещали обратно в домашнюю клетку. Через 3 мин объект, имеющий такую же форму, как объект, присутствовавший в начальном исследовании (знакомый объект), и объект, имеющий иную форму (новый объект) помещали в устройство, и крыс помещали туда же, позволяя им свободно исследовать объекты в течение 3 мин (испытательное исследование). Измеряли время, расходуемое на исследование (обнюхивание) каждого объекта крысами в испытательном исследовании, и вычисляли процентное отношение к полному времени исследования. Для анализа данных использовали только данные крыс, у которых полное время исследования составляло не менее 5 секунд в испытательном исследовании.
Результаты.
Табл. 1 представляет относительное время исследования знакомого объекта и нового объекта по отношению к полному времени исследования как среднее значение ± среднеквадратическая погрешность. В статистическом анализе использовали программное обеспечение для статистического
- 6 032511 анализа 8А8 (выпуск 9,1,3, 8Л8 ИъШШс 1пс.). Для сравнения времени исследования знакомого объекта и нового объекта, исследование парного 1-критерия осуществляли после подтверждения нормального распределения по критерию Шапиро-Уилка. Уровень статистической значимости определяли при р < 0,05.
Таблица 1
Воздействие соединения (I) на время исследования
Группа Операция/введение Относительное время исследования(%) Число животных (крысы)
знакомый объект новый объект
имитация операции имитация операции/растворитель 31,76 ± 3,98 68,24 ± 3,98 10
введение растворителя поражение/растворитель 49,12 ± 3,53 50,88 ± 3,53 10
введение соединения (I) поражение/соединение (I) 34,97 ± 2,88 65,03 ± 2,88 10
В таблице поражение означает, что осуществляли операцию по поражению дофаминэргических нервных окончаний в медиальной префронтальной коре головного мозга.
В группе, подвергнутой имитации операции, время исследования нового объекта было значительно более продолжительным, чем время исследования знакомого объекта (р < 0,01). В группе, получившей растворитель, время исследования объектов не различалось. С другой стороны, в группе, получившей соединение (I), время исследования нового объекта было значительно более продолжительным, чем время исследования знакомого объекта (р < 0,001).
Посредством вышеупомянутого испытания было подтверждено, что соединение (I) улучшает состояние после когнитивного нарушения вследствие ухудшения функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
Таким образом, соединение (I) или соответствующая фармацевтически приемлемая соль считается пригодным для использования в целях лечения и/или профилактики дисфункции лобной доли, например, когнитивного нарушения (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона (например, исполнительной дисфункции, расстройства памяти (в частности, краткосрочного расстройства памяти), нарушения зрительного пространственного восприятия, расстройства обоняния и т.д.), когнитивного нарушения, вызванного хроническим стрессом, деменции с тельцами Леви, прогрессирующего надъядерного паралича, лобно-височной деменции и т.д.) и т.д.
Экспериментальный пример 2.
Эффект соединения (I) в модели α-синуклеинопатии.
Согласно литературе (8с1епсе, 338, р. 949 (2012); Вейауюга1 Вгаш Кеехр1оге, 208, р. 274 (2010)), получена животная модель, способная подтверждать эффект лечения и/или профилактики αсинуклеинопатии, например, болезни телец Леви (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменция с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.).
Соответствующую дозу α-синуклеина (гРерйбе, 8-100) или ΝΆΟ61-95 (заказной, 8щша). растворенного в содержащем фосфатный буфер физиологическом растворе (РВ8), вводили в полосатое тело или боковой желудочек головного мозга самцов мышей 8ЬС: ШК, чтобы индуцировать когнитивное нарушение и/или нарушение движений. После подтверждения индуцированной патологии мышам вводили соответствующую дозу соединения (I). Улучшение состояния мышей через несколько часов после введения подтверждали путем фармакологической оценки поведения, такой как Υ-образный лабиринт, величина самопроизвольной двигательной активности, САТ^АЬК и т.д.
