ES2343322T3 - Combinacion analgesica de analgesico opioide e inhibidor de la ciclooxigenasa-2. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende una combinación analgésicamente eficaz, la cual comprende a) por lo menos un inhibidor de la COX-2 y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y b) por lo menos un analgésico opioide y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho inhibidor de la COX-2 se selecciona del grupo consistente en celecoxib, 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsufonil)fenil] tiofeno, flosulida, meloxicam, rofecoxib, ácido 6-metoxi-2 naftilacético, nimesulida, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil] metanosulfonamida, 1-fluoro-4-[2-[4-(metilsufonil)fenil]-1-ciclopenten-1-il] benceno, 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsufonil)fenil]-3-trifluorometil 1H-pirazol, N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il] metanosulfonamida, mezclas de los mismos, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y en donde dicho analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos; complejos de los mismos; y mezclas de cualquiera de los anteriores.

Description

Combinación analgésica de analgésico opioide e inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas analgésicas que contienen un analgésico opioide y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La memoria descriptiva expone también un tratamiento del dolor que comprende administrar dichas composiciones farmacéuticas a pacientes humanos.

Antecedentes de la invención

Existe una necesidad continuada de medicaciones analgésicas capaces de proporcionar un alivio del dolor altamente eficaz y que al mismo tiempo reduzcan la posibilidad de efectos no deseables. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), entre los que se incluyen compuestos tales como ibuprofeno, ketoprofeno y diclofenaco, presentan acciones antiinflamatorias y son eficaces sobre el dolor asociado a la liberación de prostaglandinas y otros mediadores de la inflamación. Por ejemplo, se considera que el diclofenaco es extremadamente potente y eficaz como analgésico y agente antiinflamatorio. El diclofenaco está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante. También se considera que es útil para el tratamiento a corto plazo de lesiones musculoesqueléticas agudas, dolor agudo de hombro, dolor postoperatorio y dismenorrea. No obstante, los AINE tales como el diclofenaco producen efectos secundarios en aproximadamente el 20% de pacientes que requieren la interrupción de la medicación. Los efectos secundarios incluyen, por ejemplo, hemorragia gastrointestinal y la elevación anormal de las enzimas hepáticas.

Los opioides son un grupo de fármacos, tanto naturales como sintéticos, que se utilizan principalmente como analgésicos de acción central y en cuanto a sus propiedades son del tipo morfina u opio (Gilman et al., 1980, GOODMAN AND GILMAN'S. THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Capítulo 24:494-534, Pub. Pergamon Press; incorporada a la presente a título de referencia). Los opioides incluyen morfina y homólogos de tipo morfina, incluyendo, por ejemplo, los derivados semisintéticos codeína (metilmorfina) e hidrocodona (dihidrocodeinona) entre muchos otros derivados de este tipo. La morfina y los opioides relacionados presentan una actividad agonista en los receptores opioides \mu (mu) del sistema nervioso central o SNC (en referencia al cerebro y al cordón espinal) al mismo tiempo que muestran afinidad por los receptores opioides \delta y \kappa, para producir una gama de efectos que incluyen analgesia, somnolencia, cambios de humor y turbación mental. Además de los potentes efectos analgésicos, los opioides relacionados con la morfina también pueden provocar una serie de efectos no deseables, entre los que se incluyen, por ejemplo, depresión respiratoria, náusea, vómito, mareo, turbación mental, disforia, prurito, estreñimiento, aumento de la presión en las vías biliares, retención urinaria e hipotensión. El desarrollo de tolerancia a los fármacos opioides y el riesgo de dependencia química y de abuso de estos fármacos es otro de los efectos no
deseables.

La morfina, que ha sido considerada el analgésico opioide prototípico, ha estado disponible en muchas formas de dosificación, incluyendo formas de dosificación oral de liberación inmediata, y más recientemente, se ha formulado en formulaciones de liberación controlada de 12 horas (por ejemplo, comprimidos MS Contin®, disponibles comercialmente en Purdue Frederick Company). Otros analgésicos opioides han estado disponibles como formas de dosificación oral de liberación inmediata, tales como hidromorfona (por ejemplo, Dilaudid®, disponible comercialmente en Knoll Pharmaceuticals). Más recientemente, ha resultado disponible otro analgésico opioide de liberación controlada, la oxicodona (OxyContin®, disponible comercialmente en Purdue Pharma). Evidentemente, existen muchas otras formulaciones orales de opioides de liberación inmediata y de liberación sostenida que están disponibles comercialmente en todo el mundo.

Publicaciones anteriores informan que el poder analgésico se puede mejorar, al mismo tiempo que se reducen los efectos no deseables, mediante la combinación de un opioide con un AINE o un analgésico tal como ácido acetilsalicílico o acetaminofén, de tal manera que se obtiene un efecto analgésico sinérgico que permite una reducción de la dosis total tanto del AINE como del analgésico. Por ejemplo, la patente U.S. número 4.569.937, concedida a Baker et al. el 11 de Febrero de 1986, describe una combinación de oxicodona con ibuprofeno en una relación de oxicodona/ibuprofeno de entre 1:6 y aproximadamente 1:400. La patente U.S. número 4.690.927, concedida a Voss et al. el 1 de Septiembre de 1987, describe una combinación del AINE diclofenaco y codeína en una relación de pesos del diclofenaco con respecto a la codeína de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 3:1. La patente U.S. número 5.190.947, concedida a Riess et al. el 2 de Marzo de 1993, describe una sal de diclofenaco-codeína (ácido [2-[2,6-diclorofenil)-amino]-fenil]-acético). La patente U.S. número 4.844.907, concedida a Elger et al. el 4 de Julio de 1989, describe un comprimido de múltiples fases que combina una fase analgésica narcótica y una fase AINE en capas separadas. La patente U.S. número 4.587.252, concedida a Arnold et al. el 6 de Mayo de 1986, describe un proceso para el tratamiento del dolor usando una combinación de hidrocodona e ibuprofeno.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ejercen la mayor parte de su actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética e inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y ciertos tipos de crecimiento de cáncer a través de la inhibición de la prostaglandina G/H sintasa, conocida también como ciclooxigenasa.

\newpage

La ciclooxigenasa (COX) de ácido graso se describió como la fuente de las prostaglandinas, tromboxanos, y una variedad de otros metabolitos hidroxilados biológicamente activos derivados del ácido araquidónico y ácidos grasos no saturados superiores. Comenzando a finales de los años 60, B. Sammuelsson, S. Bergstrom y sus colegas descubrieron la actividad biológica y dilucidaron las estructuras de los productos de la ciclooxigenasa. A finales de los 60 y a principios de los 70, J. Vane descubrió que la aspirina y otros AINE ejercen sus principales actividades biológicas mediante la inhibición de la ciclooxigenasa. La COX es responsable directamente de la formación de PGG y PGH y éstas sirven como los intermediarios en las síntesis del PGD, PGE, PGF, PGI y TXA. A finales de los 70 y a principios de los 80, se observó que muchas hormonas y otros agentes biológicamente activos podían regular la actividad celular de la COX. Al principio, se consideró que la inducción de la COX era simplemente el resultado de la inactivación oxidativa de la COX, lo cual ocurre después de solamente unos pocos reemplazos de substratos. Esta situación es habitual entre enzimas que incorporan oxígeno molecular a sus substratos - el oxígeno degrada rápidamente la enzima. A dichas enzimas se les hace referencia ocasionalmente como enzimas suicidas. En respuesta a la rápida (en segundos) inactivación de la ciclooxigenasa, su mensaje es transcrito, y la enzima es inducida rápidamente a sustituir dicha pérdida debido a la catálisis. Varios grupos observaron que la ciclooxigenasa era inducida en un grado mucho mayor que el necesario para sustituir la enzima perdida. Usando un oligonucleótido dirigido a la enzima COX-1 clonada, se identificó, en transferencias Northern (Northern blots), una segunda banda en condiciones de baja rigurosidad. Este gen se clonó y se identificó como una segunda enzima COX, denominada COX-2, y se observó que estaba en gran medida ausente de muchas células en condiciones basales aunque era inducida rápidamente por varias citoquinas y neurotransmisores. Se observó que la expresión de esta enzima era en gran medida responsable de la actividad COX en exceso observada previamente en células activadas. Los genes para la COX-1 y la COX-2 son distintos, siendo el gen para la COX-1 22 kb y el tamaño del mensaje 2,8 kb mientras que el gen para la COX-2 es 8,3 kb y el tamaño del mensaje 4,1 kb. Mientras que el promotor de la COX-1 no contiene sitios de unión de factores de transcripción reconocidos, el promotor de la COX-2 contiene sitios para el NF-\kappaB, AP-2, NF-IL-6 y glucocorticoides (H.R. Herschman, Canc. Metas. Rev. 13:256, 1994). Existen algunas diferencias en los sitios activos de las enzimas. La aspirina inhibe la actividad ciclooxigenasa de la COX-1 aunque deja intacta su actividad peroxidasa, mientras que la aspirina convierte la COX-2 de una ciclooxigenasa a una 15-lipoxigenasa (E.A. Meade et al., J. Biol. Chem. 268: 6610, 1993).

Se ha propuesto que la COX-1 es la responsable, en muchas células, de la liberación basal endógena de prostaglandinas y que resulta importante en las funciones fisiológicas de las prostaglandinas las cuales incluyen el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y el flujo sanguíneo renal. La inhibición de la COX-1 provoca una serie de efectos secundarios que incluyen la inhibición de la agregación de las plaquetas asociada a trastornos de coagulación, y la toxicidad gastrointestinal con la posibilidad de ulceraciones y de hemorragias. Se cree que la toxicidad gastrointestinal es debida a una disminución en la biosíntesis de las prostaglandinas las cuales son citoprotectoras de la mucosa gástrica.

Una incidencia elevada de los efectos secundarios se ha asociado históricamente al uso crónico de inhibidores clásicos de la ciclooxigenasa, siendo todos ellos aproximadamente equipotentes para la COX-1 ó la COX-2, o siendo selectivos para la COX-1. Aunque se produce una toxicidad renal, la misma habitualmente se pone de manifiesto en pacientes que ya presentan insuficiencia renal (D. Kleinknecht, Sem. Nephrol. 15: 228, 1995). Con diferencia, la toxicidad más extendida y mórbida es la gastrointestinal. Incluso con fármacos relativamente no tóxicos tales como el piroxicam, hasta el 4% de pacientes experimentan hemorragia masiva y ulceración (M.J.S. Langman et al, Lancet 343: 1075, 1994). En los Estados Unidos, se estima que unos 2.000 pacientes con artritis reumatoide y 20.000 pacientes con osteoartritis mueren cada año debido a efectos secundarios gastrointestinales relacionados con el uso de inhibidores de la COX. En el Reino Unido, aproximadamente el 30% de las 4.000 muertes anuales relacionadas con úlceras pépticas son atribuibles a inhibidores de la COX (Escrito 2162, p.17). Los inhibidores de la COX provocan toxicidad gastrointestinal y renal debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas homeostáticas responsables, respectivamente, de la producción de la mucosa epitelial y del flujo sanguíneo renal.

La segunda forma de ciclooxigenasa, COX-2, puede ser inducida de forma rápida y sencilla por una serie de agentes entre los que se incluyen mitógenos, endotoxinas, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento.

Se ha propuesto que la COX-2 es responsable principalmente de los efectos patológicos de las prostaglandinas, los cuales aparecen cuando se produce una inducción rápida de la COX-2 en respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento, y citoquinas. Por esta razón, un inhibidor selectivo de la COX-2 presentaría propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a las correspondientes a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) convencional. Adicionalmente, un inhibidor de la COX-2 inhibiría las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tendría potenciales efectos anticancerígenos. Un inhibidor de la COX-2 presentaría ventajas sobre los AINE, tales como una reducción de la capacidad de inducir algunos de los efectos secundarios basados en el mecanismo. Por otra parte, se cree que los inhibidores de la COX-2 tienen un potencial reducido para la toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido para los efectos secundarios renales, un efecto reducido sobre los periodos de hemorragia y una capacidad disminuida para reducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a las aspirinas.

De este modo, los compuestos con una especificidad elevada para la COX-2 con respecto a la COX-1, puedan resultar útiles como alternativas a los AINE convencionales. Particularmente, este es el caso correspondiente a la contraindicación del uso de AINE, tal como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia GI, trastornos de la coagulación incluyendo anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos; nefropatía, y pacientes a punto de someterse a cirugía o que toman anticoagulantes.

Una vez que se puso de manifiesto que la COX-1, aunque no la COX-2, es responsable de la producción de prostaglandinas epiteliales gastrointestinales y que contribuye notablemente a la síntesis de prostaglandinas renales, la búsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2 se activó considerablemente. Esta situación condujo muy rápidamente al reconocimiento de que varios inhibidores de la COX, incluyendo la nimesulida y el Dup-697, de los cuales se sabía que provocan muy poca irritación gastrointestinal, si es que provocan alguna, son selectivos con respecto a la COX-2.

La patente U.S. nº 5.409.944 (Black, et al.) describe ciertos derivados novedosos de alcano-sulfonamido-indanona útiles para el tratamiento del dolor, la fiebre, la inflamación, artritis, cáncer y otros estados patológicos. En dicho documento también se describen composiciones para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2, que comprenden los derivados novedosos de alcano-sulfonamidoindanona descritos en el documento junto con un analgésico que incluye acetaminofén o fenacetina; un potenciador que incluye cafeína; un antagonista del H2, hidróxido de aluminio o magnesio, simeticona, un descongestivo incluyendo fenileprina, fenilpropanolamina, seudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilonetazolina, propilhexedrina, o levo-desoxi efedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfano; un diurético y/o un antihistamínico sedante o no sedante. Aunque Black et al. mencionan el uso de una dosis de antitusivo de dos analgésicos opioides (codeína e hidrocodona), no describen ni sugieren el uso de sus inhibidores de la COX-2 con cantidades analgésicamente eficaces de cualquier analgésico opioide.

Resumen de la invención

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica (medicamento) que permita concentraciones plasmáticas reducidas de un analgésico opioide, aunque todavía proporcionando un control eficaz del dolor.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica (medicamento) para tratar eficazmente con un analgésico opioide pacientes con dolor, que consiga un control prolongado y eficaz del dolor, aunque al mismo tiempo proporcione la oportunidad de reducir los efectos secundarios, la dependencia y la tolerancia que pueden experimentar los pacientes cuando se someten a un tratamiento prolongado con un opioide.

Todavía otro de los objetivos consiste en proporcionar una formulación farmacéutica (medicamento) para el tratamiento eficaz del dolor en pacientes aumentando el efecto analgésico de un inhibidor de la COX-2.

La invención se centra en la sorprendente sinergia obtenida a través de la administración de un analgésico opioide junto con un inhibidor de la COX-2.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación analgésicamente eficaz, la cual comprende a) por lo menos un inhibidor de la COX-2 y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y b) por lo menos un analgésico opioide y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que dicho inhibidor de la COX-2 se selecciona del grupo consistente en celecoxib, 5-bromo-s-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsufonil)fenil] tiofeno, flosulida, meloxicam, rofecoxib, ácido 6-metoxi-2 naftilacético, nimesulida, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil] metanosulfonamida, 1-fluoro-4-[2-[4-(metilsufonil)fenil]-1-ciclopenten-1-il] benceno, 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsufonil)fenil]-3-trifluorometil 1H-pirazol, N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il] metanosulfonamida, mezclas de los mismos, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y en donde dicho analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos; complejos de los mismos; y mezclas de cualquiera de los anteriores, en donde la expresión "inhibidor de la COX-2" se refiere a compuestos que tienen una especificidad por lo menos nueve veces mayor para la COX-2 con respecto a la COX-1, o bien in vitro (según se determina mediante mediciones de la IC50) o bien in vivo (según se determina mediante mediciones de ED50).

En las reivindicaciones dependientes se describen otras realizaciones de la presente invención.

El analgésico opioide y el inhibidor de la COX-2 se pueden administrar oralmente, vía implante, parenteralmente, vía sublingual, vía rectal, vía tópica, vía inhalación, etcétera. En otras realizaciones de la invención, el inhibidor de la COX-2 se puede administrar por separado con respecto al analgésico opioide, según se expone de forma más detallada posteriormente.

La invención permite el uso de dosis menores del analgésico opioide o el inhibidor de la COX-2 (a lo cual se hace referencia en el presente documento como "sinergia unidireccional aparente"), o dosis menores de ambos fármacos (a lo cual se hace referencia en el presente documento como "sinergia bidireccional") que las que se requerirían normalmente cuando se usara solo uno cualquiera de los dos fármacos. Usando cantidades menores de uno o de ambos fármacos, se reducen significativamente los efectos secundarios asociados al control eficaz del dolor en humanos.

La presente memoria descriptiva expone además combinaciones sinérgicas del inhibidor de la COX-2 en una cantidad suficiente como para producir un efecto terapéutico junto con el analgésico opioide, de tal manera que se consigue un efecto analgésico que es por lo menos aproximadamente 5 (y preferentemente por lo menos aproximadamente 10) veces mayor que el obtenido con la dosis de analgésico opioide solo, excepto para combinaciones del inhibidor de la Cox-2 con dosis antitusivas de hidrocodona o codeína. En ciertas realizaciones, la combinación sinérgica proporciona un efecto analgésico que es hasta aproximadamente entre 30 y 40 veces mayor que el obtenido con la dosis de analgésico opioide solo. En dichas realizaciones, las combinaciones sinérgicas presentan a lo que en el presente documento se hace referencia como "sinergia unidireccional aparente", lo cual significa que la dosis del inhibidor de la COX-2 potencia de forma sinérgica el efecto del analgésico opioide, aunque parece que la dosis de analgésico opioide no potencie significativamente el efecto del inhibidor de la COX-2. En ciertas realizaciones, la combinación se administra en una forma de dosificación individual. En otras realizaciones, la combinación se administra por separado, de forma preferente simultáneamente. En ciertas realizaciones preferidas, el sinergismo presentado entre el inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide es tal que la dosificación de analgésico opioide resultaría subterapéutica si se administrase sin la dosificación del inhibidor de la COX-2. En otras realizaciones preferidas, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una dosis analgésicamente eficaz de un analgésico opioide junto con una dosis de un inhibidor de la COX-2 eficaz para aumentar el efecto analgésico del analgésico opioide.

Aunque ciertas realizaciones de la invención se centran en combinaciones sinérgicas del inhibidor de la COX-2 junto con el analgésico opioide, en las que existe un "sinergismo unidireccional" aparente, se cree que en la realidad estas combinaciones presentan un sinergismo bidireccional, lo cual significa que el inhibidor de la COX-2 potencia el efecto del analgésico opioide, y el analgésico opioide potencia el efecto del inhibidor de la COX-2. De este modo, otras realizaciones de la invención se refieren a combinaciones de un inhibidor de la COX-2 y un analgésico opioide en las que la dosis de cada fármaco se reduce debido al sinergismo demostrado entre los fármacos, y la analgesia derivada de la combinación de fármacos en dosis reducidas mejora sorprendentemente. El sinergismo bidireccional no se pone siempre fácilmente de manifiesto en las dosificaciones concretas debido a la relación del poder del analgésico opioide con respecto al inhibidor de la COX-2 (lo cual significa que en general el opioide presenta un poder analgésico relativo mucho mayor).

La presente memoria descriptiva da a conocer además formulaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la COX-2 en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico junto con una cantidad terapéuticamente eficaz o sub-terapéutica de un analgésico opioide seleccionado del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos, complejos de los mismos; mezclas de cualquiera de los anteriores, antagonistas/agonistas mu mezclados, combinaciones antagonistas mu, sales o complejos de los mismos, y similares. En ciertas realizaciones preferidas, el analgésico opioide es un agonista opioide mu o kappa. En ciertas realizaciones preferidas, la memoria descriptiva da a conocer formulaciones farmacéuticas que comprenden el inhibidor de la COX-2 en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico junto con una cantidad terapéuticamente eficaz o sub-terapéutica del analgésico opioide seleccionado del grupo consistente en morfina, dihidrocodeína, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, sales de las mismas, y mezclas de cualquiera de las anteriores.

En ciertas realizaciones preferidas, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden el inhibidor de la COX-2 en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico junto con una dosis de codeína que es analgésica si se administra sin el inhibidor de la COX-2. Dicha dosis de codeína está comprendida preferentemente entre aproximadamente 30 y aproximadamente 400 mg.

En ciertas realizaciones preferidas, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden el inhibidor de la COX-2 en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico junto con una dosis de hidrocodona que es analgésica si se administra sin el inhibidor de la COX-2. Dicha dosis de hidrocodona está comprendida preferentemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 2.000 mg, y es preferentemente por lo menos aproximadamente 15 mg de hidrocodona.

La memoria descriptiva expone además el tratamiento eficaz del dolor en humanos, que comprende administrar a un paciente humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la COX-2 junto con una dosis de un analgésico opioide, de tal manera que la combinación proporciona un efecto analgésico que es por lo menos aproximadamente 5 (y preferentemente por lo menos aproximadamente 10) veces mayor que el obtenido con la dosis de analgésico opioide solo. En ciertas realizaciones, la combinación sinérgica proporciona un efecto analgésico que es hasta aproximadamente entre 30 y 40 veces mayor que el obtenido con la dosis de analgésico opioide solo. En ciertas realizaciones preferidas, las dosis del inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide se administran oralmente. En otras realizaciones preferidas, las dosis del inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide se administran en una forma de dosificación oral individual. En ciertas realizaciones preferidas, la dosis de analgésico opioide resultaría subterapéutica si se administrase sin la dosis del inhibidor de la COX-2. En otras realizaciones preferidas, la dosis del analgésico opioide resulta eficaz para proporcionar analgesia por sí solo, aunque la dosis de opioide proporciona por lo menos un efecto analgésico cinco veces mayor que el obtenido típicamente con dicha dosis de opioide solo.

La memoria descriptiva expone además el uso de una combinación farmacéutica de un inhibidor de la COX-2 junto con un analgésico opioide para proporcionar un control eficaz del dolor en humanos.

La invención se refiere además al uso del inhibidor de la COX-2 en la fabricación de una preparación farmacéutica que contiene el inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide para el tratamiento del dolor.

La invención se refiere además al uso del analgésico opioide en la fabricación de una preparación farmacéutica que contiene el inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide para el tratamiento del dolor.

La memoria descriptiva da a conocer también la provisión de un control eficaz del dolor en humanos, que comprende administrar una cantidad analgésicamente eficaz o sub-terapéutica de un analgésico opioide; y administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de la COX-2 en una cantidad eficaz para aumentar el efecto analgésico proporcionado por dicho analgésico opioide. El inhibidor de la COX-2 se puede administrar antes de, simultáneamente con, o después de la administración del analgésico opioide, siempre que el intervalo de dosificación del inhibidor de la COX-2 se solape con el intervalo de dosificación del analgésico opioide (o sus efectos analgésicos). En otras palabras, según la invención, no es necesario administrar el inhibidor de la COX-2 en la misma forma de dosificación o ni siquiera por la misma vía de administración que el analgésico opioide. Por el contrario, la invención se centra en las sorprendentes ventajas sinérgicas y/o aditivas obtenidas en humanos, cuando a un humano se le han administrado niveles analgésicamente eficaz de un analgésico opioide, y, antes de o durante el intervalo de dosificación correspondiente al analgésico opioide o mientras el humano está experimentando analgesia, se administra una cantidad eficaz de inhibidor de la COX-2 para aumentar el efecto analgésico del analgésico opioide. Si la COX-2 se administra antes que la administración del analgésico opioide, se prefiere que los intervalos de dosificación para los dos fármacos se solapen, es decir, de tal manera que el efecto analgésico durante por lo menos una parte del intervalo de dosificación del analgésico opioide sea atribuible por lo menos parcialmente al inhibidor de la COX-2.

En una realización adicional, las sorprendentes ventajas sinérgicas y/o aditivas obtenidas en humanos se logran cuando a un humano se le han administrado niveles analgésicamente eficaces de un inhibidor de la COX-2, y, durante el intervalo de dosificación correspondiente al inhibidor de la COX-2 o mientras el humano está experimentando analgesia gracias a la administración de un inhibidor de la COX-2, se administra una cantidad eficaz de un analgésico opioide para aumentar el efecto analgésico del inhibidor de la COX-2.

En otra realización de la presente invención, la invención comprende una forma sólida de dosificación oral que comprende una cantidad analgésicamente eficaz del analgésico opioide junto con una cantidad del inhibidor de la COX-2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable que aumenta el efecto del analgésico opioide.

Opcionalmente, la forma de dosificación oral sólida incluye un vehículo de liberación sostenida el cual provoca la liberación sostenida del analgésico opioide, o tanto del analgésico opioide como del inhibidor de la COX-2 cuando la forma de dosificación entra en contacto con el jugo gastrointestinal. La forma de dosificación de liberación sostenida puede comprender una pluralidad de substratos que incluyen los fármacos. Los substratos pueden comprender esferoides de matriz o pueden comprender perlas inertes farmacéuticamente aceptables las cuales se recubren con los fármacos. A continuación, preferentemente, a las perlas recubiertas se les aplica un recubrimiento superior de liberación sostenida que comprende el vehículo de liberación sostenida. El esferoide de matriz puede incluir el vehículo de liberación sostenida en la propia matriz; o la matriz puede comprender una matriz de liberación normal que contenga los fármacos, presentando la matriz un recubrimiento aplicado sobre la misma el cual comprende el vehículo de liberación sostenida. Todavía en otras realizaciones, la forma de dosificación oral sólida comprende un núcleo de comprimido que contiene los fármacos dentro de una matriz de liberación normal, estando recubierto el núcleo del comprimido con un recubrimiento de liberación sostenida que comprende el vehículo de liberación sostenida. Todavía en otras realizaciones, el comprimido contiene los fármacos dentro de una matriz de liberación sostenida que comprende el vehículo de liberación sostenida. Todavía en otras realizaciones, el comprimido contiene el analgésico opioide dentro de una matriz de liberación sostenida y el inhibidor de la COX-2 recubierto en el comprimido como una capa de liberación inmediata.

En muchas realizaciones preferidas de la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores de la COX-2 y los fármacos opioides expuestos en el presente documento se administran oralmente. Dichas formas de dosificación oral pueden contener uno o ambos fármacos en forma de liberación inmediata o sostenida. Para una mayor facilidad de administración, se prefiere que la forma de dosificación oral contenga ambos fármacos. Las formas de dosificación oral pueden presentarse en forma de comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, formulaciones multipartícula, jarabes, elixires, y similares.

Las composiciones farmacéuticas que contienen la COX-2 y/o los fármacos opioides expuestos en la presente memoria se pueden presentar alternativamente en forma de micropartículas (por ejemplo, microcápsulas, microesferas y similares), las cuales se pueden inyectar o implantar en un paciente humano, u otras formas de dosificación implantables conocidas para los expertos en la técnica de la formulación farmacéutica. Para que puedan ser administradas más fácilmente, se prefiere que dichas formas de dosificación contengan ambos fármacos.

Otras composiciones farmacéuticas contempladas por la invención incluyen además formas de dosificación transdérmica, supositorios, polvos o pulverizaciones para inhalación, y comprimidos bucales.

La combinación de inhibidor de la COX-2 y analgésico opioide se puede administrar además por vías diferentes de administración.

Debería entenderse que a efectos de la presente invención, las siguientes expresiones tienen los siguientes significados:

La expresión "analgesia eficaz" se define a efectos de la presente invención como una reducción satisfactoria o eliminación del dolor, junto con el proceso de un nivel tolerable de efectos secundarios, determinado por el paciente humano.

La expresión "control eficaz del dolor" significa a efectos de la presente invención la evaluación objetiva de la respuesta de un paciente humano (dolor experimentado con respecto a efectos secundarios) al tratamiento analgésico por parte de un médico así como la evaluación subjetiva del tratamiento terapéutico por parte del paciente que está sometido a dicho tratamiento. El técnico cualificado entenderá que la analgesia eficaz variará según muchos factores, incluyendo variaciones individuales de los pacientes.

La expresión "analgésico opioide" se define a efectos de la presente invención como el fármaco en su forma básica, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

La expresión "inhibidor de la COX-2" se define a efectos de la presente invención como el fármaco en su forma básica, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

La expresión "liberación sostenida" se define a efectos de la presente invención como la liberación del fármaco (analgésico opioide) desde la formulación transdérmica a una velocidad tal que las concentraciones (niveles) en sangre (por ejemplo, plasmáticas) se mantienen dentro del espectro terapéutico (por encima de la concentración analgésica mínima efectiva o "MEAC") aunque por debajo de niveles tóxicos durante un periodo de tiempo de aproximadamente 12 horas o mayor.

La expresión "estado de equilibrio" significa que la curva de la concentración plasmática en sangre para un fármaco determinado se ha repetido sustancialmente de una dosis a otra.

La expresión "concentración analgésica mínima efectiva" se define a efectos de la presente invención como el nivel plasmático terapéutico efectivo mínimo en sangre del fármaco con el cual en un paciente determinado se alcanza por lo menos cierto alivio del dolor. Los expertos en la técnica médica entenderán correctamente que la medición del dolor es altamente subjetiva y entre los pacientes se pueden producir grandes variaciones individuales.

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Descripción detallada

Los inhibidores de la COX-2 presentarán propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, similares en comparación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales y además inhibirán las contracciones uterinas inducidas por las hormonas y presentarán efectos anticancerígenos potenciales, aunque poseerán una reducción de la capacidad de inducir algunos de los efectos secundarios basados en el mecanismo. En particular, dichos inhibidores de la COX-2 deberían presentar un potencial reducido para la toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido para los efectos secundarios renales, un efecto reducido sobre los periodos de hemorragia y una disminución de la capacidad para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a las aspirinas. En la técnica se tiene conocimiento de inhibidores de la COX-2 y se sabe que muchas estructuras químicas producen la inhibición de la ciclooxigenasa-2. A efectos de la presente invención, la expresión "inhibidor de la COX-2" se define, entre otros, como compuestos que poseerían una actividad inhibitoria de la COX-2 y que preferentemente presentan una especificidad por lo menos 9 veces mayor para la COX-2 con respecto a la COX-1, o bien in vitro (determinada, por ejemplo, por medio de las mediciones de la IC50) o bien in vivo (determinada, por ejemplo, mediante las mediciones de la ED50). Preferentemente, los inhibidores de la COX-2 usados en la presente invención muestran una relación de la IC50 in vitro y/o la ED50 in vivo para la COX-1 con respecto a la COX-2 de aproximadamente 20 veces o mayor, más preferentemente 100 veces o mayor, o con la mayor preferencia en ciertas realizaciones 1000 veces o mayor.

Los inhibidores de la COX-2 son celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2 naftilacético (6-MNA), Vioxx (MK-966), nimesulida, NS-398, SC-57666, SC-58125, T-614; o combinaciones de los mismos.

Desde mediados de 1998 existe una serie de inhibidores de la COX-2 en desarrollo. Estos incluyen el meloxicam (disponible comercialmente en el Reino Unido desde 1996 en Boerhinger-Ingelheim); nimesulida (lanzada en 1985 en Europa por Hesinn); nabumetona (el 6-MNA es un metabolito activo) (disponible comercialmente como Relafin^{TM} en los Estados Unidos); celecoxib (SC-58635) (registro de la NDA por Searle estimado en septiembre de 1998); Vioxx (MK-966, L745337) (registro de la NDA por Merck estimado en noviembre de 1998); D-1367 (Chiroscience; en Fase I en el Reino Unido); T-614 (Toyama; en Fase II en Japón y Fase I en el Reino Unido); y SC-57666 (Monsanto; en Fase I en los Estados Unidos).

En ensayos descritos en la reunión anual de 1996 del Colegio Americano de Reumatología, se demostró que el celecoxib resulta eficaz en pacientes y que carece de efectos secundarios gastrointestinales en voluntarios normales (Escrito 2175, 25 de Octubre de 1996, p. 15). En estudios en voluntarios normales, 128 sujetos recibieron celecoxib, 100 mg o 200 mg dos veces al día, o naproxeno, o placebo, durante una semana. En los grupos del celecoxib y los sujetos que recibieron placebo, no aparecieron signos o síntomas gastrointestinales, mientras que en el grupo del naproxeno, el 20% de los sujetos experimentaron signos y síntomas gastrointestinales. Además, en voluntarios normales, el celecoxib no provocó alteraciones en la función plaquetaria. En un estudio realizado en pacientes, 293 pacientes con osteoartritis recibieron celecoxib, 40 mg, 100 mg, o 200 mg, o placebo dos veces al día durante dos semanas. El celecoxib redujo los síntomas significativamente, y las tasas de abandono en los grupos del celecoxib con mayor dosis fueron menores que para el placebo. Pacientes con artritis reumatoide recibieron celecoxib 100 mg, 200 mg, o 400 mg, o placebo dos veces al día durante cuatro semanas. Tal como en los pacientes con osteoartritis, las puntuaciones de los síntomas fueron mejores en los pacientes que recibieron celecoxib en comparación con el placebo, y las tasas de abandono fueron menores en los pacientes que tomaron celecoxib. En la técnica se tiene conocimiento de inhibidores de la COX-2 y se sabe que muchas estructuras químicas producen inhibición de la ciclooxigenasa-2.

En las patentes U.S. nº 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; y 5.130.311 se describen inhibidores de la COX-2. Muchos inhibidores de la COX-2 se pueden describir químicamente como arilsulfonamidas. De hecho, tanto el celecoxib como el Vioxx, los cuales se consideran como "superselectivos", son arilsulfonamidas, y más específicamente bencenosulfonamidas.

El uso de relaciones estructura-actividad en la evaluación de los inhibidores de la COX es problemático debido a que estos inhibidores de la COX son enzimas suicidas. Por lo tanto, cuando se analizan en un ensayo in vitro, el valor IC50 variará con el tiempo. Por esta razón, se tiene conocimiento de que los valores IC50 publicados para inhibidores de la COX comunes son valores que varían en más de dos órdenes de magnitud de un laboratorio a otro. Esto dificulta la comparación del valor correspondiente a la inhibición de la COX-1 obtenido de un laboratorio con el valor correspondiente a la inhibición de la COX-2 obtenido de otro laboratorio. (Véase, por ejemplo, Med. Res. Rev. 16: 181-206, de D. E. Griswold y J. L. Adams). De este modo, es preferible que, cuando se estudian los inhibidores de la COX, para comparar sus poderes relativos, se realicen únicamente comparaciones usando resultados del mismo ensayo, efectuado al mismo tiempo. Cuando se usan datos generados previamente, es preferible tomar datos únicamente de listas de varios compuestos que han sido generados por un grupo de manera que se puedan determinar los poderes relativos. La Tabla 1 que se muestra posteriormente proporciona datos representativos para AINE representativos y ciertos compuestos inhibidores de la COX-2. Los datos se han recogido a partir de una serie de fuentes diferentes, y se seleccionaron a partir de laboratorios disponibles, usando referencias que informan sobre varios compuestos en el mismo documento, y que contienen datos que son relativamente compatibles con datos obtenidos a partir de algunos otros laboratorios (es decir, dentro de unos márgenes de variación razonables, entendiendo que los resultados de laboratorios diferentes pueden variar hasta en tres órdenes de magnitud para agentes que actúan como enzimas suicidas). Debería tenerse en mente que la mayoría de los valores sobre los que se informa en la Tabla 1 provienen de ensayos in vitro (excepto en los que la potencia se informa como mg/kg). La literatura confirma que las relaciones de la potencia COX-1/COX-2 generalmente se mantienen in vivo, aunque esto no es siempre verdad. Por ejemplo, la indometacina es siempre selectiva en relación con la COX-1 in vitro e in vivo, pero el naproxeno, el cual es selectivo de la COX-1 in vitro, frecuentemente (aunque no siempre) es selectivo de la COX-2 in vivo. En parte, esto es debido a las condiciones altamente artificiales usadas del ensayo in vitro. Las primeras dos series estructurales se reconocieron como inhibidores de la COX que presentaban una actividad ulcerativa muy pequeña. Estos primeros compuestos incluían las arilsulfonamidas nimesulida, NS-398, y CGP 23238 y los 1,2-diarilheterociclos Dup-697 y SC-58125. Griswold y Adams describen con cierto detalle relaciones de estructura actividad (Med. Res. Rev. 16:282-206, 1996).

TABLA 1

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1

2

Por ejemplo, tal como informaba Famaey JP, Inflamm Res 1997 Nov;46(11):437-446, la nimesulida, un compuesto de sulfonanilida con propiedades antiinflamatorias, poseía un perfil farmacológico que sugería que podría ser un inhibidor selectivo de la COX-2. En algunos ensayos in vitro que usaban o bien preparaciones purificadas de COX-2 y COX-1 o bien preparaciones celulares (tanto de origen animal como humano) que expresaban la COX-1 o la COX-2, diez de cada once grupos diferentes demostraron que la nimesulida inhibe selectivamente la COX-2. Se realizaron informes en los que la relación inhibitoria de la COX-2/COX-1 variaba, según la preparación del ensayo, entre aproximadamente 0,76 y 0,0004, es decir, una selectividad de entre 1,3 y 2.512 veces mayor para la COX-2 que para la COX-1. Además, un ensayo in vivo de sangre total realizado sobre voluntarios sanos demostró una caída significativa en la producción de PGE2 de la COX-2 sin ningún efecto sobre la producción de TXB2 de la COX-1 (sujetos tratados con nimesulida, 00 mg b.i.d., durante 2 semanas) en comparación con el resultado sin ningún efecto sobre la PGE2 de la COX-2 y una supresión casi total del TXB2 de la COX-1 en sujetos tratados con aspirina (300 mg t.i.d. durante 2 semanas). Por lo tanto, la nimesulida se puede considerar un inhibidor de la COX-2 relativamente selectivo. A la dosificación recomendada de 100 mg b.i.d., resulta un agente analgésico y antiinflamatorio tan eficaz como los AINE clásicos, y un fármaco bien tolerado con pocos efectos secundarios según los estudios abiertos a gran escala y una evaluación global de un gran número de ensayos comparativos controlados y no controlados.

Son fármacos analgésicos opioides alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos, complejos de los mismos; mezclas de cualquiera de los anteriores, antagonistas/agonistas mu mezclados, combinaciones antagonistas mu, sales de los mismos, y similares. En ciertas realizaciones preferidas, el analgésico opioide es un agonista opioide mu o kappa. En realizaciones preferidas adicionales, el analgésico opioide es un agonista kappa selectivo.

En ciertas realizaciones preferidas, el analgésico opioide se selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, diamorfona, morfina, tramadol, oximorfona, sales de las mismas, o mezclas de las mismas.

La presente invención proporciona preparaciones analgésicas para administración oral que proporcionan una combinación de un inhibidor de la COX-2 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un analgésico opioide o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La combinación proporciona preferentemente un efecto sinérgico o por lo menos aditivo para dosificaciones analgésicas.

Los niveles de dosificación del inhibidor de la COX-2 del orden de entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son terapéuticamente eficaces en combinación con un analgésico opioide. Como alternativa, en combinación con un analgésico opioide se administra entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 7 g de un inhibidor de la COX-2, por paciente y por día. Por ejemplo, la inflamación puede ser tratada eficazmente mediante la administración de entre aproximadamente 0,005 y 50 mg del inhibidor de la COX-2 por kilogramo de peso corporal por día, o alternativamente entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 3,5 g por paciente por día.

La cantidad del inhibidor de la COX-2 que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación individual que presente el inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide en combinación variará dependiendo del paciente y del modo específico de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral en humanos puede contener entre 0,25 mg y 5 g del inhibidor de la COX-2 en composición con una cantidad adecuada y conveniente de material vehículo la cual puede variar entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 95 por ciento de la composición total. Generalmente, las dosificaciones unitarias contendrán entre desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1500 mg de un inhibidor de la COX-2, y típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1.000 mg, etcétera, hasta 1.500 mg.

En una realización, el inhibidor de la COX-2 se proporciona en una forma de dosificación oral de liberación sostenida con hidromorfona como opioide terapeúticamente activo en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. Alternativamente, la forma de dosificación puede contener cantidades equivalentes molares de otras sales de hidromorfona o de la base de hidromorfona. En otra realización, el analgésico opioide comprende morfina, y las formas de dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de morfina, en peso. Todavía en otra realización, el analgésico opioide comprende oxicodona y las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 800 mg de oxicodona. El analgésico opioide puede comprender hidrocodona, y las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir dosis analgésicas de entre aproximadamente 8 mg y aproximadamente 50 mg de hidrocodona por unidad de dosificación. El analgésico opioide puede comprender tramadol y las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir entre aproximadamente 25 mg y 800 mg de tramadol por unidad de dosificación. La forma de dosificación puede contener más de un analgésico opioide para proporcionar un efecto terapéutico sustancialmente equivalente.

Unas combinaciones preferidas de la invención comprenden una cantidad eficaz de un inhibidor de la COX-2 seleccionado de entre el grupo que consiste en nimesulida, meloxicam y flosulida, y una cantidad eficaz de un analgésico opioide seleccionado del grupo consistente en hidromorfona, morfina, oxicodona, hidrocodona y dihidrocodeína en las relaciones expuestas en la Tabla I. En la Tabla I se expone la relación de los opioides mencionados anteriormente con respecto a los inhibidores de la COX-2 mencionados anteriormente en ciertas realizaciones preferidas.

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TABLA I

3

En otras palabras, la Tabla I describe la prueba de relaciones de morfina:celecoxib de entre aproximadamente 0,001:1 y aproximadamente 1:1; para la metadona con respecto a la flosulida, la relación está entre aproximadamente 0,0001:1 y aproximadamente 1:1, y así sucesivamente.

En ciertas realizaciones preferidas según la presente invención, se prefiere una forma de dosificación oral que incluye las siguientes combinaciones de opioide/inhibidor de la COX-2: Morfina 40 mg más 40 mg de flosulida; morfina 40 mg más 6 mg de nimesulida; oxicodona 20 mg más 20 mg de flosulida; oxicodona 40 mg más 4 mg de nimesulida; hidromorfona 5 mg más 20 mg de flosulida; o hidromorfona 5 mg más 4 mg de nimesulida.

Evidentemente, la dosificación administrada variará dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas de cada agente de la combinación y su modo y vía de administración y de la edad, la salud y el peso del paciente. La dosificación dependerá también de la naturaleza y el alcance de los síntomas, el tratamiento simultáneo, si es que se produjera alguno, la frecuencia del tratamiento y el resultado deseado. Una composición que comprende cualquiera de las combinaciones identificadas anteriormente de analgésicos opioides e inhibidores de la COX-2 se puede administrar en dosis divididas en un intervalo de entre 2 y 6 veces por día o en una forma de liberación sostenida que proporcionará una velocidad de liberación eficaz para obtener los resultados deseados.

Las relaciones óptimas de inhibidor de la COX-2 y de analgésico opioide se determinan por medio de ensayos normalizados bien conocidos en la técnica para determinar la actividad opioide y analgésica. Por ejemplo, se puede usar la prueba de la fenil-p-benzoquinona para establecer la eficacia analgésica. La prueba de las rampas inducidas por fenil-p-benzoquinona en ratones (H. Blumberg et al., 1965, Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-766) y modificaciones conocidas de la misma) es un procedimiento normalizado que se puede usar para detectar y comparar la actividad analgésica de diferentes clases de fármacos analgésicos con una buena correlación con la actividad analgésica humana. Los datos correspondientes a los ratones, presentados en un isobolograma, se pueden traducir a otras especies en las que la dosis analgésica eficaz oralmente de los compuestos individuales es conocida o se puede realizar una estimación de la misma. El método consiste en la lectura del porcentaje de la dosis ED50 para cada relación de dosis en la curva de mejor ajuste del análisis de regresión a partir del isobolograma de los ratones, la multiplicación de cada componente por su dosis eficaz de la especie, y a continuación la formación de la relación de la cantidad de inhibidor de la COX-2 y analgésico opioide. Esta correlación básica para propiedades analgésicas posibilita una estimación del espectro de la eficacia en humanos (E.W. Pelikan, 1959, The Pharmacologist 1:73).

La aplicación de un modelo de sustitución de dosis que mantenga la eficacia y un análisis de regresión curvilíneo que utilice todos los datos para los compuestos individuales y varias relaciones de dosis para las combinaciones establece la existencia de una actividad analgésica inesperadamente potenciada de las combinaciones de inhibidor de la COX-2 y analgésico opioide, es decir, la actividad resultante es mayor que la actividad esperada a partir de la suma de las actividades de los componentes individuales.

La presente invención incluye formas de dosificación de liberación inmediata de una cantidad eficaz analgésica de una combinación de inhibidor de la COX-2 y analgésico opioide. Una forma de dosificación de liberación inmediata se puede formular como un comprimido o en multipartículas las cuales se pueden encapsular. Se pueden utilizar otras formas de dosificación de liberación inmediata conocidas en la técnica.

Las composiciones de la invención presentan la oportunidad de obtener un alivio del dolor moderado a severo con o sin inflamación. Gracias a los efectos sinérgicos y/o aditivos proporcionados por la combinación de la invención de analgésico opioide e inhibidor de la COX-2, cabe la posibilidad de usar dosificaciones reducidas de cada uno de entre el inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide. Usando cantidades menores de uno de los dos o de ambos fármacos, se puede reducir el número y el nivel de los efectos secundarios asociados a cada uno de ellos. Por otra parte, la combinación de la invención evita efectos secundarios a los cuales algunos pacientes son particularmente
sensibles.

La presente memoria descriptiva da a conocer la inhibición de la COX-2 y el tratamiento de enfermedades mediadas por la COX-2, que comprenden la administración, a un paciente que necesita dicho tratamiento, de una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz de la combinación del inhibidor de la COX-2 y el analgésico opioide de la presente invención. Estas enfermedades incluyen dolor moderado a severo proveniente de muchas etiologías diferentes, entre las que se incluyen aunque sin limitarse a las mismas, dolor canceroso y dolor postquirúrgico, fiebre e inflamación de una variedad de condiciones entre las que se incluyen la fiebre reumática, síntomas asociados a la influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor lumbar y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de dientes, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y heridas. Además, la combinación de inhibidor de la COX-2 y analgésico opioide es útil como alternativa a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales o combinaciones de fármacos AINE con otros fármacos particularmente en los casos en que dichos fármacos antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia GI, trastornos de la coagulación incluyendo anemia por ejemplo hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragia; nefropatía; aquellos que van a ser sometidos a cirugía o que toman
anticoagulantes.

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Las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención generalmente consiguen y mantienen niveles terapéuticos sustancialmente sin aumento significativos de la intensidad y/o el nivel de los efectos secundarios concurrentes, tales como náusea, vómito o somnolencia, los cuales frecuentemente están asociados a niveles sanguíneos altos de analgésicos opioides. Existen también pruebas que sugieren que el uso de las presentes formas de dosificación conduce a la reducción del riesgo de adicción a los fármacos.

La combinación de inhibidor de la COX-2 y analgésicos opioides orales se puede formular para proporcionar un aumento de la duración de la acción analgésica que permitan una dosificación de una vez al día. Estas formulaciones, a dosificaciones diarias comparables de fármaco de liberación inmediata convencional, están asociadas a una menor incidencia de la severidad de las reacciones adversas del fármaco y además se pueden administrar a una dosis diaria menor que la medicación oral convencional al mismo tiempo que se mantiene el control del dolor.

La combinación del inhibidor de la COX-2 y un analgésico opioide se puede utilizar en mezclas con excipientes convencionales, es decir, sustancias vehículo inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, intravenosa, subcutánea, enteral, o cualquier otra forma de administración adecuada, conocida en la técnica. Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelato, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite perfumado, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso con pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etcétera. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, sustancias colorantes, aromatizantes y/o aromáticas y similares. También se pueden combinar, cuando así se desee, con otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes analgésicos. Para la aplicación parenteral, resultan particularmente adecuadas las soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones, o implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son unidades de dosificación adecuadas. Para la aplicación oral, resultan particularmente adecuados los comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios, o cápsulas, comprimidos en forma de cápsula (caplets), y comprimidos recubiertos de gelatina en forma de cápsula (gelcaps). Las composiciones destinadas a uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo consistente en excipientes inertes, farmacéuticamente no tóxicos, los cuales son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte tal como la lactosa; agentes granuladores y desintegrantes tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes tales como almidón; y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o los mismos se pueden recubrir por medio de técnicas conocidas para obtener un mejor aspecto visual o para retardar la liberación de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte.

Las suspensiones acuosas contienen la combinación anteriormente identificada de fármacos y dicha mezcla tiene uno o más excipientes adecuados como agentes de suspensión, por ejemplo, gomas sintéticas farmacéuticamente aceptables tales como hidroxipropilmetilcelulosa o gomas naturales. Las suspensiones oleosas se pueden formular obteniendo una suspensión de la combinación anteriormente identificada de fármacos en un aceite vegetal o aceite mineral. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas o alcohol cetílico. Se puede usar un jarabe, elixir, o sustancia similar en la que se utilice un vehículo edulcorado. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden utilizar vehículos líquidos adecuados, agentes en suspensión y similares. También es posible criodesecar los compuestos activos y usar los compuestos liofilizados obtenidos, por ejemplo, para la preparación de productos para inyectarlos.

El método de tratamiento y las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir además uno o más fármacos, además de un inhibidor de la COX-2 y un analgésico opioide, pudiendo actuar o no sinérgicamente dicho fármaco(s) adicional con estos últimos. Entre los ejemplos de dichos fármacos adicionales se incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido triaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Otros fármacos adicionales adecuados que se pueden incluir en las formas de dosificación de la presente invención incluyen el acetaminofén, la aspirina, y otros analgésicos no opioides.

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Formas de dosificación de liberación controlada

La combinación de inhibidor de la COX-2 y analgésico opioide se puede formular como una formulación oral de liberación controlada o sostenida en cualquier comprimido, comprimido recubierto o formulación multipartícula adecuados, conocidos para los expertos en la técnica. Opcionalmente, la forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir un vehículo de liberación sostenida, el cual se incorpora en una matriz junto con el opioide, o el cual se aplica como un recubrimiento de liberación sostenida.

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La forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir el analgésico opioide en forma de liberación sostenida y el inhibidor de la COX-2 en forma de liberación sostenida o en forma de liberación inmediata. El inhibidor de la COX-2 se puede incorporar a la matriz de liberación sostenida junto con el opioide; se puede incorporar al recubrimiento de liberación sostenida; se puede incorporar como una capa de liberación sostenida o capa de liberación inmediata independiente; o se puede incorporar como un polvo, una granulación, etcétera, en una cápsula de gelatina con los substratos de la presente invención. Como alternativa, la forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir el inhibidor de la COX-2 en forma de liberación sostenida y el analgésico opioide en forma de liberación sostenida o forma de liberación inmediata.

Se puede proporcionar una forma de dosificación oral según la invención, por ejemplo, en gránulos, esferoides, perlas, pellets (a los que en lo sucesivo se les denominará de forma conjunta como "multipartículas") y/o partículas. Una cantidad de las multipartículas que resulte eficaz para proporcionar la dosis deseada de opioide con el tiempo se puede colocar en una cápsula o se puede incorporar en cualquier otra forma sólida oral adecuada.

En una realización preferida de la presente invención, la forma de dosificación de liberación sostenida comprende partículas tales que contienen o comprenden el ingrediente activo, en la que las partículas tienen un diámetro de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 2,5 mm, preferentemente entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 2 mm.

En ciertas realizaciones, las partículas comprenden matrices de liberación normal que contienen el analgésico opioide con o sin el inhibidor de la COX-2. A continuación, estas partículas se recubren con el vehículo de liberación sostenida en realizaciones en las que el inhibidor de la COX-2 se libere inmediatamente, el inhibidor de la COX-2 se puede incluir en partículas independientes de la matriz de liberación normal, o se puede administrar de forma conjunta en una composición diferente de liberación inmediata que o bien se encierra en una cápsula de gelatina o bien se administra por separado. En otras realizaciones, las partículas comprenden perlas inertes las cuales se recubren con el analgésico opioide con o sin el inhibidor de la COX-2. Seguidamente, sobre las perlas se aplica un recubrimiento que comprende el vehículo de liberación sostenida como recubrimiento superior.

Preferentemente, las partículas se recubren de forma pelicular con un material que permite la liberación del opioide (o la sal) y, si se desea, el inhibidor de la COX-2, a una velocidad sostenida en un medio acuoso. El recubrimiento pelicular se selecciona para conseguir, en combinación con las otras propiedades mencionadas, una velocidad de liberación in vitro deseada. Las formulaciones de recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención deberían poder producir una película resistente y continua que resulte uniforme y vistosa, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimiento, no tóxica, inerte, y seca al tacto.

Recubrimientos

Las formas de dosificación de la presente invención se pueden recubrir opcionalmente con uno o más materiales adecuados para la regulación de la liberación o para la protección de la formulación. En una de las realizaciones, se proporcionan recubrimientos para permitir una liberación o bien dependiente del pH o bien independiente del pH, por ejemplo, cuando se exponen a jugos gastrointestinales. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el opioide en zonas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estómago o el intestino delgado, de tal manera que se proporciona un perfil de absorción el cual es capaz de proporcionar a un paciente una analgesia de por lo menos aproximadamente doce horas y preferentemente hasta veinticuatro horas. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, dicho recubrimiento se diseña para conseguir una liberación óptima con independencia de los cambios del pH en el entorno del fluido, por ejemplo, el tracto GI. También es posible formular composiciones que liberen una parte de la dosis en una zona deseada del tracto GI, por ejemplo, el estómago, y que liberen el resto de la dosis en otra zona del tracto GI, por ejemplo, el intestino delgado.

Las formulaciones según la invención que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener formulaciones también pueden comunicar un efecto de acción repetida con lo cual sobre el recubrimiento entérico se aplica como recubrimiento el fármaco sin protección y el mismo se libera en el estómago, mientras que el resto, que está protegido por el recubrimiento entérico, se libera más abajo en el tracto gastrointestinal. Según la presente invención, se pueden usar recubrimientos que son dependientes del pH entre los que se incluyen la goma laca, el acetato ftalato de celulosa (CAP), el acetato ftalato de polivinilo (PVAP), el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de éster de ácido metacrílico, zeína, y similares.

En ciertas realizaciones preferidas, el substrato (por ejemplo, la perla del núcleo del comprimido, la partícula de la matriz) que contiene el analgésico opioide (con o sin el inhibidor de la COX-2) se recubre con un material hidrófobo seleccionado de entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento se puede aplicar en forma de una dispersión o solución orgánica o acuosa. El recubrimiento se puede aplicar para obtener un aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 25% del substrato con el fin de obtener un perfil deseado de liberación sostenida. Dichas formulaciones se describen, por ejemplo, detalladamente en las patentes U.S. nº 5.273.760 y 5.286.493, cedidas al cesionario de la presente invención.

Otros ejemplos de formulaciones de liberación sostenida y recubrimientos que se pueden usar según la presente invención incluyen las patentes U.S. del cesionario nº 5.324.351; 5.356.467, y 5.472.712.

Polímeros de Alquilcelulosa

Los materiales celulósicos y polímeros, incluyendo las alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrófobos muy adecuados para el recubrimiento de las perlas según la invención. Simplemente a título de ejemplo, uno de los polímeros alquilcelulósicos preferidos es la etilcelulosa, aunque el experto apreciará que se pueden utilizar fácilmente otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa, de forma individual o en cualquier combinación, como el conjunto total o una parte de un recubrimiento hidrófobo según la invención.

Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es el Aquacoat® (FMC Corp. Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). El Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y a continuación emulsionando la misma en agua en presencia de un surfactante y un estabilizante. Después de una homogeneización para generar gotitas submicrónicas, el disolvente orgánico se evapora al vacío para formar un seudolátex. El plastificante no se incorpora en el seudolátex durante la fase de fabricación. De este modo, antes de usar el mismo como recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes de su uso.

Hay disponible comercialmente, como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.), otra dispersión acuosa de etilcelulosa. Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Se prepara como una mezcla homogénea una masa fundida en caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo), y estabilizante (ácido oleico), la cual a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa la cual se puede aplicar directamente sobre substratos.

Polímeros Acrílicos

En otras realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo que comprende el recubrimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye, aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida y ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En ciertas realizaciones preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de amonio metacrilato. Los copolímeros de amonio metacrilato son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como polímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios.

Para obtener un perfil deseable de disolución, puede que sea necesario incorporar dos o más copolímeros de amonio metacrilato que presenten propiedades físicas diferentes, tales como relaciones molares diferentes de los grupos amónicos cuaternarios con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros.

Ciertos polímeros de tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependientes del pH los cuales se pueden usar según la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizados a partir de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutros, conocidos también como copolímero de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, disponibles comercialmente como Eudragit® en Röhm Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, el Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico el cual se hincha y se disuelve en medios ácidos. El Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico el cual no se hincha a aproximadamente un pH < 5,7 y es soluble a aproximadamente un pH > 6. El Eudragit® S no se hincha a aproximadamente un pH < 6,5 y es soluble a aproximadamente un pH > 7. El Eudragit® RL y el Eudragit® RS son hinchables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros depende del pH, aunque las formas de dosificación recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.

En ciertas realizaciones preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. El Eudragit® RL30D y el Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amónicos cuaternarios, siendo la relación molar de los grupos amónicos con respecto a los restantes ésteres (met)acrílicos neutros de 1:20 en el Eudragit® RL30D y de 1:40 en el Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en los jugos digestivos. No obstante, los recubrimientos formados a partir de los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y jugos digestivos.

Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención se pueden mezclar juntas en cualquier relación deseada para obtener finalmente una formulación de liberación sostenida que presente un perfil deseable de disolución. Se pueden obtener formulaciones de liberación sostenida deseables, por ejemplo, a partir de un recubrimiento retardante obtenido a partir de un 100% de Eudragit® RL, un 50% de Eudragit® RL y un 50% de Eudragit® RS, y 10% de Eudragit® RL:90% de Eudragit® RS. Evidentemente, un experto en la materia reconocerá que también se pueden usar otros polímeros acrílicos, tales como, por ejemplo, Eudragit® L.

Plastificantes

En realizaciones de la presente invención en las que el recubrimiento comprenda una dispersión acuosa de un material hidrófobo, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará adicionalmente las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente elevada y no forma películas flexibles bajo condiciones de recubrimiento normales, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contenga un recubrimiento de liberación sostenida antes de usar el mismo como material de recubrimiento. En general, la cantidad de plastificante incluida en una disolución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de la película, por ejemplo, con la mayor frecuencia entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 por ciento en peso del formador de la película. No obstante, la concentración del plastificante únicamente se puede determinar correctamente después de una experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento y el método de aplicación específicos.

Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para la etilcelulosa se incluyen plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, y triacetina, aunque es posible que se puedan usar otros plastificantes insolubles en agua (tales como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etcétera). El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Entre los ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención se incluyen, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácido cítrico tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo, y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que han demostrado ser adecuados para potenciar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas tales como soluciones de laca de Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino, y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Además, se ha observado que la adición de una pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a adherirse durante el procesado, y actúa como agente pulidor.

Procesos para preparar perlas recubiertas

Cuando se usa la dispersión acuosa de material hidrófobo para recubrir perlas farmacéuticas inertes tales como perlas non-pareil 18/20, a continuación una pluralidad de las perlas de liberación controlada, sólidas, estabilizadas, resultantes, se pueden colocar en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis eficaz de liberación controlada cuando sea ingerida y entre en contacto con ella un fluido del entorno, por ejemplo, el jugo gástrico o medios de disolución.

Las formulaciones de las perlas de liberación controlada estabilizada de la presente invención liberan lentamente el agente terapéuticamente activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de recubrimiento superior con la dispersión acuosa de material hidrófobo, modificando la forma en la que se añade el plastificante a la dispersión acuosa de material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el método de fabricación, etcétera. El perfil de disolución del producto final también se puede modificar, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento retardante.

Los esferoides o perlas recubiertos con un agente terapéuticamente activo se preparan, por ejemplo, disolviendo el agente terapéuticamente activo en agua y a continuación pulverizando la solución sobre un substrato, por ejemplo, perlas non-pareil 18/20, mediante el uso de un inserto Wuster. Opcionalmente, también se añaden ingredientes adicionales antes de recubrir las perlas para ayudar al aglutinamiento del opioide en las perlas, y/o para dar color a la solución, etcétera. Por ejemplo, a la solución se le puede añadir un producto que incluya hidroxipropilmetilcelulosa, etcétera, con o sin colorante (por ejemplo, Opadry® disponible comercialmente en Colorcon, Inc.), y dicha solución se puede mezclar (por ejemplo, durante aproximadamente 1 hora) antes de aplicar la misma sobre las perlas. A continuación, al substrato recubierto resultante, en este ejemplo perlas, se le puede aplicar opcionalmente un recubrimiento superior con un agente de barrera, para separar el agente terapéuticamente activo con respecto al recubrimiento hidrófobo de liberación controlada. Un ejemplo de un agente de barrera adecuado es aquel que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. No obstante, se puede usar cualquier formador de películas conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no influya en la velocidad de disolución del producto final.

A continuación, a las perlas se les puede aplicar un recubrimiento superior con una dispersión acuosa del material hidrófobo. Preferentemente, la dispersión acuosa de material hidrófobo incluye además una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo, citrato de trietilo. Se pueden usar dispersiones acuosas formuladas previamente de etilcelulosa, tales como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario añadir por separado un plastificante. Como alternativa, se pueden usar dispersiones acuosas formuladas previamente de polímeros acrílicos tales como Eudragit®.

Las soluciones de recubrimiento de la presente invención contienen preferentemente, además del formador de películas, el plastificante, y el sistema disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar un aspecto atractivo y distinción al producto. Además de la dispersión acuosa de material hidrófobo, o en lugar de la misma, a la solución del agente terapéuticamente activo se le puede añadir color. Por ejemplo, el color se le puede añadir al Aquacoat® a través del uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, lacas de aluminio molido y opacificantes tales dióxido de titanio mediante la adición de color con cizallamiento a la solución polimérica soluble en agua y a continuación usando un cizallamiento reducido para el Aquacoat® plastificado. Como alternativa, se puede usar cualquier método adecuado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Entre los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico se incluyen el dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. No obstante, la incorporación de pigmentos puede hacer que aumente el efecto de retardo del recubrimiento.

La dispersión acuosa plastificada de material hidrófobo se puede aplicar sobre el substrato que comprende el agente terapéuticamente activo mediante pulverización usando cualquier equipo pulverizador adecuado conocido en la técnica. En uno de los métodos preferidos, se usa un sistema de lecho fluidificado de Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde debajo, fluidifica el material del núcleo y realiza un secado mientras sobre el mismo se pulveriza el recubrimiento polimérico acrílico. Teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la forma de incorporación del plastificante, etcétera, se aplica preferentemente una cantidad suficiente de la dispersión acuosa de material hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada de dicho agente terapéuticamente activo cuando dicho substrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo, jugo gástrico. Después del recubrimiento con el material hidrófobo, en las perlas se aplica opcionalmente un recubrimiento superior adicional de un formador de películas, tal como Opadry®. Este recubrimiento superior, en caso de que se proporcione, está destinado a reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.

La liberación del agente terapéuticamente activo desde la formulación de liberación controlada de la presente invención se puede modificar adicionalmente, es decir, ajustar a una velocidad deseada, mediante la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando uno o más conductos a través del recubrimiento. La relación del material hidrófobo con respecto al material soluble en agua se determina, entre otros factores, mediante la velocidad de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.

Los agentes modificadores de la liberación que actúan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que se pueden disolver, extraer o lixiviar del recubrimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrófilos tales como hidroxipropilmetilcelulosa.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir agentes promotores de la erosión tales como almidón y gomas.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para confeccionar láminas microporosas en el entorno de uso, tales como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en los cuales, en la cadena polimérica, se vuelven a producir grupos carbonato.

El agente modificador de la liberación también puede comprender un polímero semipermeable.

En ciertas realizaciones preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención también pueden incluir unos medios de salida que comprenden por lo menos un conducto, orificio o un elemento similar. El conducto se puede formar con métodos tales como los dados a conocer en las patentes U.S. nº 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. El conducto puede tener cualquier forma por ejemplo redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etcétera.

Formulaciones de las Perlas de la Matriz

En otras realizaciones de la presente invención, la formulación de liberación controlada se consigue a través de una matriz que tiene un recubrimiento de liberación controlada tal como se ha expuesto anteriormente. La presente invención también puede utilizar una matriz de liberación controlada que alcance velocidades de disolución in vitro del opioide dentro de los intervalos preferidos y que libere el opioide de una manera dependiente del pH o independiente del pH. Los materiales adecuados para su inclusión en una matriz de liberación controlada dependerán del método usado para formar la matriz.

Por ejemplo, una matriz, además del analgésico opioide y (opcionalmente) COX-2, puede incluir:

Materiales hidrófilos y/o hidrófobos tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas; la lista no pretende ser exclusiva, y según la presente invención se puede usar cualquier material hidrófobo o hidrófilo farmacéuticamente aceptable que sea capaz de proporcionar una liberación controlada del agente activo y que se funda (o se ablande en la medida necesaria para aplicarle una extrusión).

Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, ceras y aceites minerales y vegetales, y alcohol estearílico; y polialquilenglicoles.

De entre estos polímeros, se prefieren los polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO - los éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. La forma de dosificación oral puede contener entre un 1% y un 80% (en peso) de por lo menos un material hidrófilo o hidrófobo.

Cuando el material hidrófobo es un hidrocarburo, dicho hidrocarburo tiene preferentemente un punto de fusión de entre 25 y 90ºC. De entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60% (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

Preferentemente, la forma de dosificación oral contiene hasta un 60% (en peso) de por lo menos un polialquilenglicol.

El material hidrófobo se selecciona preferentemente del grupo consistente en alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, que incluye aunque sin limitarse a los mismos, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de ácido metacrílico y alquilamina, poli(metacrilato de metilo), (anhídrido) de poli(ácido metacrílico), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido de ácido metacrílico), y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras realizaciones, el material hidrófobo se selecciona de materiales tales como hidroxialquilcelulosas por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de las anteriores.

Los materiales hidrófobos preferidos son insolubles en agua con tendencias hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas. Preferentemente, los materiales hidrófobos útiles en la invención tienen un punto de fusión de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 200ºC, preferentemente entre aproximadamente 45 y aproximadamente 90ºC. Específicamente, el material hidrófobo puede comprender ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos (tales como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o preferentemente cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, ésteres de ácidos grasos, glicéridos (mono-, di-, y tri-glicéridos) de ácidos grasos, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearílico y materiales hidrófobos e hidrófilos que tengan esqueletos estructurales de hidrocarburos. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abejas, glycowax, cera de ricino y cera carnauba. A efectos de la presente invención, una sustancia de tipo cera se define como cualquier material que sea normalmente sólido a temperatura ambiente y que tenga un punto de fusión de entre aproximadamente 30 y aproximadamente 100ºC.

Entre los materiales hidrófobos adecuados que se pueden usar según la presente invención se incluyen hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), digeribles, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicérido de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren los hidrocarburos que tengan un punto de fusión de entre 25 y 90ºC. En ciertas realizaciones, de entre los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La forma de dosificación oral puede contener hasta un 60% (en peso) de por lo menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

Preferentemente, en las formulaciones de la matriz se incluye una combinación de dos o más materiales hidrófobos. Si se incluye un material hidrófobo adicional, el mismo se selecciona preferentemente de entre ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos, y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos se incluyen cera de abejas, cera carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico. Esta lista no pretende ser exclusiva.

Una de las matrices adecuadas especificas comprende por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua, por lo menos un alcohol alifático C_{12}-C_{36}, preferentemente C_{14}-C_{22}, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol. La por lo menos una hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxi (C_{1} a C_{6}) alquilcelulosa, tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificación oral quedará determinada, entre otros aspectos, por la velocidad precisa requerida de la liberación del opioide. El por lo menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico. No obstante, en realizaciones particularmente preferidas de la presente forma de dosificación oral, el por lo menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del por lo menos un alcohol alifático en la presente forma de dosificación oral quedará determinada, tal como en el caso anterior, por la velocidad precisa requerida de la liberación del opioide. También dependerá de si hay por lo menos un polialquilenglicol presente o ausente en la forma de dosificación oral. En ausencia de por lo menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral contiene preferentemente entre un 20% y un 50% (en peso) del por lo menos un alcohol alifático. Cuando en la forma de dosificación oral hay presente por lo menos un polialquilenglicol, en ese caso el peso combinado del por lo menos un alcohol alifático y el por lo menos un polialquilenglicol constituye preferentemente entre el 20% y el 50% (en peso) de la dosificación total.

En una de las realizaciones, la relación de, por ejemplo, la por lo menos una hidroxialquilcelulosa o resina acrílica con respecto al por lo menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina, a un nivel considerable, la velocidad de liberación del opioide con respecto a la formulación. Se prefiere una relación de la por lo menos una hidroxialquilcelulosa con respecto al por lo menos un alcohol alifático/polialquilenglicol de entre 1:2 y 1:4, prefiriéndose particularmente una relación de entre 1:3 y 1:4.

El por lo menos un polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o polietilenglicol, el cual es el preferido. Se prefiere que el peso molecular promedio en número del por lo menos un polialquilenglicol esté comprendido entre 1.000 y 15.000 especialmente entre 1.500 y 12.000.

Otra matriz de liberación controlada adecuada comprendería una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático C_{12} a C_{36} y, opcionalmente, un polialquilenglicol.

En otra realización preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de por lo menos dos materiales hidrófobos.

Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación controlada también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica.

Procesos para preparar perlas basadas en la matriz

Para facilitar la preparación de una forma de dosificación oral, de liberación controlada, sólida, según la presente invención, se puede usar cualquier método de preparación de una formulación de matriz conocido para los expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporación en la matriz se puede efectuar, por ejemplo, (a) formando gránulos que comprendan por lo menos una hidroxialquilcelulosa soluble en agua y un opioide o una sal del opioide; (b) mezclando la hidroxialquilcelulosa que contiene gránulos con por lo menos un alcohol alifático C_{12} - C_{36}; y (c) opcionalmente, comprimiendo y dando forma a los gránulos. Preferentemente, los gránulos se forman por granulación por vía húmeda de la hidroxialquilcelulosa/opioide con agua. En una realización particularmente preferida de este proceso, la cantidad de agua añadida durante la etapa de granulación por vía húmeda está comprendida preferentemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso seco del opioide.

Todavía en otras realizaciones alternativas, se puede esferonizar un agente esferonizante, junto con el ingrediente activo, para formar esferoides. Se prefiere la celulosa microcristalina. Una de las celulosas microcristalinas adecuadas es, por ejemplo, el material vendido como Avicel PH 101 (Nombre Comercial, FMC Corporation). En dichas realizaciones, además del ingrediente activo y el agente esferonizante, los esferoides también pueden contener un aglutinante. Los aglutinantes adecuados, tales como polímeros solubles en agua, de baja viscosidad, serán bien conocidos para aquellos expertos en la técnica farmacéutica. No obstante, se prefiere hidroxialquilcelulosa de cadena corta soluble en agua, tal como la hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o como alternativa), los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico tal como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas realizaciones, el recubrimiento de liberación sostenida incluirá generalmente un material hidrófobo tal como (a) una cera, o bien sola o bien en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zeína.

Matriz por Extrusión de Masas Fundidas

Las matrices de liberación sostenidas también se pueden preparar por medio de técnicas de granulación de masas fundidas o extrusión de masas fundidas. Generalmente, las técnicas de granulación de masas fundidas implican la fusión de un material hidrófobo normalmente sólido, por ejemplo, una cera, y la incorporación en el mismo de un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida, puede que sea necesario incorporar una sustancia hidrófoba adicional, por ejemplo, etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, en el material hidrófobo fundido de cera. En la patente U.S. nº 4.861.598, cedida al cesionario de la presente invención, se encuentran ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparadas a través de técnicas de granulación de masas fundidas.

El material hidrófobo adicional puede comprender una o más sustancias termoplásticas de tipo cera, insolubles en agua, mezcladas posiblemente con una o más sustancias termoplásticas de tipo cera que sean menos hidrófobas que dicha una o más sustancias de tipo cera, insolubles en agua. Para conseguir una liberación constante, las sustancias individuales de tipo cera de la formulación deberían ser sustancialmente no degradables e insolubles en jugos gastrointestinales durante las fases iniciales de liberación. Sustancias útiles, de tipo cera, insolubles en agua, pueden ser aquellas con una solubilidad en agua que sea menor que aproximadamente 1:5.000 (peso/peso).

Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida también puede contener cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada. Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida que incorpore multipartículas extruídas por fusión puede contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios de granulación, colorantes, aromatizantes y agentes mejoradores de la fluxibilidad que sean convencionales en la técnica farmacéutica en cantidades de hasta aproximadamente el 50% en peso del particulado, si así se desea.

En la publicación Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral.

Multipartículas por Extrusión de Masas Fundidas

La preparación de una matriz adecuada extruida con fusión según la presente invención puede incluir, por ejemplo, las etapas de mezclar el analgésico opioide, junto con por lo menos un material hidrófobo y preferentemente el material hidrófobo adicional para obtener una mezcla homogénea. A continuación, la mezcla homogénea se calienta a una temperatura suficiente para por lo menos ablandar la mezcla suficientemente como para extruir la misma. A continuación, la mezcla homogénea resultante se extruye para formar hebras. La masa extruida preferentemente se enfría y corta en multipartículas a través de unos medios cualesquiera conocidos en la técnica. Las hebras se enfrían y cortan en multipartículas. A continuación, las multipartículas se dividen en dosis unitarias. Preferentemente, la masa extruida tiene un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm y proporciona una liberación sostenida del agente
terapéuticamente activo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 24 horas.

Un proceso opcional para preparar las extrusiones de masas fundidas de la presente invención incluye la introducción dosificada directamente, en una extrusora, de un material hidrófobo, un agente terapéuticamente activo, y un aglutinante opcional; el calentamiento de la mezcla homogénea; la extrusión de la mezcla homogénea para formar de este modo hebras; el enfriamiento de las hebras que contienen la mezcla homogénea; el corte de las hebras en partículas que tienen un tamaño de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 12 mm; y la división de dichas partículas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.

El diámetro de la apertura o acceso de salida de la extrusora también se puede ajustar para variar el grosor de las hebras extruidas. Además, no es necesario que la pieza de salida de la extrusora sea redonda; puede ser oblonga, rectangular, etcétera. Las hebras salientes se pueden reducir a partículas usando una cortadora de hilo caliente, una guillotina, etcétera.

El sistema de multipartículas extruidas con fusión se puede presentar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides, o pellets dependiendo del orificio de salida de la extrusora. A efectos de la presente invención, las expresiones "multipartícula(s) extruida con fusión" y "sistema(s) de multipartículas extruidas con fusión" y "partículas extruidas con fusión" se referirán a una pluralidad de unidades, preferentemente en un intervalo de un tamaño y/o formas similares y que contengan uno o más agentes activos y uno o más excipientes, incluyendo preferentemente un material hidrófobo tal como se ha descrito en la presente memoria. En relación con esto, las multipartículas extruidas por fusión estarán comprendidas entre un intervalo de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 12 mm en cuanto a longitud y tendrán un diámetro de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mm. Adicionalmente, debe entenderse que las multipartículas extruidas con fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de este intervalo de tamaños. Alternativamente, la masa extruida simplemente se puede cortar en longitudes deseadas y se puede dividir en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin la necesidad de ninguna etapa de esferonización.

En una realización preferida, las formas de dosificación oral se preparan de manera que incluyan una cantidad eficaz de multipartículas extruidas con fusión dentro de una cápsula. Por ejemplo, se puede colocar una pluralidad de las multipartículas extruidas con fusión en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis eficaz de liberación sostenida cuando sea ingerida y entre en contacto con la misma el jugo gástrico.

En otra realización preferida, una cantidad adecuada de la masa extruida de multipartículas se comprime para obtener un comprimido oral usando equipos convencionales de formación de comprimidos que usan técnicas normalizadas. Las técnicas y composiciones para realizar comprimidos (por compresión y por moldeo), cápsulas (de gelatina dura y blanda) y píldoras se describen también en Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).

Todavía en otra realización preferida, a la masa extruida se le puede dar la forma de comprimidos tal como se expone en la patente U.S. nº 4.957.681 (Klimesch, et. al.), descrita de forma más detallada anteriormente.

Opcionalmente, los comprimidos o sistemas de multipartículas extruidas con fusión, de liberación sostenida, se pueden recubrir, o la cápsula de gelatina se puede recubrir adicionalmente, con un recubrimiento de liberación sostenida tal como los recubrimientos de liberación sostenida descritos anteriormente. Preferentemente, dichos recubrimientos incluyen una cantidad suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de aumento de peso de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 30 por ciento, aunque el recubrimiento superior puede ser mayor dependiendo de las propiedades físicas del compuesto analgésico opioide específico utilizado y de la velocidad de liberación deseada, entre otras cosas.

Las formas de dosificación unitarias, extruidas con fusión, de la presente invención pueden incluir además combinaciones de multipartículas extruidas con fusión que contengan uno o más de los agentes terapéuticamente activos dados a conocer anteriormente antes de la encapsulación. Además, las formas de dosificación unitarias también pueden incluir una cantidad de un agente terapéuticamente activo de liberación inmediata para obtener un afecto terapéutico rápido. El agente terapéuticamente activo de liberación inmediata se puede incorporar, por ejemplo, como pellets independientes dentro de una cápsula de gelatina, o se puede aplicar como recubrimiento sobre la superficie de las multipartículas después de la preparación de las formas de dosificación (por ejemplo, recubrimiento de liberación controlada o basado en la matriz). Las formas de dosificación unitarias de la presente invención también pueden contener una combinación de perlas de liberación controlada y multipartículas de matriz para conseguir un efecto deseado.

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Preferentemente, las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención liberan lentamente el agente terapéuticamente activo, por ejemplo, cuando se ingieren y se exponen a jugos gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extruidas con fusión de la invención se puede modificar, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo, mediante la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, modificando el método de fabricación, etcétera.

En otras realizaciones de la invención, el material extruido con fusión se prepara sin la inclusión del agente terapéuticamente activo, el cual se añade posteriormente en la masa extruida. Típicamente, dichas formulaciones tendrán el agente terapéuticamente activo mezclado junto con el material de matriz extruido, y a continuación se formarían comprimidos de la mezcla para proporcionar una formulación de liberación lenta. Dichas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en la formulación sea sensible a temperaturas necesarias para ablandar el material hidrófobo y/o el material retardante.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Ejemplos 1 - 2

A continuación se proporcionan ejemplos comparativos que pueden resultar útiles con el fin de entender la invención.

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Evaluación de la Combinación de Morfina y Nabumetona (Ejemplo 1)

 y 

Morfina y Meloxicam (Ejemplo 2)

En los Ejemplos 1-2, se examinó la sinergia del inhibidor de la COX-2-opiáceo examinando la nabumetona (Ejemplo 1) y el meloxicam (Ejemplo 2) en una prueba de calambres (rampas) por Fenilquinona (PPQ).

La nabumetona no es intrínsicamente selectiva de la COX-2, aunque se evalúa en este caso debido a que su uso está asociado a una ulcerogénesis extremadamente baja. La nabumetona es un profármaco, que da origen al inhibidor real de la COX-2, el ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA). (véase Tabla 1). El bajo potencial ulcerogénico de la nabumetona puede ser debido a la formación de 6-MNA, en dependencia del pH. Esto no se produce a valores bajos del pH, tales como los correspondientes observados en la mucosa gástrica. De este modo, la selectividad de la COX-2 parece ser funcional. En ensayos clínicos, se ha observado que la nabumetona resulta bastante eficaz, con una ulcerogénesis extremadamente reducida. En un ensayo en pacientes con osteoartritis, la nabumetona se comparó con el diclofenaco. Se observó que era tan eficaz como el diclofenaco (es muy poco potente, requiriendo 1.500 mg diarios), aunque ninguno de los 382 pacientes tratados con nabumetona experimentó toxicidad gastrointestinal (S.H. Roth et al, J. Rheumatol. 21: 1118, 1994). En un informe de un seguimiento de 1 año de los pacientes tratados con nabumetona, la incidencia de úlceras fue solamente del 0,5% (PDR 1995, p. 2396).

Métodos: Se realizó un análisis isobolográfico de la interacción del fármaco en ratones ICR machos. En el tiempo =
0, se administró por vía oral meloxicam o nabumetona o un vehículo. En el tiempo (T) = 9 minutos, se administró por vía oral morfina o un vehículo. En T = 29 minutos, se inyectó intraperitonealmente PPQ (fenil-p-bencilquinona), 2 mg/kg. En T = 36 minutos, se contó para cada ratón durante 1 minuto el número de calambres abdominales. En T = 40 minutos, se contaron nuevamente los calambres durante 1 minuto. Se disponía de entre 6 y 8 ratones por dosis.

