PL191966B1

PL191966B1 - Farmaceutyczna postać jednostkowego dawkowania zawierająca przeciwbólowe połaczenie inhibitora COX-2 i oksykodonu lub morfiny, oraz zastosowanie inhibitora COX-2 i oksykodonu lub morfiny

Info

Publication number: PL191966B1
Application number: PL339342A
Authority: PL
Inventors: Ronald M. Burch; Paul D. Goldenheim; Richard S. Sackler
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1998-09-17
Publication date: 2006-07-31
Also published as: CY1106044T1; HU226116B1; SI1518555T1; US8685994B2; US20080050427A1; BR9812342A; CA2303309C; WO1999013799A1; US6552031B1; DE69827821D1; ATE462435T1; JP2001516699A; PL339342A1; ATE283051T1; US20020099049A1; NO325884B1; DE69841590D1; CN1278158A; KR20010024032A; KR100444195B1

Abstract

1. Farmaceutyczna posta c jednostkowego dawkowania, znamienna tym, ze zawiera przeciw- bólowe po laczenie (a) co najmniej jednego inhibitora COX-2 i/lub jego farmaceutycznie akceptowal- nej soli, i (b) oksykodon lub morfin e i/lub co najmniej jedn a jej farmaceutycznie akceptowaln a sól, przy czym inhibitor COX-2 posiada 9-krotnie wi eksz a specyficzno sc wobec COX-2 ni z COX-1, albo in vivo (okre slone przez pomiar ED 50 ) i/lub in vitro (okre slone przez pomiar IC 50 ). 18. Zastosowanie inhibitora COX-2, oksykodonu lub morfiny i/lub co najmniej jednej farmaceu- tycznie akceptowalnej ich soli, do wytwarzania farmaceutycznej postaci jednostkowego dawkowania do leczenia bólu, obejmuj acej przeciwbólowe po laczenie, które obejmuje co najmniej jeden inhibitor COX-2 i/lub co najmniej jedn a jego farmaceutycznie akceptowaln a sól, i oksykodon lub morfin e i/lub co najmniej jedn a ich farmaceutycznie akceptowaln a sól, gdzie inhibitor COX-2 posiada 9-krotnie wi eksz a specyficzno sc wobec COX-2 ni z COX-1, in vivo (okre slone przez pomiar ED 50 ) i/lub in vitro (okre slone przez pomiar IC 50 ). PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna postać jednostkowego dawkowania zawierająca przeciwbólowe połączenie inhibitora COX-2 i oksykodonu lub morfiny, oraz zastosowanie inhibitora COX-2 i oksykodonu lub morfiny do wytworzenia farmaceutycznej postaci jednostkowego dawkowania. Farmaceutyczna postać jest przeciwbólową kompozycją zawierającą opioidowy lek przeciwbólowy i inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2).

Stan techniki

Istnieje ciągła potrzeba opracowania leków przeciwbólowych, zdolnych do zapewnienia skutecznego łagodzenia bólu, z jednoczesnym ograniczeniem objawów niepożądanych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym związki takie, jak ibuprofen, ketoprofen i diklofenak, wykazują działanie przeciwzapalne i są skuteczne w bólu związanym z uwalnianiem prostaglandyn i innych mediatorów zapalenia. Diklofenak na przykład uważa się za lek bardzo silny i skuteczny jako środek przeciwbólowy i przeciwzapalny. Diklofenak w Stanach Zjednoczonych jest zarejestrowany do długofalowego objawowego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Uważa się go również za lek skuteczny w krótkotrwałym leczeniu ostrych urazów mięśni i kości, ostrych bólów stawu barkowego, bólu pooperacyjnego i bolesnego miesiączkowania. NLPZ, takie jak diklofenak, wywołują jednak u około 20% pacjentów objawy niepożądane, wymagające odstawienia leczenia. Do objawów niepożądanych należą na przykład krwawienia z przewodu pokarmowego i nieprawidłowe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Opioidy są grupą leków, naturalnych i syntetycznych, stosowanych głównie jako środki przeciwbólowe o działaniu ośrodkowym; są one podobne do opium lub morfiny pod względem swych właściwości (Gilman i wsp., 1980, Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, rozdział 24:494-534, wyd. Pergamon Press; publikację tę włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie). Do opioidów należą morfina i homologi morfinopodobne, na przykład (z wielu podobnych pochodnych) półsyntetyczne pochodne kodeina (metylomorfina) i hydrokodon (dihydrokodeinon). Morfina i inne opioidy wykazują działanie agonistyczne na receptory opioidowe ośrodkowego układu nerwowego (o.u.n. - pojęcie to obejmuje mózgowie i rdzeń kręgowy), jak również wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych δ i κ, wywołując szereg działań takich, jak znieczulenie, senność, zmiany nastroju i zaćmienie świadomości. Oprócz silnego działania przeciwbólowego, opioidy morfinopodobne mogą również wywoływać wiele objawów niepożądanych, takich jak na przykład depresja oddechowa, nudności, wymioty, zawroty głowy, zaćmienie świadomości, dysforia, świąd, zaparcie, zwiększenie ciśnienia w drogach żółciowych, zatrzymanie moczu i niedociśnienie. Innym działaniem niepożądanym jest rozwój tolerancji na leki opioidowe i ryzyko chemicznego uzależnienia od tych leków. Morfina, uważana za prototypowy opioidowy środek przeciwbólowy, dostępna jest w wielu postaciach dawkowych, takich jak preparaty doustne o natychmiastowym uwalnianiu, a od niedawna, w postaci preparatów o kontrolowanym uwalnianiu przez 12 godzin (na przykł ad tabletki MS Contin^®, do nabycia w firmie Purdue Frederick Company). Inne opioidowe środki przeciwbólowe są wytwarzane w postaci preparatów doustnych o natychmiastowym uwalnianiu, takich jak hydromorfon (na przykł ad Dilaudid^®, do nabycia w firmie Knoll Pharmaceuticals). Ostatnio wprowadzono na rynek kolejny opioidowy środek przeciwbólowy - oksykodon- o kontrolowanym uwalnianiu (OxyContin^®, do nabycia w firmie Purdue Pharma). Istnieje oczywiś cie wiele innych doustnych preparatów o natychmiastowym uwalnianiu i o przedłużonym uwalnianiu, dostępnych na rynkach całego świata.

W dotychczasowych publikacjach opisywano, że moż na ulepszyć siłę działania przeciwbólowego, zmniejszając jednocześnie objawy niepożądane, poprzez połączenie opioidu z NLPZ lub środkiem przeciwbólowym takim, jak kwas acetylosalicylowy lub acetaminofen, tak aby uzyskać synergistyczne działanie przeciwbólowe, umożliwiające zmniejszenie całkowitej dawki zarówno NLPZ, jak i środka przeciwbólowego. Na przykład w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4569937, wydanym na nazwisko Baker i wsp. 11 lutego 1986, opisano połączenie oksykodonu z ibuprofenem w stosunku oksykodonu do ibuprofenu od 1:6 do około 1:400. W patencie Stanów Zjednoczonych nr 4690927, wydanym na nazwisko Voss i wsp. 1 września 1987, opisano połączenie NLPZ -diklofenaku- i kodeiny w stosunku wagowym diklofenaku do kodeiny od około 1:1 do około 3:1. W patencie Stanów Zjednoczonych nr 5190947, wydanym na nazwisko Riess i wsp. 2 marca 1993, opisano sól diklofenaku i kodeiny (kwas [2-[2,6-dichlorofenylo)-amino]-fenylo]-octowy. W patencie Stanów Zjednoczonych nr 4844907, wydanym na nazwisko Elger i wsp. 4 lipca 1989, opisano wielofazową tabletkę, zawierającą fazę narPL 191 966 B1 kotycznego środka przeciwbólowego i fazę NLPZ w oddzielnych warstwach. W patencie Stanów Zjednoczonych nr 4587252, wydanym na nazwisko Arnold i wsp. 6 maja 1986, opisano sposób leczenia bólu z zastosowaniem połączenia hydrokodonu i ibuprofenu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) wywierają swe działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe i hamują wywołane hormonalnie skurcze macicy i wzrost niektórych typów nowotworów głównie poprzez hamowanie syntetazy prostaglandynowej G/H, zwanej również cyklooksygenazą. Cyklooksygenazę kwasów tłuszczowych (COX) opisano jako źródło prostaglandyn, tromboksanów i wielu innych biologicznie czynnych, hydroksylowanych pochodnych kwasu arachidonowego i wyższych nienasyconych kwasów tłuszczowych. Pierwsze odkrycia z tego zakresu pochodzą z późnych lat sześćdziesiątych, kiedy to B. Sammuelsson, S. Bergstrom i wsp. odkryli aktywność biologiczną i wyjaśnili strukturę produktów cyklooksygenazy. W późnych latach sześćdziesiątych i wczesnych siedemdziesiątych J. Vane odkrył, że aspiryna i inne NLPZ wywierają swe podstawowe działanie biologiczne poprzez hamowanie cyklooksygenazy. COX jest bezpośrednio odpowiedzialna za tworzenie PGG i PGH, które są produktami pośrednimi w syntezie PGD, PGE, PGF, PGI i TXA. W późnych latach siedemdziesiątych i wczesnych osiemdziesiątych stwierdzono, że aktywność komórkowa COX może być regulowana przez wiele hormonów i innych środków biologicznie czynnych. Początkowo zakładano, że pobudzenie COX jest bezpośrednim wynikiem oksydacyjnego unieczynnienia COX, do którego dochodzi po kilku zaledwie cyklach obrotu substratów. Zjawisko to jest częste w przypadku enzymów włączających tlen cząsteczkowy do swych substratów - tlen powoduje szybki rozpad enzymu. Enzymy takie nazywane są niekiedy enzymami samobójczymi. W odpowiedzi na szybkie (w ciągu kilku sekund) unieczynnienie cyklooksygenazy, wiadomość przez nią przekazywana ulega transkrypcji, i dochodzi do szybkiej indukcji enzymu, który zastępuje enzym utracony w wyniku katalizy. Kilka grup badaczy spostrzegło, że cyklooksygenaza ulega aktywacji w znacznie większym stopniu, niż konieczny do zastąpienia utraconego enzymu. Stosując oligonukleotyd ukierunkowany na klonowany enzym COX-1, zidentyfikowano drugi prążek w analizie Northern blot przy łagodnych warunkach hybrydyzacji. Gen ten sklonowano i zidentyfikowano jako drugi enzym COX - nazwany COX-2; stwierdzono, że jest on powszechnie nieobecny w komórkach w warunkach podstawowych, lecz szybko indukowany kilkoma cytokinami i neurotransmiterami.

Stwierdzono, że ekspresja tego enzymu w znacznym stopniu odpowiada za obserwowaną uprzednio nadmierną aktywność COX w aktywowanych komórkach. COX-1 i COX-2 kodują różne geny, przy czym gen kodujący COX-1 ma wielkość 22 kb i wielkość informacji 2,8 kb, natomiast gen COX-2 ma wielkość 8,3 kb i wielkość informacji 4,1 kb. Promotor COX-1 nie zawiera rozpoznawanych miejsc wiązania czynnika transkrypcyjnego, natomiast promotor COX-2 zawiera miejsca dla NF-κΒ, AP-2, NF-IL-6 i glukokortykoidów (H.R. Herschman, Canc. Metas. Rev. 13:256, 1994). Istnieje kilka różnic w aktywnych miejsach enzymów. Aspiryna hamuje aktywność cyklooksygenazy COX-1, nie naruszając jednak jej aktywności peroksydazowej, natomiast przekształca COX -2 z cyklooksygenazy do 15-lipoksygenazy (E.A. Meade i wsp., J. Biol. Chem. 268:6610, 1993).

Wysuwano tezę, że COX-1 odpowiada za endogenne podstawowe uwalnianie prostaglandyn i odgrywa rolę w czynnościach fizjologicznych prostaglandyn, takich jak podtrzymanie integralności przewodu pokarmowego i nerkowego przepływu krwi. Hamowanie COX-1 powoduje szereg objawów niepożądanych, takich jak hamowanie agregacji płytek, związane z zaburzeniami krzepnięcia, i toksyczne działanie na przewód pokarmowy z możliwością powstawania owrzodzeń i krwotoków. Uważa się, że toksyczny wpływ na przewód pokarmowy jest spowodowany zmniejszeniem biosyntezy prostaglandyn, które wykazują działanie cytoprotekcyjne na śluzówkę żołądka.

W przeszłości obserwowano dużą częstość występowania objawów niepożądanych przy przewlekłym stosowaniu klasycznych inhibitorów cyklooksygenazy, które wykazują mniej więcej równy wpływ na COX-1 i COX-2 lub działają wybiórczo na COX-1. Toksyczny wpływ na nerki obserwuje się zwykle u pacjentów, u których już uprzednio występowała niewydolność nerek (D. Kleinknecht, Sem. Nephrol. 15:228, 1995). Zdecydowanie najczęstszymi i powodującymi najwięcej problemów zdrowotnych objawami niepożądanymi są objawy ze strony przewodu pokarmowego. Nawet przy stosowaniu względnie mało toksycznych leków, takich jak piroksykam, u prawie 4% pacjentów dochodzi do nasilonych krwawień i owrzodzeń (M.J.S. Langman i wsp., Lancet 343, 1075, 1994). W Stanach Zjednoczonych, jak się ocenia, rocznie około 2000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i 20000 pacjentów z zapaleniem kości i stawów umiera z powodu objawów ze strony przewodu pokarmowego, związanych ze stosowaniem inhibitorów COX. W Wielkiej Brytanii inhibitorom COX przypisuje się około 30% stwierdzanej corocznie liczby 4000 zgonów wywołanych owrzodzeniami trawiennymi (Scrip

PL 191 966 B1

2162, str. 17). Inhibitory COX powodują toksyczne działanie ze strony przewodu pokarmowego i nerek z powodu hamowania syntezy homeostatycznych prostaglandyn, odpowiedzialnych za wytwarzanie śluzu nabłonkowego i za nerkowy przepływ krwi.

Druga postać cyklooksygenazy - COX-2 - ulega szybkiej i łatwej indukcji przez wiele czynników, takich jak mitogeny, endotoksyny, hormony, cytokiny i czynniki wzrostowe. Wysuwano teorię, że COX-2 głównym czynnikiem odpowiedzialnym za patologiczne działanie prostaglandyn, pojawiające się wtedy, gdy dochodzi do szybkiej indukcji COX-2 w odpowiedzi na takie czynniki, jak środki przeciwzapalne, hormony, czynniki wzrostowe i cytokiny. Wybiórczy inhibitor COX-2 miałby zatem właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe podobne do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Ponadto inhibitor COX-2 hamowałby wywołane hormonalnie skurcze macicy i wywierałby potencjalne działanie przeciwnowotworowe. Inhibitor COX-2 byłby korzystniejszy, niż NLPZ, ponieważ jego potencjał wywoływania niektórych objawów niepożądanych, związanych z mechanizmem działania NLPZ, byłby mniejszy. Ponadto sądzi się, że inhibitory COX-2 mają mniejszy potencjał toksycznego wpływu na przewód pokarmowy, nerki, czas krwawienia i mniejszą zdolność powodowania napadów dychawicy oskrzelowej u osób z dychawicą wrażliwą na aspirynę.

Tak więc związki o większej swoistości wobec COX-2, niż wobec COX-1, byłyby korzystne zamiast konwencjonalnych NLPZ. Dotyczy to szczególnie przypadków, w których zastosowanie NLPZ jest przeciwwskazane, na przykład u pacjentów z wrzodami trawiennymi, zapaleniem błony śluzowej żołądka, regionalnym zapaleniem okrężnicy, wrzodziejącym zapaleniem jelit, zapaleniem uchyłka lub z nawracają cymi zmianami przewodu pokarmowego, z krwawieniami z przewodu pokarmowego, zaburzeniami krzepnięcia, w tym z niedokrwistością, hipoprotrombinemią, hemofilią lub innymi zaburzeniami powodującymi krwawienia, z chorobami nerek, oraz u pacjentów przed zabiegami operacyjnymi lub przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Gdy stało się jasne, że COX-1 (lecz nie COX-2) odpowiada za wytwarzanie prostaglandyn nabłonka przewodu pokarmowego i przyczynia się w znacznej mierze do wytwarzania prostaglandyn w nerkach, podjęto aktywne badania naukowe w poszukiwaniu wybiórczych inhibitorów COX-2. Badania te szybko doprowadziły do stwierdzenia, że niektóre inhibitory COX, takie jak nimesulid i Dup-697, o których wiadomo by ł o, ż e powodują bardzo nieznaczne podraż nienie przewodu pokarmowego lub nie powodują go wcale, są COX-2-wybiórcze.

W patencie Stanów Zjednoczonych nr 5409944 (Black i wsp.) opisano pewne nowe pochodne alkanesulfonamidoindonanowe, korzystne w leczeniu bólu, gorączki, stanów zapalnych, zapalenia stawów, nowotworów i innych stanów chorobowych. W patencie tym opisano również kompozycje do leczenia chorób, których mediatorem jest cyklooksygenaza-2, zawierające opisane w niniejszym zgłoszeniu nowe pochodne alkanesulfonamidoindonanowe wraz ze środkami łagodzącymi ból, takim jak acetaminofen lub fenacetyna; środek wzmagający działanie, taki jak kofeina; antagonistę H2, wodorotlenek glinu lub magnezu, simetikon, środek zmniejszający przekrwienie, taki jak fenylefryna, fenylopropanoloamina, pseudoefedryna, oksymetazolina, epinefryna, nafazolina, ksylometazolina, propyloheksedryna lub lewodezoksyefedryna; środek przeciwkaszlowy, na przykład kodeina, hydrokodon, karamifen, karbetapentan lub dekstromorfan; środek moczopędny i/lub uspokajający lub pozbawiony działania uspokajającego środek przeciwhistaminowy. Black i wsp. wspominają o zastosowaniu przeciwkaszlowej dawki dwóch opioidowych środków przeciwbólowych (kodeiny i hydrokodonu), nie opisują jednak ani nie sugerują zastosowania inhibitorów COX-2 wraz z przeciwbólowo skutecznymi dawkami jakiegokolwiek środka przeciwbólowego.

Krótki opis wynalazku

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznego preparatu (leku) umożliwiającego osiągnięcie zmniejszonego stężenia w osoczu opioidowego środka przeciwbólowego, zapewniającego jednak nadal skuteczne opanowanie bólu.

Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu farmaceutycznego (leku) do skutecznego leczenia pacjentów z bólem opioidowym środkiem przeciwbólowym, z uzyskaniem przedłużonego i skutecznego opanowania bólu, przy jednoczesnym ograniczeniu objawów niepożądanych, uzależnienia i tolerancji, do których może dojść u pacjenta przy długotrwałym leczeniu opioidem.

Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu farmaceutycznego (leku) przeznaczonego do skutecznego leczenia bólu u pacjentów poprzez zwiększenie przeciwbólowego działania inhibitora COX-2.

PL 191 966 B1

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie co najmniej jednego inhibitora COX-2, oksykodonu lub morfiny i/lub co najmniej jednej farmaceutycznie akceptowalnej ich soli, do wytwarzania farmaceutycznej postaci jednostkowego dawkowania do leczenia bólu.

Wynalazek opiera się na nieoczekiwanym synergistycznym działaniu opioidowego środka przeciwbólowego, podawanego wraz z inhibitorem COX-2.

Opioidowy środek przeciwbólowy i inhibitor COX-2 można podawać doustnie, poprzez wszczep, pozajelitowo, podjęzykowo, doodbytniczo, miejscowo, przez inhalację itd. Inhibitor COX-2 można także podawać oddzielnie od opioidowego środka przeciwbólowego.

Niniejszy wynalazek umożliwia zastosowanie niższych dawek opioidowego środka przeciwbólowego i inhibitora COX-2 (co zwane jest w opisie synergizmem jednokierunkowym) lub niższych dawek obu leków (co zwane jest w opisie synergizmem dwukierunkowym), niż dawki normalnie konieczne przy oddzielnym stosowaniu każdego z leków. Stosując niższe dawki jednego lub obu leków znamiennie zmniejsza się objawy niepożądane przy skutecznym opanowaniu bólu u człowieka.

W niektórych korzystnych wykonaniach, przedmiotem niniejszego wynalazku s ą , częściowo, synergistyczne połączenia inhibitora COX-2 w ilości wystarczającej do uzyskania efektu terapeutycznego z opioidowym środkiem przeciwbólowym, tak aby możliwe było uzyskanie działania przeciwbólowego co najmniej 5-krotnie (korzystnie, co najmniej 10-krotnie) przewyższającego działanie po zastosowaniu dawki samego opioidowego środka przeciwbólowego. W niektórych wykonaniach synergistyczne połączenie zapewnia działanie przeciwbólowe około 30-40 razy przewyższające działanie dawki samego opioidowego środka przeciwbólowego. W takich wykonaniach połączenia synergistyczne wykazują zjawisko zwane synergizmem jednokierunkowym, co oznacza, że dawka inhibitora COX-2 synergistycznie potęguje działanie opioidowego środka przeciwbólowego, ale dawka opioidowego środka przeciwbólowego nie potęguje znamiennie działania inhibitora COX-2. W niektórych wykonaniach połączenie podaje się w postaci pojedynczej postaci dawkowej. W innych wykonaniach połączenie podaje się oddzielnie, korzystnie, jednocześnie. W niektórych korzystnych wykonaniach synergizm pomiędzy inhibitorem COX-2 a opioidowym środkiem przeciwbólowym jest taki, że dawka opioidowego środka przeciwbólowego byłaby subterapeutyczna, gdyby podano ją bez dawki inhibitora COX-2.

Chociaż niektóre wykonania ukierunkowane są na synergistyczne połączenia inhibitora COX-2 z opioidowym ś rodkiem przeciwbólowym, kiedy to zachodzi, jak się wydaje, synergizm jednokierunkowy, uważa się, że w rzeczywistości połączenia te wykazują synergizm dwukierunkowy, co oznacza, że inhibitor COX-2 potęguje działanie opioidowego środka przeciwbólowego, a opioidowy środek przeciwbólowy potęguje działanie inhibitora COX-2. Tak więc inne wykonania wynalazku odnoszą się do połączeń inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego, w których dawki obu leków są zmniejszone z uwagi na synergizm między oboma lekami, a działanie przeciwbólowe, uzyskane poprzez połączenie leków w zmniejszonych dawkach jest nieoczekiwanie wzmożone. Synergizm dwukierunkowy nie zawsze ewidentnie uwidacznia się w dawkach rzeczywistych, z uwagi na stosunek siły działania opioidowego środka przeciwbólowego do inhibitora COX-2 (co oznacza, że opioid na ogół wykazuje znacznie silniejsze względne działanie przeciwbólowe).

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, farmaceutyczna postać dawkowania zawiera inhibitor COX-2 w ilości wystarczającej dla uzyskania działania terapeutycznego wraz z terapeutycznie skuteczną lub subterapeutyczną dawką opioidowego środka przeciwbólowego dobranego z grupy obejmującej oksykodon lub morfinę i/lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

Niniejszy wynalazek ma zastosowanie do leczenia bólu u człowieka, poprzez podawanie człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora COX-2 wraz z dawką opioidowego środka przeciwbólowego, tak aby połączenie zapewniało działanie przeciwbólowe co najmniej około 5-krotnie (korzystnie, co najmniej około 10-krotnie) przewyższające działanie dawki podawanego bez innych środków opioidowego środka przeciwbólowego. W niektórych wykonaniach synergistyczne połączenie zapewnia działanie przeciwbólowe do 30-40 razy przewyższające działanie uzyskiwane przy zastosowaniu dawki samego tylko opioidowego środka przeciwbólowego. W niektórych korzystnych wykonaniach dawkę inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego podaje się doustnie. W innych niektórych korzystnych wykonaniach dawki inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego podaje się w postaci pojedynczej doustnej dawki jednostkowej. W niektórych korzystnych wykonaniach dawka opioidowego środka przeciwbólowego byłaby subterapeutyczna, gdyby podawać ją bez dawki inhibitora COX-2. W innych korzystnych wykonaniach dawka opioidowego środka przeciwbólowego jest skuteczna przeciwbólowo, gdy podaje się ją bez innych środków, lecz ta dawka opioidu

PL 191 966 B1 zapewnia co najmniej pięciokrotnie silniejsze działanie przeciwbólowe, niż działanie typowo uzyskiwane przy zastosowaniu samej tylko dawki opioidu.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ponadto zastosowanie inhibitora COX-2, oksykodonu lub morfiny i/lub co najmniej jednej farmaceutycznie akceptowalnej ich soli, do wytwarzania farmaceutycznej postaci jednostkowego dawkowania do leczenia bólu, obejmującej przeciwbólowe połączenie, które obejmuje co najmniej jeden inhibitor COX-2 i/lub co najmniej jedną jego farmaceutycznie akceptowalną sól, i oksykodon lub morfinę i/lub co najmniej jedną ich farmaceutycznie akceptowalną sól, gdzie inhibitor COX-2 posiada 9-krotnie większą specyficzność wobec COX-2 niż COX-1, in vivo (określone przez pomiar ED50) i/lub in vitro (określone przez pomiar IC50).

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także zastosowanie opioidowego środka przeciwbólowego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego inhibitor COX-2 i opioidowy środek przeciwbólowy, do leczenia bólu.

Niniejszy wynalazek zapewniania skuteczne opanowanie bólu u człowieka, poprzez podawanie skutecznej przeciwbólowo lub subterapeutycznej dawki opioidowego środka przeciwbólowego, i podawanie skutecznej dawki inhibitora COX-2 w ilości skutecznej dla wzmożenia działania przeciwbólowego, zapewnianego przez ten opioidowy środek przeciwbólowy. Inhibitor COX-2 można podawać przed, jednocześnie lub po podaniu opioidowego środka przeciwbólowego, pod warunkiem, że odstęp między dawkami inhibitora COX-2 nakłada się przynajmniej częściowo na odstęp między dawkami opioidowego środka przeciwbólowego (lub na jego działanie przeciwbólowe). Innymi słowy, według niniejszego wynalazku w niektórych korzystnych wykonaniach inhibitor COX niekoniecznie musi być podawany w tej samej postaci dawkowej czy nawet tą samą drogą, co opioidowy środek przeciwbólowy. Wynalazek jest ukierunkowany na nieoczekiwane synergistyczne i/lub addycyjne korzyści, uzyskiwane u człowieka przy podaniu skutecznej przeciwbólowo dawki opioidowego środka przeciwbólowego człowiekowi, oraz, przed lub w czasie odstępu między dawkami opioidowego środka przeciwbólowego lub w czasie trwania działania przeciwbólowego u człowieka, podaniu skutecznej ilości inhibitora COX-2 w celu wzmożenia przeciwbólowego działania opioidowego środka przeciwbólowego. Jeżeli COX-2 podaje się przed podaniem opioidowego środka przeciwbólowego, korzystne jest, aby odstępy między dawkami obu leków częściowo się pokrywały, to znaczy, aby działanie przeciwbólowe przez co najmniej część odstępu między dawkami opioidowego środka przeciwbólowego było przynajmniej częściowo zależne od inhibitora COX-2.

Według niniejszego wynalazku nieoczekiwane synergistyczne i/lub addycyjne korzystne działanie u człowieka osiąga się wtedy, gdy człowiekowi podaje się przeciwbólowo skuteczną ilość inhibitora COX-2, i, między dawkami inhibitora COX-2 lub w czasie trwania działania przeciwbólowego, osiągniętego przez podanie inhibitora COX-2, podaje się skuteczną ilość opioidowego środka przeciwbólowego w celu wzmożenia przeciwbólowego działania inhibitora COX-2.

W jednym z wykonań niniejszego wynalazku farmaceutyczna posta ć dawkowania ma postać stałą do podawania doustnego, zawierająca skuteczną ilość opioidowego środka przeciwbólowego wraz z taką ilością inhibitora COX-2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, która nasila działanie opioidowego środka przeciwbólowego.

Stała postać dawkowa do podawania doustnego zawiera nośnik o przedłużonym uwalnianiu, powodujący przedłużenie uwalniania opioidowego środka przeciwbólowego, lub i opioidowego środka przeciwbólowego, i inhibitora COX-2, po zetknięciu się postaci dawkowej z sokami żołądkowymi i jelitowymi. Postać dawkowa o przedłużonym uwalnianiu może zawierać wiele substratów, w tym także leki. Substraty mogą zawierać sferoidy macierzy lub też mogą zawierać obojętne farmaceutycznie dopuszczalne kuleczki powleczone lekiem. Powlekane kuleczki są następnie, korzystnie, ponownie powlekane powłoką o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą nośnik o przedłużonym uwalnianiu. Sferoida macierzy może zawierać nośnik o przedłużonym uwalnianiu w samej macierzy, lub też macierz może zawierać macierz o normalnym uwalnianiu, zawierającą leki, przy czym macierz powleczona jest powłoką, zawierającą nośnik o przedłużonym uwalnianiu. W jeszcze innych wykonaniach stała postać dawkowa do podawania doustnego zawiera rdzeń tabletki, zawierający leki w macierzy o normalnym uwalnianiu, powleczony powłoką o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą nośnik o przedłużonym uwalnianiu. W jeszcze innych wykonaniach, tabletka zawiera leki w macierzy o przedłużonym uwalnianiu, zawierającej nośnik o przedłużonym uwalnianiu. W jeszcze innych wykonaniach, tabletka zawiera opioidowy środek przeciwbólowy w macierzy o przedłużonym uwalnianiu i inhibitor COX-2, powleczony tak, że tworzy tabletkę, jako warstwę o natychmiastowym uwalnianiu.

PL 191 966 B1

W wielu korzystnych wykonaniach wynalazku preparaty farmaceutyczne, zawierające inhibitor COX-2 i wymienione leki opioidowe, są podawane doustnie. Takie doustne postacie dawkowe mogą zawierać jeden lub oba leki w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym. Dla ułatwienia podawania korzystne jest, aby postać do podawania doustnego zawierała oba leki. Doustne postacie dawkowania można wytwarzać w postaci tabletek, kołaczyków, pastylek do ssania, zawiesin wodnych lub olejowych, rozpraszalnych proszków lub granulek, emulsji, preparatów wielocząstkowych, syropów, eliksirów i tym podobnych.

Preparaty farmaceutyczne, zawierające COX-2 i/lub wymienione leki opioidowe można zamiast tego wytwarzać w postaci mikrocząstek (na przykład mikrokapsułek, mikrosfer i tym podobnych), które można wstrzykiwać lub wszczepiać człowiekowi, lub w innych wszczepialnych postaciach dawkowych, znanych specjalistom z dziedziny farmacji. Dla ułatwienia podawania korzystne jest, aby takie postacie dawkowania zawierały oba leki.

Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku obejmują także postacie dawkowania do podawania przezskórnego, czopki, proszki lub aerozole do inhalacji i tabletki podpoliczkowe.

Połączenie inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego można również podawać innymi drogami.

Należy rozumieć, że dla celów niniejszego wynalazku następujące określenia mają następujące znaczenie:

Termin skuteczne działanie przeciwbólowe definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako dostateczne złagodzenie lub usunięcie bólu przy tolerowanym poziomie objawów niepożądanych, przy czym ten poziom określa sam pacjent.

Termin skuteczne opanowanie bólu oznacza dla celów niniejszego wynalazku obiektywną ocenę reakcji pacjenta (człowieka) (odczuwany ból w porównaniu z objawami niepożądanymi) na leczenie przeciwbólowe prowadzone przez lekarza, jak również subiektywną ocenę leczenia przez pacjenta poddawanego temu leczeniu. Specjalista zrozumie, że skuteczne działanie przeciwbólowe będzie różne w zależności od wielu czynników, włączając w tym różnice indywidualne między pacjentami.

Termin opioidowy środek przeciwbólowy definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako lek w swej postaci zasadowej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub kompleks.

Termin inhibitor COX-2 definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako lek w swej postaci zasadowej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub kompleks.

Termin przedłużone uwalnianie definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako uwalnianie leku (opioidowego środka przeciwbólowego) z preparatu przezskórnego z taką prędkością, aby utrzymać stężenie (poziom) we krwi (np. w osoczu) w zakresie terapeutycznym (powyżej minimalnego skutecznego stężenia przeciwbólowego, czyli MEAC), lecz poniżej poziomu toksycznego, przez czas około 12 godzin lub dłużej.

Termin stan równowagi oznacza, że krzywa stężenia w osoczu dla danego leku w zasadzie powtarza się przy każdej dawce.

Termin minimalne skuteczne stężenie przeciwbólowe definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako minimalny skuteczny terapeutycznie poziom leku w osoczu, przy którym u danego pacjenta osiąga się przynajmniej w pewnym stopniu złagodzenie bólu. Specjalista z zakresu medycyny zrozumie, że pomiar bólu jest wysoce subiektywny i istnieją znaczne różnice osobnicze w tym zakresie.

Szczegółowy opis wynalazku

Inhibitory COX-2, korzystne według niniejszego wynalazku, będą wykazywały właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe podobne do konwencjonalnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a ponadto będą hamowały indukowane hormonalnie skurcze macicy i będą wykazywały potencjalne działanie przeciwnowotworowe, przy jednocześnie mniejszej zdolności do wywoływania objawów niepożądanych, związanych z mechanizmem działania. W szczególności, takie inhibitory COX-2 powinny wykazywać mniejszy potencjał toksycznego działania na przewód pokarmowy, mniejszy potencjał wywoływania objawów niepożądanych ze strony nerek, mniejszy wpływ na czas krwawienia i mniejszy potencjał wywoływania napadów dychawicy oskrzelowej u osób z dychawicą wrażliwą na działanie aspiryny. Inhibitory COX-2 są znane z piśmiennictwa; znana jest struktura chemiczna wielu środków hamujących cyklooksygenazę-2. Dla celów niniejszego wynalazku, termin inhibitor COX-2 definiuje się jako wszystkie związki wykazujące działanie hamujące COX-2 o, korzystnie, co najmniej 9-krotnie większej swoistości wobec COX-2 w porównaniu z COX-1, in vitro (według na przykład pomiaru IC50) lub in vivo (według na przykład pomiaru ED50). Takie inhibitory COX-2

PL 191 966 B1 będą korzystne według niniejszego wynalazku i uważa się je za objęte zakresem załączonych zastrzeżeń. Korzystnie, inhibitory COX-2 według niniejszego wynalazku wykazują stosunek COX-1 do

COX-2 IC50 in vitro i/lub ED50 in vivo w przybliżeniu 20 lub więcej, korzystniej, 100 lub więcej, i najkorzystniej, w niektórych wykonaniach, 1000 lub więcej.

Do korzystnych inhibitorów COX-2 należą celekoksib (SC-58635), 5-bromo-2-(4-fluorofenylo)-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]tiofen ( DUP-697), flosulid (CGP-28238), meloksykam, kwas 6-metoksy-2-naftylooctowy (6-MNA), Vioxx (MK-966), nabumeton (lek prekursorowy dla 6-MNA), nimesulid, N-[2-(cykloheksyloksy)-4-nitrofenylo]metanosulfonamid (NS-398), 3-formylo-7-metylosulfonyloamino-6-fenoksy-4H-1-benzopirano-4-on (T-614) lub ich połączenia.

W chwili obecnej, to znaczy w połowie 1998, wchodzi na rynek pewna liczba inhibitorów COX-2. Należą do nich na przykład meloksykam (dostępny w Wielkiej Brytanii od 1996, wytwarzany przez firmę Boehringer-Ingelheim), nimesulid (wprowadzony w 1985 w Europie przez firmę Hesinn), nabumeton (6-MNA jest jego aktywnym metabolitem) (dostępny w handlu jako Relafin™ w Stanach Zjednoczonych), celekoksib (SC-58635) (złożony do NDA przez firmę Searle, decyzja oczekiwana we wrześniu 1998), Vioxx (MK-966, L745337) (złożony do NDA przez firmę Merck, decyzja oczekiwana w listopadzie 1998), D-1367 (Chiroscience; w fazie I badań klinicznych w Wielkiej Brytanii), T-614 (Toyama, w fazie II badań klinicznych w Japonii i w fazie I w Wielkiej Brytanii).

W badaniach klinicznych, omawianych w 1996 na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Kolegium Reumatologii, udowodniono skuteczność celekoksibu u pacjentów i brak objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u zdrowych ochotników (Scrip 2175, 25 października 1996, str. 15). W badaniach na zdrowych ochotnikach, 128 osób otrzymywało celekoksib, 100 mg lub 200 mg dwa razy dziennie, lub naproksen, lub placebo, przez tydzień. W grupie celekoksibu i w grupie placebo nie odnotowano podmiotowych ani przedmiotowych objawów ze strony przewodu pokarmowego, natomiast w grupie naproksenu u 20% osób wystąpiły podmiotowe lub przedmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego. Ponadto u zdrowych ochotników celekoksib nie powodował zmian czynności płytek krwi. W badaniu u pacjentów, 293 pacjentów z zapaleniem kości i stawów otrzymywało celekoksib, w dawce 40 mg, 100 mg lub 200 mg, lub placebo, dwa razy dziennie przez dwa tygodnie. Celekoksib istotnie łagodził objawy, a współczynnik wycofywania pacjentów z badania w grupach otrzymujących wyższą dawkę celekoksibu był niższy, niż w grupie placebo. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywali celekoksib w dawce 100 mg, 200 mg lub 400 mg, lub placebo, dwa razy dziennie przez cztery tygodnie. Podobnie, jak u pacjentów z zapaleniem kości i stawów, objawy uległy poprawie u pacjentów otrzymujących celekoksib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, a współczynnik wycofywania pacjentów z badania był niższy u pacjentów przyjmujących celekoksib. W literaturze opisywano inhibitory COX-2 i znana jest struktura chemiczna wielu środków, hamujących cyklooksygenazę-2.

Inhibitory COX-2 opisano w patentach Stanów Zjednoczonych nr 5616601; 5604260; 5593994; 5550142; 5536752; 5521213; 5639780; 5604253; 5552422; 5510368; 5436265; 5409944 i 5130311; wszystkie te patenty włączą się do niniejszego opisu przez przywołanie. Wiele inhibitorów COX-2 można chemicznie opisać jako sulfonamidy arylowe. Istotnie, zarówno celekoksib, jak i Vioxx, uważane za superselektywne, są sulfonamidami arylowymi, a bardziej szczegółowo, benzenosulfonamidami. Związki te będą korzystne w sposobach i kompozycjach według niniejszego wynalazku. Specjalista zauważy jednak, że ze stanu techniki znanych jest jeszcze wiele innych inhibitorów COX-2, które będą korzystne w sposobach i kompozycjach według niniejszego wynalazku.

Zastosowanie związku struktura-aktywność w ocenie inhibitorów COX jest wątpliwe, ponieważ te inhibitory COX są enzymami samobójczymi. Tak więc przy ocenie w teście in vitro, wartość IC50 będzie zmieniała się w czasie. Dlatego też opublikowane wartości IC50 dla powszechnie znanych inhibitorów COX opisywano jako wartości różniące się między poszczególnymi laboratoriami nawet o dwa rzędy wielkości. Utrudnia to porównanie wartości hamowania COX-1, uzyskanej z jednego laboratorium, z wartością hamowania COX-2, uzyskaną z innego laboratorium, (zob. na przykład D.E. Griswold i J.L. Adams, Med. Res. Rev. 16: 181-206). Tak więc przy badaniu inhibitorów COX w celu porównania ich względnej siły działania należy porównywać jedynie wyniki uzyskane w tym samym teście, przeprowadzonym w tym samym czasie. Przy stosowaniu wcześniej uzyskanych danych korzystne jest, aby używać wyłącznie danych z listy kilku związków, opracowanej przez jedną grupę, tak aby można było określić względną siłę działania. W poniższej tabeli I podano reprezentatywne dane dla reprezentatywnych NLPZ i niektórych inhibitorów COX-2. Dane te uzyskano z kilku różnych źródeł, i wybrano z dostępnych laboratoriów, wykorzystując publikacje, w których opisano po kilka związków,

PL 191 966 B1 i zawierają ce dane wzglę dnie zgodne z danymi uzyskanymi przez niektóre inne laboratoria (tzn. w rozsądnym zakresie odchylenia, pamię tając, że wyniki z różnych laboratoriów mogą róż nić się nawet o trzy rzędy wielkości dla środków wykazujących działanie jako enzymy samobójcze). Należy pamiętać, że większość wartości, podanych w tabeli I, pochodzi z testów in vitro (z wyjątkiem tych, w których siłę działania podano w mg/kg). Piś miennictwo potwierdza, ż e stosunek sił y dział ania COX-1/COX-2 jest zwykle zachowany in vivo, jednak nie dzieje się tak zawsze. Na przykład indometacyna jest zawsze COX-1-wybiórcza, in vitro i in vivo, lecz naproksen, COX-1-wybiórczy in vitro, bywa często (lecz nie zawsze) COX-2-wybiórczy in vivo. Jest to po części związane z wysoce sztucznymi warunkami testów in vitro.

Pierwsze dwie serie strukturalne uznano za inhibitory COX, wykazujący wyraźnie małą aktywność pobudzania tworzenia się owrzodzeń. Do tych najwcześniej odkrytych związków należą sulfonamidy arylowe - nimesulid, N-[2-(cykloheksyloksy)-4-nitrofenylo]metanosulfonamid (NS-398) oraz związki 1,2-diaryloheterocykliczne i 5-bromo-2-(4-fluorofenylo)-3-[4-(metylosulfonylo)fenylo]tiofen (Dup-697). Griswold i Adams szczegółowo opisują związek struktury z aktywnością (Med. Res. Rev. 16: 282-206, 1996).

T a b e l a I

Wybiórczość wybranych inhibitorów cyklooksygenazy dla COX-1 i COX-2

Lek	IC50 COX-1, μιτι	IC50 COX-2, μm	COX-1/COX-2	Poz. piśm.
1	2	3	4	5
Aspiryna	1,67	278	0,0041	1
	32,4	198	0,16	m
	mg /kg	mg /kg
Salicylan	254	725	0,36	1
Ibuprofen	4,85	72,8	0,067	1
	9,2	18,3	0,5	n
Naproksen	4,8	28,4	0,17	a
	0,6	2,0	0,3	b
	6,6	3,9	1,7	c
	15,6	28	0,56	n
Diklofenak	0,04	0,1	0,4	d
	2,7	20,5	0,13	a
	1,5	1,05	1,4	c
	0,018	0,012	1,5	e
Indometacyna	0,1	0,9	0,11	d
	13,5	>1000	<0,013	a
	0,0015	0,0089	0,15	e
	2,35	0,67	3,3	m
	mg /kg	mg /kg
S-ketoprofen	0,11	0,18	0,61	n
Tenidap	0,39	47,8	0,008	f
Piroksykam	17,7	>500	<0,035	a
	1,07	0,76	1,4	m
	mg/kg	mg/kg

PL 191 966 B1 cd. tabeli I

1	2	3	4	5
Meloksykam	3,27	0,25	13	k
	2,47	0,12	20	m
	mg /kg	mg /kg
Nimesulid	70	1,27	55	b
	9,2	0,52	17,7	n
NS-398	>100	0,1	>1000	g
	75	1,77	42	b
	16,8	0,1	168	N
6-MNA	64	94	0,7	A
	240	35	7	H
	278	187	1,5	I
CGP 28238 (flosulid)	72,3	0,015	5000	E-
SC-58125	>100	0,09	>1100	j
	38,7	0,27	143
Celekoksib (SC-8635)	15	0,04	375	0
Vioxx (L 745337)	369	1,5	246	n
Dup-697	0,8	0,01	80	d

a O. Laneuville i wsp., J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 927, 1994 b J. Barnett i wsp., Biochim. Biophys. Acta 1209; 130, 1994 c J.R. Vane i R.M. Botting, Inflamm. Res. 44: 1, 1995 d J.K. Gierse i wsp., Biochem. J. 305: 479, 1995 e T. Klein i wsp., Biochem. Pharmacol. 48: 1605, 1994 f B. Battistini i wsp., Drug News Perspect. 7:501, 1994 g R.A. Copeland i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11202, 1994 h E.A. Mead i wsp., J. Biol. Chem. 268:6610, 1993 i P. Patrignani i wsp., J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 1705, 1994 j P. Isakson i wsp., Adv. Prost. Throm. Res. 23: 49, 1995 k M. Pairet i wsp., Inflamm. Res. 47: 270-276, 1998 l J.A. Mitchell i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11693-11697, 1994 m G. Engelhardt i wsp., Inflamm. Res. 44: 423-433, 1995 n P. Patrignani i wsp., J. Phys. Pharmacol. 48:623-631, 1997 o TD Penning i wsp., J. Med. Chem. 40: 1347-1365, 1997

Na przykład, jak to opisał Famaey JP, Inflamm Res 1997 Nov; 46(11):437-446, nimesulid - związek sulfonoanilidowy o właściwościach przeciwzapalnych - ma profil farmakologiczny wskazujący, że mógłby być wybiórczym inhibitorem COX-2. W kilku testach in vitro, z zastosowaniem oczyszczonych preparatów COX-2 i COX-1 lub preparatów komórek (pochodzenia zarówno zwierzęcego, jak i ludzkiego), wykazują cych ekspresję COX-1 lub COX-2, dziesięć z jedenastu róż nych grup wykazał o, że nimesulid wybiórczo hamuje COX-2. Donoszono, że stosunek hamowania COX-2/COX-1 zmienia się, w zależności od badanego preparatu, i wynosi od około 0,76 do 0,0004, to znaczy wykazuje 1,3-2,512-krotnie większą wybiórczość w działaniu na COX-2, niż na COX-1. Ponadto, test krwi pełnej in vivo u zdrowych ochotników wykazał znamienny spadek wytwarzania PGE2 COX-2 bez żadnego wpływu na wytwarzanie TXB2 COX-1 (osoby leczone nimesulidem 00 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie) w porównaniu z brakiem wpływu na PGE2 COX-2 i prawie całkowitym zahamowaniem TXB2 COX-1 u osób leczonych aspiryną (300 mg trzy razy dziennie przez 2 tygodnie). Nimesulid można zatem uznać za względnie wybiórczy inhibitor COX-2. W zalecanej dawce 100 mg dwa razy dziennie stanowi on skuteczny środek przeciwbólowy i przeciwzapalny jako klasyczny NLPZ, i jest

PL 191 966 B1 dobrze tolerowanym lekiem z niewieloma objawami niepożądanymi, według wyników badań otwartych na dużej liczbie pacjentów i według globalnej oceny licznych kontrolowanych i niekontrolowanych badań porównawczych.

Zgodnie z wynalazkiem, jako opioidowy środek przeciwbólowy stosuje się oksykodon i morfinę.

W połączeniu z opioidowym środkiem przeciwbólowym dawki inhibitora COX-2 rzę du od około 0,005 mg do około 140 mg na kilogram masy ciała dziennie są terapeutycznie skuteczne. Inaczej mówiąc, w połączeniu z opioidowym środkiem przeciwbólowym można podawać od około 0,25 mg do około 7 g inhibitora COX-2 na pacjenta dziennie. Na przykład zapalenie można skutecznie leczyć podawaniem od około 0,005 do 50 mg inhibitora COX-2 na kilogram masy ciała dziennie, lub inaczej mówiąc, od około 0,25 mg do około 3,5 g na pacjenta dziennie. Ilość inhibitora COX-2, który można łączyć z substancjami nośnikowymi dla wytworzenia pojedynczej postaci dawkowej, zawierającej połączenie inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego, będzie różna u różnych pacjentów i zależna od sposobu podawania. Na przykład preparat przeznaczony do podawania doustnego u człowieka może zawierać od 0,25 mg do 5 g inhibitora COX-2 wraz z odpowiednią i korzystną ilością substancji nośnikowej, której ilość może wynosić od około 5 do około 95% całości kompozycji. Dawki jednostkowe będą na ogół zawierać od około 0,5 mg do około 1500 mg inhibitora COX-2, typowo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg lub 1000 mg itd. aż do 1500 mg.

W jednym z wykonań inhibitor COX-2 wytwarza się w doustnej postaci dawkowej o przedłużonym uwalnianiu, z hydromorfonem jako terapeutycznie czynnym opioidowym środkiem przeciwbólowym w ilości od około 2 mg do około 64 mg chlorowodorku hydromorfonu. Zamiast tego postać dawkowania może zawierać molowo równoważną ilość innych soli hydromorfonu lub zasady hydromorfonu. W innym wykonaniu opioidowy środek przeciwbólowy zawiera morfinę, a doustne postacie dawkowe o przedłużonym uwalnianiu zawierają od około 2,5 mg do około 800 mg morfiny, wagowo. W jeszcze innym wykonaniu, opioidowy ś rodek przeciwbólowy stanowi oksykodon, a doustne postaci dawkowe o przedłużonym uwalnianiu zawierają od około 2,5 mg do około 800 mg oksykodonu. Opioidowy środek przeciwbólowy może stanowić hydrokodon, a doustne postaci dawkowe o przedłużonym uwalnianiu mogą zawierać przeciwbólowe dawki od około 8 mg do około 50 mg hydrokodonu na dawkę jednostkową. Opioidowy środek przeciwbólowy może stanowić tramadol, a doustne postaci dawkowe o przedłużonym uwalnianiu mogą zawierać od około 25 mg do 800 mg tramadolu na dawkę jednostkową. Postać dawkowa może zawierać więcej, niż jeden opioidowy środek przeciwbólowy, w celu zapewnienia w zasadzie równoważ nego dział ania terapeutycznego.

Korzystne połączenia według niniejszego wynalazku zawierają skuteczną ilość inhibitora COX-2, dobranego z grupy obejmującej nimesulid, melorykan i flosulid, i skuteczną ilość opioidowego środka przeciwbólowego, dobranego z grupy obejmującej morfinę, oksykodon, hydrokodon i dihydrokodeinę w stosunku ukazanym w tabeli II. W tabeli II przedstawiono stosunek wyżej wymienionych opioidowych środków przeciwbólowych do wyżej wymienionych inhibitorów COX-2 w niektórych korzystnych wykonaniach.

T a b e l a II

Stosunek opiatów do inhibitorów COX-2

Opiat	Inhibitory COX-2
	Celekoksib	Flosulid	Meleksykam	Nabumeton	Nimesulid	T614	MK966
Morfina	0,001-1	0,001-1	0,05-50	0,0005-1	0,001-5	0,001-1	0,001-10
Metadon	0,0001-1	0,0001-1	0,01-10	0,0001-1	0,001-1	0,0001-1	0,001-1
Meperydyna	0,01-100	0,001-1	0,001-50	0,001-1	0,01-1	0,01-10	1-100
Leworfanol	0,004-1	0,0001-1	0,001-1	0,00001-0,01	0,0002-1	0,0001-1	0,0001-1
Hydromorfon	0,0003-3	0,0001-1	0,00001-1	0,0001-0,1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1
Oksykodon	0,001-10	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1
Hydrokodon	0,001-10	0,0001-1	0,00011	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1
Kodeina	0,005-50	0,001-4	0,001-20	0,001-1	0,001-10	0,001-1	0,001-10

PL 191 966 B1

Tabela II przedstawia testy dotyczące stosunku morfina : celekoksib od około 0,001:1 do około

1:1; dla metadonu i flosulidu stosunek ten wynosi od około 0,0001:1 do około 1:1, i tak dalej.

W niektórych korzystnych wykonaniach wedł ug niniejszego wynalazku korzystna jest doustna postać dawkowania, zawierająca następujące połączenia opioid/inhibitor COX-2: morfina 40 mg plus 40 mg flosulidu; morfina 40 mg plus 6 mg nimesulidu; oksykodon 20 mg plus 20 mg flosulidu; oksykodon 40 mg plus 4 mg nimesulidu; hydromorfon 5 mg plus 20 mg flosulidu; lub hydromorfon 5 mg plus 4 mg nimesulidu.

Podawana dawka będzie oczywiście różna w zależności od znanych czynników, takich jak charakterystyka farmakodynamiczna każdego składnika połączenia oraz sposób i droga jego podawania, oraz od wieku, stanu zdrowia i masy ciała pacjenta. Dawkowanie będzie również zależało od rodzaju i nasilenia objawów, ewentualnie jednocześ nie przyjmowanych leków, częstości przyjmowania leku i oczekiwanych wyników. Kompozycję zawierają c ą któreś z wyż ej wymienionych połączeń opioidowych środków przeciwbólowych i inhibitorów COX-2 można podawać w dawkach podzielonych, od 2 do 6 razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu, zapewniającej prędkość uwalniania, pozwalającą na skuteczne osiągnięcie pożądanych wyników. Optymalny stosunek inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego okreś la się w standardowych testach, znanych ze stanu techniki, do określania aktywności opioidowej i przeciwbólowej. Można na przykład stosować test p-benzochinonowy w celu ustalenia skuteczności przeciwbólowej. Indukowany p-benzylochinonem test wykręcania ciała u myszy (H. Blumberg i wsp., 1965, Proc. Soc. Exp. Med. 118: 763-766), który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie, i jego znane modyfikacje, jest standardowym sposobem, który można stosować w celu wykrywania i porównywania aktywności przeciwbólowej różnych klas leków przeciwbólowych, osiągając odpowiednią korelację z aktywnością przeciwbólową u człowieka. Dane dla myszy, przedstawione w izobologramie, można przenieść na inne gatunki, jeżeli znana jest, lub możliwa do oszacowania, doustna skuteczna dawka przeciwbólowa poszczególnych związków. Sposób obejmuje odczytanie procentowej dawki ED50 dla każdego stosunku dawek na najlepiej pasującej krzywej analizy regresyjnej z izobologramu u myszy, pomnożenie każdego składnika przez jego dawkę skuteczną dla danego gatunku i następnie ustalenie stosunku ilości inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego. Podstawowa korelacja właściwości przeciwbólowych umożliwia oszacowanie zakresu skuteczności u człowieka (E.W. Pelikan, 1959, The Pharmacologist 1:73, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie).

Zastosowanie modelu podstawienia dawki ekwiefektywnej i regresji krzywoliniowej, z użyciem danych dla poszczególnych składników i rozmaitych stosunków dawek dla połączeń, pozwala stwierdzić istnienie nieoczekiwanie wzmożonej aktywności przeciwbólowej połączeń inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego, to znaczy, że uzyskana aktywność jest większa, niż aktywność oczekiwana po uwzględnieniu sumy aktywności poszczególnych składników.

Niniejszy wynalazek obejmuje postacie dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu skutecznych przeciwbólowo ilości połączenia inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego. Postać dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu można wytwarzać jako tabletkę lub postać wielocząstkową, ewentualnie w kapsułce. Można stosować inne postacie dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu znane ze stanu techniki.

Preparaty według niniejszego wynalazku pozwalają na uzyskanie ulgi w bólu o nasileniu od średniego do silnego, związanego z zapaleniem lub nie. Z uwagi na działanie synergistyczne i/lub addycyjne połączenia według niniejszego wynalazku opioidowego środka przeciwbólowego i inhibitora COX-2, możliwe jest zastosowanie mniejszych dawek inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego. Stosując mniejsze dawki jednego lub obu leków, można zredukować liczbę i nasilenie objawów niepożądanych, towarzyszących zastosowaniu każdego ze składników. Ponadto przy zastosowaniu kompozycji według niniejszego wynalazku unika się objawów niepożądanych, na które niektórzy pacjenci są szczególnie wrażliwi.

Niniejszy wynalazek ma zastosowanie do leczenia chorób poprzez hamowanie COX-2 i leczenia chorób, których mediatorem jest COX-2, w którym podaje się pacjentowi, wymagającemu takiego leczenia, nietoksyczną, terapeutycznie skuteczną dawkę połączenia inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego według niniejszego wynalazku. Do chorób tych należą bóle o nasileniu od średniego do ciężkiego, o różnej etiologii, włączając w to, jednak bez ograniczenia, bóle nowotworowe i pooperacyjne, gorączkę i zapalenie w wielu róż nych chorobach, takich jak gorączka reumatyczna, objawy związane z grypą lub innymi zakażeniami wirusowymi, przeziębienie, bóle krzyża i okolicy szyjnej kręgosłupa, bolesne miesiączkowanie, bóle głowy, bóle zębów, urazy z naderwaniem więzadeł

PL 191 966 B1 i uszkodzenia pourazowe, zapalenie mięśni, nerwobóle, zapalenie błony maziowej, zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zwyrodnieniowe choroby stawów (zapalenie kości i stawów), dna moczanowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kaletek maziowych, oparzenia i urazy. Ponadto połączenie inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego jest korzystne jako sposób leczenia zastępujący leczenie konwencjonalnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub połączeniami NLPZ z innymi lekami, zwłaszcza wtedy, gdy te niesteroidowe leki przeciwzapalne są przeciwwskazane, na przykład u pacjentów z owrzodzeniami trawiennymi, zapaleniem błony śluzowej żołądka, regionalnym zapaleniem okrężnicy, wrzodziejącym zapaleniem jelit, zapaleniem uchyłka lub z nawracającymi zmianami przewodu pokarmowego; z krwawieniami z przewodu pokarmowego, zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak niedokrwistość, w tym hipoprotrombinemia, hemofilia i inne zaburzenia krzepnięcia, chorobami nerek, u pacjentów przed zabiegiem operacyjnym lub u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Preparaty według niniejszego wynalazku o przedłużonym uwalnianiu osiągają zwykle i utrzymują poziom terapeutyczny w zasadzie bez istotnych zmian nasilenia i/lub stopnia towarzyszących objawów niepożądanych, takich jak nudności, wymioty lub senność, które często towarzyszą wysokiemu poziomowi opioidowych środków przeciwbólowych we krwi. Są również dowody sugerujące, że zastosowanie niniejszych postaci dawkowych prowadzi do zmniejszenia ryzyka uzależnienia lekowego.

Połączenie inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego można wytwarzać w takiej postaci, aby uzyskać wydłużenie czasu trwania działania przeciwbólowego, pozwalające na przyjmowanie leku jeden raz dziennie. Przy stosowaniu tych preparatów, w dawkach dziennych porównywalnych z dawkami konwencjonalnego leku o natychmiastowym uwalnianiu, obserwuje się mniejszą częstość występowania i nasilenie objawów niepożądanych; można je także podawać w dawkach dziennych mniejszych, niż konwencjonalne preparaty doustne, przy zachowaniu opanowania bólu.

Połączenie inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego można stosować w mieszaninie z konwencjonalnymi zaróbkami, to znaczy farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi lub nieorganicznymi substancjami nośnikowymi do doustnego, pozajelitowego, donosowego, podskórnego, dojelitowego lub dowolnego innego korzystnego sposobu podawania, znanego ze stanu techniki. Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych nośników należą, jednak bez ograniczenia, woda, roztwory soli, alkohole, guma arabska, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, substancje żelujące, węglowodany, takie jak laktoza, amyloza lub skrobia, stearynian magnezowy, talk, kwas krzemowy, parafina lepka, olejki zapachowe, mono- i diglicerydy kwasów tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych pentaerytrytolu, hydroksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon itd. Preparaty farmaceutyczne można wyjaławiać i, jeżeli jest to korzystne, mieszać ze środkami pomocniczymi, na przykład poślizgowymi, konserwującymi, stabilizującymi, zwilżającymi, emulgującymi, solami wpływającymi na ciśnienie osmotyczne, buforami, barwnikami, środkami smakowymi i/lub zapachowymi i tym podobnymi. Można je również łączyć, jeżeli jest to korzystne, z innymi środkami czynnymi, na przykład innymi środkami przeciwbólowymi. Do zastosowania pozajelitowego szczególnie korzystne są roztwory olejowe lub wodne, jak również zawiesiny, emulsje lub wszczepy, w tym czopki. Korzystną postacią dawek jednostkowych są ampułki. Do stosowania doustnego szczególnie korzystne są tabletki, drażetki, płyny, krople, czopki lub kapsułki, kapletki i kapsułki żelowe. Kompozycje przeznaczone do podawania doustnego można wytwarzać dowolnym sposobem znanym ze stanu techniki; kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej środków, dobranych z grupy obejmującej obojętne, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, odpowiednie do wytwarzania tabletek. Do takich zaróbek należą na przykład, obojętny rozcieńczalnik, taki jak laktoza; środki granulujące i rozsadzające, takie jak skrobia kukurydziana; środki wiążące, takie jak skrobia, i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy. Tabletka może być niepowlekana lub powlekana znanymi sposobami dla eleganckiego wyglądu lub w celu opóźnienia uwalniania składników czynnych. Preparaty do podawania doustnego można również wytwarzać w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny miesza się z obojętnym rozcieńczalnikiem.

Zawiesiny wodne zawierają wyżej opisane połączenie leków i mieszanina ta zawiera jedna lub kilka zaróbek, korzystnych jako środki zawieszające, na przykład farmaceutycznie dopuszczalne żywice syntetyczne, takie jak hydroksypropylometyloceluloza lub żywice naturalne. Zawiesiny olejowe można wytwarzać poprzez zawieszenie wyżej opisanego połączenia leków w oleju roślinnym lub oleju mineralnym. Zawiesina olejowa może zawierać środek zagęszczający, taki jak wosk pszczeli lub alkohol cetylowy. Można stosować syrop, eliksir lub podobny preparat, w którym stosuje się zaróbkę słodzącą. Można również wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć; w tym przypadku stosuje się odpowiednie

PL 191 966 B1 nośniki płynne, środki zawieszające i tym podobne. Możliwa jest również liofilizacja związków czynnych i zastosowanie uzyskanych związków liofilizowanych na przykład do wytwarzania produktów do wstrzyknięć.

Sposób leczenia i preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku mogą również oprócz inhibitora COX-2 i opioidowego środka przeciwbólowego zawierać jeszcze jeden lub więcej leków, które mogą wykazywać, lub nie, działanie z nimi synergistyczne. Przykłady takich dodatkowych leków stanowią niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozyna, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen, kwas bukloksowy, indometacyna, sulindak, tolmetyna, zomepirak, tiopinak, zydometacyna, acemetacyna, fentiazak, klidanak, okspinak, kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy, kwas niflumowy, kwas tolfenamowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam lub izoksykam, i tym podobne. Do innych dodatkowych leków, które można dodawać do postaci dawkowych według niniejszego wynalazku, należą acetaminofen, aspiryna i inne nieopioidowe środki przeciwbólowe.

Postacie dawkowe o kontrolowanym uwalnianiu

Inhibitor COX-2 i opioidowy środek przeciwbólowy można wytwarzać jako preparat doustny o kontrolowanym lub przedłu żonym uwalnianiu w postaci dowolnej korzystnej tabletki lub preparatu wielocząstkowego, znanych specjalistom. Ta postać dawkowa o przedłużonym uwalnianiu może ewentualnie zawierać nośnik o przedłużonym uwalnianiu, włączony do macierzy wraz z opioidem, lub nałożony jako powłoka o przedłużonym uwalnianiu. Postać dawkowa o przedłużonym uwalnianiu może zawierać opioidowy środek przeciwbólowy w postaci o przedłużonym uwalnianiu i inhibitor COX-2 w postaci o przedł u ż onym uwalnianiu lub w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Inhibitor COX-2 może być włączony do macierzy o przedłużonym uwalnianiu wraz z opioidem; włączony do powłoki o przedłużonym uwalnianiu; nałożony jako oddzielna warstwa o przedłużonym uwalnianiu lub warstwa o natychmiastowym uwalnianiu; lub może być włączony jako proszek, granulki itd. do kapsułki ż elatynowej z substratami według niniejszego wynalazku. Zamiast tego, postać o przedłużonym uwalnianiu może zawierać inhibitor COX-2 w postaci o przedłużonym uwalnianiu i opioidowy środek przeciwbólowy w postaci o przedłużonym uwalnianiu lub w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Doustną postać dawkową według niniejszego wynalazku można wytwarzać na przykład jako granulki, sferoidy, kuleczki, peletki (w dalszym ciągu niniejszego opisu obejmowane wspólną nazwą postaci wielocząstkowych) i/lub jako cząstki. Można umieszczać w kapsułce lub włączać do dowolnej innej doustnej stałej postaci dawkowej wielocząstki w ilości skutecznie dostarczającej określoną dawkę opioidu w czasie.

W jednym z korzystnych wykonań niniejszego wynalazku postać dawkowa o przedłużonym uwalnianiu zawiera takie cząstki zawierające lub stanowiące składnik czynny, przy czym średnica cząstek wynosi od około 0,1 mm do około 2,5 mm, korzystnie, od około 0,5 mm do około 2 mm.

W niektórych wykonaniach czą stki są zbudowane z macierzy o normalnym uwalnianiu, zawierającej opioidowy środek przeciwbólowy z inhibitorem COX-2 lub bez niego. Cząstki te następnie pokrywa się nośnikiem o przedłużonym uwalnianiu w tych wykonaniach, w których inhibitor COX-2 ulega natychmiastowemu uwalnianiu, przy czym inhibitor COX-2 może znajdować się w oddzielnych cząstkach macierzy o normalnym uwalnianiu lub też można go podawać jednocześnie w innym preparacie o natychmiastowym uwalnianiu, zamkniętym w kapsułce żelatynowej lub podawanym oddzielnie. W innych wykonaniach czą stki stanowią obojętne kuleczki, pokryte opioidowym środkiem przeciwbólowym, z inhibitorem COX-2 lub bez niego. Następnie na kuleczki jako powłokę nakłada się nośnik o przedł u ż onym uwalnianiu.

Cząstki są, korzystnie, pokrywane warstwą substancji umożliwiającej uwalnianie opioidu (lub soli), i, jeżeli jest to korzystne, inhibitora COX-2, ze zmniejszoną prędkością, w ośrodku wodnym. Warstwa ta jest tak dobrana, aby osiągnąć, w połączeniu z innymi wymienionymi właściwościami, korzystną prędkość uwalniania in vitro. Preparaty powlekane o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku powinny być zdolne do wytworzenia mocnej, ciągłej warstwy, gładkiej i eleganckiej, zdolnej do utrzymania barwników i innych dodatków powlekających, nietoksycznej, obojętnej i wyschni ę tej dotykowo.

Powłoki

Postacie dawkowe według niniejszego wynalazku można ewentualnie powlekać jedną lub kilkoma substancjami, korzystnymi do regulowania lub uwalniania lub do zabezpieczenia preparatu. W jednym z wykonań zapewnia się powłoki umożliwiające uwalnianie zależne lub niezależne od pH,

PL 191 966 B1 na przykład, po ekspozycji na soki żołądkowo-jelitowe. Powłoka pH-zależna służy do uwalniania opioidu w określonych obszarach przewodu pokarmowego - w żołądku lub w jelicie cienkim, tak aby zapewnić profil wchłaniania, zdolny do zapewnienia pacjentowi co najmniej dwunastogodzinnego, a korzystnie, dwudziestoczterogodzinnego działania przeciwbólowego. Gdy korzystna jest powłoka niezależna od pH, powłokę wytwarza się tak, aby osiągnąć optymalne uwalnianie niezależnie od zmian pH w otaczającym płynie, na przykład w przewodzie pokarmowym. Można również wytwarzać preparaty, uwalniające część dawki w jednym określonym obszarze przewodu pokarmowego, na przykład w żołądku, a pozostałą część dawki w innym obszarze przewodu pokarmowego, na przykład w jelicie cienkim.

Preparaty według niniejszego wynalazku z powłokami zależnymi od pH mogą również powodować efekt powtarzanego działania, kiedy to niezabezpieczony lek nakłada się na powłokę dojelitową, i uwalnia się on w żołądku, natomiast pozostała część, zabezpieczona powłoką dojelitową, uwalnia się w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego. Do pH-zależnych powłok, które można stosować według niniejszego wynalazku, należą szelak, octanoftalan celulozy (CAP), octanoftalan poliwinylowy (PVAP), ftalan hydroksypropylometylocelulozy i kopolimery estru kwasu metakrylowego, zeina i tym podobne.

W niektórych korzystnych wykonaniach, substrat (na przykład kuleczkę, rdzeń tabletki, cząstkę macierzy), zawierającą opioidowy środek przeciwbólowy (z inhibitorem COX-2 lub bez niego) powleka się substancją hydrofobową, dobraną z grupy obejmującej (i) alkilocelulozę (ii) polimer akrylowy i (iii) ich mieszaniny. Powłokę można nakładać w postaci organicznego lub wodnego roztworu lub dyspersji. Powłokę można nakładać w celu uzyskania zwiększenia masy o około 2-25% substratu dla osiągnięcia korzystnego profilu przedłużonego uwalniania. Preparaty takie opisano na przykład szczegółowo w patentach Stanów Zjednoczonych nr 5273760 i 5286493, wydanych zgłaszającemu niniejszy wynalazek, które włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.

Inne przykłady preparatów i powłok o przedłużonym uwalnianiu, które można stosować według niniejszego wynalazku, opisano w patentach zgłaszającego nr 5324351, 5356467 i 5472712, które w całości włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.

Polimery alkilocelulozowe

Materiały i polimery celulozowe, w tym alkilocelulozy, są substancjami hydrofobowymi, korzystnymi do powlekania kuleczek według niniejszego wynalazku. Przykładowo, jednym z korzystnych polimerów alkilocelulozowych jest etyloceluloza, chociaż specjalista zauważy, że można także stosować inne polimery celulozowe i alkilocelulozowe, pojedynczo lub w dowolnym zestawieniu, jako całość lub część powłoki hydrofobowej według niniejszego wynalazku.

Jedną z dostępnych w handlu wodnych dyspersji etylocelulozy jest Aquacoat^® (FMC Corp., Filadelfia, Pensylwania, Stany Zjednoczone). Aquacoat^® wytwarza się poprzez rozpuszczenie etylocelulozy w niemieszalnym z wodą rozpuszczalniku organicznym i następnie zemulgowanie jej w wodzie w obecności substancji powierzchniowo czynnej i stabilizującej. Po homogenizacji do kropelek submikronowych, rozpuszczalnik organiczny odparowuje się w próżni, tworząc pseudolateks. W czasie fazy wytwarzania do pseudolateksu nie włącza się plastyfikatora. Tak więc przed użyciem Aquacoat^® jako powłoki, należy dokładnie zmieszać go z odpowiednim plastyfikatorem. Inną wodną dyspersję etylocelulozy, dostępną w handlu, stanowi Surelease^® (Colorcon, Inc., West Point, Pensylwania, Stany Zjednoczone). Gorący, stopiony polimer, plastyfikator (sebacenian dibutylowy) i substancję stabilizującą (kwas oleinowy) wytwarza się jako homogenną mieszaninę, którą następnie rozcieńcza się roztworem zasadowym w celu uzyskania wodnej dyspersji, którą można nakładać bezpośrednio na substraty.

Polimery akrylowe

W innych korzystnych wykonaniach niniejszego wynalazku, materiałem hydrofobowym, stanowiącym powłokę o kontrolowanym uwalnianiu, jest farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy, włączając w to, jednak bez ograniczenia, kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, kopolimery metakrylanu metylowego, metakrylany etoksyetylowe, metakrylan cyjanoetylowy, poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopolimer alkiloamidu kwasu metakrylowego, poli(metakrylan metylowy), polimetakrylan, kopolimer poli(metakrylan metylowy), poliakrylamid, kopolimer metakrylanu aminoalkilowego, poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimery metakrylanu glicydylowego.

W niektórych korzystnych wykonaniach polimer akrylowy jest utworzony z jednego lub kilku kopolimerów amoniometakrylanowych. Kopolimery amoniometakrylanowe są dobrze znane ze stanu techniki, i opisano je w NF XVII jako w pełni polimeryzowane kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o małej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych.

PL 191 966 B1

W celu uzyskania korzystnego profilu rozpuszczania konieczne może być włączenie dwóch lub więcej kopolimerów amoniometakrylanowych o różnych właściwościach fizycznych, takich jak różny stosunek molowy czwartorzędowych grup amoniowych do obojętnych estrów (meta)akrylowych.

Niektóre polimery typu estru kwasu metakrylowego są korzystne do wytwarzania powłok pH-zależnych, które można stosować według niniejszego wynalazku. Na przykład istnieje rodzina kopolimerów, wytwarzanych z metakrylanu dietyloaminoetylowego i innych obojętnych estrów metakrylowych, znanych także jako kopolimery kwasu metakrylowego lub metakrylany polimeryczne, dostępne pod nazwą Eudragit® w firmie Rohm Tech, Inc. Istnieje kilka typów Eudragit®. Na przykład Eudragit^® E stanowi przykład kopolimeru kwasu metakrylowgo, który pęcznieje i rozpuszcza się w środowisku kwaśnym. Eudragit^® L jest kopolimerem kwasu metakrylowego, który nie pęcznieje poniżej pH około 5,7 i rozpuszcza się przy pH powyżej około 6. Eudragit^® S nie pęcznieje poniżej pH około 6,5 i rozpuszcza się przy pH powyżej około 7. Eudragit^® RL i Eudragit^® RS pęcznieją w wodzie, a ilość wody wchłanianej przez te polimery zależy od pH, jednakże postacie dawkowe powleczone Eudragit^®RL i RS są niezależne od pH.

W niektórych korzystnych wykonaniach powłoka akrylowa zawiera mieszaninę dwóch lakierów z żywicy akrylowej, dostępnych w handlu w firmie Rohm Pharma pod nazwami handlowymi Eudragit^®RL30D i Eudragit^® RS30D. Eudragit^® RL30D i Eudragit^® RS30D są kopolimerami estrów akrylowego i metakrylowego o małej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych: stosunek molowy grup amoniowych do pozostałych obojętnych estrów (meta)akrylowych wynosi 1:20 w Eudragit^® RL30D i 1:40 w Eudragit^® RS30D. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 150000. Oznaczenia kodowe RL (duża przepuszczalność) i RS (mała przepuszczalność) odnoszą się do właściwości przepuszczania tych środków. Mieszaniny Eudragit^® RL/RS są nierozpuszczalne w wodzie i sokach trawiennych. Jednakże powłoki z nich wytworzone pęcznieją i są przepuszczalne w roztworach wodnych i w sokach trawiennych.

Dyspersje Eudragit^® RL/RS według niniejszego wynalazku można mieszać ze sobą w dowolnym korzystnym stosunku, aby na koniec uzyskać preparat o przedłużonym uwalnianiu o korzystnym profilu rozpuszczalności. Korzystne preparaty o przedłużonym uwalnianiu można wytwarzać, na przykład, z opóźniającej powłoki, utworzonej z 100% Eudragit^® RL, 50% Eudragit^® RL i 50% Eudragit^® RS, i 10% Eudragit^® RL: Eudragit^® 90% RS. Oczywiście specjalista zauważy, że można stosować również inne polimery akrylowe, takie jak na przykład Eudragit^® L.

Plastyfikatory

W wykonaniach według niniejszego wynalazku, w których powłoka stanowi wodną dyspersję substancji hydrofobowej, dołączenie skutecznej ilości plastyfikatora do wodnej dyspersji substancji hydrofobowej spowoduje dalsze ulepszenie właściwości fizycznych powłoki o przedłużonym uwalnianiu. Na przykład, jako że etyloceluloza wykazuje względnie wysoką temperaturę zeszklenia i nie tworzy elastycznych warstw pokrywających w normalnych warunkach powlekania, korzystne jest dodanie plastyfikatora do powłoki z etylocelulozy, zawierającej powłokę o przedłużonym uwalnianiu, przed jej zastosowaniem jako substancji powlekającej. Ogólnie, ilość plastyfikatora dołączonego do roztworu powlekającego opiera się na stężeniu substancji tworzącej warstwę powlekającą, na przykład najczęściej wynosi od około 1 do około 50% wagowo substancji tworzącej warstwę powlekającą. Stężenie plastyfikatora można jednak właściwie wyznaczyć jedynie po starannych doświadczeniach z konkretnym roztworem powlekającym i sposobem nakładania.

Przykłady korzystnych plastyfikatorów dla etylocelulozy stanowią plastyfikatory nierozpuszczalne w wodzie, takie jak sebacenian dibutylowy, ftalan dietylowy, cytrynian trietylowy, cytrynian tributylowy i triacetyna, chociaż możliwe, że można stosować inne nierozpuszczalne w wodzie plastyfikatory (takie jak acetylowane monoglicerydy, estry ftalanowe, olej rycynowy itd.). Szczególnie korzystnym plastyfikatorem dla wodnych dyspersji etylocelulozy według niniejszego wynalazku jest cytrynian trietylowy.

Przykłady korzystnych plastyfikatorów polimerów akrylowych według niniejszego wynalazku stanowią, jednak bez ograniczenia, estry kwasu cytrynowego, takie jak cytrynian trietylowy NF XVI, cytrynian tributylowy, ftalan dibutylowy, i prawdopodobnie glikol 1,2-propylenowy. Do innych plastyfikatorów, dla których udowodniono, że są korzystne w odniesieniu do zwiększania elastyczności warstw powlekających, utworzonych z warstw akrylowych, takich jak roztwory lakierów Eudragit^®RL/RS, należą glikole polietylenowe, glikol propylenowy, ftalany dietylowy, olej rycynowy i triacetyna. Szczególnie korzystnym plastyfikatorem dla wodnych dyspersji etylocelulozy według niniejszego wynalazku jest cytrynian trietylowy.

PL 191 966 B1

Stwierdzono ponadto, że dodanie małych ilości talku zmniejsza tendencję dyspersji wodnej do zlepiania się w czasie obróbki, i działa jako środek polerujący.

Sposoby wytwarzania powlekanych kuleczek

Gdy wodną dyspersję substancji hydrofobowej stosuje się do powlekania obojętnych kuleczek farmaceutycznych, takich jak kuleczki nu pariel 18/20, w kapsułce żelatynowej można następnie umieścić wiele powstałych stabilizowanych stałych kuleczek o kontrolowanym uwalnianiu w ilości wystarczającej do zapewnienia skutecznej dawki o kontrolowanym uwalnianiu po przyjęciu doustnym i kontakcie z otaczającą cieczą , na przykład sokiem żołądkowym lub środowiskiem rozpuszczania.

Stabilizowane preparaty kuleczek o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku powoli uwalniają środek terapeutycznie czynny, na przykład po przyjęciu doustnym i ekspozycji na sok żołądkowy i następnie na sok jelitowy. Profil kontrolowanego uwalniania preparatu według niniejszego wynalazku można zmieniać na przykład poprzez zmianę ilości powłoki wierzchniej wodną dyspersją substancji hydrofobowej, zmianę sposobu dodania plastyfikatora do wodnej dyspersji substancji hydrofobowej, zmianę ilości plastyfikatora w stosunku do ilości substancji hydrofobowej, dołączenie dodatkowych składników lub zaróbek, zmianę sposobu wytwarzania itd. Profil rozpuszczania produktu końcowego można także zmieniać, na przykład poprzez zwiększenie lub zmniejszenie grubości powłoki opóźniającej.

Sferoidy lub kuleczki powleczone środkiem terapeutycznie czynnym wytwarza się na przykład poprzez rozpuszczenie środka terapeutycznie czynnego w wodzie i następnie rozpylenie roztworu na substrat, na przykład, kuleczki „nu pariel” 18/20, insertem Wustera. Ewentualnie dodaje się także składniki dodatkowe przed powlekaniem kuleczek i/lub zabarwieniem roztworu itd. Na przykład produkt zawierający hydroksypropylometylocelulozę itd. z barwnikiem (na przykład Opadry^®, dostępny w handlu w firmie Colorcon, Inc.) lub bez barwnika, można dodawać do roztworu i mieszać roztwór (przez na przykład około 1 godzinę) przed nałożeniem go na kuleczki. Powstały powlekany substrat, w tych przykładowych kuleczkach, moż na następnie ewentualnie powlekać środkiem barierowym w celu oddzielenia ś rodka terapeutycznie czynnego od hydrofobowej pow łoki o kontrolowanym uwalnianiu. Przykład korzystnego środka barierowego stanowi środek zawierający hydroksypropylometylocelulozę. Można jednak stosować dowolną substancję wytwarzającą warstwę powlekającą, znaną ze stanu techniki. Korzystne jest, aby środek barierowy nie wpływał na prędkość rozpuszczania produktu końcowego.

Kuleczki można następnie powlekać wodną dyspersją substancji hydrofobowej. Wodna dyspersja substancji hydrofobowej, korzystnie, dodatkowo zawiera skuteczną ilość plastyfikatora, na przykład cytrynianu trietylowego. Można stosować prefabrykaty wodnych dyspersji etylocelulozy, takie jak Aquacoat^® lub Surelease^®. Jeżeli stosuje się Surelease^®, nie trzeba oddzielnie dodawać plastyfikatora. Zamiast tego można stosować prefabrykowane wodne dyspersje polimerów akrylowych, takie jak Eudragit^®.

Roztwory powlekające według niniejszego wynalazku korzystnie zawierają, oprócz substancji wytwarzającej powłokę, plastyfikator i układ rozpuszczalnikowy (na przykład wodę), barwnik w celu zapewnienia elegancji i nadania produktowi cech charakterystycznych. Barwnik można dodawać do roztworu środka terapeutycznie czynnego zamiast lub oprócz wodnej dyspersji substancji hydrofobowej. Na przykład barwnik można dodawać do Aquacoat^® poprzez zastosowanie dyspersji barwnika opartych na alkoholu lub glikolu propylenowym lub poprzez zastosowanie zmielonych laków glinowych i substancji zmętniających, takich jak dwutlenek tytanu, poprzez dodanie barwnika ze ścinaniem do roztworu polimeru rozpuszczalnego w wodzie i następnie zastosowanie małej siły ścinającej do uplastycznionego Aquacoat^®. Zamiast tego można zastosować dowolny korzystny sposób nadania zabarwienia produktowi według niniejszego wynalazku. Do korzystnych składników do barwienia preparatu przy zastosowaniu wodnej dyspersji polimeru akrylowego należą dwutlenek tytanu i pigmenty barwne, na przykład pigmenty z tlenkiem żelaza. Dołączenie pigmentów może jednak nasilić opóźniające działanie powłoki.

Uplastycznioną wodną dyspersję substancji hydrofobowej można nakładać na substrat, stanowiący środek terapeutycznie czynny, poprzez natryskiwanie z zastosowaniem dowolnego urządzenia do natryskiwania, znanego ze stanu techniki. W korzystnym sposobie stosuje się układ fluidyzacyjny Wurstera, w którym dysza powietrzna z dołu fluidyzuje substancję rdzenia i powoduje suszenie przy jednoczesnym natryskiwaniu powłoki z polimeru akrylowego. Ilość wodnej dyspersji substancji hydrofobowej, dostateczną do uzyskania z góry określonego kontrolowanego uwalniania środka terapeutycznie czynnego po ekspozycji powleczonego substratu na działanie roztworów wodnych, na przy18

PL 191 966 B1 kład soku żołądkowego, korzystnie, nakłada się z uwzględnieniem właściwości fizycznych środka terapeutycznie czynnego, sposobu włączenia plastyfikatora itd. Po powleczeniu substancją hydrofobową na kuleczki ewentualnie nakłada się kolejną powłokę z substancji tworzącej warstwę powlekającą, takiej jak Opadry^®. Jeżeli nakłada się taką powłokę, czyni się to w celu znacznego zmniejszenia aglomeracji kuleczek.

Uwalnianie środka terapeutycznie czynnego z preparatu o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku można dalej modyfikować, to znaczy doprowadzać do korzystnych wartości, poprzez dodanie jednego lub kilku środków modyfikujących uwalnianie, lub poprzez zapewnienie jednego lub kilku kanalików w powłoce. Stosunek substancji hydrofobowej do substancji rozpuszczalnej w wodzie zależy m.in. od pożądanej prędkości uwalniania i właściwości rozpuszczania dobranych substancji.

Środki modyfikujące uwalnianie, działające jako substancje tworzące pory, mogą być organiczne lub nieorganiczne, i należą do nich substancje, które można rozpuszczać, ekstrahować lub ługować z powłoki w środowisku ich zastosowania. Substancje tworzące pory mogą stanowić jedną lub więcej substancji hydrofilowych, takich jak hydroksypropylometyloceluloza. Powłoki o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mogą również zawierać środki sprzyjające erozji, takie jak skrobia i żywice.

Powłoki o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mogą również zawierać substancje korzystne do wytwarzania blaszek mikroporowatych w środowisku ich zastosowania, na przykład poliwęglany, utworzone z liniowych poliestrów kwasu węglowego, w których łańcuchy węglanowe obecne są także w łańcuchu polimerowym.

Środek modyfikujący uwalnianie może również stanowić półprzepuszczalny polimer.

W niektórych korzystnych wykonaniach środek modyfikujący uwalnianie dobiera się z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, laktozę, stearyniany metalu i mieszaniny dowolnych z powyższych składników.

Powłoki o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mogą również zawierać środki wyjścia, stanowiące co najmniej jeden kanalik, otwór lub tym podobne. Kanaliki można wytwarzać sposobami opisanymi w patentach Stanów Zjednoczonych nr 3845770, 3916889, 4063064 i 4088864 (wszystkie te patenty włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie). Kanalik może mieć dowolny kształt, na przykład okrągły, trójkątny, kwadratowy, eliptyczny, nieregularny itp.

Preparaty z kuleczek macierzy

W innych wykonaniach niniejszego wynalazku preparat o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się z użyciem macierzy z powłoką o kontrolowanym uwalnianiu, jak to opisano powyżej. W niniejszym wynalazku można również stosować macierz o kontrolowanym uwalnianiu, zapewniającą prędkość rozpuszczania in vitro opioidu, pozostającą w korzystnym zakresie, i uwalniającą opioid w sposób zależny lub niezależny od pH. Substancje korzystne do włączenia do macierzy o kontrolowanym uwalnianiu będą różne w zależności od zastosowanego sposobu wytwarzania macierzy.

Na przykład, oprócz opioidowego środka przeciwbólowego i (ewentualnie) inhibitora COX-2, macierz może zawierać:

Substancje hydrofilowe i/lub hydrofobowe, takie jak żywice, etery celulozy, żywice akrylowe, substancje pochodzenia białkowego; lista ta nie jest wyczerpująca: według niniejszego wynalazku można stosować dowolną farmaceutycznie dopuszczalną substancję hydrofobową lub hydrofilową, zdolną do nadania właściwości kontrolowanego uwalniania środka czynnego i topniejącą (lub mięknącą w stopniu niezbędnym do przecierania). Podatne na trawienie, podstawione lub niepodstawione węglowodory o długich łańcuchach (C8-C50, korzystnie, C12-C40), takie jak kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry glicerylowe kwasów tłuszczowych, oleje i woski mineralne i roślinne, i alkohol stearylowy; oraz glikole polialkilenowe.

Z tych polimerów korzystne są polimery akrylowe, zwłaszcza Eudragit® RSPO - etery celulozy, zwłaszcza hydroksyalkilocelulozy i karboksyalkilocelulozy. Doustna postać dawkowa może zawierać od 1% do 80% (wagowo) co najmniej jednej substancji hydrofilowej lub hydrofobowej.

Gdy substancję hydrofobową stanowi węglowodór, temperatura topnienia tego węglowodoru, korzystnie, wynosi od 25 do 90°C. Z substancji węglowodorowych o długich łańcuchach, korzystne są alkohole tłuszczowe (alifatyczne). Doustna postać dawkowa może zawierać do 60% (wagowo) co najmniej jednego ulegającego trawieniu węglowodoru o długim łańcuchu.

Korzystnie, doustna postać dawkowa zawiera do 60% (wagowo) co najmniej jednego glikolu polialkilenowego.

PL 191 966 B1

Substancję hydrofobową dobiera się, korzystnie, z grupy obejmującej alkilocelulozy, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, szelak, zeinę, uwodorniony olej rycynowy, uwodorniony olej roślinny i ich mieszaniny. W niektórych korzystnych wykonaniach niniejszego wynalazku substancję hydrofobową stanowi farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy, włączając w to, jednak bez ograniczenia, kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, metakrylan metylowy, kopolimery metakrylanu metylowego, metakrylany etoksyetylowe, metakrylan cyjanoetylowy, kopolimer aminoalkilometakrylowy, poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopolimer alkiloaminy kwasu metakrylowego, poli(metakrylan metylowy), poli(kwas metakrylowy) (bezwodnik), polimetakrylan, poliakrylamid, poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimery metakrylanu glicydylowego. W innych wykonaniach substancję hydrofobową dobiera się spośród substancji takich, jak hydroksyalkilocelulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i mieszaniny wyżej wymienionych związków.

Korzystne substancje hydrofobowe są nierozpuszczalne w wodzie i wykazują bardziej lub mniej zaznaczone trendy hydrofilowe i/lub hydrofobowe. Korzystnie, temperatura topnienia substancji hydrofobowej korzystnej według niniejszego wynalazku wynosi od około 30 do około 200°C, korzystniej, od około 45 do około 90°C. Konkretnie, substancję hydrofobową mogą stanowić woski naturalne lub syntetyczne, alkohole tłuszczowe (takie jak alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy lub, korzystnie, cetostearylowy), kwasy tłuszczowe, włączając w to, jednak bez ograniczenia, estry kwasów tłuszczowych, glicerydy kwasów tłuszczowych (mono-, di- i triglicerydy), uwodornione tłuszcze, węglowodory, normalne woski, kwas stearynowy, alkohol stearylowy oraz substancje hydrofobowe i hydrofilowe o rdzeniu węglowodorowym. Do korzystnych wosków należą na przykład wosk pszczeli, wosk glikolowy, wosk rycynowy i wosk karnauba. Dla celów niniejszego wynalazku substancję woskopodobną definiuje się jako dowolną substancję, która w zwykłych warunkach ma postać stałą w temperaturze pokojowej, a jej temperatura topnienia wynosi od około 30 do około 100°C.

Do korzystnych substancji hydrofobowych, które można stosować według niniejszego wynalazku, należą ulegające trawieniu, podstawione lub niepodstawione węglowodory o długich łańcuchach (C8-C50, korzystnie, C12-C40), takie jak kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry glicerylowe kwasów tłuszczowych, oleje mineralne i roślinne i woski naturalne i syntetyczne. Korzystne są węglowodory o temperaturze topnienia od 25 do 90°C. Z substancji węglowodorowych o długich łańcuchach, w niektórych wykonaniach korzystne są alkohole tłuszczowe (alifatyczne). Doustna postać dawkowa może zawierać do 60% (wagowo) co najmniej jednego ulegającego trawieniu węglowodoru o długim łańcuchu.

Korzystnie, w preparacie macierzy znajduje się połączenie dwóch lub więcej substancji hydrofobowych. Jeżeli dołącza się dodatkową substancję hydrofobową, dobiera się ją, korzystnie, z grupy obejmującej woski naturalne i syntetyczne, kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe i ich mieszaniny. Przykładami są wosk pszczeli, wosk karnauba, kwas stearynowy i alkohol stearylowy. Lista ta nie jest wyczerpująca.

Jedna szczególnie korzystna macierz zawiera co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie celulozę hydroksyalkilową, co najmniej jeden alkohol alifatyczny C12-C36, korzystnie C14-C22 i ewentualnie, co najmniej jeden glikol polialkilenowy. Tę co najmniej jedną celulozę hydroksyalkilową stanowi, korzystnie, hydroksy (C1-C6)alkiloceluloza, na przykład hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i zwłaszcza hydroksyetyloceluloza. Ilość tej co najmniej jednej celulozy hydroksyalkilowej będzie zależeć między innymi od dokładnej pożądanej prędkości uwalniania opioidu. Co najmniej jeden alkohol alifatyczny może stanowić na przykład alkohol laurylowy, mirystylowy lub stearylowy. W szczególnie korzystnych wykonaniach doustnej postaci dawkowej wedł ug niniejszego wynalazku ten co najmniej jeden alkohol alifatyczny stanowi jednak alkohol cetylowy lub alkohol cetostearylowy. Ilość co najmniej jednego alkoholu alifatycznego w doustnej postaci dawkowej według niniejszego wynalazku będzie zależeć, jak wyżej, od dokładnej pożądanej prędkości uwalniania opioidu. Będzie ona również zależała od tego, czy w doustnej postaci dawkowej obecny jest co najmniej jeden glikol polialkilenowy. W nieobecności co najmniej jednego glikolu polialkilenowego, doustna postać dawkowa zawiera, korzystnie, od 20 do 50% (wagowo) co najmniej jednego alkoholu alifatycznego. Gdy w doustnej postaci dawkowej obecny jest co najmniej jeden glikol polialkilenowy, sumaryczna masa co najmniej jednego alkoholu alifatycznego i co najmniej jednego glikolu polialkilenowego stanowi, korzystnie, od 20% do 50% (wagowo) dawki całkowitej. W jednym z wykonań, stosunek na przykład co najmniej jednej celulozy hydroksyalkilowej lub żywicy akrylowej do co najmniej jednego alkoholu alifatycznego/glikolu polialkilenowego determinuje w znacznym stopniu prędkość uwalniania opioidu z preparatu. Korzystny jest stosunek co najmniej jednej celulozy hydroksyalkilowej do co najmniej

PL 191 966 B1 jednego alkoholu alifatycznego/glikolu polialkilenowego od 1:2 do 1:4, przy czym szczególnie korzystny jest stosunek od 1:3 do 1:4.

Co najmniej jeden glikol polialkilenowy może stanowić na przykład glikol polipropylenowy lub, korzystnie, glikol polietylenowy. Korzystna średnia liczbowa masa cząsteczkowa co najmniej jednego glikolu polialkilenowego wynosi od 1000 do 15000, zwłaszcza od 1500 do 12000.

Inna korzystna macierz o kontrolowanym uwalnianiu zawiera alkilocelulozę (korzystnie, etylocelulozę), alkohol alifatyczny C12 do C36 i ewentualnie glikol polialkilenowy.

W innym korzystnym wykonaniu macierz zawiera farmaceutycznie dopuszczalne połączenie co najmniej dwóch substancji hydrofobowych.

Oprócz powyższych składników macierz o kontrolowanym uwalnianiu może również zawierać odpowiednie ilości innych substancji, na przykład rozcieńczalników, środków poślizgowych, wiążących, ułatwiających granulację, barwników i środków zapachowych, znanych ze stanu techniki.

Sposoby wytwarzania kuleczek opartych na macierzy

W celu ułatwienia wytwarzania stałej doustnej postaci dawkowej o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku można stosować dowolny sposób wytwarzania preparatu macierzowego, znany ze stanu techniki. Włączenie do macierzy można przeprowadzić na przykład poprzez (a) wytworzenie granulek, zawierających co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie hydroksyalkilocelulozę i opioid lub sól opioidu (b) zmieszanie granulek zawierających hydroksyalkilocelulozę z co najmniej jednym alkoholem alifatycznym C12-C36 i (c) ewentualnie, tabletkowanie i kształtowanie granulek. Korzystnie, granulki wytwarza się przez granulację na mokro hydroksyalkilocelulozy/opioidu z wodą. W szczególnie korzystnym wykonaniu sposobu w etapie granulacji na mokro wodę dodaje się w iloś ci, korzystnie, wynoszącej od 1,5 do 5 razy tyle, co sucha masa opioidu, korzystniej, od 1,75 do 3,5 raza tyle.

W jeszcze innych alternatywnych wykonaniach wraz ze skł adnikiem czynnym dodaje się ś rodek sferonizujący dla wytworzenia sferoid. Korzystna jest celuloza mikrokrystaliczna. Korzystną celulozę mikrokrystaliczną stanowi na przykład substancja sprzedawana pod nazwą Avicel PH 101 (nazwa handlowa, FMC Corporation). W tych wykonaniach oprócz składnika czynnego i środka sferonizującego, sferoidy mogą również zawierać substancję wiążącą. Korzystne substancje wiążące, takie jak rozpuszczalne w wodzie polimery o małej lepkości, są znane specjalistom. Korzystne są jednak rozpuszczalne w wodzie hydroksyalkilocelulozy alkili niższych, takie jak hydroksypropyloceluloza. Oprócz (lub zamiast) tego sferoidy mogą zawierać polimer nierozpuszczalny w wodzie, korzystnie, polimer akrylowy, kopolimer akrylowy, taki jak kopolimer kwasu metakrylowego-akrylanu etylowego, lub etylocelulozę. W tych wykonaniach powłoka o przedłużonym uwalnianiu będzie zwykle zawierać substancję hydrofobową taką jak (a) wosk, sam lub wraz z alkoholem tłuszczowym lub (b) szelak lub zeinę.

Macierz wytworzona metodą przecierania na drodze stapiania

Macierze o przedłużonym uwalnianiu można również wytwarzać poprzez granulację lub przecieranie na drodze stapiania. Ogólnie, techniki granulacji na drodze stapiania obejmują stopienie substancji hydrofobowej, mającej w normalnych warunkach postać stałą, na przykład wosku, i dołączenie do niej sproszkowanego leku. W celu wytworzenia postaci dawkowej o przedłużonym uwalnianiu konieczne może być włączenie dodatkowej substancji hydrofobowej, na przykład etylocelulozy lub nierozpuszczalnego w wodzie polimeru akrylowego, do substancji hydrofobowej w postaci stopionego wosku. Przykłady preparatów o przedłużonym uwalnianiu wytworzonej poprzez granulację na drodze stapiania opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4861598, wydanym na nazwisko zgłaszającego niniejszy wynalazek; patent ten włącza się w całości do niniejszego opisu przez przywołanie.

Dodatkowa substancja hydrofobowa może stanowić jedną lub więcej nierozpuszczalnych w wodzie woskopodobnych substancji termoplastycznych, zmieszanych z jedną lub kilkoma woskopodobnymi substancjami termoplastycznymi, mniej hydrofobowymi niż jedna lub więcej nierozpuszczalnych w wodzie substancji woskopodobnych. W celu uzyskania stał ego uwalniania poszczególne substancje woskopodobne w preparacie powinny w zasadzie nie ulegać rozpadowi i nie rozpuszczać się w sokach żołądkowo-jelitowych w początkowej fazie uwalniania. Korzystne nierozpuszczalne w wodzie substancje woskopodobne mogą stanowić substancje o rozpuszczalności w wodzie poniżej około 1:5000 (wagowo).

Oprócz powyższych składników macierz o przedłużonym uwalnianiu może również zawierać korzystne ilości innych substancji, takich jak rozcieńczalniki, środki poślizgowe, wiążące, ułatwiające granulację, barwniki i środki zapachowe, znane ze stanu techniki. Ilość tych dodatkowych substancji powinna być dostateczna dla uzyskania korzystnego wpływu na preparat. Oprócz powyższych składPL 191 966 B1 ników macierz o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca wielocząstki wytworzone poprzez przecieranie na drodze stapiania, może również zawierać korzystne ilości innych substancji, takich jak rozcieńczalniki, środki poślizgowe, wiążące, ułatwiające granulację, barwniki i środki zapachowe, znane ze stanu techniki, w ilości do około 50% wagowo cząstek, jeżeli jest to korzystne.

Konkretne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i zaróbek, które można stosować do wytwarzania doustnych postaci dawkowych, opisano w Handbook of Pharmaceutical Excipients, Amerykańskie Towarzystwo Farmaceutyczne (1986); publikację tę włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.

Wielocząstki wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania

Wytwarzanie korzystnej macierzy poprzez przecieranie na drodze stapiania według niniejszego wynalazku może na przykład obejmować etapy mieszania opioidowego środka przeciwbólowego wraz z co najmniej jedną substancją hydrofobową i, korzystnie, dodatkową substancją hydrofobową, do wytworzenia homogennej mieszaniny. Homogenną mieszaninę ogrzewa się następnie do temperatury wystarczającej co najmniej do zmiękczenia mieszaniny w sposób umożliwiający jej przecieranie. Powstałą homogenną mieszaninę przeciera się następnie, tworząc nitki. Produkt przecierania, korzystnie, chłodzi się i tnie na wielocząstki dowolnymi sposobami znanymi ze stanu techniki. Nitki chłodzi się i tnie na wielocząstki. Wielocząstki dzieli się następnie na dawki jednostkowe. Średnica produktu przecierania wynosi, korzystnie, od około 0,1 do około 5 mm; produkt ten zapewnia przedłużone uwalnianie środka terapeutycznie czynnego przez czas od około 8 do około 24 godzin.

Inny sposób wytwarzania produktów przecierania na drodze stapiania według niniejszego wynalazku obejmuje bezpośrednie odmierzenie do aparatu do przecierania substancji hydrofobowej, środka terapeutycznie czynnego i ewentualnie substancji wiążącej, ogrzanie homogennej mieszaniny, przecieranie homogennej mieszaniny z wytworzeniem nitek, chłodzenie nitek zawierających homogenną mieszaninę; cięcie nitek na cząstki o wielkości od około 0,1 mm do około 12 mm i dzielenie tych cząstek na dawki jednostkowe. W tym aspekcie niniejszego wynalazku prowadzi się względnie ciągły proces wytwarzania. Średnicę otworu przecierającego, czyli wylotowego, można modyfikować, zmieniając grubość przetartych nitek. Ponadto, część wylotowa aparatu do przecierania nie musi być okrągła: może być podłużna, prostokątna itp. Nitki wychodzące z aparatu można redukować do cząstek za pomocą krajaka cieplnego, gilotyny itp.

Układ wielocząstkowy, wytworzony metodą przecierania na drodze stapiania, może mieć postać granulek, sferoid, peletek, w zależności od otworu wylotowego aparatu do przecierania. Dla celów niniejszego wynalazku, terminy wielocząstka/wielocząstki wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania, układ/układy wielocząstek wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania i cząstki wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania odnoszą się do wielu jednostek, korzystnie, w zakresie podobnej wielkości i/lub kształtu i zawierających jeden lub więcej składników czynnych i jedną lub więcej zaróbek, korzystnie, włączając w to opisaną substancję hydrofobową. W tym względzie wielocząstki wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania będą w zakresie od około 0,1 do około 12 mm długości i będą miały średnicę od około 0,1 mm do około 5 mm. Ponadto należy rozumieć, że wielocząstki wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania mogą mieć dowolny kształt geometryczny w obrębie zakresu wielkości. Zamiast tego, produkt przecierania można po prostu ciąć na korzystną długość i dzielić na dawki jednostkowe środka terapeutycznie czynnego, bez konieczności przeprowadzania etapu sferonizacji.

W jednym z korzystnych wykonań doustne postacie dawkowe wytwarza się tak, aby zawierały skuteczną ilość wielocząstek, wytworzonych metodą przecierania na drodze stapiania, w kapsułce. Na przykład wiele wielocząstek, wytworzonych metodą przecierania na drodze stapiania, można umieszczać w kapsułce żelatynowej w ilości wystarczającej do zapewnienia skutecznej dawki o przedłużonym uwalnianiu po przyjęciu doustnym i kontakcie z sokiem żołądkowym.

W innym korzystnym wykonaniu, korzystną ilość wielocząstkowego produktu przecierania prasuje się do tabletki doustnej konwencjonalną aparaturą do tabletkowania z zastosowaniem konwencjonalnych sposobów. Sposoby i kompozycje do wytwarzania tabletek (prasowanych i odlewanych), kapsułek (żelatynowych twardych i miękkich) i pigułek opisano także w Remington's Pharmaceutical Sciences (red. Arthur Osol), 1553-1593 (1980), który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie. W jeszcze innym korzystnym wykonaniu produkt przecierania kształtuje się w tabletki tak, jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4957681 (Klimesch i wsp.), jak to opisano szczegółowo powyżej; patent ten włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.

PL 191 966 B1

Ewentualnie wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania układy wielocząstek lub tabletki można powlekać, lub można nakładać kolejną powłokę na kapsułki żelatynowe, stosując powłokę o przedłużonym uwalnianiu taką, jak powłoki o przedłużonym uwalnianiu opisane powyżej. Takie powłoki korzystnie zawierają substancję hydrofobowej w ilości dostatecznej dla uzyskania poziomu przyrostu masy o około 2-30%, jakkolwiek dodatkowa powłoka może być większa, w zależności m.in. od właściwości fizycznych konkretnego zastosowanego opioidowego środka przeciwbólowego i pożądanej prędkości uwalniania.

Postacie dawek jednostkowych, wytworzone metodą przecierania na drodze stapiania, według niniejszego wynalazku, mogą ponadto zawierać połączenia wielocząstek, wytworzonych metodą przecierania na drodze stapiania, zawierających jeden lub więcej wyżej opisanych środków terapeutycznie czynnych, przed zamknięciem w kapsułki. Ponadto, postacie dawek jednostkowych mogą również zawierać pewną ilość środka terapeutycznie czynnego o natychmiastowym uwalnianiu w celu zapewnienia szybkiego efektu terapeutycznego. Środek terapeutycznie czynny o natychmiastowym uwalnianiu można na przykład włączać jako oddzielne peletki do wnętrza kapsułki żelatynowej, lub można go nakładać na powierzchni wielocząstek po wytworzeniu postaci dawkowej (na przykład powłoki o kontrolowanym uwalnianiu lub opartej na macierzy). Postacie dawek jednostkowych według niniejszego wynalazku mogą również zawierać połączenie kuleczek o kontrolowanym uwalnianiu i wielocząstek macierzowych dla osiągnięcia korzystnego działania.

Preparaty o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku, korzystnie, powoli uwalniają środek terapeutycznie czynny, na przykład po przyjęciu doustnym i ekspozycji na działanie soku żołądkowego, a następnie soków jelitowych. Profil przedłużonego uwalniania preparatów, wytworzonych metodą przecierania na drodze stapiania, według niniejszego wynalazku można zmieniać poprzez na przykład zmianę ilości środka opóźniającego, to znaczy substancji hydrofobowej, zmianę ilości plastyfikatora w stosunku do ilości substancji hydrofobowej, dodanie dodatkowych składników lub zaróbek, zmianę sposobu wytwarzania itd.

W innych wykonaniach wynalazku, substancję wytworzoną metodą przecierania na drodze stapiania wytwarza się bez dołączania środka terapeutycznie czynnego, który dodaje się do produktu przecierania później. W takich preparatach typowo znajdować się będzie środek terapeutycznie czynny zmieszany z przetartą substancją macierzową; mieszaninę tę będzie się następnie tabletkować w celu wytworzenia preparatu o powolnym uwalnianiu. Preparaty takie mogą być korzystne na przykład w takich przypadkach, gdy środek terapeutycznie czynny, obecny w preparacie, jest wrażliwy na temperaturę niezbędną do zmiękczenia substancji hydrofobowej i/lub substancji opóźniającej.

Szczegółowy opis korzystnych wykonań

Poniższe przykłady ilustrują różne aspekty niniejszego wynalazku. Nie mają one na celu jakiegokolwiek ograniczenia zakresu zastrzeżeń.

P r z y k ł a d y 1-2

Ocena połączenia morfiny i nabumetonu (przykład 1) i morfiny i meloksykamu (przykład 2)

W przykładach 1-2 badano synergizm inhibitora COX-2 i opiatu poprzez badanie nabumetonu (przykład 1) i meloksykamu (przykład podwójny) w fenylochinonowym (PPQ) teście rozciągania (wykręcania).

Nabumeton nie jest sam w sobie COX-2-wybiórczy, lecz jest tutaj oceniany, ponieważ jego zastosowaniu towarzyszy skrajnie niski poziom wywoływania owrzodzeń. Nabumeton jest lekiem prekursorowym, z którego powstaje rzeczywisty inhibitor COX-2 -kwas 6-metoksy-2-naftylooctowy (6-MNA) (por. tabela I). Mały potencjał wywoływania owrzodzeń nabumetonu jest być może spowodowany zależnym od pH tworzeniem się 6-MNA. Nie dochodzi do niego przy niskim pH, takim jak na przykład pH śluzówki żołądka. Tak więc wybiórczość względem COX-2 wydaje się jedynie czynnościowa. W badaniach klinicznych stwierdzono, że nabumeton jest dość skuteczny i ma bardzo mały potencjał wywoływania owrzodzeń. W badaniu u pacjentów z zapaleniem kości i stawów porównywano nabumeton z diklofenakiem. Stwierdzono, że jest on równie skuteczny, jak diklofenak (jest on skrajnie słaby, i wymaga stosowania 1500 mg dziennie), jednakże u żadnego z 382 pacjentów leczonych nabumetonem nie wystąpiły toksyczne objawy ze strony przewodu pokarmowego (S.H. Roth i wsp., J. Rheumatol.

21: 1118, 1994). W doniesieniu na temat rocznej obserwacji pacjentów leczonych nabumetonem stwierdzono, że częstość występowania wrzodów wynosiła zaledwie 0,5% (PDR 1995, str. 2396).

Metody: Analizę izobolograficzną interakcji lekowych przeprowadzono u samców myszy ICR.

W czasie = 0 podawano doustnie meloksykam lub nabumeton lub zaróbkę. W czasie (T) = 9 minut podawano morfinę lub zaróbkę. W czasie T = 29 minut wstrzykiwano PPQ fenylo-p-benzylochinon),

PL 191 966 B1 mg/kg, dootrzewnowo. W T = 36 minut dla każdej myszy zliczano rozciągnięcia mięśni brzucha przez 1 minutę. W czasie T = 40 minut ponownie zliczano rozciągnięcia mięśni brzucha przez 1 minutę. Badano 6-8 myszy na dawkę.

Stężenie morfiny stosowane dla badania zależności reakcji od dawki wynosiło 0,5, 1, 2 i 5 mg/kg. Stężenie nabumetonu stosowane dla badania zależności reakcji od dawki wynosiło 20, 50, 100 i 300 mg/kg. Stężenie meloksykamu stosowane dla badania zależności reakcji od dawki wynosiło 1, 3, 10 i 50 mg/kg. % hamowanie w teście rozciągania PPQ (wykręcania ciała) obliczano w następujący sposób:

=1-{[całkowita liczba rozciągnięć przy dwóch zliczeniach z lekiem]/[całkowita liczba rozciągnięć przy dwóch zliczeniach z zaróbką]}x 100

ED50 (dawkę powodującą hamowanie o 50%) oznaczano metodą regresji nieliniowej. Przy podawaniu połączenia morfiny i meloksykamu lub nabumetonu, stosunek ustalano zawsze na, odpowiednio, 1:10 lub 1:1000. Dla badania połączeń stosowano następujące połączenia: morfina/nabumeton: 0,036/36, 0,072/72, 0,1/100 i 0,144/144 mg/kg; morfina/meloksykam 0,18/1,8, 0,36/3,6, 0,72/7,2, i 1,44/14,4 mg/kg. ED50 dla każdego leku w połączeniu oznaczano poprzez proste obliczenie ilości każdego z leków w połączeniu w dawce ED50 połączenia. Wyniki ED50 dla przykładu 1 (nabumeton) w porównaniu z morfiną przedstawiono poniżej:

nabumeton: ED50 morfiny = 1,86 mg/kg p.o. (przedział ufności 1,39-2,5)

ED50 nabumetonu 92,1 mg/kg p. o. (niewielka ekstrapolacja) przy połączeniu do badania zależnoś ci reakcji od dawki morfina:nabumeton 1:1000 ED50 morfiny = 0,06 (przedział ufności 0,02-0,17)

ED50 nabumetonu = 64, 5.

Jak to wynika z wyników ED50, nabumeton znamiennie zwiększa siłę działania morfiny. Jakkolwiek morfina nie wpłynęła na siłę działania nabumetonu w sposób statystycznie znamienny, przesunęła ona wyniki ED50 w stopniu sugerującym, że zwieszanie stosunku nabumetonu do morfiny może powodować synergizm dwukierunkowy. Biorąc pod uwagę ten wynik, połączenie ze znacznie silniejszym inhibitorem COX-2, takim jak celekoksib, zapewni statystycznie znamienny synergizm dwukierunkowy. W takim połączeniu ujawni się znamienne działanie opioidu, zwiększające skuteczność przeciwbólową celekoksibu.

Wyniki ED50 dla przykładu 2 (meloksykam) przedstawiono poniżej:

meloksykam: ED50 morfiny=1,86 mg/kg p.o.

ED50 meloksykamu 15,2 mg/kg p. o. (niewielka ekstrapolacja) przy połączeniu do badania zależ noś ci reakcji od dawki morfina:meloksykam 1:10

ED50 morfiny=0, 62 ED50 meloksykamu=6, 22

Jak to wynika z wyników ED50, meloksykam znamiennie zwiększa siłę działania morfiny, natomiast morfina nie wpływa na siłę działania meloksykamu. Morfina umożliwiła jednak uzyskanie większej skuteczności meloksykamu - hamowanie o 72% w porównaniu z 45%.

Dane uzyskane z przykładów 1-2 przedstawiono dalej na fig. 1, która stanowi wykres ukazujący procentowe hamowanie (ED50) w zależności od dawki (mg/kg). Fig.1 zawiera wykresy zależności reakcji od dawki dla nabumetonu, meloksykamu i morfiny, samych, i dla połączeń nabumeton+morfina i meloksykam+morfina. Jak widać z wyników przedstawionych na fig. 1, morfina nie spowodował a przesunięcia krzywej zależności reakcji od dawki dla nabumetonu ani meloksykamu. Jednakże zarówno nabumeton, jak i meloksykam, przesunęły krzywą zależności reakcji od dawki dla morfiny (co wskazano strzałkami).

Interakcję morfiny i flusolidu można wykazać izobolograficznie (zob. na przykład S. Loewe, Pharm. Rev. 9: 237 (1957), w odniesieniu do przygotowania i podstawy izobologramu; publikację włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie).

Figura 2 jest izobologramem dla nabumetonu w interakcji z morfiną (włączono 95% przedziały ufności). Linia przekątna łącząca wartości ED50 dla obu leków podana oddzielnie oznacza prostą addycyjność wpływu w różnym stosunku składników. Wartości ED50 spadające poniżej krzywej (pomiędzy linią a osiami) oznaczają superaddycyjność. Jak to widać z fig. 2, połączenie nabumetonu i morfiny wykazuje synergizm, co potwierdza stosunek połączenia tych leków, przedstawiony w tabeli II.

Figura 3 jest izobologramem dla meloksykamu w interakcji z morfiną (włączono 95% przedziały ufności). Jak to widać z fig. 3, połączenie meloksykamu i morfiny wykazuje synergizm, co potwierdza stosunek połączenia tych leków, przedstawiony w tabeli II.

PL 191 966 B1

Ze stanu techniki wiadomo, że dane dla myszy, jak to przedstawiono na izobologramie, można przenieść na inne gatunki, jeżeli znane są lub możliwe do oszacowania doustne skuteczne dawki przeciwbólowe dla poszczególnych składników. Tak więc specjalista zauważy, że ta podstawowa korelacja właściwości przeciwbólowych umożliwia oszacowanie zakresu skuteczności u człowieka.

Wniosek

Jakkolwiek wynalazek opisano i zilustrowano w odniesieniu do pewnych jego korzystnych wykonań, specjalista zauważy, że można dokonać oczywistych modyfikacji bez wychodzenia poza zakres niniejszego wynalazku. Na przykład skuteczne dawki i swoiste reakcje farmakologiczne mogą zmieniać się w zależności od stosunku konkretnych zastosowanych opioidów do konkretnych inhibitorów COX-2, jak również w zależności od preparatu i sposobu podawania. Uważa się, że takie odmiany są objęte zakresem załączonych zastrzeżeń.

Claims

1. Farmaceutyczna postać jednostkowego dawkowania, znamienna tym, że zawiera przeciwbólowe połączenie (a) co najmniej jednego inhibitora COX-2 i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, i (b) oksykodon lub morfinę i/lub co najmniej jedną jej farmaceutycznie akceptowalną sól, przy czym inhibitor COX-2 posiada 9-krotnie większą specyficzność wobec COX-2 niż COX-1, albo in vivo (określone przez pomiar ED50) i/lub in vitro (określone przez pomiar IC50).

2. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że połączenie składa się zasadniczo z co najmniej jednego inhibitora COX-2 i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, i (b) oksykodonu lub morfiny i/lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli.

3. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że oksykodon lub morfina i/lub co najmniej jedna jej farmaceutycznie akceptowalna sól są w postaci odpowiedniej do podawania doustnie, przez wszczep, pozajelitowo, podjęzykowo, doodbytniczo, miejscowo lub przez inhalację.

4. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest w formie tabletki, wielocząsteczkowego preparatu do podawania ustnego, roztworu, zawiesiny lub eliksiru do podawania ustnego; preparatu do wstrzyknięć, urządzenia do wszczepiania, preparatu miejscowego, czopku, tabletki podjęzykowej lub preparatu do inhalacji.

5. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stanowi stałą doustną postać dawkowania wytworzoną w postaci tabletki lub kapsułki.

6. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitor COX-2 dobiera się z grupy obejmującej celekoksib, 5-bromo-2-(4-fluorofenylo)-3-[4-(metylosulfonylo) fenylo] tiofen, flosulid, meloksykam, rofekoksyb, kwas 6-metoksy-2-naftylooctowy, nabumeton, nimesulid, N-[2-(cykloheksyloksy)-4-nitrofenylo]metanosulfonamid, 1-fluoro-4-[2-4-[(metylosulfonylo)fenylo]-1-cyklopenten-1-ylo]benzen, 5-(4-fluorofenylo)-1-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1H-pirazol, N-[3-(formyloamino)-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo]metanosulfonamid, ich mieszaniny, i farmaceutycznie akceptowalne sole.

7. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitor COX-2 dobiera się z grupy obejmującej celekoksib, flosulid, meloksykam, nabumeton, nimesulid, N-[3-(formyloamino)-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo]metanosulfonamid, rofekoksib, oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

8. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 5, znamienna tym, że stała postać do podawania ustnego obejmuje nośnik do równomiernego uwalniania.

9. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 8, znamienna tym, że obejmuje od 2,5 mg do 800 mg oksykodonu lub morfiny i/lub równoważnikowej ilości co najmniej jednej ich farmaceutycznie akceptowalnej soli, w postaci dawkowania doustnego do równomiernego uwalniania składnika.

10. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 9, znamienna tym, że obejmuje od 40 mg oksykodonu lub równoważnikowej ilości co najmniej jednej jego farmaceutycznie akceptowalnej soli i 4 mg nimesulidu, w postaci dawkowania doustnego.

11. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitorem COX-2 jest rofekoksyb i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

PL 191 966 B1

12. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitorem COX-2 jest celekoksyb i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

13. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitorem COX-2 jest meloksykam i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

14. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitorem COX-2 jest mimesulid i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

15. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitorem COX-2 jest nabumeton i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

16. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitorem COX-2 jest 5-(4-fluorofenylo)-1-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1H-pirazol, i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

17. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że inhibitorem COX-2 jest N-[3-(formyloamino)-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo]metanosulfonamid i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

18. Zastosowanie inhibitora COX-2, oksykodonu lub morfiny i/lub co najmniej jednej farmaceutycznie akceptowalnej ich soli, do wytwarzania farmaceutycznej postaci jednostkowego dawkowania do leczenia bólu, obejmującej przeciwbólowe połączenie, które obejmuje co najmniej jeden inhibitor COX-2 i/lub co najmniej jedną jego farmaceutycznie akceptowalną sól, i oksykodon lub morfinę i/lub co najmniej jedną ich farmaceutycznie akceptowalną sól, gdzie inhibitor COX-2 posiada 9-krotnie większą specyficzność wobec COX-2 niż COX-1, in vivo (określone przez pomiar ED50) i/lub in vitro (określone przez pomiar IC50).

19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że przeciwbólowe połączenie składa się zasadniczo z co najmniej jednego inhibitora COX-2 i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli, i (b) oksykodonu lub morfiny i/lub co najmniej jednej ich farmaceutycznie akceptowalnej soli.

20. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że stała postać do podawania ustnego obejmuje nośnik do równomiernego uwalniania.

21. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 20, znamienne tym, że farmaceutyczny preparat ma postać podawania doustnego.

22. Zastosowanie postaci farmaceutycznego dawkowania według zastrz. 18 albo 20, do wytwarzania postaci farmaceutycznego jednostkowego dawkowania przeznaczonej do skutecznego leczenia bólu u człowieka.

23. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że inhibitorem COX-2 jest rofekoksyb i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

24. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że inhibitorem COX-2 jest celekoksyb i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

25. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że inhibitorem COX-2 jest meloksykam i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

26. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że inhibitorem COX-2 jest nimesulid i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

27. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że inhibitorem COX-2 jest nabumeton i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

28. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że inhibitorem COX-2 jest 5-(4-fluorofenylo)-1-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-trifluorometylo-1H-pirazol, i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.

29. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że inhibitorem COX-2 jest jest N-[3-(formyloamino)-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo]metanosulfonamid i/lub co najmniej jedna jego farmaceutycznie akceptowalna sól.