JP2000501707A - グリシン捕捉性アンタゴニストを用いる拒絶性および認知性精神分裂病症候群の処置 - Google Patents

グリシン捕捉性アンタゴニストを用いる拒絶性および認知性精神分裂病症候群の処置

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Abstract

(57)【要約】 精神病と精神分裂病の症候群の処置のためにグリシン捕捉アンタゴニストが投与される。

Description

【発明の詳細な説明】 グリシン捕捉性アンタゴニストを用いる拒絶性 および認知性精神分裂病症候群の処置 関連出願 この出願は1995年12月7日に出願された仮出願60/008,361号 の利益を権利請求する。 発明の背景 過去30年間にわたり、ドーパミン仮説は精神分裂病の主要な神経化学モデル となっている。ドーパミン仮説は、アンフェタミン様のドーパミン放出薬が精神 分裂病に非常に類似した精神異常状態を誘発するという知見およびドーパミンレ セプターのブロック剤(例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール等)が精神分 裂病の臨床的処置において有用であるという知見に基づくものである。ドーパミ ン仮説は、精神分裂病症候群が脳のドーパミン作用性症候群の機能高進を主とし て脳の中間縁と中間皮質領域において伝達するということを仮定する。しかしな がら、この仮説は発見的な価値はあるが、精神分裂病の臨床的処置への適用には いくつかの制約がある。第一に、アンフェタミン精神病は従命自動性精神分裂病 症候群(例えば、機能高進、幻覚等)に対してのみ的確なモデルとなる。これに対 して、アンフェタミンの投与によっては、精神分裂病においてみられる症状に類 似する機能障害または拒絶性症候群(例えば、鈍感感情、情緒的自閉症等)は進行 しない。ドーパミンのブロック剤を用いる最適な処置にもかかわらず、精神分裂 病患者の20〜50%が顕著な拒絶性(negative)症候と思考障害を示し続けると いうことは、新たな処置が必要なことを示す。第二に、大部分の精神分裂病患者 においては、ドーパミン作用性神経伝達の明白な障害はみられない。従って、ド ーパミン作用性機能高進が存在する範囲ではこの仮説は他の神経伝達系における より基本的な障害に対しては二次的なものとなるかもしれない。症候を調整しな がら抗ドーパミン作用性処置をおこなうことによってはその根底を成す精神病理 学に対処することはできない。 新しい処置法を開発する潜在的な方向性は1950年代の末期になってフェン シクリジン(PCP;エンジェルダスト)の開発によって与えられるようになった 。PCPは最初は一般的な麻酔薬として開発されたものである。最初の臨床的試 験においては、PCPと類縁薬剤(例えば、ケタミン)が精神分裂病と非常に類似 した精神病性症候群を誘発することが見出された。アンフェタミン精神病とは対 照的に、PCP精神病は拒絶性および従命自動性精神分裂病症候群に包含される 。さらに、PCPは精神分裂病にみられるタイプの機能障害を再度もたらすとい う特徴がある。PCPで誘発される精神病の根底を成すメカニズムは1979年 に脳のPCPレセプターに関する知見が最初に得られるまでほとんど未解決であ った。1980年代の初期におけるその後の研究により、PCPレセプターがN −メチル−D−アスパルテート(NMDA)型のグルタメートレセプターに関連す るイオン通路内に位置する結合部位を構成することおよびPCPとその類縁薬剤 がNMDAレセプター仲介神経伝達をブロックすることによって精神病発現薬的 効果をもたらすことが明らかにされた。これら知見に基づいて次のことが提案さ れた(文献14および5参照)。即ち、NMDAレセプター仲介神経伝達の内因性 機能障害または調節障害は精神分裂病の病因に著しく寄与し、特に、抗神経弛緩 薬的な拒絶性および認知性症候群の発現をもたらす。さらに、NMDAレセプタ ー仲介神経伝達を促進する薬剤を投与することは精神分裂病の抗神経弛緩薬的な 徴候と症候の処置に有効であるという可能性も提案された。 1987年にグリシン結合部位が発見される以前においては、その後で本発明 者によっておこなわれた投与量と同様に多量のグリシンをげっ歯類動物に投与す ることによってPCPにより誘発される行動様式とは反対の効果がもたらされる ことが判明したが(文献13参照)、このことは行動アッセイがNMDA促進剤の 抗精神病効果を敏感に反映することを示すものである。 NMDAレセプターは皮質における主要な興奮神経伝達物質として作用するグ ルタメートによって主として活性化される。しかしながら、外因性グルタメート は次の理由から効果的に投与することができない。即ち、(1)グルタメートは血 液脳関門を通過できず、また、(2)グルタメートはNMDAレセプター以外のい くつかのタイプのレセプターを活性化し、さらに(3)血液脳関門を通過するグル タメート類似体による活性化は皮質ニューロンを過度に興奮させてニューロンの 変性(興奮毒性)をもたらす。NMDAレセプター仲介神経伝達を促進させる別の 可能性のある試みは1987年にグリシンがNMDAレセプターコンプレックス におけるアロステリックモジュレーター(allosteric modulator)として作用とい う知見が得られたことによってなされた(文献7参照)。この知見に基づいて、外 因性投与グリシンがNMDAレセプター仲介増強作用を選択的に促進するので、 顕著な抗神経弛緩薬症候学的病状を示す精神分裂病患者の治療に臨床的改良がも たらされた。グリシンの使用には次の制約があった。即ち、(1)外因性投与グリ シンがどの程度までCNSを透過するのか不明であり、また、(2)NMDAレセ プター仲介神経伝達のグリシンによる調節が生体内において生理学的にどの程度 まで関連性があるのか不明であり、さらに(3)NMDAレセプター仲介神経伝達 を実際にどの程度まで促進して臨床的改良をもたらすか不明であった。 1987年にグリシン結合部位が発見された後、いくつかの小規模な臨床的試 みがなされて有用な臨床的効果が提案されたが、標準的な統計的試みによってそ の効力は証明されなかった。1988年にワジリは9ケ月にわたるオープン試験 において11人の精神分裂病患者にグリシンを5〜25g/日投与した場合の結 果を発表した(文献12参照)。この結果によれば11人のうちの4人の患者にお いては改善が認められたが、この結果についての統計的分析または対照群のデー タは得られていない。1990年にコスタらは5週間にわたるオープン試験にお いて6人の患者にグリシンを15g/日投与した結果を発表した(文献2参照)。 この結果によれば、簡易精神医学評価基準(BPRS)によって評価した症候の減 少が30%以上の従命自動性(positive)応答を示したのは2人の患者であった。 しかしながら、全体的な統計学的分析はおこなわれておらず、また、これらの発 表されたデータに基づく分析によっても統計学的に有意な効果は得られていない ことが判明している(t=1.89、p=0.12)。二重盲検法により18人の 患者にグリシンまたはプラセボを15g/日の割合で投与するその後の研究(文献 19参照)によれば、臨床グローバルインプレッション(CGI)において有意な 改善がみられたが、BPRSまたは拒絶性症候の評価のために特別に開発された 基準 である拒絶性症候用スケージュール(SANS)においては有意な改善効果はみら れなかった。これらの研究者はグリシンの効力を証明するためにはより多量のグ リシンを投与することが必要であると結論づけているが、これを追跡する研究は おこなっていない。1989年にロッセら(文献11参照)は4日〜8週間のオー プン試験において慢性の精神分裂病患者にグリシンを10.8g/日の割合で投与 したが全体的な臨床的効力はみられなかった。これらの研究者は、該治療法はグ リシンのCNS透過能が低いことによって制約されると結論づけている。199 4年までグリシンの投与量を25g/日よりも多くする臨床的研究はおこなわれ ておらず、また、グリシンを高投与量で使用することの実用性については明らか にされていなかった。 高投与量のグリシンを用いる最初の研究は1989年の8月に開始され、これ には本発明者による研究も含まれる。この研究においては、抗精神弛緩薬的症候 を示す14人の慢性精神分裂病患者に二重盲プラセボ制御法によってグリシンを 0.4g/kg/日(約30g/日)の割合で投与し、従命自動性および拒絶性症候基 準(PANSS)によって従命自動性および拒絶性症候をモニターした。この研究 により、グリシンを高投与量で投与しても十分に許容されることが明らかになっ た。さらに、グリシンを投与した患者の場合には拒絶性症候において著しい改善 がみられたが、プラセボを投与した患者の場合には類似の改善効果はみられなか ったという興味のある予備的結果が得られた。しかしながら、この研究において は、グリシン投与群とプラセボ投与群の間に有意な差異がみられなかったという 未解決な点が残されていた。この研究の結果はジャビットらによって1994年 8月に発表された(文献6参照)。 本発明者らは同時係属中の特許出願において、グリシンの過剰投与(>30g/ 日)による処置がNMDAレセプター仲介神経伝達の促進並びに精神病に関連す る病気および薬物中毒に関連する精神病、特に精神分裂病の処置に有効であるこ とを明らかにした。このことは最近おこなった2つの研究によって立証された。 ライダーマンらによる第1の研究においては(文献9参照)、ブロンクス精神病セ ンターにおいてグリシンを前記のような過剰量(30g/日)投与した研究に関与 した5人の精神分裂病患者にグリシンを60g/日の割合で投与した再挑戦処置 をおこなった。グリシンの濃度は、SANSとPANSSによって評価する従命 自動性および拒絶性症候と共にモニターした。グリシンを60g/日の割合で投 与する処置により血清中のグリシンの濃度は6.3倍に増加した。血清中のグリ シン濃度のこのような増加は1995年にドゥソウザらによって明らかにされて おり(文献3参照)、該増加はCNSグリシン濃度の約2倍となる。従って、従来 の研究において用いられた過剰投与(即ち、>30g/日)はCNSグリシン濃度 に著しい影響をもたらすためには必要である。グリシンを60g/日で投与する 処理中においては顕著な副作用は認められなかった。従って、この研究は高投与 量グリシンによる臨床的処置の実用性に関する最初の証左である。さらに、少数 の患者の場合にはSANS拒絶性症候に関して著しい改善効果がみられ(<0.0 5)、また、PANSSに関しても著しい改善傾向がみられたことはグリシンを 過剰に投与することの潜在的な効力を示すものである。 最近、おこなわれた第2の研究によれば、抗精神弛緩薬的な拒絶性症候の処置 においてグリシンを60g/日の割合で投与することの有効性に関してより明確 な証左が得られた。この研究は先のブロンクス精神病センターの精神分裂病研究 員であるウリ・ヘレスコ−レビー博士と本発明者がイスラエルのサラー・ヘルツ ォグ病院において本発明者によって開発されたプロトコルに従って共同しておこ なった。患者は二重盲クロスオーバー法によりグリシンまたはプラセボを60g /日の割合で投与することによって処置した。最初の11人の患者から得られた 結果を分析した。これらの結果によれば、精神分裂病患者におけるPANSS拒 絶性症候に関しては、グリシン処置段階中の方がプラセボ処置段階中よりも著し い低減効果がみられることが明らかになった。従って、この研究は高投与量グリ シン処置の効力に関する二重盲プラセボ制御の最初の証左を提供するものである 。精神病理学と認知性機能を含む精神分裂病症候学のその他の点においても著し い改善がみられた。処置したいずれの患者にも著しい副作用はみられなかった。 グリシンを経口投与することによる処置が精神分裂病に関して有意な臨床的利 点を有するという思想は先行文献において議論されているが、高投与量グリシン による処置が安全で、実用的で、しかも有効であるという明確な証左は前述の最 近おこなわれた2つの研究(BPCとイスラエルにおける研究)によって初めて明 らかにされた。 精神分裂病患者の50%までが神経弛緩薬を投与するその後の処置においても 著しい拒絶性および認知性症候を示した。新しく開発された薬剤、例えば、クロ ザピンおよびリスペリドンは標準的な神経弛緩薬に比べてある程度改善された効 力を示す。しかしながら、この種の薬剤の開発にもかかわらず、著しい数の精神 分裂病患者が長期の入院生活を余儀なくさせられている。グリシンを30g/日 またはそれよりも多く投与することによるこれらの患者の処置は著しい臨床的改 善効果をもたらすので、利用可能なその他の薬剤投与法により現在のところ目標 とされていない臨床的要請に応えることが可能である。 グリシンまたはグリシン前駆体として投与さたときに全CNSグリシン濃度の 増加をもたらす薬剤もしくはNMDAレセプターコンプレックスのグリシン部位 においてグリシンと置換する薬剤(例えば、グリシナミド、スレオニンおよびD −セリン)を精神病患者、例えば、精神分裂病患者に30g/日よりも高い割合で 経口投与することによって、従命自動性症候もしくは興奮に影響を及ぼすことな く拒絶性症候、うつ病および認知性機能障害に著しい改善効果をもたらすことが 判明した。これらの研究において用いたグリシンの投与量(0.8g/kg/日もし くは約60g/日)は従来のいずれの研究において用いられた投与量よりも実質的 に高い量である。さらに、グリシンを0.8g/kg/日の割合で投与することによ ってもたらされる血清中のグリシン濃度はCNSグリシン濃度の著しい増加に関 係していることが知られている濃度の範囲内である。同時係属している上記の特 許出願においてクレームされている発明によるグリシンの投与量は0.4〜2.0 g/kg/日である。 前駆体は脳中の細胞外のグリシン濃度の等価な増大をもたらすのに十分な量投 与する。 発明の概要 グリシンおよび/または前駆体の使用における制約は次の通りである。即ち、 (1)これらは多量に投与しなければならず、また、(2)外因的に投与されるグリ シンが脳内の臨界部位におけるグリシン濃度を増加させる限度を制限できるシス テムが脳内に存在する。 この出願においては、グリシン捕捉(uptake)アンタゴニスト(グリシン再捕捉 アンタゴニストおよび/またはグリシン輸送インヒビターとしても知られている )を用いてNMDAレセプター仲介神経伝達を促進させる発明を開示する。 脳内のグリシン濃度はNMDAレセプターの近傍におけるグリシンを低濃度に 維持するグリシン輸送体(AKA捕捉もしくは再捕捉ポンプ)の作用によって調節 される(文献15よび18参照)。従って、グリシン捕捉の妨害は、必然的にその 全脳もしくは正味の細胞外濃度を増加させることなくNMDAレセプターの近傍 におけるグリシン濃度を増加させる。出願人によって脳のホモジュネート中のグ リシン捕捉の有効なアンタゴニストであることが最近明らかにされた化合物であ るグリシルドデシルアミド(GDA)を用いた研究が最近おこなわれた{ジャビッ トおよびフルシアンテによる研究報文(印刷中)}。これらの研究においては、げ っ歯動物におけるPCP誘発による機能高進に対するGDAの効果、グリシンの 効果を受けやすいことが明らかにされたアッセイ系(文献20参照)およびNMD Aレセプター仲介神経伝達を促進するその他の薬剤(文献19参照)について検討 されている。グリシン(図5)およびGDA(図6)は類似の活性挙動を示し、基本 活性に影響を及ぼすことなくPCP誘発による機能高進を抑制する。しかしなが ら、GDAはグリシンよりも著しく高い活性を示す。即ち、GDAは0.05g/ kgの投与量でPCP誘発による機能高進をグリシンを0.8g/kg、投与した場合 と同じ程度まで抑制する(グリシンの投与量は臨床的試験において用いられてい る投与量である)。その他のGDAに類似する薬剤もPCP誘発による機能高進 を抑制し(図8)、その抑制能はグリシン捕捉の阻害能に比例する(図9)。これ らの知見はグリシン捕捉アンタゴニストが精神分裂病のPCP精神病様症候(例 えば、拒絶性および認知性症候)の処置においてグリシンよりも同等もしくはそ れ以上の効果をもたらすということを示す。本発明のこの態様においては、生体 外でのグリシン捕捉阻害およびげっ歯動物におけるPCP誘発による機能高進抑 制に有 効な投与量でグリシン捕捉アンタゴニストを投与してヒトの患者を処置する。脳 内には2種のグリシン捕捉系が存在する。即ち、脊髄、脳幹、間脳および網膜に おいて高濃度で発現すると共に嗅球および脳半球に低濃度で発現するGLYT1 輸送体並びに脊髄、脳幹および小脳に制限されるGLYT2輸送体である(文献 21参照)。さらに、GLYT1輸送体は部分的にはディファレンシャル・スプ ライシング(differential splicing)によって生ずる多量イソホルム(multipleis oform)中にも存在する(文献17参照)。本発明のこの態様には、GLYT1もし くはGLYT2仲介グリシン捕捉のインヒビター(該輸送体のいずれかのイソホ ルムのインヒビターを含む)が包含される。 本発明のその他の態様においては、次に例示するような他の精神医学的症状と 関連する精神病が処置される:薬物(例えば、フェンサイクリジン、ケタミンおよ びその他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよびその他の精神興奮剤並びにコカ イン)によって誘発される精神病、情動障害と関係する精神病、一時的な精神的 ストレスによる精神病、情動分裂性精神病、精神病NOS、「精神分裂病スペク トル」障害、例えば分裂質もしくは分裂型性格障害、または精神病と関連する病 気(例えば、重度のうつ病、躁うつ病的(双極性)障害、アルツハイマー病および 外傷後ストレス症)。 本発明のさらに別の態様においては、グリシン捕捉アンタゴニストが非経口投 与される。 本発明のその他の目的は以下の発明の照査医な説明によって当業者には明らか となる。 図面の説明 図1は従命自動性および拒絶性症候基準(PANSS)[ケイらによる文献8(1 987年)参照]によって測定した血清グリシン濃度(スキャッタープロット)およ び拒絶性症候(バープロット)に対するグリシンの経口投与(08g/kg/日)の効 果を示す。この測定法は鈍感な情動、感情もしくは虚脱およびスタディー#1か らの抽象的思考障害のような測定項目が含まれる。全ての統計量は対両側t−検 定(paired two tailed t-test)を用いて処理した[*p<0.1対ベースライン( 0 週)、**p<0.05対ベースライン、***p<0.01対ベースライン]。 図2A〜2Dはグリシンとプラセボを用いる二重盲補助処置中のスタディー# 2からの3−ファクターおよび全PANSS変化評点を示す(*p<0.05、* *p<0.01、***p<0.001)。 図3A〜図3Dは第1処置腕中にグリシンを投与された7人の患者についての グリシンを用いる二重盲補助処置中およびその後のプラセボ期間中における3− ファクターおよび全PANSS評点を示す。 図4A〜図4Eはグリシンとプラセボを用いる二重盲補助処置中のスタディー #2からの5−ファクタ−PANSS変化評点を示す(*p<0.05、**p< 0.01、***<p<0.001)。 図5はPCPで誘発される機能高進に対するグリシンの効果を示す。雄のBA LB/cマウスを30分の時点でグリシン(0.8g/kg)またはプラセボを用いて 前処理した(第1矢印)。PCP(5mg/kg sc.)を50分の時点で投与し(第2矢印 )、次いでげっ歯動物用自動化活動チャンバーを用いて歩行数をモニターした。 グリシンを用いて前処理したマウスの場合にはPCP誘発機能高進が約25%低 減した。 図6はPCP誘発機能高進に対するグリシルドデシルアミド(GDA)の効果を 示す。雄のBALB/cマウスをGDA(0.lg/kg)またはプラセボを用いて3 0分の時点で処理した(第1矢印)。PCP(5mg/kg i.p.)を50分の時点で投 与し(第2矢印)、次いでげっ歯動物用自動化活動チャンバーを用いて歩行数をモ ニターした。GDAの投与による前処理によってPCP誘発機能高進は約50% 低減した(グリシンの場合にみられた効果と同じパターンである)。 図7は図示した数の実験におけるPCP誘発機能高進に対するグリシンとGD Aの効果を示す。GDAの投与(0.05g/kg)によって、グリシンを0.8g/kg 投与した場合と同じ程度の活動抑制度がみられた。GDAの投与(0.1g/kg)は 約2倍有効であった。*p<0.05対PCPのみ(CTL)。***p<0.00 1対CTL。 図8はPCP誘発機能高進に対する数種のGDA類似化合物の効果を示す。こ れらの化合物の効能の順位はグリシルトリスカデシルアミド(GTA)>グリシル ドデシルアミド(GDA)>グリシルウンデシルアミド(GUA)であった。 図示9はげっ歯動物におけるPCP誘発機能高進に対する抑制効能と脳ホモジ ェネート中における[3H]グリシン捕捉の抑制効能の関係を示す。PCP誘発機 能高進の抑制効能(PCPのみの場合の%)の順位は[3H]グリシン捕捉の抑制効 能の順位と同様であった。 図10はP2シナプトソームへの[3H]グリシン捕捉およびGDAと既知のグリ シン捕捉アンタゴニストであるサルコシンによる抑制の経時変化を示す。図示す る点は各々について3回おこなった3つの別々の実験の平均値±s.e.m.を示す。 図11は図示するグリシン誘導体による[3H]グリシン捕捉の抑制を示す。図 示する点は各々について3回おこなった3つの別々の実験の平均値±s.e.m.を示 す。 図12はグリシルヘキシルアミド(GHA)またはGDAによる[3H]グリシン 捕捉の抑制を示す。150mg/kgまでの投与量ではPCPで誘発される機能高進 の拮抗においては効果のないことが知られているGHAは[3H]グリシン捕捉の 抑制に関して非常に低い効能を示した。 図13はPCPもしくはアンフェタミンで誘発される機能高進に対するGDA (O.05g/kg)による相対抑制を示す。GDAはPCPで誘発される機能高進に 対して著しい拮抗作用を示すが(***p=0.001)、アンフェタミンで誘発さ れる機能高進に対して著しい影響をもたらさなかった。PCPとアンフェタミン の不存在下では全活性は<500カウントであった。 発明の詳細な説明 投与は液体状もしくは固体状配合物または注射液(例えば、静脈内注射液)とし ておこなってもよい(この場合、常套の製剤用キャリヤーを用いてもよい)。適当 な製剤には錠剤、カプセル、経口液および非経口注射液が含まれる。錠剤とカプ セルの調製には常套の希釈剤および賦形剤等、例えば、常套のカプセルや錠剤の 調製に利用されているラクトース等を用いてもよい。経口液として投与する場合 には、風味のよい希釈剤を用いて飲みやすい配合物を調製してもよい。 本発明に係る化合物は全体的もしくは部分的にグリシン捕捉を阻害するのに十 分な量で投与される。グリシンは0.4g/kg/日以上、例えば、0.5g/kg/日 もしくはそれ以上の割合で1回〜数回、好ましくは精神分裂病患者の処置におい て0.8g/kg/日の割合で3回にわけて投与する。グリシン捕捉のアンタゴニス トの投与量はグリシンに匹敵するPCP誘発機能高進に対する抑制活性によって おおまかに決定することができる。NMDAレセプター仲介伝達の促進を評価す るための簡便なアッセイは以下に説明するスタディー#3で用いたげっ歯動物ア ッセイである。現在のところGDAは約0.025g/kg/日〜0.50g/kg/日 の割合で投与すればよいと考えられており、その他の化合物の投与量はGDAに 関連して決定される。グリシン捕捉アンタゴニストは精神病関連疾患の唯一の処 置剤として投与するか、あるいは、次のような抗精神病薬の効能を補助するため に使用する:常套の抗精神病薬、例えば、ハロペリドール[ハルドール(商標)]、 フルフェナジン[プロリキシン(商標)]、クロルプロマジン[ソラジン(商標)]お よびチオリダジン[メラリル(商標)]、異型性抗精神病薬、例えばクロザピン[ク ロザリル(商標)]およびリスペリドン[リスペリダール(商標)]、抗精神病薬投与 による副作用調整用薬剤並びに精神分裂病のような病気や疾患における症状を調 整するために一般的に使用されているその他の薬剤。 本明細書に記載のような投与量を採用する場合には、グリシン捕捉アンタゴニ ストは精神分裂病の症候、特に拒絶性症候および認知性機能障害に対して臨床的 に有用な効果をもたらす。拒絶性症候に対するグリシン捕捉アンタゴニストの有 用な効果は精神分裂病のいずれかのその他の側面、例えば従動自動性症候または 興奮に関する悪化がないときにみられる。本発明の1つの態様においては、グリ シン捕捉アンタゴニストの投与は、従来の投薬法によっては十分に応答がみられ ない症候を調整するために不定期間にわたって続行される。 本発明においては前記の障害や疾患の処置のために生物学的に許容されるグリ シン捕捉アンタゴニストが用いられる。グリシン捕捉インヒビターとしてはグリ シルアルキルアミド、例えばグリシルドデシルアミドが挙げられ、また、スタデ ィー#3で用いた他のインヒビターとしてはグリシンアルキルエステルが挙げら れ る。サルコシンのようなその他のグリシン捕捉アンタゴニストは既知である。本 発明の技術的思想を理解する当業者は薬学的に許容されるいずれかのグリシン捕 捉アンタゴニストを採用することができる。 以下の実施例は精神分裂病の処置におけるグリシンおよびグリシン捕捉アンタ ゴニストの有効性を例示的に説明するものである。 スタディー#1(ライダーマンらの前記文献参照) 方法:この研究はブロンクス(ニューヨーク)にあるブロンクス・精神病センタ ーにおいておこなわれた。