KR20170129764A - 전두엽 기능장애에 대한 치료 작용제 - Google Patents

전두엽 기능장애에 대한 치료 작용제 Download PDF

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다카코 호리타
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 함유하는, 예를 들어 전두엽 기능장애 (예를 들어, 인지 장애 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매 등) 등), 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등) 등에 대한 치료 및/또는 예방 작용제를 제공한다.

Description

전두엽 기능장애에 대한 치료 작용제
본 발명은, 예를 들어 전두엽 기능장애 (예를 들어, 인지 장애 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애 (예를 들어, 실행 기능장애, 기억 장애 (특히 단기 기억 장애), 시공간 인지 장애, 후각 장애 등), 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매 등) 등), 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등) 등에 대한 치료 및/또는 예방 작용제에 관한 것이다.
뇌의 전두엽의 전전두 피질은 인지 기능 (예를 들어, 이해, 판단, 계산 능력, 방향, 실행 기능 등)을 담당한다. 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린, 감마-아미노부티르산 등의 신경전달물질은 전전두 피질의 기능에 수반되며, 이들 물질의 부족은 인지 장애를 초래한다. 예를 들어, 도파민 기능의 저하 및 인지 기능의 저하는 고령자에서 상관관계가 있는 것으로 보고된 바 있다 (American Journal of Psychiatry 155:3, p.344 (1998)). 또한, 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하는 가능하게는 파킨슨병에서의 인지 장애 및 만성 스트레스로 인한 인지 장애와 관련되어 있는 것으로 보고된 바 있다 (Archives of Neurology, 57, p.470 (2000); The Journal of Neuroscience, 20(4), p.1568 (2000)). 도파민은 파킨슨병 치매 환자 및 루이 소체 치매 환자의 전전두 피질에서 결핍되어 있는 것으로 보고된 바 있다 (Neurology, 74, p.885 (2010)).
α-시뉴클레인은 뇌내 시냅스전 말단에 다량으로 존재하며 시냅스 가소성 및 신경전달에 수반되는 단백질이다 (Journal of Chemical Neuroanatomy, 42, p.242 (2011)). α-시뉴클레인병증은 α-시뉴클레인의 축적 및 응집 형성을 특징으로 하는 신경변성 질환에 대한 일반적 용어이며, 그의 예는 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병 치매, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등), 다계통 위축 (예를 들어, 올리브교뇌소뇌 위축, 선조체흑질 변성, 샤이-드래거 증후군 등) 등을 포함한다.
루이 소체 질환에서는, α-시뉴클레인 응집체를 주요 성분으로서 함유하는 루이 소체가 신경 세포에서 발견되고, 다계통 위축에서는, α-시뉴클레인-양성 봉입체가 신경교 세포에서 발견된다. 이들 병리상태의 분포 수준에 따라, 파킨슨증, 인지 장애, 자율신경 증상, 소뇌 운동실조 등의 다양한 증상이 그 자체로 나타난다 (Parkinsonism and related disorders, 20S1, p.S62 (2014)).
루이 소체 질환에서의 인지 장애는 전두엽에서의 도파민성 및 콜린성 기능저하를 수반하는 것으로 여겨진다 (Brain, 137, p.2493 (2014); Neurology, 74, p.885 (2010)). 뇌의 전두엽의 전전두 피질은 인지 기능 (예를 들어, 이해, 판단, 계산 능력, 방향, 실행 기능 등)을 담당하는 영역이다. 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린, 감마-아미노부티르산 등의 신경전달물질은 전전두 피질의 기능에 수반되며, 이들 물질의 부족은 인지 장애를 초래한다.
다른 한편으로는, 아데노신 A2A 수용체와 인지 기능 사이의 관계와 관련하여, 아데노신 A2A 수용체 결핍 마우스는 증가된 작업 기억을 나타내는 것으로 공지되어 있다 (비특허문헌 1). 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 갖는 트리아졸로트리아진 유도체는 고혈압 래트에서 단기 사회 기억 장애를 개선시키는 것으로 공지되어 있다 (비특허문헌 2). 게다가, 아데노신 A2A 수용체 길항제인 이스트라데필린은 신경변성에 대한 억제 활성 (예를 들어, 특허문헌 1), 파킨슨병에서의 인지 장애에 대한 개선 효과 (비특허문헌 3) 등을 갖는 것으로 공지되어 있다.
화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물은 아데노신 A2A 수용체에 대해 친화도를 갖는 것으로 공지되어 있으며, 파킨슨병에 대한 치료 효과를 갖는다 (특허문헌 2). 또한, 이러한 화합물은 운동 장애에 대한 치료 및/또는 예방 작용제로서 유용한 것으로 공지되어 있다 (특허문헌 3).
Figure pct00001
WO 99/12546 WO 2005/063743 WO 2010/126082
"Brain Research", 2009, vol. 1303, p.74 "Behavioural Brain Research", 2005, vol. 159, p.197 "Psychopharmacology", 2013, vol. 230, p.345
본 발명의 목적은, 예를 들어 전두엽 기능장애 (예를 들어, 인지 장애 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애 (예를 들어, 실행 기능장애, 기억 장애 (특히 단기 기억 장애), 시공간 인지 장애, 후각 장애 등), 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매 등) 등), 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등) 등에 대한 치료 및/또는 예방 작용제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 (1) - (52)에 관한 것이다.
(1) 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 전두엽 기능장애에 대한 치료 및/또는 예방 작용제.
Figure pct00002
(2) (1)에 있어서, 전두엽 기능장애가 인지 장애인 작용제.
(3) (2)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애, 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비 또는 전두측두엽 치매인 작용제.
(4) (2)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애인 작용제.
(5) (4)에 있어서, 파킨슨병에서의 인지 장애가 실행 기능장애, 기억 장애, 시공간 인지 장애 또는 후각 장애인 작용제.
(6) (2)에 있어서, 인지 장애가 만성 스트레스로 인한 인지 장애인 작용제.
(7) (2)에 있어서, 인지 장애가 루이 소체 치매인 작용제.
(8) (1)에 있어서, 전두엽 기능장애가 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하로 인한 인지 장애인 작용제.
(9) 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 루이 소체 질환에 대한 치료 및/또는 예방 작용제.
Figure pct00003
(10) (9)에 있어서, 루이 소체 질환이 파킨슨병에서의 인지 장애인 작용제.
(11) (9)에 있어서, 루이 소체 질환이 미만성 루이 소체 질환인 작용제.
(12) (9)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 치매인 작용제.
(13) (9)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애인 작용제.
(14) 유효량의 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 전두엽 기능장애의 치료 및/또는 예방 방법.
Figure pct00004
(15) (14)에 있어서, 전두엽 기능장애가 인지 장애인 방법.
(16) (15)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애, 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비 또는 전두측두엽 치매인 방법.
(17) (15)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애인 방법.
(18) (17)에 있어서, 파킨슨병에서의 인지 장애가 실행 기능장애, 기억 장애, 시공간 인지 장애 또는 후각 장애인 방법.
(19) (15)에 있어서, 인지 장애가 만성 스트레스로 인한 인지 장애인 방법.
(20) (15)에 있어서, 인지 장애가 루이 소체 치매인 방법.
(21) (14)에 있어서, 전두엽 기능장애가 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하로 인한 인지 장애인 방법.
(22) 유효량의 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 루이 소체 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
Figure pct00005
(23) (22)에 있어서, 루이 소체 질환이 파킨슨병에서의 인지 장애인 작용제.
(24) (22)에 있어서, 루이 소체 질환이 미만성 루이 소체 질환인 작용제.
(25) (22)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 치매인 작용제.
(26) (22)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애인 작용제.
(27) 전두엽 기능장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00006
(28) (27)에 있어서, 전두엽 기능장애가 인지 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(29) (28)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애, 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비 또는 전두측두엽 치매인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(30) (28)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(31) (30)에 있어서, 파킨슨병에서의 인지 장애가 실행 기능장애, 기억 장애, 시공간 인지 장애 또는 후각 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(32) (28)에 있어서, 인지 장애가 만성 스트레스로 인한 인지 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(33) (28)에 있어서, 인지 장애가 루이 소체 치매인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(34) (27)에 있어서, 전두엽 기능장애가 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하로 인한 인지 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35) 루이 소체 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00007
(36) (35)에 있어서, 루이 소체 질환이 파킨슨병에서의 인지 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(37) (35)에 있어서, 루이 소체 질환이 미만성 루이 소체 질환인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(38) (35)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 치매인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(39) (35)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(40) 전두엽 기능장애에 대한 치료 및/또는 예방 작용제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
Figure pct00008
(41) (40)에 있어서, 전두엽 기능장애가 인지 장애인 용도.
(42) (41)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애, 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비 또는 전두측두엽 치매인 용도.
(43) (41)에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애인 용도.
(44) (43)에 있어서, 파킨슨병에서의 인지 장애가 실행 기능장애, 기억 장애, 시공간 인지 장애 또는 후각 장애인 용도.
(45) (41)에 있어서, 인지 장애가 만성 스트레스로 인한 인지 장애인 용도.
(46) (41)에 있어서, 인지 장애가 루이 소체 치매인 용도.
(47) (40)에 있어서, 전두엽 기능장애가 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하로 인한 인지 장애인 용도.
(48) 루이 소체 질환에 대한 치료 및/또는 예방 작용제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
Figure pct00009
(49) (48)에 있어서, 루이 소체 질환이 파킨슨병에서의 인지 장애인 용도.
(50) (48)에 있어서, 루이 소체 질환이 미만성 루이 소체 질환인 용도.
(51) (48)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 치매인 용도.
(52) (48)에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애인 용도.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 전두엽 기능장애 (예를 들어, 인지 장애 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애 (예를 들어, 실행 기능장애, 기억 장애 (특히 단기 기억 장애), 시공간 인지 장애, 후각 장애 등), 루이 소체 치매, 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매 등) 등), 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등) 등에 대한 치료 및/또는 예방 작용제 등이 제공된다.
Figure pct00010
본 발명의 치료 및/또는 예방 작용제는, 예를 들어 전두엽 기능장애 등의 질환, 특히 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하로 인한 인지 장애의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.
본 발명에서의 전두엽 기능장애의 예는 인지 장애 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애 (예를 들어, 실행 기능장애, 기억 장애 (특히 단기 기억 장애), 시공간 인지 장애, 후각 장애 등), 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매 등) 등을 포함한다. 이들 질환은 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하와 관련되어 있다.
본 발명에서의 루이 소체 질환의 예는 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등을 포함한다.
하기에서, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물은 때때로 화합물 (I)로 지칭될 것이다.
화합물 (I)의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 제약상 허용되는 산 부가염, 금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포괄한다. 화합물 (I)의 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트 등의 무기 산 염, 아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 등의 유기 산 염 등을 포함한다. 제약상 허용되는 금속 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등의 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염, 아연 염 등을 포함한다. 제약상 허용되는 암모늄 염의 예는 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 포함하고, 제약상 허용되는 유기 아민 부가염의 예는 모르폴린, 피페리딘 등과의 부가염을 포함하고, 제약상 허용되는 아미노산 부가염의 예는 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루탐산 등의 부가염을 포함한다.
본 발명에 사용되는 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 WO 2005/063743의 실시예 504에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I)의 염을 원하며 화합물 (I)이 염 형태로 수득되는 경우에는, 단지 직접 정제하는 것이 필요하거나, 또는 유리 형태로서 수득되는 경우에는, 화합물 (I)을 적합한 용매 중에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 염을 형성하고, 이를 단리 및 정제한다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 물 또는 다양한 용매와의 부가물 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 부가물이 또한 본 발명의 치료 및/또는 예방 작용제로서 사용될 수 있다.
이어서, 화합물 (I)의 대표적인 약리학적 효과를 실험예로서 구체적으로 설명한다.
[실험예 1] 내측 전전두 도파민성 말단-파손 래트를 사용하는 물체 인식 시험에서의 화합물 (I)의 효과
물체 인식 시험은 새로운 물체를 기꺼이 탐색하는 동물의 특성을 이용하는 인지 기능의 평가 시스템으로서 공지되어 있다 (Behavioural Brain Research 31, p.47 (1988)). 동물을 2개의 동일한 물체를 함유하는 장치에 넣고, 자유롭게 탐색하도록 하고 (획득 시행), 그 후 장치 내의 물체 중 1개를 상이한 형상을 갖는 물체 (새로운 물체)로 바꾸고, 동물을 자유롭게 탐색하도록 하였다 (시험 시행). 동물이 획득 시행에서 제시된 물체의 형상을 기억하는 경우에는, 새로운 물체를 더 장시간 동안 탐색하는 특성을 나타낸다. 본 시험에서, 이러한 특성은 인지 기능의 지표로서 평가된다. 본 시험에 사용되는 내측 전전두 도파민성 말단-파손 래트는 내측 전전두 피질의 도파민 함량 및 기저 도파민 방출 수준의 감소, 뿐만 아니라 작업 기억 장애를 나타내며, 전전두 피질의 기능 저하를 반영하는 모델인 것으로 여겨진다 (Psychopharmacology, 230, p. 345 (2013)).
<동물 모델의 제조>
CD(SD)IGS 래트 (수컷, 찰스 리버(Charles River))에게 펜토바르비탈 나트륨 염 (도쿄 케미칼 인더스트리 캄파니, 리미티드(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 30 mg/kg)을 복강내 투여하고, 마취 하에 뇌 정위 장치 (SR-6, 나리시게 가가쿠 기카이 겡큐쇼(Narishige kagaku kikai kenkyusho)) 상에 고정하였다. 마이크로주사 펌프 (CMA/100, 카네기 메디슨(Carnegie Medicine))를 사용하여, 도파민성 신경독소인 6-히드록시도파민 히드로클로라이드 (6-OHDA, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))를 래트의 브레그마 봉합으로부터 각각 (1) 3.2 mm 전방, 0.8 mm 좌측 및 3.0 mm 하방, (2) 3.2 mm 전방, 0.8 mm 우측 및 3.0 mm 하방, (3) 3.2 mm 전방, 0.8 mm 좌측 및 5.0 mm 하방, (4) 3.2 mm 전방, 0.8 mm 우측 및 5.0 mm 하방, (5) 4.2 mm 전방, 0.8 mm 좌측 및 4.0 mm 하방, 및 (6) 4.2 mm 전방, 0.8 mm 우측 및 4.0 mm 하방에 약 1분에 걸쳐 주사하여, 내측 전전두 피질에서의 도파민성 말단을 파괴하였다. 6-OHDA는 4 μg/μL의 농도로 제조하고, 1 μL/분의 유량으로 1분에 걸쳐 주사하고, 1분 동안 정치시켰다. 모의 수술군에서는, 스테인레스 캐뉼라를 동일한 좌표에 삽입하였다. 이러한 경우에, 노르아드레날린성 뉴런의 파괴를 방지하기 위해, 데시프라민 히드로클로라이드 (시그마-알드리치, 25 mg/kg)를 6-OHDA 주사 약 30분 전에 복강내 투여하였다. 펜토바르비탈 나트륨 및 데시프라민 히드로클로라이드의 투여 용량은 투여일에 측정된 체중을 기준으로 하여 1 및 5 mL/kg으로 계산되었다. 래트를 수술후 5일 이상의 회복 기간 후에 효능 연구에 사용하였다.
<물체 인식 시험>
원 형상을 갖는 황백색 장치 (직경 82 cm, 높이 20 cm)를 사용하였다. 물체로서는, 갈색 유리 병 (직경 5 cm, 높이 8 cm) 및 회색 마노 막자사발 (직경 8.5 cm, 높이 5 cm)을 사용하였다. 2개의 물체를 벽으로부터 20 cm에 장치에 넣었다. 장치 및 물체는 50% 에탄올로 세정한 후에 각각의 시행에 사용하였다.
래트를 실험자에게 익숙해지게 하기 위해, 이들을 시험 3일 전에 핸들링하였다. 시험 60분 전에, 화합물 (I) (0.5 w/v% 메틸셀룰로스 400 (MC) 수용액 중에 현탁되고, 투여일의 래트 체중 100 g당 0.5 mL로 제조됨)을 0.3 mg/kg의 용량으로 경구 투여하거나, 또는 시험 화합물을 함유하지 않는 비히클 (0.5 w/v% MC 수용액)을 투여일의 래트 체중 100 g당 0.5 mL로 경구 투여하였다. 2개의 동일한 물체를 장치에 설치하고, 래트를 넣고, 10분 동안 자유롭게 탐색하도록 하고 (획득 시행), 다시 홈 케이지에 넣었다. 3분 후, 획득 시행에 제시된 물체의 형상과 동일한 형상을 갖는 물체 (익숙한 물체) 및 상이한 형상을 갖는 물체 (새로운 물체)를 장치에 넣고, 래트를 장치에 넣고, 3분 동안 자유롭게 탐색하도록 하였다 (시험 시행). 시험 시행에서 래트의 각각의 물체의 탐색 (냄새맡기)에 소비한 시간을 측정하고, 총 탐색 시간에 대한 비율 (%)을 계산하였다. 데이터 분석을 위해, 단지 시험 시행에서 5초 이상의 총 탐색 시간을 갖는 래트의 데이터만을 사용하였다.
