UA72193C2 - Фармацевтична одинична дозована форма опіоїдного анальгетика та інгібітора циклооксигенази-2 - Google Patents
Фармацевтична одинична дозована форма опіоїдного анальгетика та інгібітора циклооксигенази-2 Download PDFInfo
- Publication number
- UA72193C2 UA72193C2 UA2000042189A UA2000042189A UA72193C2 UA 72193 C2 UA72193 C2 UA 72193C2 UA 2000042189 A UA2000042189 A UA 2000042189A UA 2000042189 A UA2000042189 A UA 2000042189A UA 72193 C2 UA72193 C2 UA 72193C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cox
- inhibitor
- pharmaceutically acceptable
- dosage form
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 132
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title claims abstract description 131
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 title abstract description 97
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 47
- -1 flozulide Chemical compound 0.000 claims description 47
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 43
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 36
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 35
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 31
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 31
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 claims description 31
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 31
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 30
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 28
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 28
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 28
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 22
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 21
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 20
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 claims description 17
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 5
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 86
- 239000000463 material Substances 0.000 description 64
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 54
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 52
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 44
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 41
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 38
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 21
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 21
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 21
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 14
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 14
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 13
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 13
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 11
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 11
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 10
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 10
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 9
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 8
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 101710195703 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase Proteins 0.000 description 7
- 101710200437 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 7
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 6
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 3
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 3
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 3
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 3
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 101100257359 Caenorhabditis elegans sox-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101100257363 Mus musculus Sox2 gene Proteins 0.000 description 2
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N allylprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1CC=C KGYFOSCXVAXULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004361 allylprodine Drugs 0.000 description 2
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 2
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 2
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229950009131 metazocine Drugs 0.000 description 2
- YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)CCN(C)[C@@]1([H])[C@@H]2C YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 2
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 2
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 2
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 2
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 2
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 2
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 2
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 2
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 2
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 2
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 description 2
- PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N piminodine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCCNC1=CC=CC=C1 PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006445 piminodine Drugs 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OPEYVVLXBYHKDO-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OPEYVVLXBYHKDO-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMAKCTXYYDWPM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dibutyldecanedioic acid Chemical compound CCCCC(CCCC)(C(O)=O)CCCCCCCC(O)=O KDMAKCTXYYDWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzothiepin-3-yl)acetic acid Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C(CC(=O)O)C=C12 KLIVRBFRQSOGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(C)=C SJIXRGNQPBQWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 101100496968 Caenorhabditis elegans ctc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018012 Gastrointestinal signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010058516 Hyperthrombinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 101100310657 Mus musculus Sox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010073713 Musculoskeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 101100221647 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-1 gene Proteins 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150062589 PTGS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000036838 Postoperative fever Diseases 0.000 description 1
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 description 1
- 108010005642 Properdin Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 108010029625 T-Box Domain Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038721 T-box transcription factor TBX2 Human genes 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000604 anti-edema agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 description 1
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N hexyl isocyanate Chemical compound CCCCCCN=C=O ANJPRQPHZGHVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N hydroxypethidine Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WTJBNMUWRKPFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008496 hydroxypethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 description 1
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 101150048619 mdt-31 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 229950002345 tiopinac Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується застосування комбінації опіоїдного анальгетика разом з інгібітором СОХ-2.
Description
Винахід стосується аналгізуючих фармацевтичних композицій, які містять опіоїдний аналгезивний засіб та інгібітор циклооксигенази-2 (СОХ-2). Винахід також стосується способів лікування болю, що включають в собі введення подібних фармацевтичних композицій хворим.
Існує неослабна потреба в аналгізуючих засобах, здатних послабляти біль з високою ефективністю і у той самий час знижувати можливість небажаної дії. Нестероїдні протизапальні засоби (М5АЇ!Ю), що включають в собі сполуки, такі як ібупрофен, кетопрофен та диклофенак, виявляють протизапальну дію і є ефективними при болю, зв'язаному з вивільненням простагландинів та інших медіаторів запалення. Наприклад, диклофенак розглядають як надзвичайно сильнодіючий та ефективний засіб, що застосовується як аналгезивний та протизапальний агент. Диклофенак затверджений в США для тривалого симптоматичного лікування ревматоїдного артриту, остеоартриту та анкілозивного спондилоартриту. Крім того, вважають, що він є придатним для короткочасного Лікування гострого скелетно-м'язового пошкодження, гострого плечокистьового синдрому, післяопераційного болю та дисменореї. Однак такі М5АЇІО як диклофенак приблизно у 2095 хворих викликають побічну дію, що вимагає припинення лікарської терапії. Побічні ефекти включають, наприклад, шлунково-кишкову кровотечу і аномальне підвищення рівня ферментів печінки.
Опіоїди представляють собою групу лікарських засобів як природного, так і синтетичного походження, які застосовують головним чином як аналгезивні засоби, що діють на центральну нервову систему, і які мають властивості, подібні до опіуму та Морфіну (СіПтап еї аї., 1980, Соодтап апа ОїЇтап'х, Те РНпаптасоіодіса!
Вавів ої Тнегареційсв, Спарієг 24: 494-534, Рир. Регдатоп Ргев5; публікацію включено до опису як посилання).
Опіоїди включають в собі морфін та морфіноподібні гомологи, які Містять напівсинтетичні похідні кодеїн (метилморфін) та гідрокодон (дигідрокодеїнон), поряд з багатьма іншими подібними похідними. Морфін та споріднені опіоїди виявляють активність антагоністів у центральній нервовій системі або | (мю) -опіоїдних рецепторів ЦНС (стосується головного та спинного мозку), а також виявляють спорідненість до (дельта) 5б- та (каппа) к-опіоїдних рецепторів, щоб здійснювати ряд ефектів, які включають в собі знеболювання сонливість, зміни настрою та психічне затьмарення свідомості. Крім сильнодіючої аналгезивної дії, споріднені морфіну опіоїди можуть викликати ряд небажаних ефектів, що включають в собі, наприклад, пригнічення дихання, нудоту, блювання, запаморочення, психічне пригнічення свідомості, дисфорію, свербіж, запор, збільшення тиску у жовчних шляхах, затримку сечі та гіпотензію. Розвиток толерантності до опіоїдних лікарських засобів та ризик хімічної залежності і зловживання цими лікарськими засобами представляє інший небажаний ефект.
Морфін, який розглядається як прототип опіоїдного аналгетика, є у різних лікарських формах, що включають в собі пероральні лікарські форми негайного вивільнення, а пізніше став вироблятись у вигляді композицій з 12-годинним контрольованим вивільненням (наприклад, МО СопіїпФ таблетки, комерційно доступні З Ригаце Егедепск Сотрапу). Інші опіоїдні аналгетики є у вигляді пероральних лікарських форм негайного вивільнення, такі як гідроморфін (наприклад, ЮОйацйайййФ, комерційно доступний з КпоїЇ
РПаптасешіса!5). Пізніше інший опіоїдний аналгетик з контрольованим вивільненням, оксикодон, став доступним (ОхуСопіїпФ, комерційно доступний з Ригаце РНагта). Звичайно, існує множина інших пероральних композицій негайного вивільнення та відкладеного вивільнення опіоїдів, які є комерційно доступними в усьому світі.
У попередніх публікаціях повідомлялось, що аналгезивна дія може бути поліпшена шляхом зниження небажаних ефектів завдяки комбінації опіоїду з М5АЇЮ чи аналгезивними засобами, такими як ацетилсаліцилова кислота чи ацетамінофен, таким чином, щоб одержати синергічну аналгезивну дію, що дозволяє знизити загальну дозу як М5ЗАЇО, так і аналгетика. Наприклад, в патенті США Мо 4569937, виданому
Вакег сеї а). 11 лютого 1986, описано комбінацію ооксикодону з ібупрофеном у співвідношенні оксикодон/ібупрофен, що складає від 1:6 до приблизно 1:400. В патенті США Мо 4690927, виданому Мов5 вї а). 1 вересня 1987, описано комбінацію представника М5АЇІЮ диклофенака та кодеїну у ваговому співвідношенні диклофенака до кодеїну, що складає приблизно від 1:1 до 3:1. В патенті США Мо 5190947, виданому Вієв5 єї аім. 2 березня 1993, описано диклофенак-сіль кодеїну ((2-(2,6-дихлорфеніл)-аміно|-феніл|-оцтова кислота). В патенті США Ме 4844907, одержаному ЕЇдег еї а. 4 липня 1989, описано багатофазову таблетку, що представляє собою комбінацію наркотичної аналгезивної фази та фази М5АЇЮ в окремих шарах. В патенті
США Мо 4587252, одержаному Атоїй еї а!. 6 травня 1986, описаний спосіб лікування болю з використанням комбінації гідрокодону та ібупрофену.
Нестероїдні протизапальні засоби (М5АЇІОЮ) виявляють більшу частину їх протизапальної, аналгезивної та жарознижуючої активності та інгібують викликані гормонами скорочення матки і ріст певних типів ракових пухлин шляхом інгібування простагландин С/Н синтази, відомої також як циклооксигеназа.
Циклооксигеназа жирних кислот (СОХ) була описана як джерело простагландинів, тромбоксанів та ряду інших біологічно активних гідроксилованих метаболітів, похідних з арахідонової кислоти, і більш ненасичених жирних кислот. Починаючи з кінця 1960-х років В.Затпивє!55оп, 5.Вегувігот та їх колеги виявили біологічну активність продуктів циклооксигенази і пояснили їх структуру. В кінці 1960-х та на початку 1970-х років У.Мапе знайшов, що аспірин та інші М5АЇО5 виявляють їх Основні біологічні властивості шляхом інгібування циклооксигенази. СОХ безпосередньо відповідає за утворення РОС та РОН і вони правлять за проміжні
Слолуки в синтезі РАЮ, РОЕ, РОБ, РИаї та ТХА. В кінці 1970-х та на початку 1980-х ррків було показано, що багато гормонів та інші біологічно активні агенти можуть регулювати клітинну активність СОХ. По-перше, було припущено, що індукція СОХ є простим результатом окисної інактивації СОХ, яка відбувається лише після кількох ороротів субстрату. Цей факт є загальним поміж ферментів, які включають мрлекулярний оксиген в їх субстрати - оксиген сприяє швидкій деградації ферменту. Інколи ці ферменти називають ферментами- самогубцями. У відповідь на швидку (протягом секунд) інактивацію циклооксигенази її матрична РНК транскрибується, і фермент швидко індукується, щоб відновити цю втрату шляхом каталізу. Кількома групами дослідників було помічено, що циклооксигеназа індукується у значно більшому ступеню, ніж це є необхідним для відновлення втраченої активності. Використовуючи олігонуклеотид, спрямований на клонований фермент
СОХ-1, була ідентифікована друга смуга при нозерн-блотингу з низькою вірогідністю. Цей ген був клрнований та ідентифікований як другий фермент СОХ, названий СОХ-2, і було знайдено, що він, за нормальних умов,
головним чином є відсутнім у багатьох клітинах, але швидко індукується певними цитокінами та медіаторами.
Було знайдено, щі експресія цього ферменту є в значному ступеню відповідальною за відмічений раніше надлишок активності СОХ в активованих клітинах. Гени для СОХ-1 та СОХ-2 відрізняються, і ген для СОХ-1 складає 22 т.н. і розмір матричної РНК 2,8 т.н., у той час як ген для СОХ-2 складає 8,3 т.н. і розмір матричної
РНК 4,1 т.н. У той час, як промотор СОХ-1 не містить зв'язуючих сайтів, що розпізнають фактор транскрипції, промотор СОХ-2 містить ділянки для МЕ-КВ, АР-2, МЕ-ІІ-6 та глюкокортикоїдів (Н.А.Негзсптап, Сапе Меїав.
АВехм., 13:256, 1994). Є певні відмінності в активних сайтах ферментів. Аспірин інгібує активність циклооксигенази СОХ-1, але залишає ;інтактною її пероксидазну активність, у той час як аспірин перетворює
СОХ-2 з циклооксигенази на 15-ліпоксигеназу (Е.А.Меаде еї аї., 9. Віої. Спет., 268:6610, 1993). Було висловлено припущення, що у багатьох клітинах СОХ-1 є відповідальною за ендогенне базальне вивільнення простагландинів і є важливою в фізіологічних функціях простагландинів, які включають в собі збереження шлунково-кишкової цілісності та ниркового кровотоку. Інгібування СОХ-1 викликає ряд побічних ефектів, включаючи інгібування агрегації тромбоцитів, зв'язаної з порушеннями коагуляції, і шлунково-кишкову токсичність з імовірністю утворення виразок та кровотечі. Вважають, що шлунково-кишкова токсичність є наслідком зменшення біосинтезу простагландинів, які виявляють цитозахисну дію щодо слизової шлунка.
Велика імовірність побічних ефектів історично зв'язана з постійним використанням класичних інгібіторів циклооксигенази, усі з яких є приблизно рівними за силою дії щодо СОХ-1 чи СОХ-2 або які є вибірними до
СОХ-1. Хоч ниркова токсичність має місце, вона звичайно явно виявляється у хворих, які вже хворіють на ниркову недостатність (О.КіІєїпКпеспї, бет. Мерпгої., 15:228, 1995). Найрозповсюдженою та хворобливою токсичністю є шлунково-кишкова токсичність. Навіть відносно нетоксичні лікарські засоби, такі як піроксикам, викликають у аж до 495 хворих сильну кровотечу та утворення виразок (М.).5.Ї апдтап еї аї., І апсеї, 343:1075, 1994). В США підрахували, що біля 2000 хворих з ревматоїдним артритом та 20000 хворих з остеоартритом вмирає кожен рік внаслідок шлунково-кишкових побічних ефектів, зв'язаних із застосуванням інгібіторів СОХ. В
Великобританії приблизно 3095 з щорічних 4000 смертей, зв'язаних із виразкою шлунка, приписують інгібіторам СОХ (Зспр 2162, р.17). Інгібітори СОХ викликають шлунково-кишкову та ниркову токсичність внаслідок інгібування синтезу гомеостатичних простагландинів, відповідальних за утворення епітеліального слизу та за нирковий кровотік, відповідно, і! Друга форма циклооксигенази, СОХ-2, легко та швидко індукується рядом агрнтів, включаючи мітогени, ендотоксини, гормони, цитокіни та фактори росту.
Припускають, що СОХ-2 відповідальна головним чином за патологічні ефекти простагландинів, які виникають у випадку, коли має місце швидка індукція СОХ-2 у відповідь на такі агенти як запальні агенти, гормони, фактори росту та цитокіни. Тому вибірний інгібітор СОХ-2 повинен мати протизапальні, жарознижуючі та аналгезивні властивості, подібні до властивостей стандартних нестероїдних протизапальних лікарських засобів (М5А1ІВ). Крім того, інгібітор СОХ-2 повинен інгібувати індуковані гормонами скорочення матки і мати потенціал протиракової дії. Інгібітор СОХ-2 повинен мати переваги над М5АЇО, такі як зниження здатності індукувати деякі із заснованих на механізмі дії побічних ефектів. Крім того, вважають, що інгібітори
СОХ-2 мають знижений потенціал токсичності щодо шлунково-кишкового тракту, знижений потенціал щодо ниркових побічних ефектів, знижений ефект щодо часу кровотечі та Знижену здатність викликати напади астми у астматичних суб'єктів, чутливих до аспірину.
Таким чином, сполуки з високою специфічністю по відношенню до СОХ-2 дорівняно з СОХ-1 можуть застосовуватись як засоби, альтернативні стандартним М5АЮ. Це буває особливо у випадках, коли застосування М5ЗАЇІЮО протипоказано, як, наприклад, хворим з пептичними виразками, гастритом, регіональним ентеритом, виразковим колітом, дивертикулітом чи з рецидивами шлунково-кишкових Патологічних змін; зі шлунково-кишковою кровотечею, порушеннями згортання, включаючи анемію, гіпертромбінемію, гемофілію чи інші випадки кровотечі; з захворюванням нирок і для хворих, що готуються до операції або до прийняття антикоагулянтів.
Як тільки стало очевидним, що СОХ-1, а не СОХ-2, є відповідальною за продукцію простагландинів шлунково-кишковим епітелієм і робить основний внесок до синтезу простагландинів нирок, пошук вибірних інгібіторів СОХ-2 став надзвичайно активним. Це привело дуже швидко до визнання того, що кілька інгібіторів
СОХ, включаючи німесалід та Юир-697, що, як відомо, викликають незначне чи зовсім не викликають шлунково-кишкового подразнення, є вибірковими щодо СОХ-2.
В патенті США Мо 5409944 (Віаск еї аї.) описані деякі похідні алкан-сульфонамідо-інданону, що застосовуються для лікування болю, гарячкового стану, запалення, артриту, раку та інших хворобливих станів.
В патенті також обговорюються композиції для лікування захворювань, опосередкованих циклооксигеназою-2, які містять описані нові похідні алкан-сульфонамідо-інданону разом із засобами, що заспокоюють біль, включаючи ацетамінофен або фенацетин; потенціюючий засіб, включаючи кофеїн; антагоніст Н-2, гідроокис алюмінію чи магнію, симетисон, іпротинабряковий засіб, включаючи фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдофедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ксилонетазолін, пропілгекседрин чи лево-дезоксі- ефедрин; протикашльові засоби, включаючи кодеїн, гідрокодон, караміфен, карбетапентан чи декстраметорфан; сечогінний засіб та/або седативний засіб або Неседативний антигістамін. Хоч Віаск еї аї. посилаються на застосування протикашльової дози двох опіоїдних аналгетиків (кодеїн та гідрокодон), вони не
Описують і не передбачають використовувати їх інгібітори СОХ-2 з ефективними кількостями для знеболювання будь-яких опіоїдних аналгетиків.
Метою даного винаходу є представлення способу та фармацевтичної композиції (лікарського засобу), які дозволяють знизити концентрації опіоїдних аналгетиків в плазмі, в той самий час зберігаючи здатність ефективного усунення болю.
Крім того метою даного винаходу є забезпечення способу та фармацевтичної композиції (лікарського засобу) для ефективного лікування болю у хворих за Допомогою опіоїдних аналгетиків, які забезпечують тривале та ефективне усунення болю, в той самий час забезпечуючи можливість зниження побічних ефектів, залежності та толерантності, які хворі можуть зазнавати при тривалому лікуванні опіоїдом.
Далі, метою є забезпечення способу та фармацевтичної композиції (лікарського засобу) для ефективного лікування болю у хворих шляхом посилення аналгезивної дії інгібітору СОХ-2.
Винахід стосується надзвичайної синергічної дії, одержаної шляхом введення опіоїдного аналгетика разом з інгібітором СОХ-2.
Даний винахід стосується почасти аналгезивних фармацевтичних композицій, які містять інгібітор СОХ-2 разом з опіоїдними аналгетиками. Опіоїдний аналгетик та інгібітор СОХ-2 можуть бути введені перорально, шляхом імплантату, парентерально, під'язично, ректально, локально, шляхом інгаляції і т.д. В інших аспектах винаходу інгібітор СОХ-2 може бути введений окремо від опіоїдного аналгетика, як викладено детальніше нижче.
Винахід дозволяє застосовувати більш низькі дози опіоїдного аналгетика або інгрбітора СОХ-2 (Що згадується тут як «уявний однобічний синергізм») або більш низькі дози обох лікарських засобів (в тексті згадується як «двобічний синергізм»), ніж звичайно потрібно, якщо використовується будь-який один лікарський засіб. Завдяки і застосуванню більш низьких кількостей будь-якого чи обох лікарських засобів побічні ; ефекти, зв'язані з ефективним усуненням болю у людини, значно знижуються.
В деяких кращих аспектах винахід стосується почасти синергічних комбінацій інгібітору СОХ-2 в достатній для надання терапевтичної дії кількості разом з опіоїдним ;х5аналгетиком, так що аналгезивна дія, що досягається, принаймні приблизно в 5 (і, ікраще, принаймні приблизно в 10) разів вище, ніж дія, що досягається при окремому застосуванні опіоїдного аналгетика, за винятком комбінацій інгібітору СОХ-2 з протикашльовими дозами гідрокодону чи кодеїну. В деяких аспектах синергічна комбінація забезпечує аналгезивну дію, що приблизно до 30-40 разів перевищує дію, Яка досягається опіоїдним аналгетиком окремо.
В таких аспектах синергічні комбінації Виявляють так званий «уявний однобічний синергізм», означаючи, що доза інгібітору СОХ-2 синергічно посилює дію опіоїдного аналгетика, але доза опіоїдного аналгетика, гао- видимому, не посилює значно дію інгібітору СОХ-2. В деяких аспектах комбінацію вводять в єдиній лікарській формі. В інших аспектах комбінацію вводять окремо, Краще одночасно. В деяких кращих аспектах синергізм, що виявляється між інгібітором СОХ-2 та опіоїдним аналгетиком, є таким, що дозування опіоїдного аналгетика має бути субтерапевтичним, якщо її вводять без інгібітору СОХ-2. В інших кращих аспектах даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить ефективну для знеболювання дозу опіоїдного аналгетика разом з дозою інгібітору СрхХ-2, ефективною для посилення аналгезивної дії опіоїдного аналгетика.
Хоч деякі аспекти винаходу стосуються синергічних комбінацій інгібітору СОХ-2 разом з опіоїдним аналгетиком, де є «уявний однобічний синергізм», вважають, що у дійсності ці комбінації виявляють двобічний синергізм, маючи на увазі, що інгібітор СОХ-2 посилює дію опіоїдного аналгетика, а інший опіоїдний аналгетик посилює дію інгібітору СОХ-2. Таким чином, інші аспекти винаходу стосуються комбінацій інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика, в яких доза кожного лікарського засобу знижується завдяки виявленому між лікарськими засобами синергізму, і знеболювання, яке є результатом комбінації лікарських засобів в знижених дозах, дивовижним чином посилюється. Двобічний синергізм не завжди виявляється в діючих дозуваннях через те, що існує ефективне відношення опіоїдного аналгетика до інгібітору СОХ-2 (означаючи, що опіоїд звичайно виявляє набагато вищу відносну аналгезивну активність).
В деяких кращих аспектах винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять інгібітор СОХ-2 у достатній для надання терапевтичної дії кількості разом з терапевтично ефективною чи субтерапевтичною кількістю опіоїдного аналгетика, обраного з групи, що складається з альфентанілу, алілпродину, альфапродину, анілеридину, бензил морфіну, безитраміду, бупренорфіну, буторфанолу, клонітазену, щиклазоцину, дезоморфіну, декстромораміду, дезоцину, діампроміду, діаморфону, Ідигідрокодеїну, дигідроморфіну, дименоксадолу, димефептанолу, диметилтіамбутену, діоксафетилбутирату, дипіпанону, ептазоцину, етогептазину, етилметилтіамбутену, іетилморфіну, етонітазену фентанілу, героїну, гідроморфону, гідроксипетидину, ізометадону, кетобемідону, леваллорфану, леворфанолу, левофенацилморфану, лофентанілу, меперидину, мептазинолу, метазоцину, метадону, метопону, морфіну, мірофіну, налбуфіну, нарцеїну, нікоморфіну, норлеворфанолу, норметадону, Налорфіну, норморфіну, норпіпанону, опіуму, оксикодону, оксиморфону, лапаверитуму, пентазоцину, фенадоксону, феноморфану, феназоцину, феноперидину, пімінодину, піритраміду, профептазину, промедолу, проперидину, ірропіраму, пропоксифену, суфентанілу, тілідину, трамадолу, їх солей, їх комплексів; Фуміші будь-якого з вищенаведених засобів, змішаних мюч-агоністів/антагоністів, комбінацій мю-антагоністів, їх солей або комплексів і тому подібне. В деяких кращих Аспектах опіоїдний аналгетик є мю- або каппа-опіоїдним агоністом. В деяких кращих аспектах винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять інгібітор СОХ-2 в достатній для виявлення терапевтичної дії кількості разом з терапевтично ефективною чи субтерапевтичною кількістю опіоїдного аналгетика, обраного з групи, цю складається з морфіну, дигідрокодеїну, гідроморфону, оксикодону, оксиморфону, ЇХ солей та сумішей будь-яких з перелічених засобів.
В деяких кращих аспектах винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять інгібітор СОХ-2 В достатній для виявлення терапевтичної дії кількості разом з дрзою кодеїну, яка є аналгезивною, якщо вводиться без інгібітору СОХ-2. Така доза кодеїну краще складає приблизно від 30 до 40Омг.
І В деяких кращих аспектах винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять інгібітор СОХ-2 в достатній для виявлення терапевтичної дії кількості разом з дфзою гідрокодону, яка є аналгезивною, якщо вводиться без інгібітору СОХ-2. Така доза гідрокодону краще складає приблизно від 5 до 2000 мг і краще, принаймні, приблизно 15мг гідрокодону.
Крім того, винахід стосується способу ефективного лікування болю у людини, який включає в собі введення хворому терапевтично ефективної кількості інгібітору СФХ-2 разом з дозою опіоїдного аналгетика таким чином, що комбінація виявляє аналгезивну дію, яка, принаймні, приблизно в 5 (і, краще, принаймні в 10) разів вище, ніж дія, що виявляється дозою опіоїдного аналгетика окремо. В деяких аспектах, синергічна комбінація чинить аналгезивну дію, що аж до 30-40 разів вище дії, яку чинить доза опіоїдного аналгетика окремо. В деяких кращих аспектах дози інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика вводять перорально. В подальших кращих аспектах інгібітор СОХ-2 та опіоїдний аналгетик вводять у формі одиничних пероральних доз. В деяких кращих аспектах доза опіоїдного аналгетика має бути субтерапевтичною, якщо її вводять без інгібітору СОХ-2. В інших кращих аспектах доза опіоїдного аналгетика є ефективною для забезпечення лише знеболювання, але доза опіоїду забезпечує аналгезивну дію, принаймні, в 5 разів вище, ніж звичайно досягається дозою опіоїду, застосованого окремо.
Крім того, винахід стосується застосування фармацевтичної комбінації інгібітору СОХ-2 з опіоїдним аналгетиком для ефективного усунення болю у людини.
Далі, винахід стосується використання інгібітору СОХ-2 у виробництві фармацевтичного препарату, який містить інгібітор СОХ-2 та опіоїдний аналгетик для лікування болю.
Крім того винахід стосується використання опіоїдного аналгетика у виробництві фармацевтичного препарату, який містить інгібітор СОХ-2 та опіоїдний аналгетик для лікування болю.
Винахід стосується також способу ефективного усунення болю у людини, який полягає у введенні аналгезивно ефективної чи субтерапевтичної кількості опіоїдного аналгетика; і введенні ефективної кількості інгібітору СОХ-2 в кількості, ефективній для посилення аналгезивної дії, яку чинить вищезгаданий опіоїдний аналгетик. Інгібітор СОХ-2 може бути введений перед, одночасно чи після введення опіоїдного аналгетика, поки інтервал дії дози інгібітора СОХ-2 накладається на інтервал дії опіоїдного аналгетика (або його аналгезивної дії). Іншими словами, згідно зі способом даного винаходу, в деяких кращих аспектах інгібітор
СОХ-2 не треба вводити в такій саме дозі, або навіть тим самим шляхом, що й опіоїдний аналгетик. Скоріше спосіб стосується дивовижно синергічної та/або адитивної дії, яка досягається у людини, коли їй вводять аналгезивні ефективні рівні опіоїдного аналгетика та, перед або протягом інтервалу дії дози опіоїдного аналгетика, або під час дії знеболювання, вводять ефективну кількість інгібітору СОХ-2 для посилення аналгезивної дії опіоїдного аналгетика. Якщо СОХ-2 вводять до введення опіоїдного аналгетика, краще, щоб інтервали дії доз для двох лікарських засобів накладались, тобто таким чином, щоб аналгезивна активність, що перевищує, принаймні, частково дію в інтервалі доз опіоїдного аналгетика, принаймні почасти приписувалась інгібітору СОХ-2.
В додатковому способі згідно з винаходом дивовижна синергічна та/або адитивна дія, що досягається у людини, коли аналгезивні ефективні рівні інгібітору СОХ-2 вводять людині, і в інтервалі дії інгібітору СОХ-2 або під час дії знеболювання завдяки введенню інгібітору СОХ-2, вводять ефективну кількість опіоїдного аналгетика для посилення аналгезивної дії інгібітору СОХ-2.
В подальшому аспекті даний винахід зв'язаний з пероральною твердою лікарською формою, яка містить аналгезивну ефективну кількість опіоїдного аналгетика разом з такою кількістю інгібітору СОХ-2 або його фармацевтично прийнятної солі, яка посилює активність опіоїдного аналгетика.
Необов'язково, пероральна тверда лікарська форма включає в собі носій відстроченого вивільнення опіоїдного аналгетика або як опіоїдного аналгетика, так і інгібітора СОХ-2, коли лікарська форма стикається зі шлунково-кишковою рідиною. Лікарська форма відстроченого вивільнення може містити множину субстратів, які включають в собі лікарські засоби. Субстрати можуть містити сфероїди матриксу чи інертні фармацевтично прийнятні кульки, покриті лікарськими препаратами. Покриті кульки потім краще покривають зверху оболонкою відстроченого вивільнення, яка містить носій відстроченого вивільнення. Матриксний сфероїд може включати в собі носій відстроченого вивільнення в самому матриксі; або матрикс може представляти собою матрикс нормального вивільнення, який містить ліки, матрикс, що має оболонку, яка містить носій відстроченого вивільнення. В інших аспектах пероральна тверда лікарська форма включає в собі ядро таблетки, яке містить лікарські засоби в матриксі нормального вивільнення, з ядром таблетки, покритим оболонкою, що включає в собі носій відстроченого вивільнення. В інших аспектах таблетка містить лікарські засоби в матриксі відстроченого вивільнення, який містить носій відстроченого вивільнення. В подальших аспектах таблетка містить опіоїдний аналгетик в матриксі відстроченого вивільнення та інгібітор СОХ-2, покритий оболонкою, в таблетці у шарі негайного вивільнення.
У багатьох кращих аспектах винаходу композиції, що містять перелічені в опису інгібітори СОХ-2 та опіоїдні лікарські засоби, вводять перорально. Подібні пероральні лікарські форми можуть містити одно або обидва лікарські засоби у формі негайного чи відстроченого вивільнення. Для полегшення введення краще, щоб пероральна лікарська форма містила обидва лікарські препарати. Пероральні лікарські форми можуть бути у формі таблеток, пастилок, лепех, водних чи масляних емульсій, диспергуючих порошків чи гранул, емульсій, багатокомпонентних композицій, сиропів, еліксирів і тому подібного.
Фармацевтичні композиції, які містять СОХ-2 та/або опіоїдні лікарські засоби, перелічені в описі, також можуть бути у вигляді мікрочастинок (наприклад, мікрокапсул, мікросфер і тому подібного, які можуть бути ін'єковані чи імплантовані хворій людині), або інших лікарських форм, що імплантуються, відомих фахівцям в області фармацевтичних композицій. Для полегшення введення краще, щоб подібні лікарські форми містили обидва лікарські препарати.
Додаткові фармацевтичні композиції, що розглядаються далі у винаході, включають в собі трансдермальні лікарські форми, супозиторії, порошки та аерозолі для інгаляції і трансбукальні таблетки.
Для комбінації інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика до того ж існують різні способи введення.
Слід мати на увазі, що у межах даного винаходу вводять назви, що мають такі значення:
В даному винаході назва «ефективне знеболювання» визначається як задовільне зниження чи зняття болю поряд з припустимим рівнем побічних ефектів, що визначаються хворою людиною.
Згідно з винаходом, назва «ефективне усунення болю» позначає об'єктивну оцінку відповіді хворої людини (біль, що відчувається, і наявність побічних ефектів) на лікування аналгезивним засобом, а також суб'єктивну оцінку терапевтичного лікування хворим, якого піддано такому лікуванню. Фахівці в цій області розуміють, що ефективне знеболювання буде варіюватись, в залежності від багатьох факторів, включаючи індивідуальні особливості хворого.
В даному винаході назва «опіоїдний аналгетик» визначається як лікарський засіб в його основній формі чи його фармацевтично прийнятна сіль або комплекс.
В даному винаході назва «інгібітор СОХ-2» визначається як лікарський засіб в його основній формі чи його фармацевтично прийнятна сіль або комплекс.
В даному винаході назва «безперервне (відстрочене вивільнення» визначається як вивільнення лікарського засобу (опіоїдного аналгетика) з трансдермальної композиції з такою швидкістю, що концентрації (рівні) у крові (наприклад, у плазмі) підтримуються в межах терапевтичного діапазону (вище мінімальної ефективної аналгезивної концентрації або «МЕАС»), але нижче токсичних рівнів, протягом приблизно 12 годин чи довше.
Назва «стійкий стан» позначає, що крива концентрації у плазмі крові даного лікарського засобу в значному ступеню відтворюється від дози до дози.
Назву «мінімальна ефективна аналгезивна концентрація» визначають згідно з винаходом як мінімальну ефективну терапевтичну концентрацію лікарського засобу в плазмі крові, при якій досягається принаймні деяке послаблення болю у даного хворого. Фахівці в цій області медицини зрозуміють, що вимірювання болю є досить суб'єктивним фактором, і серед хворих можуть спостерігатися значні індивідуальні відмінності.