インフォームド・コンセントを得た後でこの研究に参 加してあらかじめ二重盲検法においてグリシンを0.4g/kg/日の割合で投与さ れた5人の精神分裂病患者(DSM−IV)を採用した。患者の平均年令は45. 0±7.6才であり、慢性的な平均病歴は24.2±5.9年であった。いずれの 患者も重度の病状を示した(CG1>4)。すべての患者には試験の少なくとも4 週間前から抗精神病薬(クロザピン2、リペリドン2およびハロペリドール1)を 投与した。 神経弛緩薬療法と平行してグリシンを10g/日(約0.14g/kg/日)の割合 で経口投与し、3日目にはその投与量を0.2g/kg/日(約14g/日)に増加さ せた。グリシンの投与量は2日ごとに0.2g/kg/日ずつ増加させて0.8g/kg /日とし、この投与量を8週間の残存期間にわたって継続した。従命自動性およ び拒絶性症候基準(PANSS)[ケイらの文献8(1987年)参照]および拒絶性 症候の評価基準(SANS)[アンドレーゼンの文献1(1989年)参照]を用いて 隔週ごとの評価をおこなった。 錐体外路系評価基準(ERS)および異常無意識行動基準(AIMS)を用いて運 動性(motoric)副作用を評価した。全ての評価は、先のグリシン処置研究の結果 を知らせない一人の個人によっておこなった。グリシンおよび神経弛緩薬(ハロ ベリドールおよびクロザピン)の血中濃度は隔週ごとに測定した。血漿グリシン は血漿アミノ酸用液体クロマトグラフィー法(内部基準としてO−メチルセリン を用いてグリシン測定用に調整した分析法)[ハリハンらの文献4(1993年)] によって測定した。 本明細書に示す値は平均値士標準偏差である。処置の効果は両側検定対t−試 験によって決定した。 結果: グリシンの経口投与による処置によってグリシンの血中濃度は著しく増 加し(6.3倍)、この値は2〜6週にわたって安定に維持された(図1参照) 。6〜8週にかけては統計的に意義のある程度ではないが、グリシンの血中濃度 に明らかな低下がみられた。8週間の試験期間中には不都合な効果、例えば衰弱 、嘔気および鎮静はみられなかった。 SANSを用いたときには拒絶性症候において著しい改善効果がみられた(ベ ースライン: 75.8±7.2、試験後: 72.2±8.6、t=2.79、p=0. 049)。一方、PANSSを用いたときには拒絶性症候において改善傾向がみ られた(ベースライン: 31.0±2.3、試験後: 27.4±3.2、t=2.21 、p=0.092)。5人のうちの2人の患者においては拒絶性症候において20 %以上の低減効果がみられた。処置応答と全患者のグリシン濃度または個々の患 者のグリシン濃度の経時変化との間には著しい関連性はみられなかった。 この研究に参加した患者のうち、最も高い処置応答を示した患者は、先の二重 盲処置においてグリシンを0.4g/kg/日の割合で投与したときに最も高い応答 を示した患者であった[ジャビットらの前記の文献(1994年)参照]。即ち、こ の研究において測定された全PANSS評価点の変化と先の研究において測定さ れた評価点との間には著しい関連性がみられた(r=0.82、p=0.045)。 先の研究の場合のように、この研究においてもPANSS従命自動性症候(t= 1.68、df=4、p=0.17)または一般的精神病理学的評価(t=0.72、d f=4、p=0.5)においては著しい変化はみられなかった。グリシン処理中の 症候に関して錐体外路系においては著しい低減効果がみられたが(t=4.81、 df=4、p=0.009)、運動障害においてはこのような効果はみられなかった (t=0.91、df=4、p=0.4)。しかしながら、錐体外路系症候の改善と臨 床的応答との間には関連性はみられなかった。グリシン処置によって血清中の神 経弛緩薬の濃度は著しい影響を受けなかった。 スタディー#2(ヘレスコーレービらの前記文献参照) 方法: 被験者としてはサラー・ヘルツォグ記念病院の研究病棟(エルサレム、 イスラエル)の入院患者を採用した。これらの患者はDSM−III−R(米国精 神医学協会、1987年)の精神分裂病と診断されていた。さらに、これらの患 者は従来の神経弛緩薬に対する応答が弱いために抗療性があるとみなされていた 。試験を開始する前に、少なくとも3カ月間にわたって常套の神経弛緩薬または クロザピンを臨床的に最適な投与量でこれらの患者に定期的に経口投与した。付 加的なDSM−III−R診断を受けた精神分裂病患者の場合には付加的な向精 神薬もしくは併用薬を投与するか、または神経学的症状を解消させた。12人の 患者をこの研究においては採用した。全ての患者からはこの研究に参加すること について書面によるインフォームド・コンセントを得た。また、この研究は病院 の審査委員会の認可を受けた。 −2週から0週までの2週間にわたるベースライン評価期間の経過後、二重盲 条件下において患者を無作為に指定してグリシン粉末またはプラセボ溶液を6週 間(0週〜6週)にわたって投与した。薬剤の投与は二重盲条件下でおこなった。 グリシン粉末は水に溶解させて投与した。プラセボ溶液としてはグルコースを用 いた。次いで各々の患者には2週間の洗い出し処置に付した後、別の薬剤を6週 間(8週〜14週)投与した。グリシンの投与は4g/日の投与量から開始し、4g /日ずつ増加させて1日あたり投与量を0.8g/kg(体重)とした。グリシンは1 日ふたり3回に分けて投与した。この研究で用いた他の薬剤は、錐体外路系症候 の処置の場合にはトリヘキシフェニジル(2〜5mg/日)であり、不眠症もしくは 激越の処置の場合は抱水クロラール[250〜750mg/日(PRN基準)]である 。抗パーキンソン薬を必要とする患者にはトリヘキシフェニジルを定期的に投与 した。 症候および錐体外路系の副作用は、PANSS、錐体外路系症候用シンプソン −アングス基準(SAS)および異常無意識行動基準(AIMS)を用いて−2週か ら隔週ごとに評価した。研究過程のいずれかの時点において神経弛緩薬の投与量 の増加を必要とする患者は研究からはずして適当な処置を施した。この決定は臨 床的評価に基づいておこなったが、これはPANSS評価点が少なくとも30% 増加することに対応した。 身体的な症状の訴えと状態は毎日モニターした。血液学的検査、血液化学的検 査、肝臓と腎臓の機能検査および計量は隔週ごとにおこなった。血漿中のグリシ ン濃度を測定するための血液試料はベースラインの時点および研究の6週と14 週の終わりに採取した。採血は朝食前とその日の第1回目の投薬前におこなった 。血漿中のグリシン濃度はパーキン・エルマー・ピッケリング社製のアミノ酸ア ナライザーを用いて測定した(リチウムpH勾配およびニンヒドリンを用いるポ ストカラム誘導体化法を用いた)。定量はUV検出器(570nm)を用いておこな った。計算はノルロイシン内部基準に基づいておこなった。両側検定による統計 的解析はSPSS/PCコンピュータープログラムを用いておこなった。 結果: 12人の患者のうち11人が最後まで研究に参加した。1人の患者はプ ラセボ処置の4週目で研究からはずれた。実験を完遂した患者のうちの7人に、 研究の第一段階において無作為にグリシンを投与し、残りの4人の患者には無作 為にプラセボを投与した。全ての患者は二重盲処置前の2週間における従命自動 性および拒絶性症候に変化を示さず、安定した前処置ベースラインを示した(表 1参照)。最初の二重盲処置段階でグリシンを投与した患者とプラセボを投与し た患者との間には前処置ベースラインには差はみられなかった。 グリシンとプラセボに対する処置応答を評価するために、rmANOVAを全患 者についておこなった[種々の条件下での同一患者の従属変数ファクター: 処置 段階(グリシン/プラセボ)および処置週(0、2、4または6)]。経時的相互 作用効果による有意な処置に反映されるように、拒絶性症候と一般的な精神病理 学的症状に関しては処置法の違いによって極めて著しい相違がみられた(この場 合、従命自動性症候の対応する悪化はみられなかった)(表2参照)。しかしなが ら、一般的な精神病理学的症状と全PANSS評価点における変化が拒絶性症候 の評価点における変化に対して共変するときには、著しい処置効果もしくは経時 的処置効果はみられなかったが、このことは、一般的な精神病理学的症状におけ る変化は拒絶性症候の変化に対して二次的であることを示す。全PANSS評価 点に対するグリシンの著しい効果もみられた。一般的な精神病理学的効果の場合 のよ うに、全PANSS評価点の変化は拒絶性症候の変化に対しては著しい共変を示 さなかった。処置の順序が全体的結果に影響を及ぼした可能性を評価するために 、処置段階と処置週による拒絶性症候のrmANOVAを処置の順序に対して共変 させた。経時効果による処置の有意性はF(3,8)=42.6(p<0.0001) であり、このことは全体的効果は処置の順序によって著しい影響を受けなかった ことを示す。 症候変化の評価点の分析により次のことが明らかになった。拒絶性症候の著し い低減効果がグリシンの処置段階の2週にみられ、この効果は6週後のグリシン 処置の終了まで漸増した(図2参照)。6週における拒絶性症候の平均低減率は 36.2±7.3%であった(プレグリシン処置のときの値: t=0.22、df= 10、p<0.0001)。一般的な精神病理学的症状の低減効果はグリシン処置 の4週後に最初にみられるようになり、この効果はその後漸増した。一般的な精 神病理学的症状の平均低減率は23.5±10.5%であった(t=7.41、df= 10、p<0.0001)。従命自動性症候に関してはグリシン処置群において小 さな低減効果がみられた(12.6±18.3%)。この効果はプレグリシン処置の ときの値(t=2.29、df=10、p<0.05)に比べると著しく大きいが、グ リシン処置の6週の最後における従命自動性症候の変化はプラセボ処置の6週後 の変化に比べては著しく大きくはなかった(図2参照)。11人のうちの8人の 患者においては、グリシン処置中のPANSS拒絶性症候の低減率は30%もし くはそれ以上であり、また、PANSSの全評価点の低減率は25%もしくはそ れ以上であった。プラセボ処置段階においてはいずれのタイプの症候に関しても 低減効果はみられず、また、プラセボ処置段階の4週においては一般的な精神病 理学的症状に関して小さいが有意な増加効果がみられた。 最初の二重盲条件下で11人のうちの7人の患者にグリシンを投与したので、 その後のプラセボ処置段階を通して症候の改善効果が維持される程度を評価する ことができた(図3参照)。いずれの研究段階においてもこれらの7人の患者の場 合には従命自動性症候に変化はみられなかったが、拒絶性症候に関してはグリシ ン処置段階中に著しい改善効果がみられ[F(3,4)=45.7、p=0.001] 、 この効果はその後も安定に維持され、しかも、その後のプラセボ処置段階におい ても著しい悪化はみられなかった[F(3,4)=1.86、p=0.28]。同様に 、一般的な精神病理学的症候に関してもグリシン処置段階中に著しい改善効果が みられ[F(3,4)=19.2、p<0.01]、この効果はその後も安定に維持さ れ[F(3,4)=2.52、p=0.20]、このことはグリシン処置中にみられる 改善効果が研究期間のその後の8週間においても維持されることを示す。 PANSSの5因子分析法 PANSSの伝統的分析法においては症候は従命自動性症候、拒絶性症候およ び一般的症候に分類されるが、5因子または7因子を組み込む別の分析法が提案 されている。5因子モデルによれば症候は従命自動性のもの、拒絶性のもの、認 知性のもの、うつ病性のもの、および興奮性のものに分類される。従命自動性お よび拒絶性症候以外の精神分裂病の程度に及ぼすグリシンの影響度を測定するた めに、5因子成分を用いてデータの二次分析をおこなった(図4参照)。3因子分 析の場合のように、PANSS従命自動性症候に関してはグリシンまたはプラセ ボ処置中においては著しい低減効果はみられなかったが、プラセボ処置期間では なくてグリシン処置期間においては著しく漸進的な改善効果がみられた[経時処 置F(3,8)=19.5、p<0.0001]。しかしながら、5因子分析法によれ ば、うつ症候[F(3,8)=7.23、p<0.02]および認知性症候[F(3,8) =4.74、p<0.05]に対しても著しい低減効果がみられた。うつ症候[F( 3,5)=2.13、p=0.22]に対しても著しい認知性症候[F(3,5)=0.8 9、p=0.51]における改善効果は拒絶性症候における変化に対する共変によ って維持されなかった。これに対して、拒絶性症候に対するグリシンの効果は認 知性障害またはうつ症候における変化に対する共変によって有意に維持された[ F(3,5)=6.8、p=0.032]。この低減率は拒絶性症候の場合が最も大き く(プレグリシン濃度に対して41.0±15.4%、p<0.0001)、次いで うつ症候(23.0±17.9%、p=0.002)および認知性障害(15.2±1 3.5%、p=0.004)の順であった。興奮症候(11.9±26.3%、p=0 .17)および従命自動性症候(9.4±20.5%、p=0.16)の低減率に関し ては統計的有意性 はみられなかった。 スタディー#3(ジャビットおよびフルシアンテによる前記文献参照) グリシルドデシルアミド(GDA)は1986年の文献20に最初に報告された グリシン誘導体である。当時、この化合物はPCP誘発機能高進の転換に関して はグリシンよりも著しく高い効能をもたらすことが示された。さらに、GDAの 投与によって脳内の全グリシン濃度は増加しないことが示され、このことはGD Aがグリシンの前駆体として作用しなかったことを示す。当時、PCP誘発機能 高進に対するGDA誘発抑制機構は仮定されていなかった。 この研究は、PCP誘発機能高進をGDAが脳内でのグリシン再捕捉を阻害す ることによってNMDAレセプターの隣接部におけるグリシン濃度を増加させる 可能性を検討するためにおこなった。この仮定はGDAが脳内の全グリシン濃度 を増加させることなくPCP誘発機能高進を抑制するという知見に基づくもので あるが、先行文献からは明らかでない。グリシン捕捉を研究するために、スプレ ーグードウリーの成長ラットの皮質からシナプトソームのP2フラクションを調 製し、該フラクションを人造CSFに懸濁させた。100nMの[3H]グリシンの 捕捉を特定のリガンドの存在下において25℃で所定時間にわたって測定した。 インキュベーションは減圧濾過によって終了させた。グリシンの捕捉はインキュ ベーションの少なくとも最初の10分間にわたっては直線的に増加した(図10 参照)。30分後にはプラトーに達し、30〜60分間での捕捉結合の著しい増 加はみられなかった。速度論的な結合パラメーターは非線形回帰分析によって決 定した。全ての捕捉曲線は一次であった。平均のt1/2値は9.7±0.7分であ った。冷グリシンによる[3H]グリシン捕捉の抑制に対するIC50値は78.7 ±37.8μMであった。特有の[3H]グリシン捕捉は添加したNa+/C1-の消 失により終了した。 抑制試験は0.1〜1OmMのGDAの不存在下または存在下でのインキュベーシ ョンを5分間おこなうことによって実施した(図11参照)。次のいくつかの比 較化合物を用いる試験もおこなった: (1)サルコシン(高い効能を有する既知の グリシン捕捉アンタゴニスト)および(2)皮質のグリシン捕捉部位に対して低い 親和性を示すことが知られているグリシンエチルエステル(GEE)とグリシンメ チルエステル(GME)(文献18参照)。グリシン捕捉の抑制能の順位は次の通り である: グリシン>サルコシン>GDA>GEE>GME。グリシン前駆体とし て作用するグリシンアミドとD−セリンのIC50は>10mMであった。GDAと サルコシンの効果は30分間のインキュベーション期間を通じて有意に維持され た。1mMの濃度のGDAおよびサルコシンは[3H]グリシン捕捉の最大濃度を著 しく(p<05)低減させ、これらの低減率はそれぞれ29±7%および72±3 %であった(図11参照)。5mMのGDAによる[3H]グリシン捕捉の低減率は5 1±13.3%であった。グリシン捕捉の速度定数に対するこれらの薬剤の効果 は著しくはなかった。なお、GDA(7.9±2.9min-1とサルコシン(6.3± 1.9min-1)が存在するときのtl/2値はベースライン条件下の場合よりも幾分小 さかった。行動研究におけるGDAの有効濃度を約0.3mmol/kgと仮定するな らば、これらの研究は、GDAが行動研究において得られる濃度と同程度の濃度 においてグリシン捕捉アンタゴニストとして作用することを証明するものである 。 NMDAレセプターのグリシン部位におけるGDAの潜在的な直接アゴニスト 様効果はNMDAレセプター活性の機能プローブとしてPCPレセプター合を用 いることによって排除された。このアッセイにおいては、グリシン様薬剤はNM DAアゴニスト[GLU(グルタメートの略語)]の不存在下ではなくて存在下にお いては[3H]MK−801(メルク社製)の結合性を促進する。アッセイはラット の皮質と海馬から調製して5mMのTRIS−酢酸塩緩衝液(pH7.4)中におい て1mMの[3H]MK−801と特定のリガンドの存在下で15分間インキュベー トした粗製シナプス膜を用いておこなった。インキュベーションはワットマンG F/Bフィルターを用いる減圧濾過によって終了させた。非特異的結合性は10 μMのMK−801の存在下で測定した。GLUのみを用いるインキュベーショ ンによって結合性は対照条件に比べて9倍増加した[ジャビットおよびフルシア ンテの報文(印刷中)]。GLUとグリシンを用いるインキュベーションによって 結合性は対照条件に比べて著しく増加し(22倍)、GLUのみを用いるインキュ ベーションの場合に比べても2.5倍増加した。GLUとGDAの共存下での結 合性はGLUのみの存在下での結合性に匹敵し得るものであった。 GDAによるグリシン捕捉アンタゴニストの特異性はGABA(γ−アミノ酪 酸)とGLUの捕捉に対するグリシン、GCAおよびGDAの効果を評価するこ とによって調べた。方法は、[3H]グリシンの代わりに10nMの[3H]GABAま たはL−[3H]GLUを使用する以外はグリシン捕捉アッセイの場合と同様であ る。GLU捕捉アッセイおよびGABA捕捉アッセイに対してはL−トランスー ピロリジン−2,4−ジカルボン酸(L−PDC)およびニペコチン酸を活性対照 としてそれぞれ使用した。GDAは[3H]グリシン捕捉に対するその効果とは対 照的に[3H]GLUと[3H]GABAの捕捉を著しく増加させた。脳内のグリシン 輸送体の活性化によってシナプス前のGLUとGABAの放出がもたらされると 仮定すると、GLUとGABAの捕捉はグリシン再捕捉抑制の生体外での予想さ れた結果となる[ジャビットおよびフルシアンテの報文(印刷中)]。 その後の研究により、げっ歯動物における(1)グリシン捕捉の抑制および(2) PCP誘発機能高進の拮抗に関する数種のGDA様化合物の効能の順位について 検討がされた。この研究のために、グリシルトリスカデシルアミド(GTA)、グ リシルウンデシルアミド(GUA)およびグリシルヘキシルアミド(GHA)を含む 数種類の付加的な化合物を合成した。これらの化合物は、12個の炭素原子を有 するGDAとは対照的に、アミドに結合した炭素原子数がそれぞれ13、11お よび6であるグリシンアミド誘導体である。GTAはPCP誘発機能高進の抑制 およびグリシン捕捉の抑制に関してGDAの場合よりも高い効果を示した(図8 および図9参照)。GUAは療法のアッセイにおいてより低い効果を示した。最 も最近になって合成されたGHAはグリシン捕捉の抑制に関してGDAの場合に 比べて約1/20の効果しか示さなかった(図12参照)。従来は、この化合物を 0.15g/kgまで投与することによってはPCP誘発機能高進の阻害に関しては 効果がないとされていた(文献20参照)。 最近の実験においても、アンフェタミン誘発機能高進に対するGDAの効果は 対照条件の場合と同様であった。主としてドーパミンレセプターを阻害すること によって臨床的効果をもたらす現在入手し得る抗精神病薬はげっ歯動物における PCP誘発機能高進を転換させるかもしれない。しかしながら、これらの薬剤は アンフェタミンによって誘発される機能高進の場合よりもPCP誘発機能高進の 阻害に関する効果は低い(文献16参照)。従って、この研究においてはアンフェ タミン誘発機能高進に対するGDAの効果を評価した。PCP誘発機能高進を著 しく(t=3.30、p=0.001)抑制した投与量(0.05g/kg)のGDAはア ンフェタミンによって誘発された機能高進を著しく抑制しなかった(t=0.59 、NS)(図13参照)。 グリシンがアンフェタミン誘発機能高進を抑制しないことが従来から知られて いる(このデータは示さない)。従って、この知見は、GDAが現在入手し得る抗 精神病薬の場合とは異なる機構によってPCP誘発機能高進を抑制するという技 術的思想を支持する。 要するに、この実施例はGDAがグリシン捕捉を抑制することおよび投与量が 0.05g/kgのGDAがPCP誘発機能高進を投与量が0.8g/kgのグリシンの 場合と同程度まで抑制することを例証するものである。なお、この投与量のGD Aは選択された脳小室内のグリシン濃度を増加させるかもしれないが、脳内の全 グリシン濃度は増加させないことが知られている。グリシン捕捉を阻害するのに 有効な投与量のGDAはNMDAレセプターと結合せず、また、他のアミノ酸捕 捉神経伝達を抑制しない。GDA類似化合物は皮質のグリシン捕捉の阻害能に比 例してPCP誘発機能高進を抑制する。また、PCP誘発機能高進の阻害に対し て比較的有効でないことが知られているGDA類似化合物(グリシルヘキシルア ミド)もグリシン捕捉の阻害に対して比較的有効でない。PCP誘発機能高進の 阻害に有効な投与量のGDAはアンフェタミン誘発機能高進も阻害しない。これ らの知見は、グリシン捕捉を阻害する薬剤が脳のNMDAレセプター仲介神経伝 達を行動に関連して著しく促進すること最初の証左を与えるものである。グリシ ンをげっ歯動物におけるPCP誘発機能高進を抑制する投与量と同じ量で投与す ると精神分裂病の症候に顕著な改善がもたらされるという最近の臨床的知見を仮 定するならば、本発明によれば、脳のグリシン捕捉を抑制するGDAおよびその 他の化合物が精神分裂病およびその他の精神病の処置に有効であるという知見が 得られる。文献 1.アンドリーセンN.、Br.J.Psychiatry、第155巻(増補7)、第49 頁〜第52頁(1989年):「拒絶性症候の評価基準(SANS); 概念的および 理論的基礎」 2.コスタJ.、カレドE.、スラメックJ.、バニーW.Jr.、ポトキンS .G.、J.Clin.Psychopharmacol.、第10巻、第71頁〜第72頁(199 0年):「長患いの難治精神分裂病における神経弛緩薬の補助薬としてのグリシン のオープン試験」 3.ドゥソウザD.C.、モリセイK.、アビーサープD.、ダモンD.、ギ ルR.、ベンネットA.、クライスタルJ.H.、Schiz.Res.、第15巻、第 147頁(1995年):「健康なヒトにおけるCSFアミノ酸、血漿ホルモンお よび行動に対する静脈投与グリシンと経口投与D−シクロセリンの効果: 精神分 裂病のためのインプリケーション」 4.ハリハランM.、ナガS.、バンノールトT.、J.Chromatogr.、第6 21、第15頁〜第22頁(1993年):「フェニルイソチオシアネートを用い るプレカラム誘導体化を伴う紫外吸収検出を含む高性能液体クロマトグラフィー による血漿アミノ酸分析の開発に関する系統的アプローチ」 5.ジャビットD.C.、ズキンS.R.、Am.J.Psychiatry、第148巻 、第1301頁〜第1308頁(1991年):「精神分裂病のフェンシクリジ ンモデルにおける最近の進歩」 6.ジャビットD.C.、ジルベルマンI.、ズキンS.R.、ヘレスコ−レ ビーU.、リンデンマイヤーJ.P.、Am.J.Psychiatry、第151巻、第1 234頁〜第1236頁(1994年):「精神分裂病の拒絶性症候のグリシンに よる改善」 7.ジョンソンJ.W.、アッシャーP.、Nature、第325巻、第529頁 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/223 A61K 31/22 603

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.NMDAレセプター仲介神経伝達を促進するのに十分な量のグリシン捕捉 アンタゴニストをヒトに投与することを含む、ヒトにおけるNMDAレセプター 仲介神経伝達促進法。 2.精神病で患うヒトの患者に、NMDAレセプター仲介神経伝達を促進する のに十分な量のグリシン捕捉アンタゴニストを該患者に投与することを含む該患 者の処置法。 3.精神病が病気と関連する請求項2記載の方法。 4.病気が重度のうつ病、(双極性)躁うつ病、アルツハイマー病または外傷後 ストレス症である請求項2記載の方法。 5.精神病が薬物中毒と関連する請求項2記載の方法。 6.薬物が解離性麻酔薬または精神刺激薬である請求項5記載の方法。 7.精神分裂病で患うヒトの患者にNMDAレセプター仲介神経伝達を促進す るのに十分な量のグリシン捕捉アンタゴニストを投与することを含む精神分裂病 の処置法。 8.抗精神病薬も患者に投与する請求項7記載の方法。 9.抗精神病薬が神経弛緩薬である請求項8記載の方法。 10.GLYT1またはGLYT2仲介グリシン捕捉が抑制される請求項1記 載の方法。 11.GLYT1またはGLYT2仲介グリシン捕捉が抑制される請求項2記 載の方法。 12.GLYT1またはGLYT2仲介グリシン捕捉が抑制される請求項7記 載の方法。
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