<결과>
표 1은 총 탐색 시간에 대한 익숙한 물체 및 새로운 물체 탐색 시간의 비율을 평균 ± 표준 오차로 제시한다. 통계적 분석을 위해, 통계적 분석 소프트웨어 SAS (릴리즈 9.1.3, SAS 인스티튜트 인크.(SAS Institute Inc.))를 사용하였다. 익숙한 물체 및 새로운 물체의 탐색 시간의 비교를 위해, 대응표본 t-검정을 샤피로-윌크(Shapiro-Wilk) 검정에 의한 정규 분포의 확인 후에 수행하였다. 통계적 유의성의 수준은 p<0.05로 설정되었다.
표 1
탐색 시간에 대한 화합물 (I)의 효과
Figure pct00011
표에서, "파괴"는 내측 전전두 피질에서의 도파민성 말단의 파괴 수술을 수행하였음을 의미함.
모의 수술군에서, 새로운 물체의 탐색 시간은 익숙한 물체의 것보다 유의하게 더 길었다 (p<0.01). 비히클 투여군에서, 탐색 시간은 이들 사이에서 상이하지 않았다. 대조적으로, 화합물 (I) 투여군에서, 새로운 물체의 탐색 시간은 익숙한 물체의 것보다 유의하게 더 길었다 (p<0.001).
상기 언급된 시험에 의해, 화합물 (I)은 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하로 인한 인지 장애를 개선시키는 것으로 확인되었다.
즉, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전두엽 기능장애, 예를 들어 인지 장애 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애 (예를 들어, 실행 기능장애, 기억 장애 (특히 단기 기억 장애), 시공간 인지 장애, 후각 장애 등), 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매 등) 등의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
[실험예 2] α-시뉴클레인병증 모델에서의 화합물 (I)의 효과
문헌 [Science, 338, p.949 (2012); Behavioral Brain Reexplore, 208, p.274 (2010)]을 참조하여, α-시뉴클레인병증, 예를 들어 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등)에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 확인할 수 있는 동물 모델을 생성시켰다.
포스페이트 완충 염수 (PBS) 중에 용해된 α-시뉴클레인 (rPeptide, S-100) 또는 NAC61-95 (맞춤형, 시그마)의 용액의 적절한 용량을 SLC: ICR 수컷 마우스의 선조체 또는 측뇌실에 주사하여, 인지 장애 및/또는 운동 장애를 유도하였다. 병리상태 유도를 확인한 후, 화합물 (I)의 적절한 용량을 마우스에게 투여하였다. 투여 후 몇 시간에서의 마우스의 병리상태의 개선을 Y-미로, 자발적 운동 활성의 양, 캣워크(CATWALK) 등의 행동 약리학적 평가에 의해 확인하였다.
상기 언급된 시험으로부터, 화합물 (I)이 α-시뉴클레인병증, 예를 들어 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등) 등에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 갖는 것을 확인할 수 있다.
[실험예 3] α-시뉴클레인병증 모델에서의 화합물 (I)의 효과
문헌 [Science, 338, p.949 (2012); Behavioral Brain Reexplore, 208, p.274 (2010)]을 참조하여, α-시뉴클레인병증, 예를 들어 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등)에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 확인할 수 있는 동물 모델을 하기와 같이 생성시켰다.
인지 기능은 자발적 교대 과제를 사용하여 평가하였다. 자발적 교대 과제는 새로운 환경을 기꺼이 탐색하는 동물의 특성을 이용하는 인지 기능의 평가 시스템으로서 공지되어 있다 (Neuroscience and Biobehavioral Reviews 28, p. 497 (2004)). 즉, 동물이 Y-미로 장치에서 탐색 시에 이전에 진입했던 아암을 기억하는 경우에는, 상이한 아암으로 자발적 진입의 행동은 교대 행동 비율에 의해 표현되며, 인지 기능의 지표로서 사용된다. 운동 기능은 보행 분석 시스템을 사용하여 자연 보행 조건에서 보행 기능을 분석함으로써 평가하였다.
<동물 모델의 제조>
NAC61-95 (맞춤형, 시그마)를 PBS 중에 용해시켜 4 μg/μL NAC61-95 용액을 제조하였다.
펜토바르비탈 (솜노펜틸(Somnopentyl), 교리츠세이야쿠(Kyoritsuseiyaku), 50 mg/kg, i.p.) 마취 하에, NAC61-95 용액 5 μL를 이중 바늘 (27G, 바늘 길이 3 mm)을 구비한 해밀턴(Hamilton) 시린지 (10 μL)를 사용하여 Slc:ICR 마우스 (수컷, 일본 SLC)의 우측뇌실에 약 1분에 걸쳐 주사하고, 1분 동안 정치시켜, 인지 장애 및/또는 운동 장애를 유도하였다. 모의 처리군에는 5 μL의 PBS를 주사하였다.
<자발적 교대 과제: 인지 기능의 평가>
흑색 아크릴 벽으로 제조된 3개의 아암 (높이 20 cm, 길이 25 cm, 폭 5 cm)이 각각 120도 각도로 접속되어 있는 Y-미로 장치를 사용하였다.
마우스를 습관화 시험 전날에 실험실에 유입하였다. 마우스를 Y-미로 장치의 임의의 아암의 팁에 놓고, 7분 동안 미로에서 자유롭게 탐색하도록 하였다. 마우스의 모든 4개의 다리가 1개의 아암으로 진입한 것을 아암으로의 진입으로서 정의하고, 마우스가 아암으로 진입한 순서를 기록하였다. 모든 3개의 상이한 아암으로 연속적으로 진입하는 행동을 자발적 교대 행동으로서 정의하고, 교대 행동의 백분율을 하기 계산식에 의해 계산하였다.
Figure pct00012
교대 행동의 계산을 위해, 단지 10회 이상의 총 아암 진입을 갖는 마우스의 데이터만을 사용하였다.
<보행 분석: 운동 기능의 평가>
보행 분석 시스템 (캣워크 XT, ver.9.1, 놀더스(Noldus))을 사용하였다. 시스템은 압력 의존성 발광 유리 및 광원을 갖춘 통로, 발광 천장, 고감도 고속 카메라 및 분석 소프트웨어로 구성되며, 보행은 압력에 감응하여 압력 의존성 발광 유리에 의해 방출된 광의 밝기를 디지털화함으로써 분석하였다. 보행 데이터를 자동 기록하였으며, 분석 소프트웨어에 의해 단지 마우스가 통로 상의 미리 결정된 영역에서 정지하지 않으면서 직진 운동하였을 때만을 분석하였다.
마우스를 무광 실험실에 유입하고, 1시간 이상 동안 습관화시켰다. 마우스를 장치에 넣고, 각각의 마우스에 대해 6개의 구동 데이터가 수득될 때까지 자유롭게 보행하도록 하였다. 가장 이른 3개의 분석가능한 구동 데이터를 사용하고, 평균을 계산하였다. 파킨슨병 동물 모델에서의 운동 장애에 관한 문헌 (Journal of Biomedical Science 17, p. 9 (2010))을 참조하여, 최대 접촉 면적 (최대 발 접촉의 순간에서의 특정 발의 총 표면적) 및 발자국 면적 (발자국의 총 표면적)의 감소, 뿐만 아니라 보행 패턴 (4개의 발의 접촉 순서)의 변화를 운동 장애의 지표로서 사용하였다.
<약물 처리>
시험 60분 전에, 화합물 (I) (0.5 w/v% MC 수용액 중에 현탁되고, 투여일의 마우스 체중 100 g당 0.5 mL로 제조됨)을 0.1 mg/kg의 용량으로 경구 투여하거나, 또는 시험 화합물을 함유하지 않는 비히클 (0.5 w/v% MC 수용액)을 투여일의 마우스 체중 100 g당 0.5 mL로 경구 투여하였다.
<결과>
표 2는 자발적 교대 과제에서의 교대 행동을 평균 ± 표준 오차로 제시한다. 통계적 분석을 위해, 통계적 분석 소프트웨어 SAS (릴리즈 9.2, SAS 인스티튜트 인크.)를 사용하였다. 2개의 군의 비교를 위해, 등분산성을 F-검정의 결과로부터 추정하고, 스튜던트 t-검정을 수행하였다. 통계적 유의성의 수준은 p<0.05로 설정되었다.
표 2
교대 행동에 대한 화합물 (I)의 효과
Figure pct00013
비히클 투여군은 모의 처리군에 비해 유의하게 낮은 교대 행동을 나타내었으며 (p<0.01), NAC61-95 처리에 의해 인지 장애가 유도되었다. 대조적으로, 화합물 (I) 투여군은 비히클 투여군에 비해 유의하게 높은 교대 행동을 나타내었으며 (p<0.01), NAC61-95 처리에 의한 인지 장애의 개선이 발견되었다.
표 3은 보행 시험에서의 각각의 보행 파라미터를 평균 ± 표준 오차로 제시한다.
표 3
보행 파라미터에 대한 화합물 (I)의 효과
Figure pct00014
AA: 우측 앞발 →우측 뒷발 →좌측 앞발 →좌측 뒷발
AB: 우측 앞발 →좌측 뒷발 →좌측 앞발 →우측 뒷발
CA: 우측 앞발 →좌측 앞발 →우측 뒷발 →좌측 뒷발
CB: 우측 앞발 →좌측 뒷발 →우측 뒷발 →좌측 앞발
비히클 투여군은 모의 처리군에 비해 우측 앞발 및 좌측 뒷발의 유의하게 작은 최대 접촉 면적 및 보행 면적 (둘 다 p<0.05), 보행 패턴의 변화 (패턴 AB의 감소, 패턴 CB의 증가)를 나타내었으며, 운동 장애가 NAC61-95 처리에 의해 유도되었다. 대조적으로, 화합물 (I) 투여군은 비히클 투여군에 비해 좌측 뒷발의 유의하게 큰 최대 접촉 면적 및 보행 면적 (p<0.05), 우측 앞발의 최대 접촉 면적 및 보행 면적이 큰 경향 (p<0.1), 및 패턴 AB의 증가 및 패턴 CB의 감소를 갖는 보행 패턴을 나타내었다. 상기로부터, NAC61-95 처리에 의해 유도된 운동 장애의 개선이 화합물 (I) 투여군에서 발견되었다.
상기 언급된 시험으로부터, 화합물 (I)이 α-시뉴클레인병증, 예를 들어 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등) 등에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 갖는 것을 확인할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 직접 투여될 수 있지만, 일반적으로 바람직하게는 다양한 제약 제제로서 제공된다. 이러한 제약 제제는 동물 또는 인간에 사용된다.
본 발명의 제약 제제는 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 단독으로 또는 임의의 다른 활성 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 추가로, 이러한 제약 제제는 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (예를 들어, 희석제, 용매, 부형제 등)와 혼합함으로써, 및 약물 제제 연구의 기술 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 따라 제조된다.
투여 경로로서, 치료에 가장 효과적인 경로가 바람직하게 사용되며, 이는 경구 또는 비경구, 예를 들어 정맥내, 경피 등일 수 있다.
투여 형태의 예는 정제, 주사제, 외용 제제 등을 포함한다.
경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제 등은 락토스 등의 부형제, 전분 등의 붕해제, 스테아르산마그네슘 등의 윤활제, 히드록시프로필셀룰로스 등의 결합제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 주사제 등은 염 용액, 글루코스 용액, 염수와 글루코스 용액의 혼합물 등의 희석제 또는 용매 등을 사용하여 제조될 수 있다.
외용 제제에 적합한 투여 형태는 특별히 제한되지는 않으며, 예를 들어 연고, 크림, 도찰제, 로션, 습포제, 플라스터, 테이프 등이 언급될 수 있다. 예를 들어, 연고, 크림 등은, 예를 들어 활성 성분을 백색 페트롤라툼 등의 베이스 중에 용해 또는 혼합 및 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량 및 투여 빈도는 투여 형태, 환자의 연령 및 체중, 치료될 증상의 성질 또는 중증도 등에 따라 달라진다. 경구 경로의 경우에는, 0.01 - 1000 mg, 바람직하게는 0.05 - 100 mg이 일반적으로 성인에게 1일에 1회 내지 수회 투여된다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우에는, 0.001 - 1000 mg, 바람직하게는 0.01 - 100 mg이 일반적으로 성인에게 1일에 1회 내지 수회 투여된다. 경피 투여의 경우에는, 0.001 - 10%의 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 외용 제제가 일반적으로 1회 내지 수회 도포함으로써 투여된다. 그러나, 이러한 용량 및 투여 빈도는 상기 언급된 다양한 조건에 따라 달라진다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 상세하게 설명되며, 이는 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예
[실시예 1]
하기 조성을 갖는 정제를 통상적인 방법에 의해 제조하였다. 화합물 (I) (40 g), 락토스 (286.8 g) 및 감자 전분 (60 g)을 혼합하고, 그에 히드록시프로필셀룰로스의 10% 수용액 (120 g)을 첨가하였다. 혼합물을 혼련하고, 과립화하고, 건조시키고, 체질하여 통상적인 방법에 의해 정제화하기 위한 과립을 수득하였다. 과립을 스테아르산마그네슘 (1.2 g)과 혼합하고, 혼합물을 8 mm 펀치를 갖춘 정제화 기계 (기쿠스이(Kikusui) 제조, RT-15)에 의해 정제화하여 정제 (정제당 20 mg의 활성 성분 함유)를 수득하였다.
표 4
Figure pct00015
[실시예 2]
하기 조성을 갖는 주사제를 통상적인 방법에 의해 제조하였다. 화합물 (I) (1 g)을 주사용 증류수와 혼합하고, pH를 염산 및 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 7로 조정하고, 주사용 증류수를 총량 1000 mL가 되도록 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2 mL씩 유리 바이알에 무균 충전하여 주사제를 수득하였다 (바이알당 2 mg의 활성 성분 함유).
표 5
Figure pct00016
[참고예 1]
화합물 (I)을 WO 2005/063743의 실시예 504에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
본 발명은, 예를 들어 전두엽 기능장애 (예를 들어, 인지 장애 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애 (예를 들어, 실행 기능장애, 기억 장애 (특히 단기 기억 장애), 시공간 인지 장애, 후각 장애 등), 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비, 전두측두엽 치매 등) 등), 루이 소체 질환 (예를 들어, 파킨슨병에서의 인지 장애, 미만성 루이 소체 질환, 루이 소체 치매, 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애 등) 등의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제2015-55532호에 기초하며, 그의 내용은 본원에 완전히 포함된다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 전두엽 기능장애에 대한 치료 및/또는 예방 작용제.
    Figure pct00017
  2. 제1항에 있어서, 전두엽 기능장애가 인지 장애인 작용제.
  3. 제2항에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애, 만성 스트레스로 인한 인지 장애, 루이 소체 치매, 진행성 핵상 마비 또는 전두측두엽 치매인 작용제.
  4. 제2항에 있어서, 인지 장애가 파킨슨병에서의 인지 장애인 작용제.
  5. 제4항에 있어서, 파킨슨병에서의 인지 장애가 실행 기능장애, 기억 장애, 시공간 인지 장애 또는 후각 장애인 작용제.
  6. 제2항에 있어서, 인지 장애가 만성 스트레스로 인한 인지 장애인 작용제.
  7. 제2항에 있어서, 인지 장애가 루이 소체 치매인 작용제.
  8. 제1항에 있어서, 전두엽 기능장애가 내측 전전두 피질에서의 도파민 기능의 저하로 인한 인지 장애인 작용제.
  9. 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 루이 소체 질환에 대한 치료 및/또는 예방 작용제.
    Figure pct00018
  10. 제9항에 있어서, 루이 소체 질환이 파킨슨병에서의 인지 장애인 작용제.
  11. 제9항에 있어서, 루이 소체 질환이 미만성 루이 소체 질환인 작용제.
  12. 제9항에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 치매인 작용제.
  13. 제9항에 있어서, 루이 소체 질환이 루이 소체 질환과 연관된 운동 장애인 작용제.
  14. 유효량의 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 전두엽 기능장애의 치료 및/또는 예방 방법.
    Figure pct00019
  15. 유효량의 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 루이 소체 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
    Figure pct00020
  16. 전두엽 기능장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00021
  17. 루이 소체 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00022
  18. 전두엽 기능장애에 대한 치료 및/또는 예방 작용제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    Figure pct00023
  19. 루이 소체 질환에 대한 치료 및/또는 예방 작용제의 제조를 위한, 화학식 (I)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    Figure pct00024
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