Las concentraciones de morfina usadas para su dosis-respuesta fueron 0,5, 1, 2, y 5 mg/kg. Las concentraciones de nabumetona usadas para su dosis-respuesta fueron 20, 50, 100 y 300 mg/kg. Las concentraciones de meloxicam usadas para sus dosis-respuesta fueron 1, 3, 10 y 50 mg/kg.

El % de inhibición de los calambres (rampas) por PPQ se calculó de la manera siguiente:

= 1 - {[nº total de calambres en dos recuentos con fármaco] / [nº total de calambres en dos recuentos con vehículo]} X 100

Se determinó la ED50 (la dosis de fármaco que provocó una inhibición del 50%) mediante regresión no lineal. Cuando se administraron combinaciones de morfina y meloxicam o nabumetona, la relación se fijó siempre, respectivamente, a 1:10 o 1:1000. Para los estudios de las combinaciones, se usaron las siguientes relaciones: morfina/nabumetona eran de 0,036/36, 0,072/72, 0,1/100 y 0,144/144 mg/kg, morfina/meloxicam eran 0,18/1,8, 0,36/3,6, 0,72/7,2 y 1,44/14,4 mg/kg. La ED50 para cada fármaco en la combinación se determinó mediante un cálculo sencillo de la cantidad de cada uno en la combinación a la dosis de combinación ED50. Los resultados de la ED50 para el Ejemplo 1 (nabumetona) con respecto a la morfina se exponen a continuación:

nabumetona:

ED50 de morfina = 1,86 mg/kg por vía oral (intervalo de confianza 1,39 - 2,5)

\quad

ED50 de nabumetona 92,1 mg/kg por vía oral (pequeña extrapolación) con combinación dosis-respuesta usando morfina:nabumetona 1:1000

\quad

ED50 de morfina = 0,06 (el intervalo de confianza está entre 0,02 y 0,17)

\quad

ED50 de nabumetona = 64,5.

\newpage

\global\parskip1.000000\baselineskip

Tal como puede observarse a partir de los resultados de la ED50, la nabumetona hizo que aumentara significativamente la potencia de la morfina. Aunque la morfina no influyó en la potencia de la nabumetona de una manera estadísticamente significativa, desplazó los resultados de la ED50 en una medida que sugiere que el aumento de la relación de la nabumetona con respecto a la morfina puede dar como resultado una sinergia bidireccional. A la vista de este resultado, la combinación de un inhibidor de la COX-2 mucho más potente tal como el celecoxib proporcionará una sinergia bidireccional estadísticamente significativa. En dicha combinación, se observará que el opioide potencia significativamente la eficacia analgésica del celecoxib.

Los resultados de la ED50 para el Ejemplo 2 (meloxicam) se exponen a continuación:

meloxicam:

ED50 de morfina = 1,86 mg/kg por vía oral

\quad

ED50 de meloxicam 15,2 mg/kg por vía oral (pequeña extrapolación) con combinación dosis-respuesta usando morfina:meloxicam 1:10

\quad

ED50 de morfina = 0,62

\quad

ED50 de meloxicam = 6,22.

Tal como puede observarse a partir de los resultados de la ED50, el meloxicam hizo que aumentara significativamente la potencia de la morfina, mientras que la morfina no influyó en la potencia del meloxicam. No obstante, la morfina permitió que el meloxicam alcanzara una mejor eficacia - el 72% con respecto al 45% de inhibición.

Los datos obtenidos a partir de los Ejemplos 1-2 se representan adicionalmente en la Figura 1, la cual es un gráfico que representa gráficamente el porcentaje de inhibición (ED50) trazado con respecto a la dosis (mg/kg). La Figura 1 incluye trazados de los datos de dosis-respuesta para la nabumetona, el meloxicam y la morfina solos, y para combinaciones de nabumetona + morfina y meloxicam + morfina. Tal como puede observarse a partir de los resultados expuestos en la Figura 1, la morfina no desplazó la dosis-respuesta para la nabumetona o el meloxicam. No obstante, tanto la nabumetona como el meloxicam desplazaron la dosis-respuesta para la morfina (lo cual se indica por medio de las flechas).

La interacción de la morfina y la flusolida se pueden demostrar a través de un isobolograma. (Véase, por ejemplo, S. Loewe, Pharm. Rev. 9; 237 (1957)) en relación con la preparación y la base de un isobolograma).

La Figura 2 es un isobolograma correspondiente a la nabumetona en interacción con la morfina (se incluyen intervalos de confianza del 95%). La línea diagonal que une los valores de la ED_{50} de los dos fármacos proporcionados por separado representa la aditividad sencilla de los efectos con diferentes relaciones de los componentes. Los valores de la ED_{50} que caen por debajo de la curva (entre la línea y el origen) indican una superaditividad. Tal como puede observarse a partir de la Figura 2, la combinación de nabumetona y morfina presentaba un sinergismo que soportaba las relaciones de las combinaciones de estos fármacos expuestas en la Tabla II.

La Figura 3 es un isobolograma correspondiente al meloxicam en interacción con la morfina (se incluyen intervalos de confianza del 95%). Tal como puede observarse a partir de la Figura 3, la combinación de nabumetona y morfina presentaba un sinergismo que soportaba las relaciones de las combinaciones de estos fármacos expuestas en la
Tabla II.

En la técnica se sabe que los datos correspondientes a los ratones, presentados en un isobolograma, se pueden traducir a otras especies en las que se conoce o se puede realizar una estimación de la dosis analgésica oralmente eficaz de los compuestos individuales. Por esta razón, una persona con conocimientos habituales en la técnica apreciará que esta correlación básica para las propiedades analgésicas posibilita una estimación del espectro de la eficacia en humanos.

Conclusión

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado en referencia a ciertas realizaciones preferidas de la misma, aquellos expertos en la materia apreciarán que en ella se pueden aplicar modificaciones evidentes. Por ejemplo, las dosificaciones eficaces y las respuestas farmacológicas específicas pueden variar dependiendo de las relaciones usadas del opioide particular con respecto al inhibidor de la COX-2 particular, así como de la formulación y del modo de administración. Se contempla que dichas variaciones queden incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (22)

1. Composición farmacéutica que comprende una combinación analgésicamente eficaz, la cual comprende

a)

por lo menos un inhibidor de la COX-2 y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y

b)

por lo menos un analgésico opioide y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que dicho inhibidor de la COX-2 se selecciona del grupo consistente en celecoxib, 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsufonil)fenil] tiofeno, flosulida, meloxicam, rofecoxib, ácido 6-metoxi-2 naftilacético, nimesulida, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil] metanosulfonamida, 1-fluoro-4-[2-[4-(metilsufonil)fenil]-1-ciclopenten-1-il] benceno, 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsufonil)fenil]-3-trifluorometil 1H-pirazol, N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il] metanosulfonamida, mezclas de los mismos, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y

en donde dicho analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos; complejos de los mismos; y mezclas de cualquiera de los anteriores.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que se logra un efecto analgésico que es por lo menos aproximadamente 5 veces mayor que el obtenido con la dosis de dicho analgésico opioide solo.

3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la dosis de dicho analgésico opioide no estaría en una cantidad eficaz para proporcionar un efecto analgésico, si se administrase sin dicho inhibidor de la
COX-2.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho analgésico opioide y dicho inhibidor de la COX-2 se administran oralmente, vía implante, parenteralmente, sublingualmente, rectalmente, vía tópica, o vía inhalación.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en agonistas mu, agonistas kappa, antagonistas/agonistas mu mezclados, combinaciones antagonistas mu, sales de los mismos; complejos de los mismos; y mezclas de los mismos.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de un comprimido; una formulación multipartícula para administración oral; una solución, suspensión o elixir para administración oral; una formulación inyectable; un dispositivo implantable; una preparación tópica; un supositorio; un comprimido bucal; o una formulación de inhalación.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5, que es una forma de dosificación oral, sólida, formulada como un comprimido o una cápsula.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, 2, y 4 a 7, que comprende dicho inhibidor de la COX-2 en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico junto con una dosis de codeína que es analgésica si se administra sin el inhibidor de la COX-2.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la dosis de codeína está entre 30 y 400 mg.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en morfina, metadona, mepiredina, levorfanol, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, codeína, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y dicho inhibidor de la COX-2 se selecciona del grupo consistente en celecoxib, flosulida, meloxicam, nimesulida, N-[3-formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il] metanosulfonamida, rofecoxib, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en las relaciones y/o cantidades equivalentes de las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, según se expone en la
Tabla I:

TABLA I

4

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dosis de dicho inhibidor de la COX-2 potencia de forma sinérgica el efecto de dicho analgésico opioide, aunque la dosis de analgésico opioide no parece potenciar significativamente el efecto del inhibidor de la COX-2.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación oral, sólida, incluye un vehículo de liberación sostenida.

13. Uso de una combinación analgésicamente eficaz en la elaboración de una preparación farmacéutica para el tratamiento del dolor, comprendiendo dicha combinación

a)

por lo menos un inhibidor de la COX-2 y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y

b)

por lo menos un analgésico opioide y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que dicho inhibidor de la COX-2 se selecciona del grupo consistente en celecoxib, 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsufonil)fenil] tiofeno, flosulida, meloxicam, rofecoxib, ácido 6-metoxi-2 naftilacético, nimesulida, N-[2-(ciclohexiloxi)-4-nitrofenil] metanosulfonamida, 1-fluoro-4-[2-[4-(metilsufonil)fenil]-1-ciclopenten-1-il] benceno, 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsufonil)fenil]-3-trifluorometil 1H-pirazol, N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il] metanosulfonamida, mezclas de los mismos, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y

en donde dicho analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales de los mismos; complejos de los mismos; y mezclas de cualquiera de los anteriores.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que dicha combinación proporciona un efecto analgésico que es por lo menos aproximadamente 5 veces mayor que el obtenido con la dosis de dicho analgésico opioide solo.

15. Uso según la reivindicación 13 ó 14, en el que dicha preparación farmacéutica se proporciona para ser administrada oralmente.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que dicha preparación farmacéutica se administra en una forma de dosificación oral individual.

17. Uso según la reivindicación 16, en el que dicha forma individual de dosificación oral incluye un vehículo de liberación sostenida.

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que la dosis de dicho analgésico opioide no estaría en una cantidad eficaz para proporcionar un efecto analgésico si se administrase sin la dosis de dicho inhibidor de la COX-2.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que la dosis de dicho analgésico opioide es eficaz para proporcionar analgesia por sí solo, aunque la dosis de opioide proporciona por lo menos un efecto analgésico cinco veces mayor que el obtenido con la dosis de opioide solo.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que dicho inhibidor de la COX-2 se administra antes de, simultáneamente con, o después de la administración de dicho analgésico opioide, de tal manera que el intervalo de dosificación del inhibidor de la COX-2 se solapa con el intervalo de dosificación del analgésico opioide.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que se reduce la cantidad de opioide requerida para tratar un paciente afectado con dolor, que comprende administrar conjuntamente con dicho analgésico opioide una cantidad eficaz de un inhibidor de la COX-2, para aumentar la analgesia atribuible a dicho analgésico opioide durante por lo menos una parte del intervalo de dosificación de dicho analgésico opioide.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que se reduce la cantidad de un inhibidor de la
COX-2 requerida para tratar un paciente afectado con dolor, que comprende administrar conjuntamente con dicho inhibidor de la COX-2 una cantidad eficaz de un analgésico opioide, para aumentar la analgesia atribuible a dicho inhibidor de la COX-2 durante por lo menos una parte del intervalo de dosificación de dicho inhibidor de la COX-2.