Інгібітори СОХ-2, що застосовуються у даному винаході, будуть мати протизапальні, жарознижуючі та аналгезивні властивості, подібні до стандартних нестероїдних протизапальних лікарських засобів і, крім того, будуть інгібувати індуковані гормонами скорочення матки і мати потенційну протиракову дію, але при цьому будуть мати знижену здатність індукувати деякі зв'язані з механізмом дії побічні ефекти. Зокрема, такі інгібітори СОХ-2 повинні мати знижений потенціал токсичності щодо шлунково-кишкового тракту, зниженим потенціалом щодо індукції ниркових побічних ефектів, зниженою по відношенню до часу кровотечі дією та зниженою здатністю індукувати напади астми у чутливих до аспірину суб'єктів-астматиків. Про інгібітори СОХ- 2 повідомлялось в даній області, і було показано, що багато відомих хімічних структур здійснюють інгібування циклооксигенази-2. У цілях даного винаходу назву «інгібітор СОХ-2» визначають як всі сполуки, які мають інгібувальну по відношенню до СОХ-2 активність і які краще виявляють специфічність принаймні в 9 разів вище для СОХ-2 порівняно з СОХ-1, або іп міо (як визначено, наприклад, за допомогою вимірів ІС50), або іп мімо (як визначено, наприклад, за допомогою вимірів ЕО50О). Подібні інгібітори СОХ-2 будуть застосовуватись у зв'язку з даним винаходом і розглядаються у формулі винаходу, що додається. Краще, щоб інгібітори СОХ-2, що застосовуються в даному винаході, мали такі значення ІС5О іп міо та/або ЕЮОБО іп мімо, щоб співвідношення СОХ-1 до СОХ-2 було вище приблизно в 20 разів чи більше, краще в 100 разів чи більше, і найкраще - в 1000 разів чи більше.
Деякі кращі інгібітори СОХ-2 включають в собі целекоксиб (50-58635), ПОР-697, флосулід (СОаР-28238), мелоксикам, б-метокси-2-нафтилоцтову кислоту (6-ММА), Міохх (МК-955), набуметон (проліки для 6-ММА), німесулід, М5-398, 50-5766, 50-56215, Т-614 або їх комбінації.
Існує ряд інгібіторів СОХ-2, що находяться на стадії розробки за станом на середину 1998 р. Вони включають в собі мелоксикам (комерційно доступний у Великобританії за станом на 1996 р. Воепіпдег-
ІпдеІнеіт); німесулід (випущений в 1985 в Європі з Незіпп); набуметон (6-ММА є активним метаболітом) (комерційно доступний в США як Реїаїп"мМ); целекоксиб (50-58635) (МОА реєстрація за допомогою 5веагіє, оцінена у вересні 1998); Міохх (МК-966, І 745337) (МОА реєстрація за допомогою Мег"скК, оцінена у листопаді 1998); 0-1367 (СПігозсієпсе; в фазі | в Великобританії); Т-614 (Тоуата; в фазі ІІ в Японії та в фазі | в
Великобританії); і 50-57666 (Мопзапю; в фазі І в США).
В дослідах, що обговорювались в 1996 на щорічній конференції Атегісап СоПеде ої Апеитаїйоіоду, продемонстрували, що целекоксиб є ефективним для хворих і позбавлений шлунково-кишкових побічних ефектів у нормальних добровольців (спр 2175, жовтень 1996, стор.15). В дослідженнях на нормальних добровольцях 128 суб'єктів одержували целекоксиб, 100 мг чи 200 мг двічі на день, або напроксен, або плацебо протягом одного тижня. В групі, що одержувала целекоксиб, та у суб'єктів, що одержували плацебо, не спостерігали шлунково-кишкових ознак хвороби чи симптомів, в той час як в групі, що одержувала напроксен, 2095 суб'єктів відчували шлунково-кишкові ознаки хвороби та симптоми. Крім того, у нормальних добровольців целекоксиб не викликав змін функції тромбоцитів. 292 досліджуваних хворих з остеоартритом одержували целекоксиб 40 мг, 100 мг чи 200 мг або плацебо двічі на день протягом чотирьох тижнів.
Целекоксиб знижував симптоми у значному ступеню, і швидкості зникнення симптомів в групі, що одержувала целекоксиб у високих дозах, були нижче, ніж в групі, що одержувала плацебо. Хворі з ревматоїдним артритом одержували целекоксиб в дозах 100 мг, 200 мг чи 400 мг або плацебо двічі на день протягом чотирьох тижнів.
Що стосується хворих остеоартритом, показники симптомів поліпшувались у хворих, які одержували целекоксиб, порівняно з тими, що одержували плацебо, а швидкість зникнення симптомів була нижче у хворих, що одержували целекоксиб.
Про інгібітори СОХ-2 повідомлялось в даній області, і було показано, що багато відомих хімічних структур здійснюють інгібування циклооксигенази-2.
Інгібітори СОХ-2 описані в патентах США МоМо 5616601; 5604260; 5593994; 5550142; 5536752; 5521213; 5639780; 5604253; 5552422; 5510368; 5436265; 5409944 та 5130311, всі з яких включені до даного тексту як посилання. Багато інгібіторів СОХ-2 можуть бути описані хімічно як арилсульфонаміди. Дійсно, як целекоксиб, так і Міохх, які розглядають як «надвибірні»?, є арилсульфонамідами, і, більш специфічно, бензолсульфонамідами. Ці сполуки будуть застосовуватись в способах та композиціях даного винаходу.
Однак фахівці в даній області оцінюють, що багато додаткових інгібіторів СОХ-2 ідентифіковані в даній області і використовуються у зв'язку зі способами та композиціями даного винаходу.
Використання зв'язку між структурою та функцією для оцінки інгібіторів СОХ-2 є проблематичним, оскільки ці інгібітори СОХ є ферментами-самогубцями. Таким чином, при аналізі іп міго показано, що величина ІС5О змінюється з плином часу. З цієї причини опубліковані величини ІС50, одержані в різних лабораторіях, для звичайних інгібіторів СОХ представлені як величини, що відрізняються більш ніж на два порядки. Це ускладнює порівняння величини інгібування СОХ-1, одержаної в одній лабораторії, з величиною інгібування
СОХ-2, одержаною в іншій лабораторії (Див., наприклад, О.Е.Схгівуоїа апа 9.І.Адатв, Мед. Нев. Нему., 16:181- 206). Таким чином, краще, щоб при дослідженнях інгібіторів СОХ для порівняння їх відносних активностей порівнювались лише результати одного й того самого аналізу, що проводиться в один й той самий час. При використанні раніше одержаних даних краще брати дані лише з переліку деяких сполук, які одержані однією групою дослідників, так щоб можна було визначити відносні активності. Таблиця 1, представлена нижче, показує характерні дані для характерних М5ЗАЇЮ та деяких інгібуючих СОХ-2 сполук. Дані зібрані з ряду різних джерел і відібрані з доступних лабораторій з використанням посилань, в яких наводяться деякі сполуки з однієї й тієї самої статті і які містять дані, відносно порівнювані з даними, одержаними з деяких інших лабораторій (тобто, в межах розумного діапазону варіацій, розуміючи, що результати з різних лабораторій можуть варіювати аж до трьох порядків величин для агентів, які діють як ферменти-самогубці). Слід враховувати, що більшість наведених в таблиці 1 величин є результатами аналізу іп мйго (за винятком тих випадків, де активність виражають в мг/кг). Літературні дані підтверджують, що відношення активності СОХ-1 /БбОХ-2 звичайно зберігаються іп мімо, але це не завжди справедливо. Наприклад, індометацин є завжди вибірним щодо СОХ-1 іп міо та іп мімо, а напроксен, який є вибірним щодо СОХ-1 іп міїго, часто (але не завжди) є вибірним до СОХ-2 іп мімо. Почасти це відбувається внаслідок досить штучних умов аналізу іп міо.
Перші два структурних ряди були визнані як інгібітори СОХ-2, що виявляють мало помітну ульцерогенну активність. Ці ранні сполуки включають в собі арилсульфонаміди німесулід, МО-398, та СОР 23238 і 1,2- діарилгетероцикли Юир-697 та 50-58125. (згівмуоіїй апа Адатв описують зв'язок структури та активності в деяких деталях (Мед. Нез. Неум., 16:282-206, 1996).
Таблиця 1
Вибірковість обраних інгібіторів циклооксигенази для СОХ-1 та СОХ-2
ЕЕ о ро роб еенння й ІС50О, ІС50, |1/СОХ-|Посилання засіб
МКМ МКМ 2 оасприн. | 1,67 | 278 |0004| ! 1711111 (|ЗагамгкЦловмук| 016 | т |"
Саліцилат | 254 | 725 | 056 |Й ДЗ!
Ібупрофен | 4,85 | 728 1|0.067| 1 7.7.7ЙюЙИр/и..| 92 | 183 |051| п
Напроксен | 4,8 | 284 | 017| а 77.7иЙюЙИр/иИ.|06|20|031 6 77юЮрЗи.. 16613959 1|17 с 777.7.7.7ю7/7| 7156 | 28 |056| п оДиклофенак| 004 | 01 | 04 | а 777.7. | 27 | 205 |03| а 7777715 | 705 |14| с 777.7юМурмиИ | 0018|0012| 15 є індометацин! 01 | 09 |о011| а 77777177. .| 15.5 | 10000013, а 77.7.юЙюмюр | ооо5|00089| 015 є с жів к мг/кг мг/кг 5-
Піроксикам | 17,7 | »500 |-0,095| а і 1111111 (ботмкгОлвмок) 14 | т ве ки мг/кг мг/кг о Намесулд | 70 | 127 | 55 | 6 7.7.7. 92 | 052 |177| п ме-398 | оо | 01 /м000ї 9 77711111 75 | 177 | 42 | 6 ...7.7юЮ7М/7|71668 | 01 | 7168| м 77777777. | 240 | 35 | 7 | н 278 | 187 | 15 п
СарР 28238 о8С-БВІ25 | 100 | 009 |1100 777.77 | 387 | 027 | лаз!
Целекоксиб вв 5006085
Урхх (І
І Онр-б97 | 08 | 001 | 80 | а а - Ом апешміШе єї а!., У. Рнагтасої. Ехр. Тнег., 271: 927, 1994
Б - У.Ватеї еї а!., Віоспіт. Віорпув. Асіа, 1209:130, 1994 с - ).А.Мапе апа А.М.Воціпо, Іпїатт. Нез., 44: 1, 1995 а - У.с5.Сіегве єї аї., Віоспет. .)., 305: 479,1995 е - Т.КіІвїп ег аї., Віоспет. РНагтасої., 48:1605, 1994 ї- В.Вацівзійпі еї аІ., Огид Мему5 Регзресі., 7: 501, 1994 9 - В.А.Сореїапа еї а!., Ргос. Май). Асад. осі. ОБА, 91: 11202, 1994
Н - Е.А.Меад еї а)., у. Віої. Спет., 268: 6610, 1993 і - Р.Раїгідпапі еїа|!., У. Рнаптасої. Ехр. Тпеп, 271: 1705, 1994 1- Р.Ізакзоп еї аї., Адм. Ргові. Тигот. Нез., 23: 49, 1995
К- М.Раїгег ега!., ІпЯатт. Нев., 47: 270-276, 1998
І - УА. Міїснеї! єї а!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 90: 11693-11697, 1994 т - С.ЕпдеїНагаї еї а!., Іпїатт. Незв., 44: 423-433, 1995 п - Р.Раїгдпапі єї а/ї., У. Рнув. Рпнагтасої., 48: 623-631, 1997 о - Т.О.Реппіпо еї аї., У. Мед. Спет., 40: 1347-1365, 1997
Наприклад, як повідомив Еатаєу ..Р., ІпПатт. Невз., 1997 Мом. 46(11): 437-446, німесулід, сульфонанілідна сполука з протизапальними властивостями, має фармакологічну дію, що припускає, що вона може бути вибірним інгібітором СОХ-2. В деяких аналізах іп міїго, в яких використані або очищені препарати
СОХ-2 та СОХ-1, або клітинні препарати, дослідники десяти з одинадцяти різних груп показали, що німесулід вибірково інгібує СОХ-2. Повідомлялось, що відношення інгібіторів СОХ-2/СОХ-1 змінюється у відповідності до препарату, що аналізується, приблизно від 0,76 до 0,0004, тобто від 1,3 до 2512 разів вибірковість щодо СОХ- 2 вище, ніж щодо СОХ-1, Крім того, аналіз цільної крові іп мімо, що проводився на здорових добровольцях, показав, що відбувається значне зниження продукції СОХ-2РОЕ2, при цьому не спостерігається якого-небудь впливу на продукцію СОХ-1 ТБХ2 (суб'єкти, що проходили лікування німесулідом по 100мг двічі на день протягом 2 тижнів) порівняно з суб'єктами, що проходили лікування аспірином (З0Омг тричі на день протягом 2 тижнів), у яких не спостерігали впливу на продукцію СОХ-2 РОЕ2 і відзначали майже повне пригнічення продукції СОХ-1 ТВХ2. Таким чином, німесулід можна розглядати як відносно вибірний інгібітор СОХ-2. При рекомендованому дозуванні 100 мг двічі на день він є таким саме ефективним аналгезивним та протизапальним агентом, як і класичні М5АЇЮ, і добре стерпним лікарським засобом з небагатьма побічними ефектами згідно з результатами відкритих досліджень великого масштабу та глобальній оцінці великого ряду контрольованих та неконтрольованих порівняльних дослідів.
Необмежуючий перелік опіоїдних аналгезивних лікарських засобів, які можуть бути використані в даному винаході, включає в собі альфентаніл, аліллпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, содеїн, циклазоцин, десоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, дмметилтіамбутен, діоксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, фентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентаніл, мереридин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, налбуфін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, проперидин, пропірам, пропоксифен, суфентаніл, тілідин, трамадол, їх солі, їх комплекси; суміші будь-яких з перелічених засобів, змішані мю- агоністи/антагоністи, комбінації мю-антагоністів, їх солі або комплекси і тому подібне. В деяких кращих аспектах опіоїдним аналгетиком є мю- чи каппа-опіоїдний агоніст. В додаткових кращих аспектах опіоїдним аналгетиком є вибірний каппа-агоніст.
В деяких кращих аспектах опіоїдний аналгетик обирається з кодеїну, гідроморфону, гідрокодону, оксикодону, дигідрокодеїну, дигідроморфіну, діаморфону, морфіну, трамадолу, оксиморфону, їх солей чи сумішей.
Даний винахід стосується аналгезивних препаратів для перорального введення, які представляють собою комбінацію інгібітору СОХ-2 або його фармацевтично прийнятної солі та опіоїдного аналгетика або його фармацевтично прийнятної солі. Комбінація краще виявляє синергічну або, принаймні, адитивну дію при аналгезивних дозуваннях.
Дозовані рівні інгібітору СОХ-2 приблизно від 0,005 мг до 140 мг на кілограм ваги тіла в день стають на порядок більш ефективними в комбінації з опіоїдним аналгетиком. Або ж інгібітор СОХ-2, приблизно від 0,25 мг до 7 г на хворого в день, вводиться в комбінації з опіоїдним аналгетиком. Наприклад, запалення можна лікувати ефективно шляхом введення приблизно від 0,005 до 50 мг інгібітору СОХ-2 на кг ваги тіла в день або інакше приблизно від 0,25 мг до 3,5 г на хворого в день.
Кількість інгібітору СОХ-2, яку можна комбінувати з носіями з одержанням одиничної лікарської форми, що містить комбінацію інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика, буде залежати від конкретного хворого та способу введення. Наприклад, призначена для перорального введення композиція може містити від 0,25 мг до г інгібітору СОХ-2, змішаного з відповідною та придатною кількістю носія, яка може коливатись приблизно від 5 до 9595 тотальної композиції. Стандартні лікарські форми будуть містити в основному приблизно від 0,5 мг до 1500 мг інгібітору СОХ-2 і звичайно 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, З0Омг, 40Омг, 500мг; б0Омг, 800мг або 1000мг і так далі, аж до 1500мг.
В одному варіантів інгібітор СОХ-2 находиться в пероральній лікарській формі відстроченого вивільнення з гідроморфоном як терапевтично активним опіоїдом в кількості приблизно від 2мг до б4мг хлоргідрату гідроморфону. Або ж лікарська форма може містить молярні еквівалентні кількості інших солей гідроморфону чи основи гідроморфону. В інших аспектах опіоїдний аналгетик представляє собою морфін, і пероральні лікарські форми відстроченого вивільнення даного винаходу по вазі включають в собі приблизно від 2,5мг до 800 мг морфіну. В іншому варіанті опіоїдний аналгетик представляє собою оксикодон, і пероральні лікарські форми відстроченого вивільнення включають в собі приблизно від 2,5мг до 800мг оксикодону. Опіоїдний аналгетик може представляти собою гідрокодон, і пероральні дозовані форми відстроченого вивільнення можуть включати в собі аналгезивні дози приблизно від 8 до 50мг гідрокодону на стандартну лікарську форму.
Опіоїдний аналгетик може представляти собою трамадол, і пероральні лікарські форми відстроченого вивільнення можуть включати в собі приблизно від 25мг до 800мг трамадолу на стандартну лікарську форму.
Лікарська форма може містити більше одного опіоїдного аналгетика для досягнення, по суті, еквівалентної терапевтичної дії. Кращі комбінації за винаходом містять ефективну кількість інгібітору СОХ-2, обраного з групи, що складається з німесуліду, мелорикану та флосуліду, і ефективну кількість опіоїдного аналгетика, обраного з групи, що складається з трамадолу, гідроморфону, морфіну, оксикодону, гідрокодону та дигідрокодеїну у відношеннях, представлених в таблиці ІІ. В деяких кращих аспектах відношення вищезгаданих опіоїдів до вищезгаданих інгібіторів СОХ-2 представлені в таблиці ІІ.
ТАБЛИЦЯ ІЇ
Відношення опіатів до інгібіторів СОХ-2 77717771... | целекоксиб | флосулід | мелоксикам | набуметон | німесулд | 614 | МКОб66 (кодеїн | 0.005-50 | 0.0014 | 0001-14 | борт | 0,001-1 | 0б,001-1 | 0001-10
Іншими словами, в таблиці ІІ приведені відношення морфіну до целекоксибу приблизно від 0,001:1 до 1:1; відношення метадону до флосуліду складає приблизно від 0,0001:1 до 1:1 і так далі.
В деяких кращих варіантах за даним винаходом, кращою є така пероральна лікарська форма, яка включає в собі такі комбінації опіоїду та інгібітору СОХ-2: морфіну 40 мг плюс 40 мг флосуліду; морфіну 40 мг плюс б мг німесуліду; оксикодону 20 мг плюс 20 мг флосуліду; оксикодону 40 мг плюс 4 мг німесуліду; гідроморфону 5 мг плюс 20 мг флосуліду або гідроморфону 5 мг плюс 4 мг німесуліду.
Дозування, що вводиться, буде, звичайно, змінюватись в залежності від відомих факторів, таких як фармакодинамічні характеристики кожного агента комбінації та її спосіб введення чи застосування, а також вік, здоров'я та вага хворого. Дозування також залежить від природи та визначеності симптомів, конкурентного лікування, якщо воно є, частоти лікування та бажаного результату. Композиція, яка містить будь-яку з перелічених вище комбінацій опіоїдних аналгетиків та інгібіторів СОХ-2, може бути введена дробовими дозами в межах від 2 до б разів на день або в формі відстроченого вивільнення, яка забезпечує швидкість вивільнення, ефективну для досягнення бажаних результатів.
Оптимальні відношення інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика визначають стандартними аналізами, добре відомими в даній області, для визначення опіоїдної та аналгезивної активності. Наприклад, феніл-п- бензохіноновий тест можна використати для встановлення аналгезивної активності. Феніл-п-бензохіноновий тест, що індукує корч у мишей (Н.Віигобегао еї аї!., 1965, Ргос. бос. Ехр. Медй., 118:763-766, включено до даного тексту як посилання, так само як і його відомі модифікації), є стандартною процедурою, яка використовується для визначення та порівняння аналгезивної активності різних класів аналгезивних лікарських засобів з доброю кореляцією з аналгезивною активністю у людини. Представлені на ізоболограммі дані для миші можуть бути перенесені на інші види, у яких пероральні аналгезивні дози індивідуальних сполук є відомими або можуть бути встановлені. Спосіб складається з визначення відсотку дози ЕО5О для кожного співвідношення доз за оптимальною кривою, одержаною за допомогою регресійного аналізу з ізоболограми миші, множення кожного компонента на його ефективну дозу для даного виду (тварини) і потім одержання співвідношення кількості інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика. Ця основна кореляція для аналгезивних властивостей дає змогу встановити діапазон ефективності і для людини (Е.М/.Реїїкап, 1959, Те РНаптасоюодівї, 1:73; включено до даного тексту як посилання).
Застосування рівноефективної дозової замісної моделі і аналіз криволінійної регресії, який використовує всі дані для індивідуальних сполук і різних дозових співвідношень для комбінацій, вказує на існування несподівано підвищеної аналгезивної активності комбінацій інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика, тобто одержана активність вище, ніж активність, очікувана від суми активностей індивідуальних компонентів.
Даний винахід стосується лікарських форм негайного вивільнення ефективної аналгезивної кількості комбінації інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика. Лікарська форма негайного вивільнення може бути одержана у вигляді таблетки або мультичастинки, яку можна інкапсулювати. Можна використовувати також інші лікарські форми негайного вивільнення, відомі в даній області.
Композиції за винаходом представляють собою сприятливу можливість для досягнення послаблення болю від помірного до сильного при наявності запалення або без нього. Завдяки синергічній та/або адитивній дії, яку чинить одержана комбінація опіоїдного аналгетика та інгібітору СОХ-2, можна застосовувати знижені дозування кожного з препаратів - інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика. Використовуючи менші кількості одного чи обох лікарських засобів, можна знизити кількість та ступень вираження зв'язаних з кожним компонентом побічних ефектів. Крім того, винайдена комбінація позбавлена побічних ефектів, до яких деякі хворі є особливо чутливими.
Даний винахід стосується способу інгібування СОХ-2 та лікування захворювань, опосередкованих СОХ-2, який заключає в собі введення хворому, що потребує подібного лікування, нетоксичної терапевтично ефективної кількості комбінації інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика даного винаходу. Ці захворювання включають в собі біль від помірного до сильного, який має найрізноманітніші етіології, включаючи, але не обмежуючись ними, раковий біль та післяопераційний біль, лихоманку та запалення цілого ряду станів, включаючи ревматичну атаку, симптоми, зв'язані з грипом чи іншими вірусними інфекціями, нежить, болі в задньо-нижньому та шийному відділах, дисменорею, головний біль, зубний біль, розтягнення та деформації, міозит, невралгію, синовіт, артрит, включаючи ревматоїдний артрит, дегенеративні захворювання суглобів (остеоартрит), подагру та анкилозивний спондилоартрит, бурсит, опіки та рани. Крім того, комбінацію інгібітору
СОХ-2 та опіоїдного аналгетика застосовують як альтернативні звичайним нестероїдним протизапальним лікарським засобам чи комбінаціям М5ЗАІО'5 з іншими лікарськими препаратами, особливо коли подібні нестероїдні протизапальні лікарські засоби можуть бути протипоказані, як, наприклад, хворим з пептичною виразкою, гастритами, регіональним ентеритом, виразковим колітом, дивертикулітом або з повторюваними випадками шлунково-кишкових уражень: (3Іі-кровотечею, розладами згортання, включаючи анемію, як, наприклад, гіпопротромбінемію, гемофілію чи іншими проблемами кровотечі; захворюванням нирок; хворим до операції чи таким, що приймають антикоагулянти.
Лікарські форми відстроченого вивільнення за винаходом звичайно дозволяють досягти і підтримувати терапевтичні рівні, в основному, без значного збільшення в інтенсивності та/або ступеню вираження супутніх побічних ефектів, як, наприклад, нудота, блювання чи сонливість, які часто пов'язані з високими рівнями в крові опіощних аналгетиків. Є дані, які дозволяють припускати, що застосування даних лікарських форм приводить до зниження ризику звикання до надмірного вживання лікарських засобів.
Може бути одержана комбінація інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика для збільшення тривалості аналгезивної дії яка допускає однократне добове дозування. Ці композиції при порівнянних добових дозуваннях придатного лікарського засобу негайного вивільнення, асоційовані зі зниженням частоти випадків з тяжкими несприятливими реакціями від лікарських засобів і можуть вводитись в більш низькій добовій дозі, ніж загальноприйняті пероральні лікарські препарати, при цьому зберігаючи контроль над болем.
Комбінацію інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика можна використовувати у суміші зі стандартними наповнювачами, тобто фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними речовинами як носіями, придатними для перорального, парентерального, назального, внутрішньовенного, підшкірного, тонкокишкового чи будь-якого іншого придатного способу введення, відомого в даній області. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають в собі, не обмежуючись ними, воду, сольові розчини, спирти, аравійську камедь, рослинні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, як наприклад, лактозу, амілозу чи крохмаль, парфумерну олію, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, ефіри жирних кислот та пентаеритриту, гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон і т.д. Фармацевтичні препарати можна стерилізувати і, якщо бажано, змішувати з додатковими агентами, наприклад, змащувальними маслами, консервантами, стабілізаторами, змочувачами, емульгаторами, солями для підтримки осмотичного тиску, буферами, барвниками, смаковими та/(або ароматичними речовинами і тому подібне. їх також можна комбінувати, якщо бажано, з іншими активними агентами, наприклад, іншими аналгезивними агентами. Для парентерального застосування особливо придатними є масляні чи водні розчини, а також суспензії, емульсії чи імплантати, включаючи супозиторії Ампули є придатними стандартними лікарськими формами. Для перорального застосування особливо придатними є таблетки, драже, рідини, краплі, супозиторії чи капсули, мікрокапсули (сарієїв) та желатинові капсули (деїсар5). Композиції, призначені для перорального застосування, можна виготовити згідно з будь-яким способом, відомим в даній області, і такі композиції можуть містити один чи більше агентів, обраних з групи, що складається з інертних, нетоксичних фармацевтичних наповнювачів, які є придатними для виробництва таблеток. Такі наповнювачі включають в собі, наприклад, інертний розріджувач, як, наприклад, лактозу; гранулюючі та дезинтегрувальні агенти, як, наприклад, кукурудзяний крохмаль; зв'язуючи агенти, як, наприклад, крохмаль та змащувальні агенти, як, наприклад, стеарат магнію. Таблетки можуть бути не покриті оболонкою або їх покривають оболонкою за відомою технологією для вишуканості чи щоб затримати вивільнення активних інгредієнтів. Композиції для перорального застосування можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішують з інертним розіджувачем.
Водні суспензії містять вищезгадану комбінацію лікарських засобів, і така суміш має один чи більше наповнювачів, придатних як суспендувальні агенти, наприклад, фармацевтично прийнятних синтетичних смол, як, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози, або природних смол. Масляні суспензії можуть бути виготовлені шляхом суспендування вищевказаної комбінації лікарських засобів в рослинній олії чи мінеральному маслі. Масляні суспензії можуть містити загусник, як, наприклад, бджолиний віск чи цетиловий спирт. Сироп, еліксир чи тому подібне можна використовувати, коли додають підсолоджувач. Можна виготовити також суспензії, що ін'єкуються, в яких вживають відповідні рідкі носії, суспендувальні агенти і тому подібне. Також можна висушити активні сполуки при температурі нижче 0"С і застосовувати одержані ліофілізовані сполуки, наприклад, для виготовлення продуктів для ін'єкції.
Крім того, спосіб лікування та фармацевтичні композиції даного винаходу можуть включати в собі один чи більше лікарських засобів, крім інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика, де додаткові ліки можуть або не можуть діяти з ними синергічний чином. Приклади подібних додаткових лікарських засобів включають в добі нестероїдні протизапальні агенти, включаючи ібупрофен, диклофенак, напрофен, беноксапрофен, флурбіпрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову кислоту, флупрофен, буклоксову кислоту, індометацин, суліндак, толметин, зомепірак, тіопінак, зидометацин, ацетемацин, фентіазак, кліданак, окспінак мефенамову кислоту, меклофенамову кислоту, флуфенамову кислоту, ніфлумову кислоту, толфенамову кислоту, дифлурисал, флуфенісал, піроксикам, судоксикам чи ізоксикам і тому подібне. Інші придатні додаткові лікарські засоби, які можуть бути включені лікарські форми даного винаходу, включають в собі ацетамінофен, аспірин та інші неопіоїдні аналгетики.
Лікарські форми контрольованого вивільнення
Комбінацію інгібітору СОХ-2 та опіоїдного аналгетика можна одержати як пероральну композицію контрольованого чи відстроченого вивільнення в будь-якій придатній таблетці, покритій оболонкою таблетці чи багатокомпонентній композиції, відомій фахівцям в даній області. Лікарська форма відстроченого вивільнення може необов'язково включати в собі носій відстроченого вивільнення, який замикається до матриксу поряд з опіоїдом або який застосовується як покриття відстроченого вивільнення.
Дозована форма відстроченого вивільнення може включати в собі опіоїдний аналгетик в формі відстроченого вивільнення та інгібітор СОХ-2 в формі відстроченого вивільнення або в формі негайного вивільнення. Інгібітор СОХ-2 може бути замкнений до матриксу відстроченого вивільнення поряд з опіоїдом; замкнений як окремий шар відстроченого вивільнення або шар негайного вивільнення; або може бути замкнений як порошок, гранули і т.д. в желатинову капсулу з субстратами даного винаходу. Або ж дозована форма відстроченого вивільнення може мати інгібітор СОХ-2 в формі відстроченого вивільнення та опіоїдний аналгетик в формі відстроченого вивільнення чи в формі негайного вивільнення.
Пероральна лікарська форма за винаходом може бути одержана у вигляді, наприклад, гранул, сфероїдів, кульок, пілюль (далі сукупно називаються «мультичастинки») та/або частинок. Кількість мультичастинок, яка є ефективною для досягнення бажаної дози опіоїду у часі, може бути поміщена до капсули або включена до будь-якої іншої придатної пероральної твердої форми.
В одному кращому аспекті даного винаходу лікарська форма відстроченого вивільнення включає в собі подібні частинки, що містять або включають в собі активний інгредієнт, де частинки мають діаметр приблизно від 0,1 мм до 2,5 мм, краще від0,5 мм до 2 мм.
В деяких аспектах, частинки включають в собі матрикси нормального вивільнення, які містять опіоїдний аналгетик з інгібітором СОХ-2 чи без нього. Ці частинки потім покривають оболонкою з носієм відстроченого вивільнення в тих аспектах, де інгібітор СОХ-2 негайно вивільняється, інгібітор СОХ-2 може бути включений до окремих матриксних частинок нормального вивільнення або може бути введений спільно до окремої композиції негайного вивільнення, яка або замкнена до желатинової капсули або вводиться окремо. В інших аспектах частинки включають в собі інертні кульки, які покривають оболонкою з опіоїдним аналгетиком з інгібітором СОХ-2 чи без нього. Згідно з цим, оболонку, що включає в собі носій відстроченого вивільнення, застосовують до кульок як покриття.
Частинки краще покривають тонкою плівкою з матеріалу, який дозволяє вивільнення опіоїду (або солі) і, якщо бажано, інгібітору СОХ-2 з уповільненою швидкістю у водному середовищі. Покриття з тонкої плівки обирається таким, щоб досягалась в комбінації з іншими встановленими властивостями бажана швидкість вивільнення іп міо. Покриття композицій відстроченого вивільнення даного винаходу повинні бути здатними створювати міцну суцільну плівку. Яка є гладкою та вишуканою, здатною підтримувати пігменти та інші покривні домішки, нетоксичні, інертні та без відлипу.
ПОКРИТТЯ
Лікарські форми даного винаходу необов'язково покривають оболонкою з одного чи більше матеріалів, які сприяють регуляції вивільнення або для захисту композиції. В одному аспекті, покриття роблять для того, щоб полегшити чи рН-залежне чи рН-незалежне вивільнення, наприклад, у випадках, коли вони піддаються дії рідин шлунково-кишкового тракту. рН-залежне покриття служить для того, щоб забезпечити вивільнення опіоїду в бажані області шлунково-кишкового (СІ) тракту, наприклад, шлунок чи тонкий кишечник, таким чином, що відбувається всмоктування, здатне підтримати аналгезивну дію у хворого, принаймні, приблизно 12 годин і краще аж до 24 годин. У випадках, коли бажаним є рН-незалежне покриття, то це покриття програмується таким, щоб досягти оптимального вивільнення незалежно від змін рН навколишньої рідини, наприклад, шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Також можна одержати композиції, які вивільняють частину дози в одному бажаному місці ШКТ, наприклад, шлунку, і вивільняють частину дози, що залишилась, в іншому місці ШКТ, наприклад, тонкому кишечнику.
Композиції за винаходом, для одержання яких використовують рН-залежні покриття, можуть мати ефект повторної дії таким чином, що незахищений лікарський засіб покривають ентеросолюбільним покриттям, і воно вивільняється до шлунку, в той час як решта, захищена ентеросолюбільним покриттям, вивільняється в нижньому відділі шлунково-кишкового тракту. Покриття, які є рН-залежними і можуть бути використані у відповідності до даного винаходу, включають в собі шелак, ацетатфталат целюлози (САР), ацетатфталат полівінілу (РМАР), фталат гщрокеипропілметилцелюлози і співполімери ефіру метакрилової кислоти, зеїн і тому подібне.
В деяких кращих аспектах субстрат (наприклад, кулька, що є ядром таблетки, матриксна частинка), який містить опіоїдний аналгетик (з або без інгібітору СОХ-2), покривають гідрофобним матеріалом, обраним з (Її) алкілцелюлози; (ії) акрилового полімеру; чи (ії) з їх сумішей. Покриття може находитись у вигляді органічного чи водного розчину чи дисперсії. Покриття можна використовувати для одержання привіску субстрату приблизно від 2 до 2595, щоб досягти бажаної характеристики відстроченого вивільнення. Подібні композиції описані, наприклад, детально в патентах США МоМео 5273760 та 5286493, права на які передані власнику даного винаходу і включені до даного тексту за посиланням.