На основании вышеупомянутого испытания можно подтвердить, что соединение (I) производит лечебный и/или профилактический эффект на α-синуклеинопатию, например, болезнь телец Леви (например, когнитивное нарушение в болезни Паркинсона, болезнь диффузных телец Леви, деменцию с тельцами Леви, нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви, и т.д.) и т.д.
Экспериментальный пример 3.
Эффект соединения (I) в модели α-синуклеинопатии.
Согласно литературе (8с1епсе, 338, р. 949 (2012); Вейауюга1 Вгаш Кеехр1оге, 208, р. 274 (2010)), получена животная модель, способная подтверждать эффект лечения и/или профилактики αсинуклеинопатии, например, болезни телец Леви (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.), следующим образом.
Когнитивную функцию оценивали, используя задание самопроизвольного чередования. Задание самопроизвольного чередования известно как система оценки когнитивной функции с использованием свойств животного намеренно исследовать новую среду (№иго8с1епсе апб ВюЬейауюга1 Ке\зе\\'5 28, р. 497 (2004)). То есть, если животное запоминает рукав, в который оно ранее входило в исследовании в Υ
- 7 032511 образном лабиринте, поведение самопроизвольного входа в другой рукав выражается показателем поведения чередования, что используется как показатель когнитивной функции. Двигательную функцию оценивали, анализируя функцию походки в естественных условиях передвижения с использованием системы анализа походки.
Подготовка животной модели.
ΝΆΟ61-95 (заказной, 81дта) растворяли в РВ8, получая раствор 4 мкг/мкл ΝΆΟ61-95.
Под внутриперитонеальной анестезией 50 мг/кг пентобарбитала (8отпореп1у1, КуотЙ8И8е1уаки) вводили 5 мкл раствора ΝΆΟ61-95, используя шприц НатШоп (10 мкл), снабженный двойной иглой (270, длина иглы 3 мм) в правый боковой желудочек головного мозга самцов мышей 8ЬС:1СЯ (1араи 8ЬС) в течение приблизительно 1 мин и выдерживали в течение 1 мин, чтобы индуцировать когнитивное нарушение и/или нарушение движений. Имитационной группе вводили 5 мкл РВ8.
Задание самопроизвольного чередования: оценка когнитивной функции.
Использовали Υ-образный лабиринт с тремя рукавами, имеющими стенки, изготовленные из черной акриловой пластмассы (высота 20 см, длина 25 см, ширина 5 см) и соединенные под углом 120°.
Мышей приносили в экспериментальное помещение за день до испытания для привыкания. Мышей помещали у края какого-либо из рукавов Υ-образного лабиринта и позволяли им свободно исследовать лабиринт в течение 7 мин. Вход всех четырех конечностей мыши в один рукав определяли как вход в рукав, регистрируя последовательность входа мышей в рукав. Поведение непрерывного входа во все три из различных рукавов определяли как поведение самопроизвольного чередования, и процентный показатель поведения чередования вычисляли по следующей расчетной формуле.
Поведение чередования (%)=[число самопроизвольных актов чередования/(число входов в рукава 2)]х100.
Для вычисления поведения чередования использовали только данные мышей, имеющих в сумме не менее 10 входов в рукава.
Анализ походки: оценка двигательной функции.
Использовали систему анализ походки (Са1^а1к ХТ, версия 9.1, №1би5). Систему составляла дорожка с зависимым от давления люминесцентным стеклом и источником света, люминесцентный потолок, высокочувствительная высокоскоростная камера и аналитическое программное обеспечение, и походку анализировали, оцифровывая яркость света, излучаемого зависимым от давления люминесцентным стеклом в ответ на давление. Данные о походке автоматически регистрировали и анализировали, используя аналитическое программное обеспечение, только когда мыши совершали прямолинейное движение без остановки в заданной области на дорожке.
Мышей приносили в экспериментальное помещение без освещения и оставляли для привыкания в течение не менее чем одного часа. Мышей помещали в устройство и позволяли им свободно двигаться до получения данных о 6 перемещениях для каждой мыши. Использовали данные о трех первых пригодных для анализа перемещениях и вычисляли среднее значение. Согласно литературе о нарушении движений при болезни Паркинсона для животной модели (1оитиа1 о£ Вютебюа1 8с1епсе 17, р. 9 (2010)), уменьшение максимальной площади контакта (полная площадь поверхности определенной лапы в момент максимального контакта лапы) и площадь отпечатка (полная площадь поверхности отпечатка лапы), а также изменение типа походки (последовательность контакта 4 лап) использовали как показатели нарушения движений.
Применение лекарственного средства.
За 60 мин до испытания соединение (I) (суспендированное в водном растворе 0,5 мас./об.% метилцеллюлозы 400 (МС) и дозированное в расчете 0,5 мл на 100 г массы тела мышей в день введения) перорально вводили в дозе 0,1 мг/кг, или растворитель (водный раствор 0,5 мас./об.% МС), не содержащий исследуемое соединение, перорально вводили в дозе 0,5 мл на 100 г массы тела мышей в день введения.
Результаты.
Табл. 2 представляет поведение чередования в задании самопроизвольного чередования как среднее значение ± среднеквадратическая погрешность. В статистическом анализе использовали программное обеспечение для статистического анализа 8А8 (выпуск 9.2, 8А8 1п81йи1е 1пс.). Для сравнения двух групп постоянство условной дисперсии предполагали по результатам критерия Фишера, а также осуществляли анализ по ΐ-критерию Стьюдента. Уровень статистической значимости определяли при р < 0,05.
Таблица 2
Эффект соединения (I) для поведения чередования
Группа Лечение/введение Поведение чередования (%) Число животных (мыши)
Имитационное лечение растворитель/растворитель 66,5 ± 1,6 16
Введение растворителя NАС61 -95/растворитель 59,6 ± 1,6 16
Введение соединения (I) NАС61-95/соединение (I) 69,5 ± 2,4 16
- 8 032511
Получившая растворитель группа проявляла существенно низкий уровень поведения чередования по сравнению с получавшей имитационное лечение группой (р < 0,01), и когнитивное нарушение было индуцировано введением ΝΆΟ61-95 лечение. С другой стороны получившая соединение (I) группа проявляла существенно высокий уровень поведения чередования по сравнению с получившей растворитель группой (р < 0,01), и было обнаружено улучшение состояния когнитивного нарушения, вызванного введением ΝΆΟ61-95.
Табл. 3 представляет каждый параметр походки в испытании походки как среднее значение ± среднеквадратическая погрешность.
Таблица 3
Эффект соединения (I) для параметров походки
Группа Имитационное лечение Введение растворителя Введение соединения (I)
лечение/введение раствори- тель/растворитель тС61- 95/растворитель тС61- 95/соединение (I)
число животных (мыши) 16 16 16
Максимальная площадь контакта правая передняя лапа 0,32 ± 0,03 0,24 ± 0,02 0,29 ± 0,02
правая задняя лапа 0,33 ± 0,03 0,27 ± 0,02 0,30 ± 0,02
левая передняя лапа 0,31 ± 0,02 0,26 ± 0,02 0,30 ± 0,02
левая задняя лапа 0,31 ± 0,02 0,24 ± 0,02 0,31 ± 0,02
Площадь отпечатка правая передняя лапа 0,43 ± 0,04 0,33 ± 0,02 0,39 ± 0,02
правая задняя лапа 0,41 ± 0,03 0,34 ± 0,03 0,37 ± 0,03
левая передняя лапа 0,42 ± 0,03 0,36 ± 0,03 0,40 ± 0,02
левая задняя лапа 0,39 ± 0,03 0,29 ± 0,03 0,38 ± 0,03
Тип походки АА 0,00 ± 0,00 2,79 ± 2,36 0,00 ± 0,00
АВ 89,91 ± 3,36 74,11 ± 8,85 81,86 ± 4,25
СА 4,18 ± 2,10 5,84 ± 2,45 13,39 ± 4,00
СВ 5,91 ± 2,30 17,26 ± 6,92 4,75 ± 1,79
АА: правая передняя лапа правая задняя лапа левая передняя лапа левая задняя лапа.
АВ: правая передняя лапа левая задняя лапа левая передняя лапа правая задняя лапа.
СА: правая передняя лапа левая передняя лапа правая задняя лапа левая задняя лапа.
СВ: правая передняя лапа левая задняя лапа правая задняя лапа левая передняя лапа.
Получившая растворитель группа проявляла существенно низкую максимальную площадь контакта и площадь отпечатка правой передней лапы и левой задней лапы по сравнению с получившей имитационное лечение группой (в обоих случаях р < 0,05), изменение типа походки (уменьшение типа АВ, увеличение типа СВ), и нарушение движений было индуцировано введением NАС61-95. С другой стороны получившая соединение (I) группа проявляла существенно низкую высокую максимальную площадь контакта и площадь отпечатка левой задней лапы по сравнению с получившей растворитель группой (р < 0,05), тенденцию к увеличению максимальной площади контакта и площади отпечатка правой передней лапы (р < 0,1), а также походку с увеличением типа АВ и уменьшением типа СВ. На основании описанных выше фактов было обнаружено улучшение состояния нарушения движений, индуцированного введением NАС61-95, в получившей соединение (I) группе.
На основании вышеупомянутого испытания было подтверждено, что соединение (I) производит эффект лечения и/или профилактики α-синуклеинопатии, например, болезни телец Леви (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.) и т.д.
Хотя соединение (I) или соответствующая фармацевтически приемлемая соль может непосредственно вводиться в чистом виде, обычно оказывается желательным изготовление разнообразных фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты используются для животных или человека.
Фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению может содержать соединение (I) или соответствующую фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного ингредиента или в форме смеси с другими активными ингредиентами. Кроме того, такие фармацевтические препараты производятся посредством смешивания активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми носителями одного или нескольких типов (такими как, например, разбавитель, растворитель, наполнитель и т.д.), и согласно любому способу, хорошо известному в области техники исследования лекарственных композиций.
- 9 032511
Что касается пути применения, желательно используется путь, который является наиболее эффективным для лечения, и который может быть пероральным или парентеральным, например, внутривенным, трансдермальным и т.д.
Примеры применяемых форм представляют собой таблетки, инъекции, наружные препараты и т.д.
Формы, подходящие для перорального введения, например, таблетки и т.д., могут быть изготовлены с применением наполнителя, такого как лактоза и т.д., разрыхлителя, такого как крахмал и т.д., смазочного материала, такого как стеарат магния и т.д., связующего материала, такого как гидроксипропилцеллюлоза и т.д., и т. п.
Формы, подходящие для парентерального введение, например, инъекции и т.д., могут производиться с применением разбавителя или растворителя, такого как солевой раствор, раствор глюкозы, смешанный водный раствор соли и глюкозы, и т.д., и т. п.
Хотя дозированная форма, подходящая для наружного препарата, не ограничивается определенным образом, могут быть упомянуты, например, мазь, крем, растирание, лосьон, компресс, пластырь, лента и т.д. Например, мазь, крем и т.д. может производиться, например, посредством растворения или смешивания и диспергирования активного ингредиента в основе, такой как медицинский вазелин и т.д.
Доза и частота введения соединения (I) или соответствующей фармацевтически приемлемой соли изменяется в зависимости от формы введения, возраста и массы тела пациентов, характера или степени симптома, подлежащего лечению, и т.д. В случае перорального введения взрослый пациент обычно принимает от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно от 0,05 до 100 мг один или несколько раз в сутки. В случае парентерального введения, такого как внутривенное введение и т.д., взрослый пациент обычно принимает от 0,001 до 1000 мг, предпочтительно от 0,01 до 100 мг один или несколько раз в сутки. В случае трансдермального введения наружный препарат, содержащий от 0,001 до 10% соединения (I) или соответствующей фармацевтически приемлемой соли, обычно применяется посредством нанесения один или несколько раз. Однако такая доза и частота введения изменяются в зависимости разнообразных вышеупомянутых условий.
Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно с представлением примеров, которые не следует рассматривать как ограничительные.
Примеры
Пример 1.
Таблетки, имеющие следующий состав, изготавливали традиционным способом. Соединение (I) (40 г), лактозу (286,8 г) и картофельный крахмал (60 г) смешивали, и в смесь добавляли водный раствор (120 г) 10% гидроксипропилцеллюлозы. Смесь перемешивали, гранулировали, высушивали и просеивали, получая гранулы для изготовления таблеток традиционным способом. Гранулы смешивали со стеаратом магния (1,2 г) и смесь превращали в таблетки, используя устройство для изготовления таблеток, имеющее пуансон диаметром 8 мм (ВТ-15, производитель Κίΐαΐδΐιί). получая таблетки, содержащие 20 мг активного ингредиента в расчете на таблетку.
Таблица 4
Состав
Соединение (I) 20 мг
Лактоза 143,4 мг
Картофельный крахмал 30 мг
Г идроксипропилцеллюлоза 6 мг
Стеарат магния 0,6 мг 200 мг
Пример 2.
Препарат для инъекций, имеющий следующий состав, изготавливали традиционным способом. Соединение (I) (1 г) смешивали с дистиллированной водой для инъекций, рН устанавливали на уровне 7, добавляя хлористоводородную кислоту и водный раствор гидроксида натрия, и дистиллированную воду для инъекций добавляли, чтобы получить полное количество 1000 мл. Полученной смесью в асептических условиях наполняли стеклянную ампулу на 2 мл, получая препарат для инъекций, содержащий 2 мг активного ингредиента в расчете на ампулу.
Таблица 5
Состав
Соединение (I)
Хлористоводородная кислота Водный раствор гидроксида натрия Дистиллированная вода для инъекций мг достаточное количество достаточное количество достаточное количество 2,00 мл
Сравнительный пример 1.
Соединение (I) было получено согласно способу, описанному в примере 504 \УО 2005/063743.
- 10 032511
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может использоваться для лечения и/или профилактики, например, дисфункции лобной доли (например, когнитивного нарушения (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона (например, исполнительной дисфункции, расстройства памяти (в частности, краткосрочного расстройства памяти), нарушения зрительного пространственного восприятия, расстройства обоняния и т.д.), когнитивного нарушения, вызванного хроническим стрессом, деменции с тельцами Леви, прогрессирующего надъядерного паралича, лобно-височной деменции и т.д.) и т.д.), болезни телец Леви (например, когнитивного нарушения в болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви, деменции с тельцами Леви, нарушения движений, связанного с болезнью телец Леви, и т.д.) и т.д.
Основу заявки на настоящий патент составляет патентная заявка № 2015-55532, поданная в Японии, содержание которой во всей своей полноте включается в настоящий документ.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения и/или профилактики дисфункции лобной доли, включающий введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I) или соответствующей фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п.1, в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение.
  3. 3. Способ по п.2, в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение при болезни Паркинсона, когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом, деменцию с тельцами Леви, прогрессирующий надъядерный паралич или лобно-височную деменцию.
  4. 4. Способ по п.2, в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение при болезни Паркинсона.
  5. 5. Способ по п.4, в котором когнитивное нарушение при болезни Паркинсона представляет собой исполнительную дисфункцию, расстройство памяти, нарушение зрительного пространственного восприятия или расстройство обоняния.
  6. 6. Способ по п.2, в котором когнитивное нарушение представляет собой когнитивное нарушение, вызванное хроническим стрессом.
  7. 7. Способ по п.2, в котором когнитивное нарушение представляет собой деменцию с тельцами Леви.
  8. 8. Способ по п.1, в котором дисфункция лобной доли представляет собой когнитивное нарушение вследствие ухудшения функции дофамина в медиальной префронтальной коре головного мозга.
  9. 9. Способ лечения и/или профилактики болезни телец Леви, включающий введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I) или соответствующей фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ по п.9, в котором болезнь телец Леви представляет собой когнитивное нарушение при болезни Паркинсона.
  11. 11. Способ по п.9, в котором болезнь телец Леви представляет собой болезнь диффузных телец Леви.
  12. 12. Способ по п.9, в котором болезнь телец Леви представляет собой деменцию с тельцами Леви.
  13. 13. Способ по п.9, в котором болезнь телец Леви представляет собой нарушение движений, связанное с болезнью телец Леви.
EA201792070A 2015-03-19 2016-03-18 Средство для лечения дисфункции лобной доли EA032511B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015055532 2015-03-19
PCT/JP2016/059788 WO2016148308A1 (en) 2015-03-19 2016-03-18 Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792070A1 EA201792070A1 (ru) 2018-01-31
EA032511B1 true EA032511B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=56919157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792070A EA032511B1 (ru) 2015-03-19 2016-03-18 Средство для лечения дисфункции лобной доли

Country Status (39)

Country Link
US (2) US20180042910A1 (ru)
EP (1) EP3270923B1 (ru)
JP (1) JP6869893B2 (ru)
KR (1) KR20170129764A (ru)
CN (1) CN107405341A (ru)
AR (1) AR103972A1 (ru)
AU (1) AU2016234211B2 (ru)
BR (1) BR112017018165A2 (ru)
CA (1) CA2978426A1 (ru)
CL (1) CL2017002351A1 (ru)
CO (1) CO2017008814A2 (ru)
CR (1) CR20170405A (ru)
CY (1) CY1124459T1 (ru)
DK (1) DK3270923T3 (ru)
DO (1) DOP2017000206A (ru)
EA (1) EA032511B1 (ru)
EC (1) ECSP17069712A (ru)
ES (1) ES2884846T3 (ru)
GE (1) GEP20197007B (ru)
HK (1) HK1249059A1 (ru)
HR (1) HRP20211340T1 (ru)
HU (1) HUE055387T2 (ru)
IL (1) IL254196A0 (ru)
JO (1) JO3544B1 (ru)
LT (1) LT3270923T (ru)
MX (1) MX2017012020A (ru)
MY (1) MY196076A (ru)
PE (1) PE20171621A1 (ru)
PL (1) PL3270923T3 (ru)
PT (1) PT3270923T (ru)
RS (1) RS62311B1 (ru)
SG (1) SG11201707012YA (ru)
SI (1) SI3270923T1 (ru)
SV (1) SV2017005527A (ru)
TN (1) TN2017000369A1 (ru)
TW (1) TWI723012B (ru)
UA (1) UA123578C2 (ru)
WO (1) WO2016148308A1 (ru)
ZA (1) ZA201706136B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113016719B (zh) * 2019-12-24 2022-08-02 复旦大学附属华山医院 一种突触核蛋白病理性快动眼睡眠行为障碍模型的制备法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1700856A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivative
EP2433938A1 (en) * 2009-04-28 2012-03-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for motor disorders
EP2474544A1 (en) * 2009-09-02 2012-07-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for anxiety disorders
EP2474543A1 (en) * 2009-09-02 2012-07-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for mood disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2264210T3 (es) 1997-09-05 2006-12-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivados de xantina para el tratamiento de la isquemia cerebral.
EP2210891A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
WO2012060844A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Biotie Therapies, Inc A2a antagonists as cognition and motor function enhancers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1700856A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivative
EP2433938A1 (en) * 2009-04-28 2012-03-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for motor disorders
EP2474544A1 (en) * 2009-09-02 2012-07-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for anxiety disorders
EP2474543A1 (en) * 2009-09-02 2012-07-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for mood disorders

Also Published As

Publication number Publication date
PE20171621A1 (es) 2017-11-02
MY196076A (en) 2023-03-13
CN107405341A (zh) 2017-11-28
AU2016234211B2 (en) 2020-08-27
TW201705957A (zh) 2017-02-16
ES2884846T3 (es) 2021-12-13
SI3270923T1 (sl) 2021-10-29
ZA201706136B (en) 2019-01-30
JO3544B1 (ar) 2020-07-05
AR103972A1 (es) 2017-06-14
LT3270923T (lt) 2021-09-10
AU2016234211A1 (en) 2017-10-12
SG11201707012YA (en) 2017-09-28
CO2017008814A2 (es) 2018-01-16
EP3270923B1 (en) 2021-05-26
US20210393606A1 (en) 2021-12-23
TN2017000369A1 (en) 2019-01-16
KR20170129764A (ko) 2017-11-27
GEP20197007B (en) 2019-07-25
JP2018508540A (ja) 2018-03-29
EA201792070A1 (ru) 2018-01-31
WO2016148308A1 (en) 2016-09-22
DK3270923T3 (da) 2021-08-23
BR112017018165A2 (pt) 2018-04-10
IL254196A0 (en) 2017-10-31
HRP20211340T1 (hr) 2021-11-26
HUE055387T2 (hu) 2021-11-29
PT3270923T (pt) 2021-08-26
RS62311B1 (sr) 2021-09-30
CR20170405A (es) 2018-01-30
UA123578C2 (uk) 2021-04-28
PL3270923T3 (pl) 2021-12-20
JP6869893B2 (ja) 2021-05-12
MX2017012020A (es) 2018-01-30
CA2978426A1 (en) 2016-09-22
CL2017002351A1 (es) 2018-03-16
US20180042910A1 (en) 2018-02-15
CY1124459T1 (el) 2022-07-22
EP3270923A4 (en) 2018-11-07
DOP2017000206A (es) 2017-12-31
HK1249059A1 (zh) 2018-10-26
TWI723012B (zh) 2021-04-01
SV2017005527A (es) 2017-10-23
EP3270923A1 (en) 2018-01-24
ECSP17069712A (es) 2018-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI791507B (zh) 使用ccr3-抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物
KR20160067103A (ko) 신경 장애를 치료하기 위한 토라세미드 및 바클로펜을 포함하는 조성물
CN106456583B (zh) 用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合
KR20140041457A (ko) 신경 장애 치료용 신규 조성물
SI21169A (sl) Nova uporaba peptidnega razreda spojine za zdravljenje alodinije ali drugih različnih vrst kronične ali fantomske bolečine
EA032511B1 (ru) Средство для лечения дисфункции лобной доли
US20200054622A1 (en) Methods and Compositions for Treating Aging-Associated Impairments Using CCR3-Inhibitors
JP7062804B2 (ja) レビー小体病の治療および／または予防剤
CN116744923A (zh) 普利多匹定及类似物用于治疗rett综合征的用途
RU2799049C2 (ru) Способы лечения изменений поведения
RU2622980C1 (ru) Средство для эффективного купирования острого и/или хронического болевого синдрома и способ его применения
CN112789044A (zh) 使用ccr3-抑制剂治疗衰老相关损伤的方法及组合物
OA18659A (en) Therapeutic Agent for Frontal Lobe Dysfunction.
WO2023049482A1 (en) Methods of treating restrictive eating disorders
WO2014155184A1 (en) Treatment for parkinson&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent