TWI723012B - 額葉功能障礙之治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種治療及/或預防劑，其係用於例如額葉功能障礙(例如認知損傷(例如在帕金森(Parkinson)氏病中的認知損傷、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體(Lewy body)失智症、進行性上眼神經核麻痺症、額顳葉失智症及類似者)及類似者)、路易體病(例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)及類似者，該治療及/或預防劑含有式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
Description
本發明關於一種治療及/或預防劑，其係用於例如額葉功能障礙(例如認知損傷(例如在帕金森氏病中的認知損傷(例如執行功能障礙、記憶障礙(特別為短期記憶障礙)、視覺空間認知損傷、嗅覺失調及類似者)、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體(Lewy body)失智症、進行性上眼神經核麻痺症、額顳葉失智症及類似者)及類似者)、路易體病(例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)及類似者。
腦額葉之前額葉皮質對認知功能(例如理解、判斷、計算能力、方向、執行功能及類似者)負責。神經傳遞質(諸如多巴胺、血清素、降腎上腺素、γ-胺基丁酸及類似者)涉及前額葉皮質的功能且缺少該等物質引起認知損傷。例如，曾報導多巴胺功能衰退與老年人中的認知功能衰退互相關聯(American Journal of Psychiatry
155：3,p.344(1998))。亦曾報導在前額葉皮質中之多巴胺功能衰退可能與帕金森氏病中的認知損傷及由長期壓力所引起的認知損傷有關(Archives of Neurology,57,p.470(2000)；The Journal of Neuroscience,20(4),p.1568(2000))。曾報導在帕金森氏病的失智症病患及路易體失智症病患之前額葉皮質中缺乏多巴胺(Neurology,74,p.885(2010))。
α-突觸核蛋白為大量存在於大腦內前突觸區中的蛋白質且涉及突觸可塑性及神經傳遞(Journal of Chemical Neuroanatomy,42,p.242(2011))。α-突觸蛋白病為以α-突觸核蛋白的累積及聚集體形成為特徵之神經退化性疾病的通用術語，且其實例包含路易體病(例如帕金森氏病失智症、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)、多發性系統退化症(例如橄欖體橋腦小腦萎縮症、黑質體退化症、夏-德(Shy-Drager)症候群及類似者)及類似者。
在路易體病中，含有α-突觸核蛋白聚集體作為主要組份之路易體發現於神經細胞中，而在多發性系統退化症中，α-突觸核蛋白陽性包涵體發現於神經膠細胞中。各種徵候(諸如帕金森氏病、認知損傷、自律神經徵候、小腦性運動失調症及類似者)係取決於該等病理的分布水平而表現出徵候本身(Parkinsonism and related disorders,20S1,p.S62(2014))。
在路易體病中的認知損傷被認為涉及額葉中
的多巴胺能及膽鹼能的功能減退(Brain,137,p.2493(2014)；Neurology,74,p.885(2010))。在腦中的額葉之前額葉皮質為負責認知功能(例如理解、判斷、計算能力、方向、執行功能及類似者)的區域。神經傳遞質(諸如多巴胺、血清素、降腎上腺素、γ-胺基丁酸及類似者)涉及前額葉皮質的功能，且缺少該等物質會引起認知損傷。
另一方面，關於腺苷酸A2A受體與認知功能之間的關係，已知腺苷酸A2A受體缺陷的小鼠顯示提高的工作記憶(非專利文件1)。已知具有腺苷酸A2A受體拮抗活性之三唑并三嗪衍生物改進在高血壓大鼠中的短期社會記憶障礙(非專利文件2)。此外，已知腺苷酸A2A受體拮抗劑伊曲茶鹼(istradefylline)對神經退化具有抑制活性(例如專利文件1)、對帕金森氏病中的認知損傷具有改進功效(非專利文件3)及類似者。
已知式(I)表示的化合物對腺苷酸A2A受體具有親和性且對帕金森氏病具有治療效果(專利文件2)。而且，已知此化合物用作為運動障礙之治療及/或預防劑(專利文件3)。
〔專利文件1〕WO 99/12546
〔專利文件2〕WO 2005/063743
〔專利文件3〕WO 2010/126082
〔非專利文件1〕“Brain Research”,2009,vol.1303,p.74
〔非專利文件2〕“Behavioural Brain Research”,2005,vol.159,p.197
〔非專利文件3〕“Psychopharmacology”,2013,vol.230,p.345
本發明的目的係提供治療及/或預防劑，其係用於例如額葉功能障礙(例如認知損傷(例如在帕金森氏病中的認知損傷(例如執行功能障礙、記憶障礙(特別為短期記憶障礙)、視覺空間認知損傷、嗅覺失調及類似者)、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症、額顳葉失智症及類似者)及類似者)、路易體病(例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫
性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)及類似者。
本發明關於下列(1)-(52)。
(1)一種用於額葉功能障礙之治療及/或預防劑，其包含式(I)表示的化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，作為活性成分。
(2)根據(1)之劑，其中額葉功能障礙為認知損傷。
(3)根據(2)之劑，其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症或額顳葉失智症。
(4)根據(2)之劑，其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷。
(5)根據(4)之劑，其中在帕金森氏病中的認知損傷為執行功能障礙、記憶障礙、視覺空間認知損傷或嗅覺失調。
(6)根據(2)之劑，其中認知損傷為由長期壓力所
引起的認知損傷。
(7)根據(2)之劑，其中認知損傷為路易體失智症。
(8)根據(1)之劑，其中額葉功能障礙為由於內側前額葉皮質中之多巴胺功能衰退的認知損傷。
(9)一種用於路易體病之治療及/或預防劑，其包含式(I)表示的化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，作為活性成分。
(10)根據(9)之劑，其中路易體病為在帕金森氏病中的認知損傷。
(11)根據(9)之劑，其中路易體病為彌漫性路易體病。
(12)根據(9)之劑，其中路易體病為路易體失智症。
(13)根據(9)之劑，其中路易體病為與路易體病相關聯的運動障礙。
(14)一種用於治療或預防額葉功能障礙之方法，其包含投予有效量的式(I)表示的化合物：
或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
(15)根據(14)之方法，其中額葉功能障礙為認知損傷。
(16)根據(15)之方法，其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症或額顳葉失智症。
(17)根據(15)之方法，其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷。
(18)根據(17)之方法，其中在帕金森氏病中的認知損傷為執行功能障礙、記憶障礙、視覺空間認知損傷或嗅覺失調。
(19)根據(15)之方法，其中認知損傷為由長期壓力所引起的認知損傷。
(20)根據(15)之方法，其中認知損傷為路易體失智症。
(21)根據(14)之方法，其中額葉功能障礙為由於內側前額葉皮質中之多巴胺功能衰退的認知損傷。
(22)一種用於治療及/或預防路易體病之方法，其包含投予有效量的式(I)表示的化合物：
或其醫藥上可接受之鹽的步驟。
(23)根據(22)之劑，其中路易體病為在帕金森氏病中的認知損傷。
(24)根據(22)之劑，其中路易體病為彌漫性路易體病。
(25)根據(22)之劑，其中路易體病為路易體失智症。
(26)根據(22)之劑，其中路易體病為與路易體病相關聯的運動障礙。
(27)一種式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其係用於治療及/或預防額葉功能障礙。
(28)根據(27)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中額葉功能障礙為認知損傷。
(29)根據(28)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症或額顳葉失智症。
(30)根據(28)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷。
(31)根據(30)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中在帕金森氏病中的認知損傷為執行功能障礙、記憶障礙、視覺空間認知損傷或嗅覺失調。
(32)根據(28)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中認知損傷為由長期壓力所引起的認知損傷。
(33)根據(28)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中認知損傷為路易體失智症。
(34)根據(27)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中額葉功能障礙為由於內側前額葉皮質中之多巴胺功能衰退的認知損傷。
(35)一種式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其係用治療及/或預防路易體病。
(36)根據(35)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中路易體病為在帕金森氏病中的認知損傷。
(37)根據(35)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中路易體病為彌漫性路易體病。
(38)根據(35)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中路易體病為路易體失智症。
(39)根據(35)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中路易體病為與路易體病相關聯的運動障礙。
(40)一種式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，
其係用於製造供額葉功能障礙用之治療及/或預防劑。
(41)根據(40)之用途，其中額葉功能障礙為認知損傷。
(42)根據(41)之用途，其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症或額顳葉失智症。
(43)根據(41)之用途，其中認知損傷為在帕金森氏病中的認知損傷。
(44)根據(43)之用途，其中在帕金森氏病中的認
知損傷為執行功能障礙、記憶障礙、視覺空間認知損傷或嗅覺失調。
(45)根據(41)之用途，其中認知損傷為由長期壓力所引起的認知損傷。
(46)根據(41)之用途，其中認知損傷為路易體失智症。
(47)根據(40)之用途，其中額葉功能障礙為由於內側前額葉皮質中之多巴胺功能衰退的認知損傷。
(48)一種式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，
其係用於製造供路易體病用之治療及/或預防劑。
(49)根據(48)之用途，其中路易體病為在帕金森氏病中的認知損傷。
(50)根據(48)之用途，其中路易體病為彌漫性路易體病。
(51)根據(48)之用途，其中路易體病為路易體失智症。
(52)根據(48)之用途，其中路易體病為與路易體
病相關聯的運動障礙。
本發明提供治療及/或預防劑及類似者，該等劑係用於額葉功能障礙(例如認知損傷(例如在帕金森氏病中的認知損傷(例如執行功能障礙、記憶障礙(特別為短期記憶障礙)、視覺空間認知損傷、嗅覺失調及類似者)、路易體失智症、由長期壓力所引起的認知損傷、進行性上眼神經核麻痺症、額顳葉失智症及類似者)及類似者)、路易體病(例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)及類似者，該等劑包含式(I)表示的化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，作為活性成分。
本發明的治療及/或預防劑可用於治療及/或預防例如下列疾病：諸如，額葉功能障礙及類似者，尤其為由於內側前額葉皮質中之多巴胺功能衰退的認知損傷。
在本發明中的額葉功能障礙之實例包括認知損傷(例如在帕金森氏病中的認知損傷(例如執行功能障礙、記憶障礙(特別為短期記憶障礙)、視覺空間認知損傷、嗅覺失調及類似者)、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症、額顳葉失智症及類似者)及類似者。該等疾病與內側前額葉皮質中之多巴胺功能衰退有關。
在本發明中的路易體病之實例包括在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者。
在下列中，式(I)表示的化合物有時稱為化合物(I)。
化合物(I)的醫藥上可接受之鹽包含例如醫藥上可接受之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽及類似者。化合物(I)的醫藥上可接受之酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及類似者；有機酸鹽，諸如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽及類似者；及類似者。醫藥上可接受之金屬鹽的實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及類似者；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽、鈣鹽及類似者；鋁鹽、鋅鹽及類似者。醫藥上可接受之銨鹽的實例包括銨、四甲基銨及類似者之
鹽，醫藥上可接受之有機胺加成鹽的實例包括與嗎啉、哌啶及類似者之加成鹽，及醫藥上可接受之胺基酸加成鹽的實例包括離胺酸、甘胺酸、苯基丙胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸及類似者之加成鹽。
用於本發明的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可以WO 2005/063743的實施例504中所述之方法製造。
當化合物(I)之鹽為所希望的且化合物(I)係以鹽形式獲得時，則僅需要直接純化，或當化合物(I)係以游離形式獲得時，則將其溶解或懸浮在適合的溶劑中，且添加酸或鹼以形成鹽，將鹽分離且純化。
化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽亦可以與水或各種溶劑的加成物形式存在，且亦可將此等加成物用作為本發明的治療及/或預防劑。
接下來，化合物(I)的代表性藥理功效係以實驗實施例的方式具體解釋。
已知物體辨識試驗為利用動物樂意探索新物體的特性之認知功能的評估系統(Behavioural Brain Research 31,p.47(1988))。將動物放入含有兩個相同物體的裝置中
且容許自由探索(習得嘗試(acquisition trial))，隨後將裝置中的物體之一改變成具有不同形狀的物體(新物體)且容許動物自由探索(試驗嘗試(test trial))。當動物記得在習得嘗試中呈現的形狀時，其顯示經較長的時間探索新物體的特性。在此試驗中，此等特性經評估為認知功能指數。在此試驗中所使用的內側前額葉多巴胺能端病變大鼠顯示降低的多巴胺含量及內側前額葉皮質之多巴胺釋放的基本水平，以及工作記憶障礙，且被認為是反映前額葉皮質功能衰退的模式(Psychopharmacology,230,p.345(2013))。
使CD(SD)IGS大鼠(雄性，Charles River)經腹膜內接受戊巴比妥鈉鹽(Pentobarbital sodium)(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.，30毫克/公斤)，且在麻醉下固定在腦部立體定位(stereotaxis)裝置(SR-6，Narishige kagaku kikai kenkyusho)上。將多巴胺能神經毒素，6-羥基多巴胺鹽酸鹽(6-OHDA，Sigma-Aldrich)使用微注射泵(CMA/100，Carnegie Medicine)經約1分鐘注射在(1)3.2毫米前部、0.8毫米左側和3.0毫米腹部，(2)3.2毫米前部、0.8毫米右側和3.0毫米腹部，(3)3.2毫米前部、0.8毫米左側和5.0毫米腹部，(4)3.2毫米前部、0.8毫米右側和5.0毫米腹部，(5)4.2毫米前部、0.8毫米左側和4.0毫米腹部，及(6)4.2毫米
前部、0.8毫米右側和4.0毫米腹部，各者係從大鼠的前囟縫合至內側前額葉皮質之病變多巴胺能端。製備4微克/微升濃度之6-OHDA，以1微升/分鐘之流速注射1分鐘且靜置1分鐘。在假操作組中，將不銹鋼導管插入相同的座標中。在此例子中，為了避免降腎上腺素能神經元病變，在6-OHDA注射前約30分鐘經腹膜內投予地昔帕明(desipramine)鹽酸鹽(Sigma-Aldrich，25毫克/公斤)。戊巴比妥鈉及地昔帕明鹽酸鹽的給量體積係以投予當天所測量之體重為基準計算出1及5毫升/公斤。使用在手術後5天以上的恢復期之後的大鼠進行效能研究。
使用圓形的黃白裝置(直徑82公分，高度20公分)。使用棕色玻璃瓶(直徑5公分，高度8公分)及灰色瑪瑙研缽(直徑8.5公分，高度5公分)作為物體。將兩個物體放置在離牆20公分的裝置中。各嘗試用的裝置及物體係在以50%乙醇清潔之後使用。
為了使大鼠熟悉實驗，在試驗前3天開始處理大鼠。在試驗前60分鐘，將化合物(I)(懸浮在0.5 w/v%之甲基纖維素400(MC)水溶液中且製備成在投予當天每100克大鼠體重計為0.5毫升)以0.3毫克/公斤之劑量經口投予，或將沒有試驗化合物的媒劑(0.5 w/v%之MC水溶液)以在投予當天每100克大鼠體重計為0.5毫升之量經口投予。將兩種相同的物體設置在裝置中，將大
鼠放入其中，容許自由探索10分鐘(習得嘗試)且放回住的籠子中。在3分鐘之後，將具有與習得嘗試中呈現的物體相同形狀的物體(熟悉的物體)及具有不同形狀的物體(新物體)放入裝置中，將大鼠放入裝置中且容許自由探索3分鐘(試驗嘗試)。測量大鼠在試驗嘗試中探索(嗅聞)各物體所花費的時間且計算相對於總探索時間的比率(%)。僅以在試驗嘗試中具有總探索時間不少於5秒的大鼠之數據用於數據分析。
表1顯示熟悉的物體及新物體探索時間相對於總探索時間之比率，以平均值±標準誤差表示。以統計分析軟體SAS(Release 9.1.3，SAS Institute Inc.)用於統計分析。在以Shapiro-Wilk試驗確定常態分佈之後，進行配對t-試驗以比較熟悉的物體及新物體的探索時間。統計顯著性水平設定在p<0.05。
在假操作組中，新物體的探索時間明顯比熟悉的物體更長(p<0.01)。在媒劑投予組中，在兩者之間的探索時間沒有差別。相對之下，在化合物(I)投予組中，新物體的探索時間明顯比熟悉的物體更長(p<0.001)。
由上述試驗確定化合物(I)改進由於內側前額葉皮質中之多巴胺功能衰退的認知損傷。
亦即，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽被認為有用於治療及/或預防額葉功能障礙，例如認知損傷(例如在帕金森氏病中的認知損傷(例如執行功能障礙、記憶障礙(特別為短期記憶障礙)、視覺空間認知損傷、嗅覺失調及類似者)、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症、額顳葉失智症及類似者)及類似者。
藉由參考文件(Science,338,p.949(2012)；Behavioral Brain Reexplore,208,p.274(2010))產生能夠確定對α-突觸蛋白病(例如路易體病，例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)之治療及/或預防功效的動物模式。
將溶解在磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)中的α-突觸核蛋
白(rPeptide，S-100)或NAC61-95(訂製，Sigma)之溶液以適當劑量注射至SLC：ICR雄性小鼠的紋狀體或側腦室中，以誘發認知損傷及/或運動障礙。在確定病理學誘發之後，將適當劑量的化合物(I)投予小鼠。在投予之後幾小時內的小鼠病理學改進係由行為藥理評估(諸如Y形迷宮、自發性行動活力量、CATWALK及類似者)來確定。
可從上述試驗確定化合物(I)對α-突觸蛋白病(例如路易體病，例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)及類似者具有治療及/或預防功效。
可藉由參考文件(Science,338,p.949(2012)；Behavioral Brain Reexplore,208,p.274(2010))而以如下方式產生能夠確定對α-突觸蛋白病(例如路易體病，例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)之治療及/或預防功效的動物模式。
認知功能係使用自發性輪替任務來評估。已知自發性輪替任務為利用動物樂意探索新環境的特性之認知功能的評估系統(Neuroscience and Biobehavioral Reviews 28,p.497(2004))。亦即，若動物記得在Y形迷宮裝置中先
前進入探索的臂時，則將自發性進入不同的臂之行為以輪替行為率表示且用作為認知功能指數。行動功能係藉由使用步態分析系統分析在自然走路狀態下的步態功能來評估。
將NAC61-95(訂製，Sigma)溶解在PBS中以製備4微克/微升之NAC61-95溶液。
在戊巴比妥(Somnopentyl，Kyoritsuseiyaku，50毫克/公斤，i.p.)麻醉下，將5微升NAC61-95溶液使用配備雙針((27G，針長度3毫米)的Hamilton注射器(10微升)經約1分鐘注射至Slc：ICR小鼠(雄性，Japan SLC)的右側腦室中且靜放1分鐘，以誘發認知損傷及/或運動障礙。將假治療組以5微升PBS注射。
使用Y形迷宮裝置，其中使用由黑色壓克力壁(高度20公分、長度25公分、寬度5公分)所組成的三個臂且分別以120度角連接。
將小鼠在試驗的前一天帶到實驗室中以便於習慣。將小鼠放在Y形迷宮裝置的任一臂之頂端且容許在迷宮內自由探索7分鐘。以小鼠的所有四肢皆進入一個臂中被定義為進入臂中且記錄小鼠進入臂中的順序。以連續進入所有三個不同的臂之行為被定義為自發性輪替行為，且輪替行
為的百分比係由下列的計算公式計算。
僅以總共進入臂10次以上的小鼠之數據用於輪替行為的計算。
使用步態分析系統(CatWalk XT，9.1版，Noldus)。該系統係由具有壓力依賴性發光玻璃及光源之走道、高敏感性高速攝影機及分析軟體所構成，且步態係藉由以壓力依賴性發光玻璃反應壓力所發射之光的亮度數字化來分析。步態數據僅在小鼠於走道上的預定範圍內直線前進而不停止時自動記錄且以軟體分析。
將小鼠帶到沒有光的實驗室中且以超過1小時習慣。將小鼠放入裝置中且容許自由行走，直到每隻小鼠獲得6個跑動數據為止。使用最初三個可分析的跑動數據且計算平均值。藉由參考關於在帕金森氏病動物模式中的運動障礙之文件(Journal of Biomedical Science 17,p.9(2010))，使用降低的最大接觸面積(特定的爪在爪的最大接觸瞬間之總表面積)及爪印面積(爪印的總表面積)，以及改變的步態圖案(4個爪接觸的順序)作為運動障礙指數。
在試驗前60分鐘，將化合物(I)(懸浮在0.5 w/v%之MC水溶液中且製備成在投予當天每100克小鼠體重計為0.5毫升)以0.1毫克/公斤之劑量經口投予，或將沒有試驗化合物的媒劑(0.5 w/v%之MC水溶液)在投予當天每100克小鼠體重計為0.5毫升之量經口投予。
表2顯示在自發性輪替任務中的輪替行為，以平均值±標準誤差表示。以標準的分析軟體SAS(Release 9.2，SAS Institute Inc.)用於統計分析。從F-試驗的結果推斷用於兩組比較的等變異性且進行司徒登(Student)氏t-試驗。統計顯著性水平設定在p<0.05。
媒劑投予組顯示與假治療組相比而明顯較低的輪替行為(p<0.01)，且以NAC61-95處理誘發認知損傷。相對之下，化合物(I)投予組顯示與媒劑投予組相比而明顯較高的輪替行為(p<0.01)，且發現以NAC61-
95處理的認知損傷得到改進。
表3顯示在步態試驗中之各步態參數，以平均值±標準誤差表示。
媒劑投予組與假治療組相比顯示：明顯較小之右前爪和左後爪的最大接觸面積及步態面積(二者p<0.05)，改變的步態圖案(降低的圖案AB，增加的圖案CB)，及以NAC61-95處理誘發運動障礙。相反地，化合物(I)投予組與媒劑投予組相比顯示：明顯較大之左後爪的最大接觸面積及步態面積(p<0.05)，以右前爪傾向大的最大接觸面積及步態面積(p<0.1)，且具有增
加的圖案AB及降低的圖案CB之步態圖案。從上述的化合物(I)投予組中發現以NAC61-95處理誘發之認知損傷得到改進。
可從上述試驗確定化合物(I)可對α-突觸蛋白病(例如路易體病，例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)及類似者具有治療及/或預防功效。
雖然化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可單獨直接投予，但是通常希望以各種醫藥製劑形式提供。將此等醫藥製劑用於動物或人類。
本發明的醫藥製劑可含有單獨為活性成分或為與任何其他活性成分之混合物的化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽。另外，此種醫藥製劑可藉由將活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如稀釋劑、溶劑、賦形劑及類似者)混合且根據藥物調配研究技術領域中熟知的任何方法而製得。
希望使用對治療最有效的途徑作為投予途徑，其可為經口或非經腸，例如經靜脈內、經皮及類似者。
投予形式的實例包括錠劑、注射液、外用製劑及類似者。
適合於經口投予之形式(例如錠劑及類似者)可使用賦形劑(諸如乳糖及類似者)、崩解劑(諸如澱粉及類似者)、潤滑劑(諸如硬脂酸鎂及類似者)、結合劑(諸如
羥丙基纖維素及類似者)及類似者來製造。
適合於非經腸投予之形式(例如注射液及類似者)可使用稀釋劑或溶劑(諸如鹽溶液、葡萄糖溶液、鹽水與葡萄糖溶液之混合物及類似者)及類似者來製造。
雖然適合於外用製劑的劑型未受到特別的限制，但是可以提到例如軟膏、乳膏、搽劑、洗劑、泥敷劑、硬膏劑、膠帶及類似者。例如，軟膏、乳膏及類似者可藉由例如將活性成分溶解或混合及分散在基底(諸如白凡士林及類似者)中而製得。
化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的劑量及投予頻率係取決於投予形式、病患的年齡和體重、欲治療之徵候的本性或嚴重性及類似者而改變。在經口途徑的例子中，通常將0.01-1000毫克，較佳為0.05-100毫克每天投予成人一至數次。在非經腸投予的例子中，諸如經靜脈內投予及類似者，通常將0.001-1000毫克，較佳為0.01-100毫克每天投予成人一至數次。在經皮投予的例子中，含有0.001-10%之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽的外用製劑通常係藉由塗抹一至數次而投予。然而，此等劑量及投予頻率係取決於上述各種條件而改變。
本發明係藉由參考實施例而於下文更詳細解釋，不應將該等解釋為限制。
具有下列組成物的錠劑係以習知的方法製得。將化合物(I)(40克)、乳糖(286.8克)及馬鈴薯澱粉(60克)混合，且將10%之羥丙基纖維素水溶液(120克)添加至其中。將混合物捏合、成粒、乾燥且過篩，以習知的方式給出用於製錠的顆粒。將顆粒與硬脂酸鎂(1.2克)混合且將混合物以具有8毫米衝頭的製錠機(由Kikusui製造，RT-15)製錠，以給出錠劑(每一錠劑含有20毫克活性成分)。
具有下列組成物的注射液係以習知的方法製得。將化合物(I)(1克)與可注射的蒸餾水混合，pH係藉由添加氫氯酸及氫氧化鈉水溶液而調整至7，且添加可注射的
蒸餾水以達成1000毫升總量。將所獲得的混合物以2毫升無菌填充至玻璃小瓶中，以給出注射液(每一小瓶含有2毫克活性成分)。
化合物(I)係根據WO 2005/063743的實施例504中所述之方法獲得。
本發明可用於治療及/或預防例如額葉功能障礙(例如認知損傷(例如在帕金森氏病中的認知損傷(例如執行功能障礙、記憶障礙(特別為短期記憶障礙)、視覺空間認知損傷、嗅覺失調及類似者)、由長期壓力所引起的認知損傷、路易體失智症、進行性上眼神經核麻痺症、額顳葉失智症及類似者)及類似者)、路易體病(例如在帕金森氏病中的認知損傷、彌漫性路易體病、路易體
失智症、與路易體病相關聯的運動障礙及類似者)及類似者。
本申請案係以在日本申請之專利申請案號2015-55532為基礎，將其內容完整併入本文中。
Claims (3)
- 一種式(I)表示的化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，
- 根據請求項1之用途，其中該路易體病為彌漫性路易體病。
- 根據請求項1之用途，其中該路易體病為路易體失智症。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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