Інші приклади композицій відстроченого вивільнення та покриттів, які можуть бути використані у відповідності до даного винаходу, включені до патентів США МеоМе 5324351; 5356467 та 5472712, в яких вони зареєстровані з посиланням на універсальність.
Алкілцелюлозні полімери
Целюлозні матеріали та полімери, включаючи алкілцелюлози, представляють собою "гідрофобні матеріали, які добре пасують для покриття кульок за винаходом. Просто як приклад, одним кращим алкілцелюлозним полімером є етилцелюлоза, хоч фахівці віддають належне тому, що інші полімери целюлози та/або алкілделюлози можна легко використовувати, окремо або у будь-якій комбінації, як все або частину гідрофобного покриття за винаходом.
Однією комерційно доступною водною суспензією етилцелюлози є Адиасоайю (ЕМО Согр., Рийаде!рніа,
РеппзуМмапіа, ОБА). Адиасоакю одержують шляхом розчинення етилцелюлози в органічному розчиннику, що не змішується з водою, і потім емульгування у воді в присутності поверхнево-активної речовини та стабілізатора. Після гомогенізації, в результаті якої утворюються субмікронні краплини, органічний розчинник упарюють під вакуумом з одержанням псевдолатексу. Пластифікатор не включають до псевдолатексу в процесі виробничого циклу. Таким чином, до застосування його як покриття необхідно перед використанням ретельно змішати Адиасоайю з придатним пластифікатором.
Інша водна дисперсія етилцелюлози комерційно доступна як БЗигеїєавзе!8 (Соіогсоп, Іпс., УМеві Роіїпі,
Реппзумапіа, ОЮБА). Цей продукт одержують шляхом включення пластифікатора до дисперсії протягом виробничого процесу. Гарячий плав полімеру, пластифікатор (дибутиловий ефір себацинової кислоти) та стабілізатор (олеїнова кислота) одержують у вигляді гомогенної суміші, яку потім розводять лужним розчином з одержанням водної суспензії, яку можна наносити безпосередньо на субстрати.
Акрилові полімери
В інших кращих аспектах даного винаходу гідрофобний матеріал, що заключав в собі покриття контрольованого вивільнення, представляє собою фармацевтично прийнятний акриловий полімер, включаючи, але не обмежуючись, співполімери акрилової кислоти та метакрилової кислоти, співполімери метилметакрилату, етоксіетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову кислоту), співполімер алкіламіду метакрилової кислоти, полі(метилметакрилат), поліметакрилат, співполімер полі(метилметакрилату), поліакриламід, співполімер аміноалкілметакрилату, полі(ангідрид метакрилової кислоти) та співполімери гліцидилметакрилату.
В деяких кращих аспектах акриловий полімер складається з одного чи більше амонієвих співполімерів метакрилату. Амонієві співполімери метакрилату добре відомі в даній області і описані в МЕ ХМІ! як повністю полімеризовані співполімери ефірів акрилової та метакрилової кислот з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп.
Для того, щоб одержати бажаний ступень розчинення, необхідно включити два або більше амонієвих співполімерів метакрилату, які мають різні фізичні властивості, як наприклад, різні молярні відношення четвертинних амонієвих груп до нейтральних ефірів (мет)акрилової кислоти.
Деякі полімери метакрилової кислоти у вигляді ефірів використовують для одержання рнН-залежних покриттів, які можна застосовувати у відповідності до даного винаходу. Наприклад, існує сімейство співполімерів, синтезованих з діетиламіноетилметакрилату та інших нейтральних ефірів метакрилової кислоти, також відомих як співполімер метакрилової кислоти чи полімерні метакрилати, комерційно доступні як
Ецйайгадіюю з Аойпт Тесп, Іпс. Існує кілька різних типів Ецйдгадікф). Наприклад, Ецагадію є прикладом співполімеру метакрилової кислоти, який набрякає та розчиняється в кислому середовищі. Ецйдгадію є співполімером метакрилової кислоти, який не набрякає приблизно при рН « 5,7 і розчиняється при рН з» 6.
Еншагадіюю Не набрякає приблизно при рН « 6,5 і розчиняється при рН » 7. Епдгадіф ВІ та Ецйдгадіюю 5 набрякають у воді і кількість води, адсорбованої цими полімерами, залежить від рН, однак дозовані форми, покриті Енагадіке Ві. та А5, є рН-незалежними.
В деяких кращих аспектах акрилове покриття містить суміш двох лаків з акрилової смоли, комерційно доступних з Вопт Ріапта ипаєг Ше Тгадепатев Епагадікю ВІ 300 апа Енагадіюює АЗЗОЮ, відповідно. Ецагадікю
ВІ З0О та Епагадікю А5ЗОЮ є співполімерами ефірів акрилової кислоти та метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп, молярне відношення амонієвих груп до нейтральних ефірів (мет)акрилової кислоти, що залишаються, становить 1:20 в Ецйагадіюю ВІ З0ОО та 1:40 в Епйдгадіюю А5ЗО0.
Середня молекулярна вага становить приблизно 150000. Кодові позначення ВІ (висока проникність) та 5 (низька проникність) стосуються властивостей проникнення цих агентів. Суміші Ецагадію ВІ/А5 не розчиняються у воді і в рідинах шлунково-кишкового тракту. Однак покриття, утворені з цих агентів, виявляють здатність до набрякання та проникності в водних розчинах та в рідинах шлунково-кишкового тракту.
Дисперсії Ецдгадію ВІ/А5 даного винаходу можна змішувати разом в будь-якому бажаному співвідношенні, для того, щоб в кінцевому рахунку одержати композицію відстроченого вивільнення, що має бажаний ступень розчинення. Бажані композиції відстроченого вивільнення можна одержати, наприклад, з затримуючого покриття, виробленого з 10095 Ецагадіюю ВІ, 5095 Еиайгадіюю ВІ та 5095 Ецагадіюю АБ і 1090
Еншагадікю ВІ "Ецагадікю 9095 85. Звичайно, фахівці в даній області визнають, що інші акрилові полімери також можна використовувати, як наприклад, Ецагадікю І.
Пластифікатори
В тих аспектах даного винаходу, де покриття містить водну дисперсію гідрофобного матеріалу, включення ефективної кількості пластифікатора до водної дисперсії гідрофобного матеріалу у подальшому поліпшить фізичні властивості покриття відстроченого вивільнення. Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру склування і не утворює еластичні плівки за нормальних умов покриття, краще включати пластифікатор до етилцелюлозного покриття, що містить покриття відстроченого вивільнення, до його використання як покривного матеріалу. Звичайно кількість пластифікатора, включеного до розчину для покриття, основана на концентрації плівкоутворювача, найчастіше приблизно від 1 до 5095 за вагою плівкоутворювача. Однак концентрацію пластифікатора можна правильно визначити після ретельного експериментування з розчином даного покриття та способом застосування.
Приклади придатних для етилцелюлози пластифікаторів включають в собі водонерозчинні пластифікатори, як, наприклад, дибутилсебацинат, діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат та триацетин, хоч можна застосовувати й інші водонерозчинні пластифікатори (такі як ацетиловані моногліцериди, ефіри Ффталевої кислоти, рицинову олію і т.д.). Триетилцитрат є особливо кращим пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози даного винаходу.
Приклади придатних пластифікаторів для акрилових полімерів даного винаходу включають в собі, не обмежуючись ними, ефіри лимонної кислоти, як, наприклад, триетилцитрат МЕ ХМІ, трибутилцитрат, дибутилфталат і, можливо, 1,2-пропіленгліколь. Інші пластифікатори, які є придатними для збільшення еластичності плівок, утворених з акрилових плівок, таких як лакові розчини Ецагадікю ві /85, включають в собі поліетиленгліколі, пропіленгліколь, діетилфталат, рицинову олію та триацетин. Триетилцитрат є особливо кращим пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози даного винаходу.
Крім того, було знайдено, що додання невеликої кількості тальку знижує прагнення водної дисперсії до злипання в процесі виробництва і діє як поліруючий агент.
Способи одержання покритих оболонкою кульок
При використанні водної дисперсії гідрофобного матеріалу для покриття оболонкою інертних фармацевтичних кульок, таких як голі порожні кульки 18/20, множину стабілізованих твердих кульок контрольованого вивільнення потім може бути поміщено до желатинової капсули в кількості, достатній для забезпечення ефективної дози контрольованого вивільнення при проковтуванні та контактуванні з навколишньою рідиною, наприклад, шлунковим соком чи середовищем розчинення.
З стабілізованих кулькових композицій контрольованого вивільнення даного винаходу повільно вивільняється терапевтично активний агент, наприклад, при проковтуванні та взаємодії з шлунковою рідиною, а потім з рідиною в кишечнику. Характер контрольованого вивільнення композицій винаходу можна змінити, наприклад, шляхом зміни кількості покриття з водної дисперсії гідрофобного матеріалу, зміни способу, за допомогою якого додають пластифікатор до гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи наповнювачів, шляхом зміни способу виробництва і т.д. Характер розчинення кінцевого продукту можна змінити, наприклад, шляхом збільшення чи зменшення товщини затримуючого покриття.
Сфероїди чи кульки, покриті терапевтично активним агентом, одержують, наприклад, шляхом розчинення терапевтично активного агента у воді і потім розбризкування розчину на субстрат, наприклад, голі порожні кульки 18/20, при використанні вставки У/ивіег. Необов'язково, також додають додаткові інгредієнти перед покриттям кульок, щоб сприяти зв'язуванню опіоїдів з кульками та/або щоб підфарбувати розчин і т.д.
Наприклад, продукт, який включає в собі гідроксипропілметилцелюлозу і т.д., в присутності чи за відсутності барвника (наприклад, ОраагуфФ, комерційно доступний з Соіогсоп, Іпс.), може бути доданий до розчину, і розчин перемішують (наприклад, протягом приблизно 1 години) перед використанням цього розчину для покриття кульок. Одержаний покритий оболонкою субстрат, в даному випадку кульки, може потім необов'язково бути покритий мембраною, для того, щоб відокремити терапевтично активний агент від гідрофобного покриття контрольованого вивільнення. Прикладом придатної мембрани є мембрана, яка містить гідроксипропілметилцелюлозу. Однак може бути використаний будь-який плівкоутворювач, відомий в даній області. Кращим є те, що мембрана не впливає на швидкість розчинення кінцевого продукту.
Далі кульки можуть бути покриті водною дисперсією гідрофобного матеріалу. До того ж водна дисперсія гідрофобного матеріалу краще включає в собі ефективну кількість пластифікатора, наприклад, триетилцитрату. Попередньо створені водні дисперсії етилцелюлози, такі як Адиасоац?! та Зиге-Ієазеф, можуть бути використані. Якщо використовують 5игеІєазеФ), то необхідно окремо додати пластифікатор. Або ж попередньо створені водні дисперсії акрилових полімерів, таких як ЕйагадіїФ, можуть бути використані.
Крім плівкоутворювача, пластифікатора та системи розчинника (тобто води) розчини для покриття даного винаходу краще містять барвник, щоб надати продукту вишуканості та відмітну особливість. Барвник може бути доданий до розчину терапевтично активного агента разом або крім водної дисперсії гідрофобного матеріалу. Наприклад, барвник додають до Адпасоаїф), використовуючи основані на спирті та пропіленгліколі забарвлені дисперсії, подрібнені алюмінієві фарбові лаки та глушники, такі як двоокис титану, шляхом додання барвника із зсувом в бік розчину водорозчинного полімеру і потім використання незначного зсуву в бік пластифікованого Адиасоайф. Або ж будь-який придатний спосіб забарвлювання композицій даного винаходу може бути використаний. Придатні інгредієнти для забарвлення композиції при використанні водної дисперсії акрилового полімеру включають в собі двоокис титану та кольорові пігменти, такі як пігменти оксиду феруму.
Однак включення пігментів може збільшити затримуючу дію покриття.
Пластифікована водна дисперсія гідрофобного матеріалу може бути нанесена на субстрат, що містить терапевтично активний агент, шляхом розпилювання при використанні будь-якого придатного пристрою для розпилювання, відомого в даній області. В кращому способі використовується система псевдорідкого шару
Ууигеег, в якій повітряний струмінь, впущений знизу, розріджує основу матеріалу і здійснює висушування, тоді як покриття з акрилового полімеру розпилюється. Достатню кількість водної дисперсії гідрофобного матеріалу краще використовують для того, щоб досягти наперед визначеного контрольованого вивільнення вищевказаного терапевтично активного агента, коли вищевказаний покритий оболонкою субстрат піддається дії водних розчинів, наприклад, шлункового соку, беручи до уваги фізичні характеристики терапевтично активного агента, спосіб введення пластифікатора і т.д. Після покриття гідрофобним матеріалом подальше покриття плівкоутворювачем, як, наприклад, ОрадгуфФ, необов'язково застосовують до кульок. Це покриття застосовують, якщо воно взагалі потрібне, щоб суттєво знизити агломерацію кульок.
На вивільнення терапевтично активного агента з композиції контрольованого вивільнення даного винаходу може впливати, тобто регулювати до бажаної швидкості додання одного чи більше модифікуючих вивільнення агентів або утворення одного чи більше проходів скрізь покриття. Відношення гідрофобного матеріалу до водорозчинного матеріалу визначають, поряд з іншими факторами, за допомогою характеристик потрібної швидкості вивільнення та розчинності обраних матеріалів.
Модифікуючи вивільнення агенти, які функціонують як пороутворювачи, можуть бути органічними чи неорганічними і включати в собі матеріали, які можуть бути розчинені, екстраговані чи вилуговані з покриття до середовища споживання. Пороутворювачі можуть представляти собою один чи більше гідрофільних матеріалів, як, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу.
Покриття відстроченого вивільнення даного винаходу також можуть включати в собі матеріали, що застосовуються для виробництва мікропористої пластинки в середовищі споживання, як, наприклад, полікарбонати, які складаються з лінійних поліефірів вугільної кислоти, у яких карбонатні групи повторюються в полімерному ланцюгу.
Модифікуючий вивільнення агент може також представляти собою напівпроникний полімер.
В деяких кращих аспектах модифікуючий вивільнення агент обирають з гідроксипропілметилцелюлози, лактози, стеаратів металів та сумішей будь-яких з перелічених компонентів.
Покриття відстроченого вивільнення даного винаходу також можуть включати в собі засоби виходу, що представляють собою, принаймні, один прохід, отвір чи тому подібне. Прохід може бути утворений за допомогою методів, які представлені в патенті США МоМо 3845770; 3916889; 4063064 та 4088864 (всі з яких цитуються в даному тексті). Прохід може мати будь-яку форму, як наприклад круглу, трикутну, квадратну, еліптичну, нерівномірну і т.д.
Композиції на основі матриксних кульок
В інших аспектах даного винаходу композицію контрольованого вивільнення одержують за допомогою матриксу, що має згадане вище покриття контрольованого вивільнення. Даний винахід також може застосовувати матрикс контрольованого вивільнення, який обумовлює іп міго швидкості розчинення опіоїду в кращих діапазонах і який вивільняє опіоїд рН-залежним та рН-незалежним чином. Матеріали, придатні для включення до матриксу контрольованого вивільнення, залежать від способу, що використовується для утворення матриксу.
Наприклад, матрикс, крім опіоїдного аналгетика і (необов'язково) СОХ-2 може включати в собі:
Гідрофільні чи гідрофобні матеріали, як наприклад смоли, ефіри целюлози, акрилові смоли, вироблені з білку матеріали; перелік не є виключним і будь-який фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал чи гідрофільний матеріал, який сприяє контрольованому вивільненню активного агента і який плавиться (чи зм'якшується до ступеня, необхідного для екструзії, може бути використаний у відповідності зданим винаходом.
Перетравлювані довголанцюгові (Св-Сво, особливо Сі1і2-Сао), заміщені чи незаміщені вуглеводні, такі як жирні кислоти, спирти жирного ряду, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, мінеральні та рослинні масла і воски та стеариловий спирт; і поліалкіленгліколі.
З оцих полімерів акрилові полімери, особливо Ецайгадію АБРО ефіри целюлози, особливо гідроксіалкілделюлози та карбоксіалкілцделюлози, є кращими. Пероральні дозовані форми можуть містити між 190 та 8095 (за вагою), принаймні, одного гідрофільного чи гідрофобного матеріалу.
Якщо гідрофільним матеріалом є вуглеводень, то вуглеводень краще має точку плавлення між 25" та 90"С. З довголанцюгових вуглеводневих матеріалів кращими є спирти жирного (аліфатичного) ряду.
Пероральна дозована форма може містити аж до 6095 (за вагою), принаймні, одного перетравлюваного довголанцюгового вуглеводню.
Краще, пероральна дозована форма містить аж до 6095 (за вагою), принаймні, одного поліалкіленгліколю.
Гідрофобний матеріал краще обирають з групи, що складається з алкілцелюлоз, полімерів та співполімерів акрилової та метакрилової кислот, шелаку, зеїну, гідрованої рицинової олії, гідрованої рослинної олії чи їх сумішей. В деяких кращих аспектах даного винаходу гідрофобним матеріалом є фармацевтично прийнятний акриловий полімер, включаючи, але не обмежуючи, співполімери акрилової кислоти та метакрилової кислоти, метилметакрилат, співполімери метилметакрилату, етоксіетилметакрилати, ціаноетилметакрилати, співполімер аміноалкілметакрилату, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову кислоту), співполімер алкіламіну метакрилової кислоти, полі(метилметакрилат), полі(метакрилову кислоту)(ангідрид), поліметакрилат, поліакриламід, полі(ангідрид метакрилової кислоти) і співполімери гліцидилметакрилату. В інших аспектах, гідрофобний матеріал обирають з матеріалів, як наприклад гідроксіалкілцелюлоз, таких як гідроксипропілметилцелюлози та суміші перелічених вище компонентів.
Кращими гідрофобними матеріалами є водонерозчинні матеріали з більш чи менш вираженими гідрофільними та/або гідрофобними властивостями. Краще, гідрофобні матеріали, що використовуються у винаході, мають точку плавлення приблизно від 30" до 200"С, краще приблизно від 457 до 907С. Особливо, гідрофобний матеріал може включати в собі природні чи синтетичні воски, спирти жирного ряду (як, наприклад, лауриловий, міристиловий, стеариловий, цетиловий чи краще цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи, але не обмежуючи, ефіри жирних кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди- та тригліцериди), гідровані жири, вуглеводні, нормальні воски, стеаринову кислоту, стеариловий спирт і гідрофобні та гідрофільні матеріали, що мають вуглеводневі скелети. Придатні воски включають в собі, наприклад, бджолиний віск, гліковіск (діІусожмах), рициновий віск та карнаубський віск. В опису даного винаходу, воскоподібну речовину визначають як будь-який матеріал, який звичайно є твердим при кімнатній температурі і має точку плавлення Приблизно від 30" до 10070.
Придатні гідрофобні матеріали, які можуть бути використані у відповідності до даного винаходу, включають в собі перетравлювані, довголанцюгові (Св-Сво, особливо Сі2-С4о), заміщені чи незаміщені вуглеводні, такі як жирні кислоти, спирти жирного ряду, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, мінеральні та рослинні масла і воски та природні і синтетичні воски. Кращими є вуглеводні, що мають точку плавлення між 257 і 9070. В деяких аспектах, з довголанцюгових вуглеводневих матеріалів кращими є спирти жирного (аліфатичного) ряду. Пероральна дозована форма може містити аж до 6095 (за вагою), принаймні, одного перетравлюваного довголанцюгового вуглеводню.
Краще комбінації двох чи більше гідрофобних матеріалів включають в матриксні композиції. Якщо включають додатковий гідрофобний матеріал, то його краще обирають з природних та синтетичних восків, жирних кислот, спиртів жирного ряду та з їх сумішей. Приклади включають в собі бджолиний віск, карнаубський віск, стеаринову кислоту і стеариловий спирт. Цей перелік не є виключним.
Один особливо придатний матрикс включає в собі, принаймні, одну водорозчинну гідроксіалкілцелюлозу, принаймні, один о Сі2-Сз6, краще Ст14-Сг2»2 аліфатичний спирт і, необов'язково, принаймні один поліалкіленгліколь. Принаймні, однією гідроксіалкілцаелюлозою краще є гідрокси (від Сі до Св)алкілцелюлоза, як наприклад гідроксипропілцелюлоза, гідроксипролілметилцелюлоза і, особливо, гідроксіетилцелюлоза.
Кількість, принаймні, однієї гідроксіалкілделюлози в даній пероральній дозованій формі визначається, між іншим, за допомогою певної швидкості потрібного вивільнення опіоїду. Принаймні, одним аліфатичним спиртом може бути, наприклад, лауриловий спирт, міристиловий спирт чи стеариловий спирт, в особливо кращих аспектах даної пероральної дозованої форми, однак, принаймні один аліфатичний спирт представляє собою цетиловий спирт чи цетостеариловий спирт. Кількість принаймні одного аліфатичного спирту в даній пероральній дозованій формі визначається, як і вище, за допомогою певної швидкості потрібного вивільнення опіоїду. Вона буде залежати від того, чи є присутнім або відсутнім в пероральній дозованій формі, принаймні, один поліалкіленгліколь. За відсутністю, принаймні, одного поліалкіленгліколю пероральна дозована форма містить між 20950 та 5095 (за вагою) принаймні, одного аліфатичного спирту. Коли, принаймні, один поліалкіленгліколь є присутнім в пероральній дозованій формі, то об'єднана вага, принаймні, одного аліфатичного спирту та, принаймні, одного поліалкіленгліколю краще складає між 2095 та 5095 (за вагою) тотального дозування.
В одному аспекті співвідношення, наприклад, принаймні однієї гідроксіалкілдлелюлози чи акрилового полімеру, принаймні, до одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю визначає у значному ступеню швидкість вивільнення опіоїду з композиції. Співвідношення, принаймні, однієї гідроксіалкілцрелюлози, принаймні, до одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю між 1:2 та 1:4 є кращим, а співвідношення між 1:3 та 1:4 є особливо кращим.
Принаймні, один поліалкіленгліколь може бути представлений, наприклад, поліпропіленгліколем або поліетиленгліколем, який є кращим. Середня молекулярна вага, принаймні, одного поліалкіленгліколю становить краще між 1000 та 15000, особливо між 1500 та 12000.
Інший придатний матрикс контрольованого вивільнення включає в собі алкілцелюлозу (особливо етилцелюлозу), від Сіг2 до Сзв аліфатичний спирт і, необов'язково, поліалкіленгліколь.
В іншому кращому аспекті, матрикс включає в собі фармацевтично прийнятну комбінацію, принаймні, з двох гідрофобних матеріалів.
Крім вищевказаних інгредієнтів, матрикс контрольованого вивільнення також може містити придатні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, загусників, зв'язуючих агентів, гранулюючих домішок, барвників, ароматизаторів та агентів, що сприяють ковзанню, які є звичайними в фармацевтичній області.
Способи виготовлення основаних на матриксі кульок
Для того, щоб полегшити виготовлення твердої пероральної дозованої форми контрольованого вивільнення за винаходом, можна використати будь-який спосіб одержання матриксної композиції, відомий фахівцям в даній області. Наприклад, включення до матриксу може бути здійснено, наприклад, шляхом (а) утворення гранул, що містять, принаймні, одну водорозчинну гідроксіалкілцелюлозу та опіоїд чи сіль опіоїду; (р) змішування гранул, що містять гідроксіалкілцелюлозу, принаймні з одним С12-Сзє аліфатичним спиртом; і (с) необов'язково, пресування та формування гранул. Краще, гранули утворюються шляхом вологого подрібнення гідроксіалкілделюлози/опіоїду з водою. В особливо кращому аспекті цього способу, кількість доданої води на стадії вологого подрібнення складає краще між 1,5 та 5 разів, особливо між 1,75 та 3,5 разів вище сухої ваги опіоїду.
В інших альтернативних аспектах, сфероїдизуючий агент разом з активним інгредієнтом може бути сфероїдизований з утворенням сфероїдів. Мікрокристалічна целюлоза є кращою. Придатною мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, та, що продається як АмісєЇ! РН 101 (Тгаде Магк, ЕМО
Согрогайоп). В подібних аспектах, крім активного інгредієнта та сфероїдизуючого агента сфероїди можуть також містити зв'язуючий агент. Придатні зв'язуючі агенти, такі як водорозчинні полімери низької в'язкості добре відомі фахівцям в фармацевтичній області. Однак, водорозчинна гідроксіалкілцелюлоза з нижчим алкілом, як, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, є кращою. Додатково (чи альтернативно) сфероїди можуть містити водонерозчинний полімер, особливо акриловий полімер, акриловий співполімер, такий як співполімер метакрилової кислоти та етилакрилату чи етилцелюлозу. В таких аспектах, покриття відстроченого вивільнення включає в собі, в основному, гідрофобний матеріал, як наприклад (а) віск, або самий або в суміші зі спиртом жирного ряду; або (Б) шелак чи зеїн.
Матрикс, одержаний розплавом-екструзією
Матрикс відстроченого вивільнення може бути одержаний за допомогою техніки розплавлення-грануляції або розплавлення-екструзії. Звичайно техніка розплавлення-грануляції включає в собі розплавлення твердого гідрофобного матеріалу, наприклад, воску, І включення в нього порошкоподібного лікарського засобу. Для того, щоб одержати лікарську форму відстроченого вивільнення, необхідно включити додаткову гідрофобну речовину, наприклад, етилцелюлозу чи водонерозчинний акриловий полімер, до розплавленого воскового гідрофобного матеріалу. Приклади композицій відстроченого вивільнення, одержані за допомогою техніки розплавлення-грануляції, наведені в патенті США Мо 4861598, права на який передані власнику даного винаходу, і де вони зареєстровані з посиланням на універсальність.
Додатковий гідрофобний матеріал може включати в собі одну чи більше водонерозчинних воскоподібних термопластичних речовин, можливо, змішаних з однією чи більше воскоподібних термопластичних речовин, які є менш гідрофобними, ніж одна чи більше водонерозчинна воскоподібна речовина. Для того, щоб досягти постійного вивільнення, індивідуальні воскоподібні речовини в композиції повинні бути, в основному, неперетравлюваними і нерозчинними в рідинах шлунково-кишкового тракту на протязі початкових стадій вивільнення. Водонерозчинні воскоподібні речовини, що застосовуються, можуть бути речовинами з розчинністю у воді, яка нижче, ніж приблизно 1:5000 (вага до ваги).
Крім вищевказаних інгредієнтів, матрикс відстроченого вивільнення може також містити відповідні кількості інших матеріалів, наприклад, разріджувачів, мастил, зв'язуючих речовин, гранулюючих домішок, барвників, ароматизаторів та агентів, що сприяють ковзанню, які є стандартними в фармацевтичній області. Кількість цих додаткових матеріалів є достатньою для досягнення бажаної дії, що виявляється бажаною композицією.
Крім вищевказаних інгредієнтів, матрикс відстроченого вивільнення з включеними до нього мультичастинками, одержаними розплавом-екструзією, також може містити відповідні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, мастил, зв'язуючих речовин, гранулюючих домішок, барвників, ароматизаторів та агентів, що сприяють ковзанню, які є стандартними в фармацевтичній області в кількостях аж до приблизно 5095 від ваги частинки, якщо бажано.
Специфічні приклади фармацевтично прийнятних носіїв та наповнювачів, які можуть бути використані для виготовлення пероральних дозованих форм, описані в НапдроокК ої РПапптасешіса! Ехсіріеєпів, Атегісап
РПпаптасешіїсаї! Авззосіайоп (1986), де вони зареєстровані за посиланням.
Мультичастинки, одержані розплавом-екструзією
Одержання придатного матриксу розплавом-екструзією згідно з даним винаходом може, наприклад, включати в собі стадії змішування опіоїдного аналгетика разом, принаймні, з одним гідрофобним матеріалом і краще додатковим гідрофобним матеріалом для одержання гомогенної суміші. Потім гомогенну суміш нагрівають до температури, достатньої, принаймні для розм'якшення суміші, достатнього для того, щоб екструдувати цю суміш. Потім одержану гомогенну суміш екструдують з утворенням ниток. Екструдат краще охолоджують і подрібнюють до мультичастинок за допомогою засобів, відомих в даній області. Нитки охолоджують і подрібнюють до мультичастинок. Потім мультичастинки ділять на стандартні лікарські форми.
Екструдат краще має діаметр приблизно від 0,1 до 5 мм і сприяє відстроченого вивільненню терапевтично активного агента протягом періоду часу приблизно від 8 до 24 годин.
Необов'язковий спосіб виготовлення розплавлених екструдатів даного винаходу включає в собі безпосереднє дозування до екструдера гідрофобного матеріалу, терапевтично активного агента і необов'язкової зв'язуючої речовини; нагрівання гомогенної суміші, екструзію гомогенної суміші з утворенням ниток; охолодження ниток, що містять гомогенну суміш; подрібнення ниток на частинки, що мають розмір приблизно від 0,1 до 12 мм; і розділення вищевказаних частинок на стандартні лікарські форми. В цьому аспекті винаходу, здійснюється відносно безперервний виробничий процес.
Діаметр отвору екструдера чи вихідного отвору можна регулювати, щоб змінити товщину видавлених ниток. Крім того, вихідна частина екструдера не повинна бути круглою; вона може бути витягнутою, прямокутною і т.д. Нитки, що виходять, можуть бути подрібнені до частинок, використовуючи гарячі кусачки, гільйотину і т.д.
Система мультичастинок, одержана розплавом-екструзією, може бути, наприклад, у вигляді гранул, сфероїдів чи котунів в залежності від вихідного отвору екструдера. В опису даного винаходу назви «розплавлена та екструдована мультичастинка(и)» та «система(и) розплавленої та екструдованої мультичастинки» і «розплавлені та екструдовані частинки» стосуються множини одиниць, краще в області подібного розміру та/або форми і які містять один чи більше активний агент та один чи більше наповнювач, краще включаючи гідрофобний матеріал, який наведено В описі. В цьому відношенні, розплавлені та екструдовані мультичастинки мають розмір в області приблизно від 0,1 до 12 мм в довжину і діаметр приблизно від 0,1 до 5 мм. Крім того, слід розуміти, що розплавлені та екструдовані мультичастинки можуть бути будь-якої геометричної форми в межах цього діапазону розміру. Або ж, екструдат може бути просто розрізаний на частинки бажаної довжини і розділений на одиничні дози терапевтично активного агента без стадії сфероїдизації.
В одному кращому аспекті, пероральні дозовані форми виготовляють для того, щоб включити ефективну кількість розплавлених та формованих мультичастинок до капсули. Наприклад, множину розплавлених та формованих мультичастинок можна помістити до желатинової капсули в кількості, достатній для одержання ефективної дози відстроченого вивільнення при проковтуванні та контактуванні зі шлунковим соком.
В іншому кращому аспекті, придатну кількість частинок з екструдату пресують в пероральні таблетки, використовуючи відповідне обладнання для таблетування із застосуванням стандартної технології. Технології та композиції для виготовлення таблеток (пресовані та формовані), капсули (тверді та м'які желатинові) і пілюлі також описані в Ветіпдіоп5 Рпаптасеціїйса! Зсієпсев (Апйпиг Ової, еайог), 1553-1593 (1980), і включені до даного тексту за посиланням.
В іншому кращому аспекті, екструдат може бути формований в таблетки, як викладено в патенті США Мо 4957681 (Кіїтезвсі еї аІ.), описаному детально вище і включеному в даний текст за посиланням.
Необов'язково, системи мультичастинок, одержані розплавом-екструзією, відстроченого вивільнення чи таблетки можуть бути покриті або желатинова капсула може бути покрита, покриттям відстроченого вивільнення, як наприклад, описані вище покриття відстроченого вивільнення. Подібні покриття краще включають в собі достатню кількість гідрофобного матеріалу для досягнення рівню привіску приблизно від 2 до 3095, хоч покриття може бути більше в залежності від фізичних властивостей окремої опіоїдної аналгезивної сполуки, що застосовується, і бажаної швидкості вивільнення, поряд з іншими факторами.
Стандартні лікарські форми даного винаходу, одержані за допомогою розплаву та екструзії, можуть також включати в собі розплавлені та екструдовані мультичастинки, що містять один чи більше терапевтично активний агент, представлені вище, до інкапсулювання. Крім того, стандартні лікарські форми можуть містити кількість терапевтично активного агента негайного вивільнення для швидкого терапевтичного ефекту.
Терапевтично активний агент негайного вивільнення може бути включений, наприклад, як окремі котуни в желатинову капсулу, або може бути покритий на поверхні мультичастинок після приготування дозованих форм (наприклад, покриття контрольованого вивільнення чи таке, що основане на матриксі). Стандартні лікарські форми даного винаходу також можуть містити комбінацію контрольованого вивільнення з кульок та матриксних мультичастинок для досягнення бажаного ефекту.
Композиції відстроченого вивільнення даного винаходу краще повільно вивільняють терапевтично активний агент, наприклад, при проковтуванні та контактуванні зі шлунковим соком і потім рідинами кишечнику. Характеристика композицій відстроченого вивільнення винаходу, одержаних розплавом та екструзією, може бути змінена, наприклад, шляхом зміни кількості уповільнюючого агента, тобто гідрофобного матеріалу, шляхом зміни кількості пластифікатора відносно гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи наповнювачів, шляхом зміни способу приготування |і т.д.
В інших аспектах винаходу, розплавлений і екструдований матеріал одержують без включення терапевтично активного агента, який додають до екструдату. Подібні композиції звичайно мають терапевтично активний агент, змішаний разом з екструдованим матриксним матеріалом, і потім суміш таблетують для того, щоб одержати композицію повільного вивільнення. Подібні композиції можуть мати переваги, наприклад, коли терапевтично активний агент, включений до композиції, є чутливим до температур, які необхідні для розм'якшення гідрофобного матеріалу та/або уповільнюючого матеріалу.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС КРАЩИХ АСПЕКТІВ
Наступні приклади ілюструють різні аспекти даного винаходу. Вони не повинні витлумачуватись як такі, що обмежують область домагання винаходу.
ПРИКЛАДИ 1-2
Оцінка комбінації морфіну та набуметону (приклад 1) і морфіну та мелоксикаму (приклад 2)
В прикладах 1-2 перевіряють комбінацію, що має синергічну дію, інгібітору СОХ-2 та опіату шляхом перевірки набуметону (приклад 1) та мелоксикаму (приклад 2) за допомогою тесту на витягування (коруа), індукованого фенілхіноном (РРО).
Набеметон не є власне вибірним для СОХ-2, але його оцінюють тут, оскільки його застосування зв'язане з вкрай низьким рівнем утворення виразок. Набуметон є проліками, що приводять до дійсного інгібітору СОХ-2, б-метокси-2-нафтилоцтової кислоти (6-ММА). (див. таблицю 1). Низька здатність набуметону викликати виразку може бути наслідком рН-залежного утворення 6-ММА. Цього не відбувається при низьких величинах рН, таких, які знайдені в слизовій оболонці шлунка. Таким чином, СОХ-2 є, по-видимому, вибірково функціональним. При клінічних випробуваннях знайдено, що набуметон є цілком ефективним, з вкрай незначною здатністю до утворення виразок. При випробуваннях на хворих з остеоартритом набуметон порівнюють з диклофенаком. Було знайдено, що він є таким саме ефективним, як диклофенак (він є вкрай слабким, вимагаючи 1500мг щоденно), однак у жодного з 382 хворих, яких лікували набуметоном, не виявлялась шлунково-кишкова токсичність (5.Н.Ноїй еї аї., 9. АПештаїйо!., 21:1118, 1994). В результаті спостережень за хворими, що приймають лікування набуметоном, протягом року, показано, що випадки виразок становлять лише 0,595 (РОА 1995, р.2396).
Методи: Ізоболографічний аналіз взаємодії лікарського засобу виконують на мишах самцях ІСВ. В час - 0, вводять перорально мелоксикам чи набуметон або наповнювач. В час (Т) - 9 хвилинам, перорально вводять морфін чи наповнювач. В час ТТ - 29 хвилинам, РРО (феніл-п-бензилхінон), 2 мг/кг, ін'єкують внутрішньочеревинно. В час Т - 36 хвилинам, число черевних витягувань підраховують для кожної миші протягом 1 хвилини. В час Т - 40 хвилинам, витягування знов підраховують протягом 1 хвилини. Досліджено 6-8 мишей на дозу.
Концентрації морфіну, що використовуються для відповіді на його дозу, складають 0,5, 1, 2 та 5 мг/кг.
Концентрації набуметону, що використовуються для відповіді на його дозу, є 20, 50, 100 та 300 мг/кг. Концентрації мелоксикаму, що використовуються для відповіді на його дозу, є 1, 3, 10 та 50 мг/кг.
Відсоток інгібування витягування, що індукується за допомогою РРО) (корч), розраховують таким чином: - 1 - Чповне 2 витягування при двох підрахунках з лікарським засобомі| / (повне Ж витягування при двох підрахунках з наповнювачемі) | 100
ЕОБО (доза лікарського засобу, що викликає 5095 інгібування) визначають шляхом нелінійної регресії. Коли вводять комбінації морфіну та мелоксикаму, співвідношення завжди відповідає 1:10 чи 1:1000, відповідно. Для вивчення комбінацій такі концентрації використовують: для морфіну/набуметону складає 0,036/36, 0,072/72, 0,1/100 та 0,144/144 мг/кг, для морфіну/мелоксикаму складає 0,18/1,8, 0,36/3,6, 0,72/7,2 та 1,44/14 4мг/кг. ЕОБ5О для кожного лікарського засобу в комбінації визначають шляхом простого підрахунку кількості кожного в комбінації при ЕО5О дозі комбінації. Результати ЕО5О для прикладу 1 (набуметон) проти морфіну викладені нижче: мелоксикам:морфін ЕОБО - 1,86 мг/кг перорально мелоксикам ЕОБО - 15,2 мг/кг перорально (слабка екстраполяція) з комбінацією доза-відповідь, використовуючи морфін: мелоксикам 1:10
ЕОБО морфін - 0,62
ЕОБО мелоксикам - 6,22.
Як видно з даних ЕОБО, мелоксикам в значному ступеню збільшує активність морфіну, в той час як морфін не впливає на активність мелоксикаму. Однак, морфін допомагає мелоксикаму досягти більшої ефективності - 7295 проти 4595 інгібування.
Дані, представлені з прикладів 1-2, в подальшому представлені на фігурі 1, яка представляє собою графік, що зображує відсоток інгібування (ЕОБО) проти дози (мг/кг). На фігурі 1 зображені криві доза-відповідь для набуметону, мелоксикаму та морфіну самих і для комбінацій набуметону ї- морфіну та мелоксикаму морфіну. Як вмдно з представлених на фігурі 1 результатів, морфін не змінює дозу-відповідь для набуметону чи мелоксикаму. Однак, набуметон та мелоксикам обидва змінюють дозу-відповідь для морфіну (вказано стрілками).
Взаємодія морфіну та флусоліду може бути продемонстрована за допомогою ізоболограми. (див., наприклад, 5. оєме, Рпагт. Вем., 9: 237 (1957)) відносно побудови та бази ізоболограми; включено до даного тексту за посиланням).
На фігурі 2 зображена ізоболограма для набуметону при взаємодії з морфіном (включеними є 9595 впевнених інтервалів). Діагональ, що з'єднує величини ЕЮО5БО двох даних окремо лікарських засобів, представляє собою просту адитивність ефектів при різних співвідношеннях компонентів. Величини ЕЮзо, що находяться нижче кривої (між лінією та початком) вказують на нададитивність. Як видно з фігури 2, комбінація набуметону та морфіну виявляє синергічну дію, що підтримується співвідношеннями комбінацій цих лікарських засобів, перелічених в таблиці ІІ.
На фігурі З зображена ізоболограма для мелоксикаму при взаємодії з морфіном (включеними є 9595 впевнених інтервалів). Як видно з фігури З, комбінація набуметону та морфіну виявляє синергічну дію, що підтримується співвідношеннями комбінацій цих лікарських засобів, перелічених в таблиці ІЇ.
Відомо в даній області, що дані для миші, представлені на ізоболограмі, можуть бути перенесені на інші види, для яких пероральні ефективні аналгезивні дози індивідуальних сполук відомі чи можуть бути визначені.
Тому, фахівці в даній області оцінюють, що ця основна кореляція для аналгезивних властивостей дає можливість визначити діапазон ефективностей для людини.
Висновок
В той час як винахід описує та ілюструє дані з посиланням на певні кращі аспекти винаходу, фахівці в даній області оцінюють, що очевидні модифікації можуть бути зроблені без відступу від характеру та області домагань винаходу. Наприклад, ефективні дозування та специфічні фармакологічні відповіді можуть змінюватись в залежності від співвідношень даного опіоїду та даного інгібітору СОХ-2, що використовується, а також від композиції та способу введення. Подібні варіанти розглядають як такі, що находяться в області домагань винаходу. 109. і - х -ку- набуметон ший . з морів к т 75 : о шини ! і
Е А / . набуметон з мерфіном їй Я ї о й Н
Є я? й і ««е.-морфім з набуметоном - 1. х -
Ж В і - мелоксикам - БО в : п-й- МЕеЛОКСИ в Я яті щу. гейш мелоксикам з морфіном 2 « : | | І
ВА м . . их морфін з мелоксикамом -в '
Ж ж 0-5--- - що пла 1.00 1000 109.00 109900
Доза. мкг
Фі Й 425 -ї. а . -
Ї що ав а шо 6
ЗШ ж НЕ во й
Ф.Ф
З є 0050» . їх б '
ІБ й що 0:5 6 4,5 ха
Й Море ЕЮОсв, мік перорально
Й Фіг 2
Ів! ще і Я
І
| і. вод --я що
ТЕ
20 ї Ї ще 10. . -
Фо - і оБ в- що 0.9 05 1.0 15 2.0
Морфін Ох, мі/крперорально
Фі.З
Claims (37)
1. Фармацевтична одинична дозована форма, що містить аналгезивну комбінацію, яка містить (а) інгібітор СОХ-2 та/"або щонайменше одну його фармацевтично прийнятну сіль і (б) оксикодон та/або щонайменше одну його фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначений інгібітор СОХ-2 має щонайменше в 9 разів більшу специфічність по відношенню до СОХ-2, ніж до СОХ-1, як іп мімо (що визначається шляхом вимірювання ЕОбо), так і/або іп міго (що визначається шляхом вимірювання ІСво).
2. Фармацевтична дозована форма за п. 1, де зазначена аналгезивна комбінація по суті складається із зазначеного щонайменше одного інгібітора СОХ-2 та/або його фармацевтично прийнятної солі й оксикодону, та/або щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі.
3. Фармацевтична дозована форма за п. 1 чи 2, де оксикодон талабо щонайменше одна його фармацевтично прийнятна сіль та інгібітор СОХ-2 та/або щонайменше одна його фармацевтично прийнятна сіль представлені у формі для перорального введення, для введення за допомогою імплантата, парентерального, під'язикового, ректального, місцевого введення чи шляхом інгаляції.
4. Фармацевтична дозована форма за п. 1 чи 2 у виді таблетки, композиції у виді мультичастинок для перорального введення, розчину, суспензії чи еліксиру для перорального введення, у виді композиції для ін'єкції, імплантованого пристрою, місцевого препарату, супозиторія, щічної таблетки чи композиції для інгаляції.
5. Фармацевтична дозована форма за п. 1 чи 2, яка є твердою пероральною дозованою формою, складеною у виді таблетки чи капсули.
6. Фармацевтична дозована форма за п. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 вибраний із групи, що складається з целекоксибу, 5-бром-5-(4-флуорфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|тіофену, флозуліду, мелоксикаму, рофекоксибу, б-метокси-2-нафтилоцтової кислоти, набуметону, німесуліду, /М-(2-(циклогексилокси)-4- нітрофеніл|метансульфонаміду, 1-флуор-4-(2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-циклопентен-1-іл|бензолу, 5-(4- флуорфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-З-трифлуорметил-1Н-піразолу, М-ІЗ-«форміламіно)-4-оксо-б-фенокси- 4Н-1-бензопіран-7-ілметансульфонаміду, їхніх сумішей та їхніх фФфармацевтично прийнятних солей.
7. Фармацевтична дозована форма за п. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 вибраний із групи, що складається з целекоксибу, флозуліду, мелоксикаму, набуметону, німесуліду, М-ІЗ-«(форміламіно)-4-оксо-6-фенокси-4Н-1- бензопіран-7-ілметансульфонаміду, рофекоксибу та їх Фрармацевтично прийнятних солей, де відношення оксикодону та/або еквівалентної кількості щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі до целекоксибу складає 0,001-10, де відношення оксикодону та/або еквівалентної кількості щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі до флузоліду складає 0,0001-1, де відношення оксикодону та/або еквівалентної кількості щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі до мелоксикаму складає 0,0001-1, де відношення оксикодону та/або еквівалентної кількості щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі до набуметону складає 0,0001-1, де відношення оксикодону та/або еквівалентної кількості щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі до німесулиду складає 0,0001-1, де відношення оксикодону та/або еквівалентної кількості щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі до Т614 складає 0,0001-1, і де відношення оксикодону та/або еквівалентної кількості щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі до МКО66 складає 0,0001-1.
8. Фармацевтична дозована форма за п. 5, де пероральна тверда дозована форма містить у собі носій уповільненого вивільнення, який спричинює тривале вивільнення щонайменше оксикодону та/або щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі.
9. Фармацевтична дозована форма за п. 8, де носій уповільненого вивільнення спричинює тривале вивільнення інгібітора СОХ-2 та/або щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі.
10. Фармацевтична дозована форма за будь-яким із пп. 1-9, що містить від 2,5 мг до 800 мг оксикодону та/або еквівалентну кількість щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі в пероральній дозованій формі препарату уповільненого вивільнення.
11. Фармацевтична дозована форма за будь-яким із пп. 1-10, що містить 40 мг оксикодону чи еквівалентну кількість його фармацевтично прийнятної солі і 4 мг німесуліду в пероральній дозованій формі.
12. Застосування інгібітора СОХ-2 у виробництві фармацевтичної одиничної дозованої форми для лікування болю, де зазначена фармацевтична форма містить у собі аналгезивну комбінацію, що включає щонайменше один інгібітор СОХ-2 та/"або щонайменше одну його фармацевтично прийнятну сіль, і оксикодон та/або щонайменше одну його фармацевтично прийнятну сіль, причому інгібітор СОХ-2 виявляє активність інгібітора СОХ-2, яка має специфічність по відношенню до СОХ-2 щонайменше в 9 разів більшу, ніж по відношенню до СоОХ-1, як іп мімо (що визначається шляхом вимірювання ЕЮ»во), так і/або іп міо (що визначається шляхом вимірювання ІСво).
13. Застосування оксикодону тал"або щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної одиничної дозованої форми для лікування болю, де зазначена фармацевтична форма містить у собі аналгезивну комбінацію, яка включає щонайменше один інгібітор СОХ-2 та/або щонайменше одну його фармацевтично прийнятну сіль, ЇЇ оксикодон та/або щонайменше одну його фармацевтично прийнятну сіль, причому інгібітор СОХ-2 виявляє активність інгібітора СОХ-2, яка має специфічність по відношенню до СОХ-2 щонайменше в 9 разів більшу, ніж по відношенню до СОХ-1, як іп мімо (що визначається шляхом вимірювання ЕО5о), так і/або іп міго (що визначається шляхом вимірювання ІСво).
14. Застосування за пп. 12 чи 13, де зазначена аналгезивна комбінація по суті складається щонайменше з одного інгібітора СОХ-2 та/"або його фармацевтично прийнятної солі й оксикодону, талабо щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі.
15. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, де тверда пероральна дозована форма містить у собі носій уповільненого вивільнення, який спричинює тривале вивільнення щонайменше оксикодону та/або щонайменше однієї його фармацевтично прийнятної солі.
16. Застосування за п. 15, де носій уповільненого вивільнення спричинює тривале вивільнення інгібітора СОХ-2.
17. Застосування за будь-яким із пп. 12-16, де лікарський засіб призначений для перорального введення.
18. Застосування фармацевтичної дозованої форми за будь-яким із пп. 1-11 для виробництва одиничної дозованої форми, призначеної для ефективного усунення болю у людини.
19. Фармацевтична дозована форма за пп. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 є рофекоксибом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
20. Фармацевтична дозована форма за пп. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 є целекоксибом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
21. Фармацевтична дозована форма за пп. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 є мелоксикамом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
22. Фармацевтична дозована форма за пп. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 є німесулідом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
23. Фармацевтична дозована форма за пп.7 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 є набуметоном та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
24. Фармацевтична дозована форма за пп. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 є 5-(4-флуорфеніл)-1-|4- (метилсульфоніл)феніл|-З-трифлуорметил-1Н-піразолом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
25. Фармацевтична дозована форма за пп. 1 чи 2, де зазначений інгібітор СОХ-2 є М-ІЗ-(форміламіно)-4-оксо-6- фенокси-4Н-1-бензопіран-7-іл|їметансульфонамідом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
26. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, при якому зазначений інгібітор СОХ-2 є рофекоксибом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
27. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, при якому зазначений інгібітор СОХ-2 є целекоксибом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
28. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, при якому зазначений інгібітор СОХ-2 є мелоксикамом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
29. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, при якому зазначений інгібітор СОХ-2 є німесулідом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
30. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, при якому зазначений інгібітор СОХ-2 є набуметоном та/(або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
31. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, при якому зазначений інгібітор СОХ-2 є 5-(4-флуорфеніл)-1-(4- (метилсульфоніл)феніл|-З3-трифлуорметил-1Н-піразолом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
32. Застосування за пп. 12, 13 чи 14, при якому зазначений інгібітор СОХ-2 є М-ІЗ-«форміламіно)-4-оксо-6- фенокси-4Н-1-бензопіран-7-іл|метансульфонамідом та/або щонайменше однією його фармацевтично прийнятною сіллю.
33. Спосіб ефективного полегшення чи усунення болю у людини чи іншого ссавця, при якому вводять пацієнту терапевтично ефективну кількість дозованої форми за п. 1.
34. Фармацевтична дозована форма за п. 1, де інгібітор є целекоксибом чи його фармацевтично прийнятною сіллю.
35. Фармацевтична дозована форма за п. 1, де інгібітор є рофекоксибом чи його фармацевтично прийнятною сіллю.
36. Фармацевтична дозована форма за п. 1, де інгібітор є мелоксикамом чи його фармацевтично прийнятною сіллю.
37. Фармацевтична дозована форма за п. 1, де інгібітор є набуметоном чи його фармацевтично прийнятною сіллю.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5919597P | 1997-09-17 | 1997-09-17 | |
PCT/US1998/019516 WO1999013799A1 (en) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72193C2 true UA72193C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=22021415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000042189A UA72193C2 (uk) | 1997-09-17 | 1998-09-17 | Фармацевтична одинична дозована форма опіоїдного анальгетика та інгібітора циклооксигенази-2 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US6552031B1 (uk) |
EP (2) | EP1014886B1 (uk) |
JP (1) | JP5077903B2 (uk) |
KR (1) | KR100444195B1 (uk) |
CN (1) | CN1241567C (uk) |
AT (2) | ATE462435T1 (uk) |
AU (1) | AU742097B2 (uk) |
BR (1) | BR9812342A (uk) |
CA (1) | CA2303309C (uk) |
CY (2) | CY1106044T1 (uk) |
CZ (1) | CZ300531B6 (uk) |
DE (2) | DE69841590D1 (uk) |
DK (1) | DK1518555T3 (uk) |
ES (2) | ES2235365T3 (uk) |
HK (1) | HK1030736A1 (uk) |
HU (2) | HU227855B1 (uk) |
IL (1) | IL134987A0 (uk) |
NO (2) | NO325884B1 (uk) |
NZ (2) | NZ529978A (uk) |
PL (1) | PL191966B1 (uk) |
PT (2) | PT1014886E (uk) |
RS (1) | RS49982B (uk) |
RU (1) | RU2232600C2 (uk) |
SI (1) | SI1518555T1 (uk) |
TR (1) | TR200001041T2 (uk) |
UA (1) | UA72193C2 (uk) |
WO (1) | WO1999013799A1 (uk) |
Families Citing this family (100)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
WO2000029022A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Algos Pharmaceutical Corporation | Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics |
SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
NZ513924A (en) * | 1999-03-01 | 2001-09-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug |
DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
US6174878B1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
GB9923738D0 (en) * | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Nestle Sa | Nutritional composition |
ES2374717T3 (es) | 1999-10-29 | 2012-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada. |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
ECSP003851A (es) * | 1999-12-22 | 2002-05-23 | Pharmacia Corp | Composicon de liberacion doble de un inhibidor ciclooxigenasa-2 |
NZ520554A (en) * | 2000-02-08 | 2005-08-26 | Euro Celtique S | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
DE10025948A1 (de) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
EA200802070A1 (ru) * | 2000-06-13 | 2009-06-30 | Вайет | Болеутоляющее и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2 |
US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
US20040033938A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-02-19 | Britten Nancy J. | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
US7071220B2 (en) * | 2000-09-18 | 2006-07-04 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives |
JP2004512354A (ja) | 2000-10-30 | 2004-04-22 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ヒドロコドン放出制御製剤 |
US20040054004A1 (en) * | 2001-01-12 | 2004-03-18 | Weidner Morten Sloth | Dihydro-triterpenes in the treatment of viral infections, cardiovascular disease, in flammation, hypersensitivity or pain |
US7695736B2 (en) * | 2001-04-03 | 2010-04-13 | Pfizer Inc. | Reconstitutable parenteral composition |
US20040105883A1 (en) * | 2001-04-17 | 2004-06-03 | Ping Gao | Pharmaceutical dosage form capable of maintaining stable dissolution profile upon storage |
DK1416842T3 (da) * | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
DE60232417D1 (de) | 2001-08-06 | 2009-07-02 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
US7338971B2 (en) * | 2001-08-30 | 2008-03-04 | El-Naggar Mawaheb M | Treatment of inflammatory, cancer, and thrombosis disorders |
US20050159439A1 (en) * | 2001-10-24 | 2005-07-21 | Marco Pappagallo | Management of postoperative pain |
DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
OA12778A (en) * | 2002-02-19 | 2006-07-06 | Adcock Ingram Ltd | Pharmaceutical combination of COX-2 inhibitors andipiates. |
GB0206505D0 (en) * | 2002-03-19 | 2002-05-01 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical combination |
US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
US20040058946A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-03-25 | Buchwald Stephen L. | Abuse-resistant prodrugs of oxycodone and other pharmaceuticals |
EP1894562B1 (en) * | 2002-08-15 | 2010-12-15 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist |
US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
PT1562567T (pt) * | 2002-11-22 | 2017-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii |
DE10254785A1 (de) * | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Grünenthal GmbH | Kombination ausgewählter Analgetika mit COX II-Inhibitoren |
CN101797221B (zh) | 2002-12-13 | 2013-06-12 | 杜雷科特公司 | 包含高粘度液体载体材料的口服递药系统 |
US20080153894A1 (en) * | 2002-12-19 | 2008-06-26 | Pharmacia Corporation | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
TWI347201B (en) * | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
CA2542837A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Arakis Ltd. | The use of non-opiates for the potentiation of opiates |
EP1568369A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
US7226619B1 (en) * | 2004-09-07 | 2007-06-05 | Pharmorx Inc. | Material for controlling diversion of medications |
US20060281775A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
NZ565108A (en) | 2005-07-07 | 2011-10-28 | Farnam Co Inc | Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs |
JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
SI2001445T1 (sl) * | 2006-03-16 | 2015-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Farmacevtski sferoidi |
ITMI20060983A1 (it) * | 2006-05-18 | 2007-11-19 | Formevet S P A | Composizioni farmaceutiche veterinarie per il trattamento del dolore e dell'inifiamazione |
US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
CN101484169A (zh) * | 2006-06-23 | 2009-07-15 | 依兰药物国际有限公司 | 包含纳米颗粒美洛昔康和控释氢可酮的组合物 |
US8765178B2 (en) | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
AU2007275033A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
US20080026053A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. | Capsule containing granular pharmaceutical compositions |
JP2010516679A (ja) * | 2007-01-19 | 2010-05-20 | マリンクロット インコーポレイテッド | 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−2結合リガンド |
US20080241121A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Daniela Salvemini | Inhibitors of the ceramide metabolic pathway as adjuncts to opiates for pain |
US20100086543A1 (en) * | 2007-04-02 | 2010-04-08 | Saint Louis University | Compositions and methods for treating conditions associated with ceramide biosynthesis |
AU2008347158B8 (en) * | 2007-12-06 | 2013-08-22 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
AU2009204360B2 (en) * | 2008-01-04 | 2014-12-18 | Src, Inc. | The use of analgesic potentiating compounds to potentiate the analgesic properties of an analgesic compound and single dose compositions thereof |
US20090263489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
TWI473614B (zh) | 2008-05-29 | 2015-02-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anti-analgesic inhibitors |
US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
KR101456741B1 (ko) * | 2008-09-18 | 2014-10-31 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 폴리(e-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태 |
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
MX345942B (es) | 2009-05-01 | 2017-02-27 | Adare Pharmaceuticals Inc | Composiciones de tabletas que se desintegran oralmente que comprenden combinaciones de farmacos en dosis alta y baja. |
CN102647971B (zh) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
EP2311446A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-20 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
IT1398321B1 (it) * | 2010-02-26 | 2013-02-22 | Formevet Spa Ora Formevet Srl | Associazione tra un analgesico ad azione centrale e un antinfiammatorio inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 per il trattamento dell'infiammazione e del dolore in campo veterinario |
SG183846A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
MY166034A (en) | 2010-12-22 | 2018-05-21 | Purdue Pharma Lp | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
JP5638151B2 (ja) | 2010-12-23 | 2014-12-10 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | 不正加工抵抗性の(tamperresistant)固形経口剤形 |
RU2471491C1 (ru) * | 2011-10-19 | 2013-01-10 | Станислав Анатольевич Кедик | Применение сополимера на основе n-винилпирролидона в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида |
US9855286B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-01-02 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component |
US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
US9320729B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative |
US9308196B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam |
US20130310435A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol |
US9149533B2 (en) | 2013-02-05 | 2015-10-06 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
AU2014225685A1 (en) * | 2013-03-07 | 2015-09-17 | University Of Maryland, Baltimore | Novel mixed mu agonist/ delta antagonist opioid analgesics with reduced tolerance liabilities and uses thereof |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
WO2014144975A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2015317447B2 (en) | 2014-09-15 | 2021-02-25 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol formulation |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
KR101710792B1 (ko) * | 2015-07-14 | 2017-02-28 | 주식회사 유영제약 | 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물 |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
EP3682876A4 (en) * | 2017-09-15 | 2021-06-16 | Crystalgenomics, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ACUTE AND CHRONIC PAIN WITH POLMACOXIB AND TRAMADOL |
JP7229012B2 (ja) * | 2018-12-25 | 2023-02-27 | 小林製薬株式会社 | 内服用医薬組成物 |
WO2021142317A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Briori Biotech, Llc | Topical compositions containing rofecoxib and methods of making and using the same |
CN116194102A (zh) | 2020-07-15 | 2023-05-30 | 沙巴研究联合有限责任公司 | 用于治疗急性疼痛和降低胃灼热的严重程度和/或风险的包含布洛芬和法莫替丁的单位口服剂量组合物 |
CA3124579A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-15 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn |
CN116406368A (zh) * | 2020-10-07 | 2023-07-07 | 赖利制药公司 | 昔布类衍生的缀合化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US654263A (en) * | 1899-12-04 | 1900-07-24 | Edward G Lewis | Addressing-machine. |
US3800041A (en) | 1971-03-02 | 1974-03-26 | Lilly Co Eli | Analgesic compositions and methods |
US4338324A (en) | 1981-03-17 | 1982-07-06 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
US4322427A (en) | 1981-04-16 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions and methods of use |
US4489080A (en) | 1981-06-26 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for analgesic treatment |
DE3273329D1 (en) | 1981-06-26 | 1986-10-23 | Upjohn Co | Analgesic process and composition |
US4404210A (en) | 1982-06-30 | 1983-09-13 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and ibuprofen |
US4407805A (en) | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac |
US4407804A (en) | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and indomethacin |
US4464376A (en) | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
US4486436A (en) | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
US4552899A (en) | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US4571400A (en) | 1984-12-18 | 1986-02-18 | Belleview Pharmaceutical, Inc. | Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
US4587252A (en) | 1984-12-18 | 1986-05-06 | Brighton Pharmaceutical, Inc. | Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method |
CH664085A5 (de) | 1985-02-08 | 1988-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmazeutische praeparate mit analgetischer wirksamkeit, sowie deren herstellung. |
US4569937A (en) | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB8629567D0 (en) | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US4927854A (en) | 1987-12-24 | 1990-05-22 | Analgesic Associates | Sustained/enhanced analgesia |
DE3822095A1 (de) | 1988-06-30 | 1990-01-04 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung |
US4855315A (en) * | 1988-09-02 | 1989-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Use of zofenopril for the treatment of rheumatoid arthritis |
GB8905815D0 (en) | 1989-03-14 | 1989-04-26 | Beecham Group Plc | Medicament |
DE3927113C2 (de) | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
TW225536B (uk) | 1990-08-23 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
US5164398A (en) | 1991-04-01 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-antitussive combinations |
US5240694A (en) | 1991-09-23 | 1993-08-31 | University Of Virginia | Combined antiviral and antimediator treatment of common colds |
AU661723B2 (en) | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5516803A (en) | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
IT1255522B (it) | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
US5294195A (en) * | 1992-11-02 | 1994-03-15 | Carrier Corporation | Cover for the outside enclosure of an air conditioning system |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
US5321213A (en) * | 1993-01-29 | 1994-06-14 | Conoco Inc. | Downhole epicyclic motion orbital seismic source |
US5834479A (en) * | 1993-03-05 | 1998-11-10 | Mayer; David J. | Method and composition for alleviating pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
GB9319568D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
ATE212224T1 (de) | 1993-11-23 | 2002-02-15 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur herstellung einer arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe |
WO1995021050A1 (en) * | 1994-02-01 | 1995-08-10 | Northwestern University | Extruded fiber-reinforced cement matrix composites |
US5458879A (en) | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
CN1107058C (zh) * | 1995-02-13 | 2003-04-30 | G·D·瑟尔公司 | 用于治疗类症的取代的异噁唑 |
US5691374A (en) | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5785991A (en) | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
US5840731A (en) | 1995-08-02 | 1998-11-24 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
ATE334689T1 (de) | 1995-11-13 | 2006-08-15 | Univ Northwest | Verabreichungsmedium für analgetische, entzündungshemmende und antipyretische wirkstoffe und pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend solches medium und wirkstoffe |
DE19542281C2 (de) * | 1995-11-14 | 1997-12-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von Epinastin für die Behandlung der Migräne |
AU2243897A (en) | 1996-01-17 | 1997-08-11 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or preventing pain or nociception |
US5789413A (en) | 1996-02-01 | 1998-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
US5646151A (en) | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
PL195955B1 (pl) | 1996-04-12 | 2007-11-30 | Searle & Co | Związek, pochodna benzenosulfonamidu, sposób jegowytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go oraz jego zastosowanie |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US6160020A (en) * | 1996-12-20 | 2000-12-12 | Mcneill-Ppc, Inc. | Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen |
AU7696098A (en) * | 1997-08-11 | 1999-03-01 | Algos Pharmaceutical Corporation | Substance p inhibitors in combination with nmda-blockers for treating pain |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
SI1685839T1 (sl) * | 1997-12-22 | 2013-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista |
US5881419A (en) * | 1997-12-23 | 1999-03-16 | Hose Minder | Hose cleaner and holder |
-
1998
- 1998-08-17 RS YUP-161/00A patent/RS49982B/sr unknown
- 1998-09-17 DE DE69841590T patent/DE69841590D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 AU AU93984/98A patent/AU742097B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1998-09-17 UA UA2000042189A patent/UA72193C2/uk unknown
- 1998-09-17 CZ CZ20000975A patent/CZ300531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 PT PT98947135T patent/PT1014886E/pt unknown
- 1998-09-17 ES ES98947135T patent/ES2235365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 AT AT04027114T patent/ATE462435T1/de active
- 1998-09-17 RU RU2000109552/14A patent/RU2232600C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 HU HU0700296A patent/HU227855B1/hu active IP Right Revival
- 1998-09-17 KR KR10-2000-7002767A patent/KR100444195B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 PL PL339342A patent/PL191966B1/pl unknown
- 1998-09-17 SI SI9830926T patent/SI1518555T1/sl unknown
- 1998-09-17 NZ NZ529978A patent/NZ529978A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 BR BR9812342-4A patent/BR9812342A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 ES ES04027114T patent/ES2343322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 DE DE69827821T patent/DE69827821T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 HU HU0004532A patent/HU226116B1/hu unknown
- 1998-09-17 EP EP98947135A patent/EP1014886B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 US US09/154,354 patent/US6552031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 PT PT04027114T patent/PT1518555E/pt unknown
- 1998-09-17 IL IL13498798A patent/IL134987A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 TR TR2000/01041T patent/TR200001041T2/xx unknown
- 1998-09-17 CN CNB988106744A patent/CN1241567C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 WO PCT/US1998/019516 patent/WO1999013799A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-17 JP JP2000511431A patent/JP5077903B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 NZ NZ503233A patent/NZ503233A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 DK DK04027114.0T patent/DK1518555T3/da active
- 1998-09-17 CA CA002303309A patent/CA2303309C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 EP EP04027114A patent/EP1518555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 AT AT98947135T patent/ATE283051T1/de active
-
2000
- 2000-03-15 NO NO20001359A patent/NO325884B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-03 HK HK01100036A patent/HK1030736A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 US US10/033,055 patent/US20020132825A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-25 US US10/056,475 patent/US20020151559A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 US US10/057,632 patent/US8188107B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 US US10/056,347 patent/US8193209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 US US10/057,630 patent/US8143267B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 US US10/056,348 patent/US20020143028A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-25 US US10/057,631 patent/US20020107259A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-22 CY CY20051100259T patent/CY1106044T1/el unknown
-
2007
- 2007-01-26 US US11/698,394 patent/US8685994B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-07-10 US US11/825,938 patent/US8168629B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-16 NO NO20083175A patent/NO335682B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-25 CY CY20101100587T patent/CY1110160T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-01 US US13/461,036 patent/US20120252794A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA72193C2 (uk) | Фармацевтична одинична дозована форма опіоїдного анальгетика та інгібітора циклооксигенази-2 | |
US7645767B2 (en) | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy | |
HU229705B1 (en) | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations | |
UA53774C2 (uk) | Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди | |
AU2003227326B2 (en) | Analgesic Combination of Oxycodone and a COX-2 Inhibitor | |
MXPA00002682A (en) | Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor |