KR100444195B1 - 시너지 효과를 위한 오피오이드 진통제와싸이클로옥시게나아제-2 저해제의 진통제 조합 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 COX-2 저해제와 함께 오피오이드 진통제를 조합하여 사용하는 것에 관한 것이다.
Description
현재까지 진통 효과가 뛰어나면서도 바람직하지 않은 효과가 일어날 가능성이 적은 진통제에 대한 필요성이 계속 되어왔다. 이부프로펜, 케토프로펜 및 디클로페낙등과 같은 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 소염작용을 하며, 프로스타그란딘이나 다른 염증 매개체의 방출과 관련된 통증 치료에 효과적이다. 예컨대 디클로페낙은 진통제와 소염제로서 아주 효과적인 것으로 알려져 왔다. 미국에서 디클로페낙은 류마티스성 관절염, 골관절염 및 강직성 척추염의 장기 대증치료제로서 인정되고 있다. 그것은 또한 급성 골격근육 손상, 급성 어깨통, 수술후 통증 및 월경곤란증의 단기 치료에도 유용한 것으로 알려져 있다. 그러나 디클로페낙과 같은NSAID는 약제 투여 중지를 요하는 약 20%의 환자에 대해 부작용을 일으킨다. 예컨대 부작용은 위장관 출혈과 간효소의 비정상적인 증가 등을 포함한다.
오피오이드는 주로 중추신경에 작용하는 진통제로서 사용되며, 오피움 또는성질에 있어 모르핀과 유사한(morphin-like) 일군의 천연 및 합성 약제이다(Gilmann et al., 1980, GOODMAN AND GILMAN'S. THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Chapter 24:494-534, Pub. Pergamon Press). 오피오이드는 모르핀과 반합성 코데인 유도체(메틸모르핀) 및 하이드로코돈(디하이드로코데이논) 등의 모르핀 유사 동족체를 포함한다. 모르핀 및 관련 오피오이드는 δ와 κ오피오이드 수용체에 친화성을 보일 뿐만 아니라 중추신경계나 중추신경계(뇌와 척수와 관련된) μ오피오이드 수용체에서 활성이 있어 진통, 졸음, 기분 전환 및 정신 혼탁 등과 같은 효과를 보인다. 모르핀 관련 오피오이드는 또한 강력한 진통 효과 뿐만 아니라 많은 바람직하지 않은 효과, 예컨대 호흡 억제, 구역질, 구토, 현기증, 정신 혼탁, 불쾌감, 소양증 및 변비를 일으키며 담도압, 요로 정체 및 저혈압 증세를 악화시킨다. 오피오이드 약제에 대한 내성, 약품 의존성의 위험 및 약제 남용 등은 또다른 형태의 바람직하지 않은 효과이다.
기본형의 오피오이드 진통제인 모르핀은 즉방성 경구 제제를 포함하는 많은 제형이 있으며, 최근에는 12 시간 조절 방출 제형의 형태로 제조되고 있다(예컨대, MS Contin 정제, 퍼듀 프리데릭사에서 구입가능). 다른 오피오이드 진통제는 하이드로모르폰(예컨대, Dilaudid, 크놀 파마수티컬사에서 구입가능) 같은 즉방성 경구 제제가 있다. 보다 최근에는 또다른 조절 방출 오피오이드 진통제인옥시코돈(OxyContin, 퍼듀 파마에서 구입가능)이 있다. 물론, 전세계에 걸쳐 상업적으로 구입가능한 즉방성 및 서방성 오피오이드의 다른 많은 경구형 제재들이 있다.
NSAID 및 진통제의 총 사용량은 줄이고 진통작용에서는 상승 효과를 얻기 위한 방법으로 NSAID 및 아세틸살리실릭 산 또는 아세트아미노펜 같은 진통제를 조합하는 방법이 선행 간행물 등에 게재되어 있다. 예컨대, 1986년 2월 11일에 베이커등에 특허 허여된 미합중국 특허 제4,569,937호에서는 옥시코돈 대 이부프로펜을 1:6에서 1:400의 비율로 조합하는 것을 게재하고 있다. 1987년 9월 1일에 보스 등에 특허 허여된 미합중국 특허 제4,690,927호에서는 NSAID인 디클로페낙 대 코데인을 약 1:1에서 3:1의 중량 비율로 조합하는 것을 게재하고 있다. 1993년 3월 2일에 리스 등에게 특허 허여된 미합중국 특허 제5,190,947호에서는 디클로페낙-코데인 염([2-[2,6-디클로로페닐)-아미노]-페닐]-아세트산)을 게재하고 있다. 1989년 7월 4일 엘거 등에게 특허 허여된 미합중국 특허 제4,844,907호에서는 분리된 층에서 마약성 진통상(analgesic phase) 및 NSAID상을 조합한 다단계 정제를 게재하고 있다. 1986년 5월 6일 아놀드 등에게 특허 허여된 미합중국 특허 제4,587,252호에서는 하이드로코돈과 이부프로펜의 조합을 사용하여 통증을 치유하는 방법을 게재하고 있다.
비스테로이드성 소염제는 소염, 진통 및 해열 작용을 하며 싸이클로옥시게나제 혹은 프로스타그란딘 G/H 생성효소(synthase)로도 알려진 효소를 억제함으로써 호르몬 유도 자궁 수축과 일정한 타입의 암 성장을 억제한다.
지방산 싸이클로옥시게나아제(COX)는 프로스타그란딘, 트롬복산, 다양한 아라키돈산 및 고급 불포화 지방산에서 유도된 생물학적으로 활성이 있는 수산화된 대사물의 공급원으로서 알려져 있다. 1960년대 말 최초로, 사무엘슨, 버그스트롬 및 그들의 동료는 싸이클로옥시게나아제의 생물학적인 활성과 그들의 생성물의 구조를 밝혀내었다. 1960년대 말에서 1970년대 초에 베인은 아스피린 및 다른 NSAID가 싸이클로옥시게나아제를 억제함으로써 주요 생물학적인 활성을 보이는 것을 발견하였다. COX는 직접 PGG 및 PGH 생성에 책임이 있고, 이들은 PGD, PGE, PGF, PGI 및 TXA 합성의 중간체의 역할을 한다. 1970년대 말에서 1980년대 초에는 많은 호르몬과 다른 생물학적으로 활성인 있는 물질이 COX의 세포 활성을 조절할 수 있음이 알려졌다. 초기에는 COX 유도가 단순히 COX의 산화적 불활성화의 결과이며, 아주 소량의 기질의 교체 후에 발생한다고 추정하였다. 산소 분자가 효소의 기질에 끼어들어, 산소가 빠르게 효소를 분해하는 이러한 현상은 효소사이에 공통적이다. 그러한 효소는 종종 자살 효소로서 언급되기도 한다. 몇 초안에 이루어지는 싸이클로옥시게나아제의 불활성화에 대한 반응으로 효소의 메신저는 전사되고, 효소가 빠르게 유도되어 촉매작용 때문에 생긴 손실을 회복한다. 몇몇 연구 그룹들은 싸이클로옥시게나아제가 손실된 효소를 회복하는데 필요한 양 이상으로 유도되는 것을 주목하였다. 클론화된 COX-1 효소로 되는 올리고뉴클레오타이드를 사용하여, 두 번째 밴드를 노던 블랏(northern blot)으로 동정하였다. 이 유전자는 클론화된 후 COX-2 효소로서 동정되었으며, 기초 조건하에서는 많은 세포에는 없지만 몇몇 싸이토카인 및 신경전달물질에 의해 빠르게 유도되는 것이 발견되었다. 이 효소의 발현은 활성화된 세포에서 사전 관찰되는 과량의 COX(previously-observed excess COX)와 상당히 관련이 있다. COX-1의 유전자는 22 kb, 메시지 크기는 2.8 kb이고, COX-2의 유전자는 8.3 kb이고, 메시지 사이즈는 4.1 kb로서 COX-1과 COX-2는 서로 다른 특징이 있다. COX-1 프로모터가 전사 인자 결합 부위를 가지고 있지 않는 반면, COX-2 프로모터는 NF-κB, AP-2, NF-IL-6 및 글루코코르티코이드의 결합 부위를 가지고 있다(H.R.Herschman. Cans. Metas. Rev. 13:256, 1994). 효소들의 활성 부위는 몇가지 차이점이 있다. 아스피린은 COX-1의 싸이클로옥시게나아제 활성을 억제시키나 과산화효소의 활성은 억제시키지 못한다. 또한 아스피린은 싸이클로옥시게나아제로부터 15-리폭시게나제(lipoxygenase)로 COX-2를 전환시킨다(E.A.Meade et al, J. Biol.Chem. 268:6610, 1993).
COX-1은 많은 세포에 있어서 프로스타그란딘의 내인성 기초 방출에 관련이 있고, 위장관과 신장의 혈류 유지를 포함하는 프로스타그란딘의 생리적인 기능에 중요하다고 제안되고 있다. COX-1의 저해제는 혈소판 응고 저해 및 궤양 형성 및 출혈 가능성을 가진 위장관 독성을 포함하는 수많은 부작용을 유발시킨다. 위장관 독성은 위 점막층을 보호하는(cytoprotective) 프로스타그란딘의 생합성을 감소시켜 유발되는 것으로 생각된다.
부작용이 높은 빈도로 발생하는 것은 역사적으로 통상의 싸이클로옥시게나아제 저해제의 만성적인 사용과 관련이 있으며, COX 저해제는 보통 COX-1 혹은 COX-2에 비슷한 효과가 있거나, COX-1에만 선택적으로 효과가 있다. 신장 독성이 발생하면, 환자들에게는 보통 신부전이 나타난다(D.Kleinknecht, Sem. Nephrol. 15: 228,1995). 가장 널리 퍼져있으며, 치명적인 독성은 위장관에서 나타난다. 피록시캄과 같은 상대적으로 독성이 없는 약제 조차도 환자의 약 4%가 조대 출혈과 궤양 형성을 경험한다(M.J.S. Langman et al, Lancet 343: 1075, 1994). 미국에서는 류마티스성 관절염이 있는 약 2천명의 환자와 골관절염이 있는 약 2만명의 환자가 매년 COX 저해제의 사용과 관련된 위장관 부작용 때문에 죽는다고 알려져 있다. 영국에서는 매년 4천명의 위궤양 관련 사망의 약 30 %가 COX 저해제 때문인 것으로 알려져 있다(Scrip 2162, p.17). COX 저해제는 상피성 점액 생산과 신장 혈류에 관계하는 항상성(homeostatic) 있는 프로스타그란딘의 합성을 저해하기 때문에 위장관 및 신장 독성을 유발시킨다.
싸이클로옥시게나아제 제 2형인 COX-2는 미토겐, 엔도톡신, 호르몬, 싸이토카인 및 성장 인자 등과 같은 많은 물질에 의해 쉽고 빠르게 유도된다.
COX-2는 주로 프로스타그란딘의 병리적인 효과에 책임이 있고, 소염제, 호르몬, 성장 인자 및 싸이토카인과 같은 물질에 반응하여 COX-2의 빠른 유도가 일어날 때 발생한다. 따라서 COX-2의 선택적인 저해제는 통상의 비스테로이드성 소염제(NSAID)와 유사하게 소염, 해열 및 진통의 성질을 가질 수 있다. 또한 COX-2 저해제는 호르몬 유도 자궁 수축을 억제할 수 있고, 강력한 항암효과를 가질 수 있다. COX-2 저해제는 기전에 기초한(mechanism-based) 몇몇 부작용을 덜 유도하는 장점이 있다. 더욱이 COX-2 저해제는 위장관 독성 감소, 신장의 부작용 감소, 출혈 시간 감소 및 아스피린 민감성 천식에 있어서 천식유도 감소등의 효과가 있는 것으로 생각된다.
따라서 COX-1에 비해 높은 COX-2 특이성을 가진 화합물은 통상의 NSAID에 있어서 대체물로서 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 위궤양, 장염, 국부 소장염, 대장염, 게실증 및 반복성 위장관 손상 및; G2 출혈, 빈혈을 포함하는 응고 장애, 저프로트롬빈증, 혈우병 또는 다른 출혈 문제 및; 수술 진행 중이거나 항응고제를 복용하는 환자, 신장염이 있는 환자와 같이 NSAID 사용이 금지된 환자의 경우에 특히 유용하다.
일단 COX-2가 아니라 COX-1이 위장관 상피성 프로스타그란딘 생산, 신장 스로스타그란딘 합성의 주요 공헌자로 관계가 있음이 분명해졌기 때문에 선택적인 COX-2 저해제를 찾기 위한 노력이 부단히 계속되어 왔다. 그 결과 위장관 독성이 없거나 미약하고 COX-2에 대해 선택적으로 작용하는 님술리드(nimesulide)와 Dup-697을 포함하는 몇몇 COX 저해제가 개발되었다.
블랙 등에게 특허 허여된 미합중국 특허 제5,409,944호에서는 통증, 열병, 염증, 관절염, 암 및 다른 질병 처리에 사용되는 신규한 알칸-술폰아미도인다논 유도체를 게재하고 있다. 동시에 싸이클로옥시게나아제-2-매개 질병을 치료하기 위한 조성물도 논의되어 있다. 조성물은 아세트아미노펜이나 페나세틴을 포함하는 통증 경감제; 카페인을 포함하는 강화제(potentiator); H2-길항물질, 알루미늄 혹은 마그네슘 하이드록사이드, 시메티콘(simethicone), 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 수도페드린(pseudophedrine), 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 실로네타졸린(xylonetazoline), 프로필헥세드린, 또는 레보-데족시 에페드린(levo-desoxy ephedrine)을 포함하는 충혈완화제: 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카베타펜탄 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제 및/또는 진정작용이 있거나/또는 없는 항히스타민제; 등과 함께 신규한 알칸-술폰아미도인다논 유도체를 게재하고 있다. 한편 블랙 등은 두 종류의 오피오이드 진통제(코데인과 하이드로코돈)를 진해제로서 사용할 수 있음을 언급하였으나, COX-2 저해제를 오피오이드 진통제와 함께 사용하여 진통 효과를 보여줄 수 있음을 제안하지는 않았다.
본 발명의 목적은 오피오이드 진통제의 플라즈마 농도를 감소시키면서도 유효한 통증 치료 효과를 나타내는 약학 제형과 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 오피오이드 진통제로 통증이 있는 환자를 장기간 효과적으로 치료하면서도 동시에 오피오이드를 장기간 복용시 환자들이 겪을 수 있는 부작용, 의존성, 내성을 감소시키는 약학 제형과 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 COX-2 저해제의 진통 효과를 증대시키므로써 환자의 통증을 효과적으로 치료할 수 있는 약학 제형과 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 COX-2 저해제를 오피오이드 진통제와 함께 투여함으로써 놀라만한 상승효과를 보여준다.
본 발명은 오피오이드 진통제와 함께 COX-2 저해제를 포함하는 통증치료용 약학 조성물과 부분적으로 관련이 있다. 오피오이드 진통제와 COX-2 저해제는 경구, 삽입, 비경구, 혀밑, 직장, 흡입 및 경피적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에서 COX-2 저해제를 아래에서 설명하는 바와 같이 오피오이드 진통제와는 별도로 투여할 수도 있다.
본 발명은 오피오이드 진통제나 COX-2 저해제(분명한 일방향 시너지;apparent one-way synergy)의 사용량 또는 두 약제 모두(양방향 시너지; two-way synergy)의 사용량을 단독의 약제만을 사용하였을 때 정상적으로 요구되는 사용량보다 낮출 수 있다. 더 작은 양의 약제를 사용함으로써 환자에 있어 유효한 통증관리와 관련한 부작용을 상당히 감소시킬 수 있다.
보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 진통제와 함께 치료효과를 나타내기에 충분한 양의 COX-2 저해제를 조합하여 상승작용을 유도하였으며, 진통효과는 적어도 오피오이드 진통제만을 사용하였을 때 보다 적어도 5배(바람직하게는 적어도 10배) 이상을 얻을 수 있다. 단, 진해제인 하이드로코돈이나 코데인과 함께 COX-2 저해제를 조합한 경우는 그러한 효과가 없었다. 또 다른 실시예에서 두 약제의 조합시 오피오이드 진통제만을 단독으로 사용했을 때 보다도 약 30∼40배 까지 진통효과가 컸다. 그러한 실시예에서 두 약제의 조합은 분명한 일방향 시너지 효과를 보여주었으며, 이는 COX-2 저해제가 오피오이드 진통제의 효과를 상승작용으로 증대시키지만 오피오이드 진통제는 COX-2 저해제의 효과를 크게 상승시키지는 못함을 의미한다. 또 다른 실시예에서 조합은 하나의 제형으로 투여되었다. 다른 실시예에서 조합은 각각 별도로, 바람직하게는 동시에 투여되었다. 보다 바람직한 실시예에서, 상승작용은 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 사이에 존재하는 것이므로, 만일 COX-2 저해제를 빼고 투여한 경우 오피오이드 진통제는 준치료적(subtherapeutic) 효과만을 보였다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 진통제의 진통 효과를 증대시키기 위해 COX-2 저해제와 함께 통증치료에 유효할 정도의 오피오이드 진통제로 이루어진 제약 조성물로 만들어졌다.
비록 본 발명의 어떤 실시예에서 분명한 일방향 시너지가 있는 오피오이드 진통제와 COX-2 저해제의 조합을 유도하였더라도, 실제로는 이러한 조합은 COX-2 저해제가 오피오이드 진통제의 효과를 증대시키고, 오피오이드 진통제는 COX-2 저해제의 효과를 증대시키는 양방향 시너지를 보일 것으로 생각된다. 본 발명의 다른 실시예에서는 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제의 조합에서 각 약제의 사용량이 두 약제 사이의 상승작용 때문에 감소되고, 조합약제로부터 유도된 진통효과가 놀랄만큼 증대되었다. 양방향 시너지가 COX-2 저해제에 대한 오피오이드 진통제의 역가 비율 때문에 항상 쉽게 분명하게 보여지는 것은 아니다. 이는 오피오이드가 훨씬 더 큰 진통 효과를 보이기 때문이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 치료 효과가 있을 정도의 양을 가진 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타진(clonitazene), 코데인,싸이클라조신(cyclazocine),데조모르핀(desomorphine),덱스트로모르아미드(dextromoramide),데조신(dezocine),디암프로미드(diampromide),디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol),디메펩타놀(dimepheptanol),디메틸티암부텐(dimethylthiambutene) 디옥사페틸부티레이트(dioxaphetylbutyrate),디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine),에토헵타진(ethoheptazine),에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene),에틸모르핀(ethylmorphine),에토니타진 펜타닐(etonitazene fentanyl), 헤로인(heroin),하이드로모르폰(hydromorphone),하이드록시페티딘(hydroxypethidine),이소메타돈(isomethadone),케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르파놀(levorphanol),레보펜아실모르판(levophenacylmorphan),로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone),메토폰(metopon),모르핀,마이로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone),오피움(opium),옥시코돈(oxycodone),옥시모르폰(oxymorphone), 파파베fp툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propeptazine), 프로메돌(promedol),프로페리딘(properidine),프로피람(propiram),프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그들의 염, 그들의 착화합물 및; μ-작동제/길항제와 혼합된 혼합물, μ-길항제와 조합된 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 치료적 혹은 준치료적으로 유효한 양의 오피오이드 진통제와 치료 효과를 나타내기에 충분한 정도의 양을 지닌 COX-2 저해제를 포함하는 약학 제형이다. 바람직한 실시예에서, 오피오이드 진통제는 μ혹은 κ오피오이드 촉진제이다. 또다른 실시예에서, 본 발명은 치료 효과가 있을 정도의 양을 가진 모르핀, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰과 그들의 염 및 그들의 혼합물등으로 구성된 군으로부터 선택된 치료적 혹은 준치료적으로 유효한양의 오피오이드 진통제와 치료 효과를 나타내기에 충분한 정도의 양을 지닌 COX-2 저해제를 포함하는 약학 제형이 만들어졌다.
다른 실시예에서, 본 발명은 만일 COX-2 저해제없이 투여할 경우의 코데인과 함께 치료 효과를 나타내기에 충분한 정도의 양을 가진 COX-2 저해제를 포함하는 약학 제형이 만들어졌다. 코데인의 바람직한 양은 약 30∼400mg이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 만일 COX-2 저해제 없이 투여할 경우의 하이드로코돈과 함께 치료 효과를 나타내기에 충분한 정도의 양을 가진 COX-2 저해제를 포함하는 약학 제형이 만들어졌다. 하이드로코돈의 바람직한 양은 약 5∼2000mg, 적어도 약 15mg이다.
또한 본 발명은 환자의 통증을 효과적으로 치료하는 방법이며, 그 방법은 오피오이드 진통제와 COX-2 저해제를 치료에 유효한 양으로 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. 두 약제의 조합은 오피오이드 진통제만을 사용했을 때 보다 적어도 약 5배(바람직하게는 적어도 약10배)의 진통 효과를 제공한다. 다른 실시예에서, 약제 조합은 오피오이드 진통제만을 사용했을 때보다 약 30∼40배까지 진통효과를 나타내었다. 다른 실시예에서, COX-2 저해제와 오피오이드 진통제는 경구투여된다. 다른 실시예에서, COX-2 저해제와 오피오이드 진통제가 경구 제형으로만 투여되었다. 또다른 실시예에서, COX-2 저해제없이 투여되는 경우 오피오이드 진통제는 준치료적 효과만을 보였다. 또다른 실시예에서, 오피오이드 진통제의 투여량은 진통효과를 제공하는데 유효할 뿐만 아니라, 오피오이드만을 사용했을 때의 전형적인 진통효과의 적어도 5배 이상의 진통효과를 가진다.
본 발명은 또한 인간에 있어서 유효한 통증 관리를 제공하는 오피오이드 진통제와 COX-2 저해제의 제약 조합의 사용과 관련이 있다.
본 발명은 통증 치료를 위한 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제를 포함하는 약학 조제의 제조에 있어서 오피오이드 진통제의 사용과 관련이 있다.
본 발명은 또한 인간에 있어서 유효한 통증 관리 방법을 제공하며, 그 방법은 오피오이드 진통제의 치료 또는 준치료적으로 유효한 양을 투여하는 방법과, 상기 오피오이드 진통제에 의한 진통효과를 증대시킬 정도의 양으로 COX-2 저해제를 투여하는 방법을 포함한다. COX-2 저해제의 투여기간이 오피오이드 진통제의 투여기간(혹은 약제의 진통효과)과 겹치는 경우에 COX-2 저해제는 오피오이드 진통제에 투여전, 투여후, 또는 동시에 투여가능하다. 다시 말하면, 본 발명의 방법에 의한 실시예에서 COX-2 저해제는 오피오이드 진통제와 같은 제형이나 같은 루트로 투여할 필요가 없다. 오피오이드 진통제가 진통에 유효한 수준으로 인간에게 투여되었을 때, 오피오이드 진통제의 투여 기간 동안이나 투여 기간 전에 혹은 인간이 진통효과를 경험하는 동안 및 오피오이드 진통제의 진통효과를 증대시키기 위해 유효한 수준의 COX-2 저해제를 투여하였을 때, 인간에게 있어 놀랄만한 상승 효과 및/또는 부가 효과를 보인다. 만약 COX-2 저해제가 오피오이드 진통제 투여전에 투여된다면 두 약제의 투여가 겹치는 경우, 예컨대 오피오이드 진통제의 사용 기간의 적어도 한 부분에 걸쳐 진통 효과가 COX-2 저해제에 대해 부분적으로라도 영향을 미칠 수 있기 때문에 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 방법으로, COX-2 저해제가 진통에 유효한 수준으로 인간에게 투여되었을 때, COX-2 저해제의 투여 기간 동안이나 투여 기간 전에 혹은 인간이 진통효과를 경험하는 동안 및 COX-2 저해제의 진통효과를 증대시키기 위해 유효한 수준의 오피오이드 진통제를 투여하였을 때, 인간에게 있어 놀랄만한 상승 효과 및/또는 부가 효과를 보인다.
또다른 본 발명의 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 진통제의 효과를 증대시키기 위해 진통에 유효한 양의 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 또는 약학적으로 수용가능한 그들의 염을 포함하는 경구용 고체상의 제형을 제공한다.
제재가 위장관 액체에 접촉할 때, 선택적으로 경구용 고상 제형은 오피오이드 진통제의 서방성을 야기하는 서방성 담체나, 오피오이드 진통제, COX-2 저해제 를 포함할 수 있다. 서방성 제형은 약제를 함유하고 있는 일군의 기재를 포함할 수 있다. 기재는 구형 매트릭스를 포함할 수도 있고, 약제로 코팅된 약학적으로 수용가능한 불활성 비드(bead)를 포함할 수도 있다. 바람직하게는 코팅된 비드는 서방성 담체를 포함하는 서방성 코팅방식으로 피복되는 것이다. 구형 매트릭스는 매트릭스 자체에 서방성 담체를 포함할 수 있다. 또는 코팅된 서방성 담체를 포함하는 매트릭스와 약제를 포함하는 매트릭스가 정상 방출형 매트릭스를 포함할 수도 있다. 또다른 실시예에서, 경구용 고상 제형은 정상 방출 매트릭스내에 약제를 포함하는 정제 코어를 포함하며, 정제 코어는 서방성 담체를 포함하는 서방성 코팅방식으로 코팅된다. 다른 실시예에서, 정제는 서방성 담체를 포함하는 서방성 매트릭스내에 약제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 정제는 서방성 매트릭스내에 오피오이드 진통제와 즉방층으로서 정제로 코팅된 COX-2 저해제를 포함한다.
본 발명의 많은 실시예에서, COX-2 저해제와 오피오이드 약제를 포함하는 제약 조성물은 경구적으로 투여된다. 그러한 경구 제형은 즉방형 또는 서방성의 형태로써 한 약제 혹은 두 약제를 포함한다. 용이한 투여를 위해 경구 제형은 두 약제 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 경구 제형은 정제, 트로키제, 구중정, 수용성 또는 지용성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 유탁액, 다미립자 제형, 시럽, 엘릭시르 등을 포함한다.
COX-2 저해제 및/또는 오피오이드 약제를 포함하는 제약 조성물은 택일적으로 마이크로입자(예컨대, 마이크로캡슐, 마이크로스피어 등)형이 가능하며, 환자에게 주입하거나 삽입, 또는 제약학 분야의 당업자에게 이식(implantable) 제형으로 알려진 제형으로도 가능하다. 용이한 투여를 위해 상기 제형이 두 약제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의해 고려된 또다른 제약 조성물은 경피, 좌약, 흡입 파우더 또는 스프레이 및 구강 정제의 제형도 가능하다.
COX-2 저해제와 오피오이드 진통제의 조합은 또 다른 루트의 투여방법에 의해서 투여될 수도 있다.
본 발명을 위해 다음 용어는 아래의 의미를 가진다.
용어 "유효한 진통 효과"는 본 발명에서는 환자에 의해 결정되는 부작용에 대한 내성 수준과 관계없이, 통증의 제거나 만족스러운 감소로서 정의된다.
용어 "유효한 통증 관리"는 본 발명에서는 환자에 의한 치료에 대한 주관적인 평가뿐만 아니라 내과의사의 통증 처치에 대한 환자의 반응(통증 대 부작용)을객관적으로 평가한 것으로 정의된다. 당업자는 유효한 진통 효과가 환자 개인의 편차를 포함하는 많은 인자에 따라 다양해질수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
용어 "오피오이드 진통제"는 본 발명에서는 기본형이나 약학적으로 수용가능한 그것의 염 또는 착화합물 형태의 약제로 정의된다.
용어 "COX-2 저해제'는 본 발명에서는 기본형이나 약학적으로 수용가능한 그것의 염 또는 착화합물 형태의 약제로 정의된다.
용어 "서방성"은 본 발명에서는 혈액(예컨대 혈중) 농도(수준)가 치료 범위내(최소 유효 진통 농도 이상 또는 MEAC)에서 약 12 시간 이상의 기간에 걸쳐 독성수준 이하로 유지되는 비율로 방출되는 경피 제형으로부터의 약제(오피오이드 진통제)의 방출로 정의된다.
용어 "정상 상태"는 주어진 약제에 대한 혈액 혈중농도 곡선이 약량이 증가하더라도 지속적으로 반복되는 상태로 정의된다.
용어 "최소 유효 진통 농도"는 본 발명에서는 주어진 환자에게 최소한 약간의 통증 경감 효과가 있을 정도의 약제의 최소한의 유효 치료 혈액의 혈중농도로 정의된다. 통증의 측정은 매우 주관적이며, 환자들 사이에는 큰 개인차가 있다는 것은 의학 분야의 당업자들에게는 잘 이해되고 있는 사실이다.
본 발명은 오피오이드 진통제와 싸이클로옥시게나아제-2(COX-2) 저해제를 함유하고 있는 통증 치료 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자에게 본 발명의 치료용 조성물을 투여하는 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명 실시예 1∼2에 따라 평가한 도스-반응 데이터로서, 나부메톤, 멜록시캄 및 모르핀 단독과 나부메톤과 모르핀, 그리고 멜록시캄과 모르핀의 조합에 대한 결과를 나타낸 그래프이고,
도 2는 본 발명 실시예 1에 따라 평가한 모르핀과의 상호작용에 있어서 나부메톤에 대한 아이소볼로그램(isobologram)이며,
도 3은 본 발명 실시예 2에 따라 평가한 모르핀과의 상호작용에 있어서 멜록시캄에 대한 아이소볼로그램(isobologram)이다.
*도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명*
-○- 나부메톤 단독, -□- 모르핀 단독,
-●- 모르핀과 함께 나부메톤의 조합,
‥●‥ 나부메톤과 함께 모르핀의 조합,
-△- 멜록시캄 단독,
-▲- 모르핀과 함께 멜록시캄의 조합,
‥▲‥ 멜록시캄과 함께 모르핀의 조합
본 발명에서 유용한 COX-2 저해제는 통상의 비스테로이드성 소염제와 비교하여 유사한 소염, 해열, 진통 성질을 가지며, 또한 호르몬 유도 자궁 수축을 억제하고, 강력한 항암효과를 가진다. 그러나 몇몇 기전에 기초한 부작용을 유도하는 데에는 비스테로이드성 소염제보다 효과적이지 못하다. COX-2 저해제는 특히 위장관 독성 감소, 신장 부작용 감소, 출혈 횟수 감소, 아스피린 민감성 천식에서 천식 유도 감소의 효과가 있다. COX-2 저해제는 종래에 많이 알려져 있으며, 많은 화학구조가 싸이클로옥시게나아제-2를 억제하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서, 용어 "COX-2 저해제"는 COX-2 저해 효과를 가지고 있으며, 바람직하게는 COX-1보다 COX-2에 대한 특이성이 생체외(in-vitro;예컨대 IC50측정방법에 의해 결정) 혹은 생체내(in-vivo; 예컨대 ED50측정방법에 의해 결정)에서 적어도 9배 이상인 모든 화합물로 정의된다. 그러한 COX-2 저해제는 본 발명과 관련하여 유용하며, 첨부된 청구항에 의해 포함되어 있다. 본 발명에 사용되는 COX-2 저해제는 COX-1 대 COX-2에 대한 생체외(in-vitro) IC50및/또는 생체내(in-vivo) ED50비율이 바람직하게는 약 20배 이상, 보다 바람직하게는 100배 이상, 가장 바람직하게는 1000배 이상이다.
바람직한 COX-2 저해제는 셀레코시브(celecoxib,SC-58635), DUP-697, 프로술리드(flosulide, CGP-28238), 멜록시캄(meloxicam), 6-메톡시-2-나프틸아세트산(6-MNA), 비옥스(Vioxx, MK-966), 나부메톤(nabumetone, 6-MNA의 프로드럭), 님술리드(nimesulide), NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 및 그들의 조합을 포함한다.
1998년 중반 이후부터 많은 수의 COX-2 저해제가 개발되었다. 이들은 멜록시캄(meloxicam)(1996년부터 영국의 베링거-잉겔하임사에서 상업적으로 구입가능);님술리드(1985년 유럽의 헤신에서 착수); 나부메톤(6-MNA가 유효한 대사물)(미국에서 RelafinTM으로 구입가능); 셀레콕십(SC-58635, 1998년 9월경에 Searle에 의해 NDA 제출); Vioxx(MK-966, L745337, 1998년 11월경에 머크에 의해 NDA 제출); D-1367(카이로사이언스; 영국에 있는 Phase I); T-614(토야마; 일본에 있는 Phase II와 영국에 있는 Phase I); 및 SC-57667(몬산토: 미국에 있는 Phase I)등이다.
1996년 미국 루마티스 학부의 연례 미팅에서, 셀레콕십이 환자에게 효과가 있으며, 정상의 발런티어에게 위장관에 부작용을 유발시키지 않음이 보고되었다(Scrip 2175, 1996, 10, 25, p. 15). 이 연구에서 셀레콕십 100mg이나 200mg을 하루에 두 번 혹은 나프록센 및 위약을 일주일 동안 198명의 발런티어에게 투여하였다. 셀레코시브와 위약을 투여한 그룹에서는 어떠한 위장관 독성의 징후가 없었던 반면 나프록센 그룹에서는 20%가 위장관 독성의 징후가 있었다. 또한 정상적인 발런티어에서 셀레코시브는 혈소판 기능에 어떠한 변화도 유발시키지 않았다. 또 다른 연구에서 셀레콕십 40 mg, 100 mg, 200 mg 혹은 위약을 293 명의 골관절염 환자에게 하루에 두 번 일주일 동안 투여하였다. 셀레코시브는 위장관 독성 징후를 크게 감소시켰으나, 보다 높은 수준의 셀레코시브를 투여한 그룹에서 징후 감소율은 위약을 투여한 그룹에서 보다 작았다. 셀레코시브 100mg, 200mg, 400mg 혹은 위약을 류마티스성 관절염 환자에게 하루에 두 번 일주일 동안 투여하였다. 골관절염 환자에서 처럼 위약에 비해 셀레코시브를 투여한 환자에 있어서, 징후가 향상되었으나, 징후 감소율은 위약을 투여한 경우보다 더 작았다. 현재까지 많은 COX-2 저해제가 보고되었으며, 싸이클로옥시게나아제-2를 저해할 수 있는 화학 구조물이 알려져 왔다.
COX-2 저해제는 미합중국 특허 제5,616,601호; 제5,604,260호; 제5,593,994호; 제5,550,142호; 제5,536,752호; 제5,521,213호; 제5,639,780호; 제5,604,253호; 제5,552,422호; 제5,510,368호; 제5,436,265호; 제5,409,944호; 및 제5,130,311호에 게재되어 있다. 이들 모두는 인용 문헌으로 첨부되어 있다. 많은 COX-2 저해제가 화학적으로 술폰아미드로서 알려져 왔다. 실제 최고의 선택성(super-selective)으로 여겨지는 셀레코시브와 비옥스 모두 아릴술폰아미드이며, 보다 상세하게는 벤젠술폰아미드이다. 이들 화합물은 본 발명의 조성물과 방법에서 사용될 것이다. 그러나 당업자는 또 다른 많은 COX-2 저해제가 종래에 이미 동정되었으며, 이들이 본 발명의 조성물 및 방법과 관련하여 유용함을 인정할 수 있을 것이다.
COX-2 저해제를 평가하는데 있어서 구조-활성 관계를 이용하는 것은 COX 저해제가 자살 효소이기 때문에 부적절하다. 생체외 검정(in-vitro assay)에서 분석된 IC50값은 시간에 따라 변화하기 때문이다. 이러한 이유로, 통상의 COX 저해제의 IC50값은 연구실마다 다양하게 보고되었다. 한 연구실에서 보고한 COX-1 저해치가 다른 연구실에서 보고한 값과 달라 COX-1 저해치를 비교하기 어렵다(D.E. Griswold and J.L. Adams, Med. Res. Rev. 16: 181-206). 따라서 COX 저해제의 상대적인 역가를 비교할 때 같은 검정방법으로 동시에 수행되는 것이 바람직하다. 상대적인 역가를 결정하기 위해 예전의 자료를 사용할 경우, 같은 그룹이 연구한 몇몇 화합물의 목록에서만 데이터를 취하는 것이 바람직하다. 아래 표 1은 대표적인 NSAID와 COX-2 저해제의 대표적인 자료를 보여준다. 자료는 많은 수의 다른 소스(source)와 연구에서 모아진 것이다. 이 자료는 같은 논문에 보고된 몇몇 화합물과, 다른 연구실에서 보고한 자료와 상대적으로 양립할 수 있는 자료(연구실들 사이에서의 결과가 자살 효소로서 작용하는 약제에 대해 3배까지 차이를 보이는 것을 인정하였을때, 합리적인 범위 내에서 차이를 보이는 자료)를 포함하는 인용자료를 사용한 것이다. 표 1의 값들은 대부분 생체외 검정(역가가 mg/kg으로 표시되어 있는 것은 제외)에서 얻어진 것이다. 보통 문헌에서는 COX-1 저해제/COX-2 저해제 역가가 일반적으로 생체외에서도 유지되는 것으로 확신하고 있으나 이것이 항상 사실은 아니다. 예컨대, 인도메타신(indomethacin)은 항상 생체외나 생체내에서 COX-1 선택성이 있다. 그러나 나프록센(naproxen)은 생체외에서 COX-1 선택성(COX-1-selective in-vitro)이지만, 자주(항상은 아니지만) 생체내에서는 COX-2 선택성이다. 부분적으로 이것은 사용되는 생체외 검정 조건이 매우 인위적이기 때문이다. COX 저해제로서 현저하게 적은 궤양유발(ulcerogenic) 활성을 보이는 2 종류의 화합물 구조가 알려져 왔다. 이들 초기 화합물은 아릴 술폰아미드 님술리드, NS-398, CGP 23238, 1,2-디아릴헤테로싸이클 Dup-697 및 SC-58125 이다. 그리스월드와 아담스는 상세하게 구조-활성관계를 보고하였다(Med. Res. Rev. 16:282-206, 1996).
선택된 싸이클로옥시게나아제의 COX-1 와 COX-2에 대한 선택성 | ||||
약제 | COX-1IC50, μM | COX-2IC50, μM | COX-1/COX-2 | 인용문헌 |
아스피린 | 1.67 | 278 | 0.004 | l |
32.4 mg/kg | 198 mg/kg | 0.16 | m | |
살리실레이트 | 254 | 725 | 0.36 | l |
이부프로펜 | 4.85 | 72.8 | 0.067 | l |
9.2 | 18.3 | 0.5 | n | |
나프록센 | 4.8 | 28.4 | 0.17 | a |
0.6 | 2.0 | 0.3 | b | |
6.6 | 3.9 | 1.7 | c | |
15.6 | 28 | 0.56 | n | |
디클로페낙 | 0.04 | 0.1 | 0.4 | d |
2.7 | 20.5 | 0.13 | a | |
1.5 | 1.05 | 1.4 | c | |
0.018 | 0.012 | 1.5 | e | |
인도메타신 | 0.1 | 0.9 | 0.11 | d |
13.5 | >1000 | <0.013 | a | |
0.0015 | 0.0089 | 0.15 | e | |
2.35 mg/kg | 0.67 mg/kg | 3.3 | m | |
S-케토프로펜 | 0.11 | 0.18 | 0.61 | n |
테니답 | 0.39 | 47.8 | 0.008 | f |
피록시캄 | 17.7 | >500 | <0.0035 | a |
1.07 mg/kg | 0.76 mg/kg | 1.4 | m | |
멜록시캄 | 3.27 | 0.25 | 13 | k |
2.47 mg/kg | 0.12 mg/kg | 20 | m | |
님술리드 | 70 | 1.27 | 55 | b |
9.2 | 0.52 | 17.7 | n | |
NS-398 | >100 | 0.1 | >1000 | g |
75 | 1.77 | 42 | b | |
16.8 | 0.1 | 168 | n | |
6-MNA | 64 | 94 | 0.7 | a |
240 | 35 | 7 | h | |
278 | 187 | 1.5 | i | |
CGP 28238(플로술리드) | 72.3 | 0.015 | 5000 | e |
SC-58125 | >100 | 0.09 | >1100 | j |
38.7 | 0.27 | 143 | ||
셀레코시브(SC-58635) | 15 | 0.04 | 375 | o |
비옥스(L 745.337) | 369 | 1.5 | 246 | n |
Dup-697 | 0.8 | 0.01 | 80 | d |
(주)a O. Laneuville et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 271:927, 1994b J. Barnett et al, Biochim. Biophys. Acta 1209: 130, 1994c J. R. vane and R. M. Botting. Inflamm. Res. 44:1, 1995d J. K. Gierse et al, Biochem. J. 305: 479, 1995e T. Klein et al, Biochem. Pharmacol. 48:1605, 1994f B. Battistini et al, Drug News Perspect. 7: 501, 1994g R. A. Copeland et al, Proc.. Natl. Acad, Sci. USA 91: 11202, 1994h E. A. Mead et al, J. Biol. Chem. 268:6610, 1993i P. Partrignani et al, Adv. Prost. Throm. Res. 23: 49, 1995j P. Isakson, et al, Adv. Prost. Throm. Res, 23:49, 1995k M. Pairet, et al, Inflamm. Res. 47: 270-276, 1998l J.A. Mitchell et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 1693-11697, 1994m G. Engelhardt et al, Inflamm. Res. 44:423-433, 1995n P. Patrignani et al, J. Phys Pharmacol. 48: 623-631, 1997o TD Penning et al, J. Med Chem 40: 1347-1365, 1997 |
예컨대 파메이 JP(Inflamm Res 1997 Nov: 46(11):437-446)가 보고하였듯이 소염효과가 있는 술폰아닐리드 화합물인 님술리드는 COX-2에 대해 선택적일 수 있는 약리학적인 특성을 가지고 있다. 몇몇 경우 정제된 COX-1와 COX-2 조제나 COX-1나 COX-2로 발현되는 세포 조제(동물이나 인간 세포)를 이용한 생체외 검정에서 11개의 서로 다른 그룹 중 10개 그룹이 님술리드가 선택적으로 COX-2를 저해함을 보여주었다. COX-2/COX-1 저해 비율은 검정 조건에 따라 약 0.76∼0.0004, 예컨대 COX-1 보다 COX-2에 대해 1.3∼2,512배의 선택성을 보이는 등 다양하게 보고되고 있다. 또한 매우 건강한 발런티어에게 수행(2주 동안 님술리드 00mg을 처리)된 생체내 전신 혈액 검정에서는 COX-1 TXB2 생산에 어떠한 영향도 없이 COX-2 PGE2 생산이 매우 감소하였고, 아스피린(2주 동안 300mg t.i.d)을 처리한 개체에서는 COX-1 TXB2의 거의 완전한 억제를 보였다. 따라서 님술리드는 상대적으로 COX-2 저해제에 선택적인 것으로 생각되어진다. 대규모의 개방(open) 연구와 많은 수의 제한 및 비제한 비교 시험에서 님술리드 추천된 투여양 100mg b.i.d.은 전형적인 NSAID로서유효한 진통제이며 소염제인 동시에, 부작용이 적은 내성이 좋은 약제이다.
본 발명에서 이용될 수 있는 오피오이드 진통제는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine),벤지트라미드(bezitramide),부프레노르핀(buprenorphine),부토르파놀(butorphanol),클로니타진(clonitazene),코데인,싸이클라조신(cyclazocine),데소모르핀(desomorphine),덱스트로모르아미드(dextromoramide),데조신(dezocine),디암프로미드(diampromide),디아모르폰(diamorphone),디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸부티레이트(dioxaphetylbutyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine),에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene),에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타진 펜타닐(etonitazene fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로모르폰(hydromorphone),하이드록시페티딘(hydroxypethidine),이소메타돈(isomethadone),케토베미돈(ketobemidone),레발로르판(levallorphan),레보르파놀(levorphanol),레보펜아실모르판(levophenacylmorphan),로펜타닐(lofentanil),메페리딘(meperidine),멥타지놀(meptazinol),메타조신(metazocine),메타돈(methadone),메토폰(metopon), 모르핀, 마이로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르신(narceine), 니코모르핀(nicomorphine),노르레보르파놀(norlevorphanol),노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium),옥시코돈(oxycodone),옥시모르폰(oxymorphone),파파베르툼(papaveretum)펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide),프로펩타진(propeptazine),프로메돌(promedol),프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 그들의 염, 그들의 착화합물 및; μ-작동제/길항제와 혼합된 혼합물, μ-길항제와조합된 혼합물을 포함한다. 실시예에서 오피오이드 진통제는 μ혹은 κ오피오이드 촉진제이다. 또다른 실시예에서, 오피오이드 진통제는 선택적인 κ촉진제이다.
실시예에서, 오피오이드 진통제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디아모르폰, 모르폰, 트라마돌, 옥시모르폰의 혼합물이나 그들의 염으로부터 선택된다.
본 발명은 COX-2 저해제나 약학적으로 수용가능한 그들의 염과 오피오이드 진통제나 약학적으로 수용가능한 그들의 염의 조합을 경구 투여하기 위한 진통 조제를 제공한다. 진통제 조합은 진통제에 바람직하게는 협력작용 혹은 적어도 부가 효과를 제공한다.
일일 체중 kg당 약 0.005∼140mg의 COX-2 저해제 투여는 오피오이드 진통제와 함께 조합되어 치료 효과가 있다. 또는 일일 체중 kg당 약 0.25mg∼7g의 COX-2 저해제를 오피오이드 진통제와 함께 조합하는 것도 가능하다. 예컨대 염증은 일일 체중 kg당 약 0.005∼50mg 혹은 약 0.25mg∼3.5g의 COX-2 저해제 투여로 치료될 수 있다.
조합에서 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제를 지닌 단일 제형을 생성하는 담체와 혼합되는 COX-2 저해제의 양은 환자나 특정의 투여 모드에 따라 다양해진다. 예컨대 경구투여용 제형은 전 조성물 중 5∼95%를 차지하는 담체와 0.25mg∼5g의 COX-2 저해제를 포함한다. 단위 도스(unit dose)는 COX-2 저해제 약 0.5∼1500mg, 전형적으로는 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800, 1000mg을 포함하며 1500mg까지도 함유할 수 있다.
다른 실시예에서는, COX-2 저해제를 치료 효과가 있는 하이드로모르폰 염산형태의 오피오이드 약 2∼64mg을 서방성 경구 제형으로 제공한 바 있다. 제형은 또한 다른 하이드로모르폰 염이나 하이드로모르폰 염기를 동량의 몰로 포함할 수도 있다. 또 다른 실시예에서, 오피오이드 진통제는 모르핀을 함유하고, 본 발명의 서방성 경구 제형은 중량으로 모르핀 약 2.5mg∼800mg을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 오피오이드 진통제는 옥시코돈을 함유하고, 서방성 경구 제형은 중량으로 옥시코돈 약 2.5∼800mg을 포함한다. 오피오이드 진통제는 하이드로코돈을 함유하고, 서방성 경구 제형은 용량 단위당 하이드로코돈 약 8∼50mg을 포함한다. 오피오이드 진통제는 트라마돌을 함유하고, 서방성 경구 제형은 용량 단위당 트라마돌 약 25∼800mg을 포함한다. 제형은 지속적인 치료 효과를 제공하기 위해 한 종류 이상의 진통제를 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성은 님술리드, 멜로리칸(melorican), 프로술리드로 구성된 군으로부터 선택된 유효량의 COX-2 저해제와 트라마돌, 하이드로모르핀, 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디하이드로코데인으로 구성된 군으로부터 선택된유효량의 오피오이드 진통제를 다음의 표 2와 같은 비율로 조합하는 것이다. 실시예에서, 상기 언급한 COX-2 저해제에 대한 상기 언급한 오피오이드의 비율은 다음 표 2와 같다.
COX-2 저해제에 대한 오피에이트의 비율 | |||||||
오피에이트 | COX-2 저해제 | ||||||
셀레코시브 | 프로술리드 | 멜록시캄 | 나부메톤 | 님술리드 | T 614 | MK 966 | |
모르핀 | 0.001-1 | 0.001-1 | 0.05-50 | 0.0005-1 | 0.001-5 | 0.001-1 | 0.001-10 |
메타돈 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.01-10 | 0.0001-1 | 0.001-1 | 0.0001-1 | 0.001-1 |
메페리딘 | 0.01-100 | 0.001-1 | 0.001-50 | 0.004-1 | 0.01-1 | 0.01-10 | 1-100 |
레보르파놀 | 0.004-1 | 0.0001-1 | 0.001-1 | 0.00001-0.01 | 0.0002-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 |
하이드로모르폰 | 0.0003-3 | 0.0001-1 | 0.00001-1 | 0.0001-0.1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 |
옥시코돈 | 0.001-10 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 |
하이드로코돈 | 0.001-10 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 | 0.0001-1 |
코데인 | 0.005-50 | 0.001-4 | 0.001-20 | 0.001-1 | 0.001-10 | 0.001-1 | 0.001-10 |
즉, 표 2에서는 모프핀 대 셀레콕시브의 시험 비율이 약 0.001:1에서 1:1이며, 메타돈 대 프로술리드의 비율은 약 0.0001:1에서 1:1 등임을 보여준다.
본 발명에 따른 다른 실시예에서, 경구 제형은 다음의 오피오이드/COX-2 저해제 비율을 포함하는 것이 바람직하다. 조합은 모르핀 40mg + 40mg 프로술리드; 모르핀 40mg + 6mg 님술리드; 옥시코돈 20mg + 20mg 프로술리드; 옥시코돈 40mg + 4mg 님술리드; 하이드로모르폰 5mg + 20mg 프로술리드; 하이드로모르폰 5mg + 4mg 님술리드 등이다.
물론 투여되는 약량은 각 약제의 조합, 그들의 투여 모드와 투여 경로, 환자의 나이, 건강, 체중 등의 약역학적 성질과 같은 잘 알려진 인자에 따라 다양하다. 도스는 또한 징후의 특성, 정도, 동시 치료, 치료 빈도, 바람직한 결과 등에 따라달라진다. 상기 언급한 오피오이드 진통제와 COX-2 저해제를 포함하는 조성물은 일일 2∼6회에 걸쳐 나누어서 투여되거나 원하는 방출율을 제공하는 서방성 제형으로 투여될 수도 있다.
COX-2 저해제와 오피오이드 진통제의 적정 비율은 이 분야에 잘 알려진 오피오이드와 진통 활성을 결정하는 표준 검정 방법에 의해 결정된다. 예컨대, 페닐-파라-벤조퀴논 테스트가 진통 효능을 측정하는데 사용될 수 있다. 쥐에 대한 페닐-파라-벤조퀴논 유도 라이팅(writhing) 테스트와 그것의 변형된 테스트 방법(H. Blumberg et al., 1965, Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-766; 인용 문헌으로 본 문서에 첨부되어 있음)은 인간에 대한 진통제 활성과 관련성이 높은 다른 종류의 진통제의 활성을 비교, 검출하는데 사용될 수 있는 표준적인 방법이다. 아아이소볼로그램에서 제시된 것과 같이 마우스에 대한 자료는 다른 종에게도 적용될 수 있다. 방법은 마우스 아아이소볼로그램으로부터 최적적합 회귀 분석곡선에서 각 투여량 비율에 대한 % ED50투여량을 읽는 방법, 유효 종별 투여량에 의한 각 요소를 곱하는 방법, COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 투여량 비율을 생성하는 방법으로 구성되어 있다. 진통 효과에 대한 이러한 기초적인 상관 관계로부터 인간에 유효한 범위를 측정할 수 있다(E.W. Pelikan, 1959, The Pharmacologist 1:73;인용문헌으로 첨부되어 있음).
각 화합물에 대한 모든 자료와 약제 조합에 대한 다양한 투여량 비율을 이용한 동효과 도스 치환 모델(equieffective dose substitution model)과 곡선회귀 분석을 한 결과, COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 조합의 예기치 못한 진통 활성의 증가, 예컨대 결과적으로 나타난 활성이 각 요소의 활성을 합한 것으로부터 예측되는 활성보다 증가함하였다.
본 발명은 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 조합의 유효한 진통제 양을 지닌 즉방성 제형을 포함한다. 즉방성 제형은 캡슐화가 가능한 정제 혹은 다미립자 제형으로서도 가능한다. 이 분야에 알려진 또다른 즉방성 제형도 사용가능하다.
본 발명의 조성물은 염증을 수반하거나 수반하지 않는 중간 정도에서 극심한 정도의 통증을 경감시킬 수 있는 기회를 제공한다. 본 발명의 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 조합에 의한 상승작용 및/또는 부가작용 때문에 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 각각의 사용량을 감소시키는 것이 가능하다. 두 약제의 사용량을 감소시킴으로써 각 약제와 관련한 부작용의 종류와 정도가 감소될 수 있다. 또한 본 발명의 조합은 몇몇 환자에게 특별히 민감한 부작용을 피한다.
본 발명은 COX-2를 억제하고, COX-2 매개 질병을 처리하는 방법을 포함하며, 그 방법은 본 발명의 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 조합을 독성이 없으면서도 치료에 유효한 양을 처리하는 것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. COX-2 매개 질병은 많은 다른 병인에서 야기되는 중간 정도에서 극심한 정도의 통증을 포함하나, 류마티스성 열병, 인플루엔자 또는 다른 바이러스성 감염, 일반 감기, 로 백(low back), 목 통증, 월경 곤란, 두통, 치통, 염좌, 근육강직, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염, 퇴행성 관절염(골 관절염), 통풍, 강직성 척추염, 점액 낭염, 화상 및 상해와 관련한 증후, 류마티스성 열병을포함하는 다양한 상태의 염증, 열병, 암 통증, 수술 후 통증에 제한되지 않는다. 또한 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제 조합은 통상의 비스테로이드성 소염 약제나 위궤양, 장염, 국부 소장염, 대장염, 게실증 및 반복성 위장관 손상 및; G2 출혈, 빈혈을 포함하는 응고 장애, 저프로트롬빈증, 혈우병 또는 다른 출혈 문제 및; 수술진행중이거나 항응고제를 복용하는 환자, 신장염이 있는 환자와 같이 NSAID 사용이 금지된 환자의 경우에 NSAID 조합의 대안물로서 유용하다.
본 발명의 서방성 제형은 오피오이드 진통제의 혈액에서 높은 농도와 관련한 구역질, 구토, 또는 현기와 같은 부작용의 강도 및/또는 정도에서 큰 증가없이 지속적으로 치료 농도를 유지한다. 본 제형의 사용이 약 중독의 위험을 감소시킴을 보여주는 증거도 있다.
COX-2 저해제와 경구용 오피오이드 진통제 조합은 하루 한번 투여로도 가능하도록 진통제의 지속기간을 증가시키는 제형으로도 제제화될 수 있다. 통상의 즉방성 약제의 매일 투여와 비교하여 이러한 제형은 약제의 심각한 역반응의 발생빈도를 낮출 수 있고, 통증 치료 동안 통상의 경구 투여보다 매일 낮은 투여량으로 투여되도록 한다.
COX-2 저해제와 경구용 오피오이드 진통제의 조합은 예컨대, 경구, 비경구, 정맥내, 피하, 소화관내 또는 이 분야에 알려진 다른 형태의 적당한 투여 모드에 적절한 약학적으로 수용가능한 유기 혹은 무기 담체와 같은 통상의 부형제와 함께 혼합되어 사용될 수 있다.
그러나 약학적으로 수용가능한 담체는 수용액, 염용액, 알코올, 아라비아검, 식물유, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤레이트(gelate), 락토즈, 아밀로즈, 녹물과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트 탈크, 살리실산, 점성 파라핀, 방향유, 지방산 모노글리세리드와 다이글리세리드, 펜타에리트리톨(pentaerythritol) 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈 등에 제한되지 않는다.
제약 조제는 멸균되어 사용될 수 있고, 원한다면 윤활제, 보존제, 안정제, 침윤제, 유화제, 삼투압 완충액에 영향을 주는 염, 착색제, 향미제 및/또는 방향제등과 같은 보조제와 혼합되어 사용될 수 있다. 또한 제약 조제는 원한다면 다른 진통제와 같은 유효 약제와 함께 혼합될 수도 있다. 비경구투여에 있어서, 현탁액, 유탁액, 좌약을 포함하는 삽입 방식 뿐만 아니라 지용성이나 수용액이 특히 적절하다. 앰플형은 편리한 단위 도스이다. 경구투여에 있어서, 정제, 당의정, 액제, 침적제, 좌약, 캡슐, 캐플릿(caplet) 및 젤라캡(gelacap)이 특히 적당하다. 경구용으로 사용될 조성물은 정제 제조에 적절하도록 불활성이며, 비독성의 제약 부형제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 유효 성분들의 방출을 지연시키기 위해서 알려진 기술로 코팅될 수도 있다. 경구용 제형은 또한 유효 성분이 불활성 희석제와 함께 혼합되어 있을 때 딱딱한 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
수용성 현탁액은 상기 언급한 약제와 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈나 천연 검 또는 약제학적으로 수용가능한 합성 껌등의 현탁성 물질과 같은 적당한 하나 이상의 부형제를 지니는 혼합물의 조합을 포함한다. 식물유나광유(mineral oil)에 상기 언급한 약제 조합을 현탁시켜 지용성 현탁액으로 제재화될 수도 있다. 지용성 현탁액은 왁스나 세틸(cetyl) 알코올 같은 농축액을 포함할 수도 있다. 가당 부형제(sweetened vehicle)가 이용될 때 시럽, 엘릭시르 등이 사용될 수도 있다. 또한 적절한 액체형 담체, 현탁 물질 등이 사용될 때 주사 가능한 현탁액이 조제될 수도 있다. 또한 유효 화합물을 동결건조하여 주사가능한 조제를 위한 동결건조 화합물로써 제제화될 수도 있다.
또한 본 발명의 처리 방법과 약학 제형은 COX-2 저해제와 오피오이드 진통제에 부가하여 하나 이상의 약제를 포함할 수 있으며, 첨가 약제는 상승작용을 일으키거나 혹은 일으키지 않을 수 있다. 그러한 부가 약제들로는 비스테로이드성 소염제로서 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로페닉 산, 플루프로펜, 부클록식 산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 조도메타신, 아세메타신, 렌티아작, 틀리다낙, 옥스피낙, 메페나믹 산, 메클로페나믹 산, 플루페나믹 산, 니플루믹 산, 톨펜낙믹 산, 디플루리, 플루페니잘, 피록시캄, 수독시캄 혹은 이속시캄 등을 포함한다. 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 또 다른 적당한 부가 약제는 아세트아미노펜, 아스피린 및 다른 비오피오이드 진통제를 포함한다.
서방성 제형
COX-2 저해제와 오피이드 진통제의 조합은 당업계에 알려진 어떤 적합한 정제, 코팅된 정제 또는 다미립화 제형등을 통해 서방성 경구용 제형으로 제형화될 수 있다. 서방성 제형은 선택적으로 오피오이드와 함께 매트릭스 내로 포접되거나 서방성 코팅으로써 적용된 서방성 담체를 포함할 수 있다.
서방성 제형은 서방성 형태로써 오피오이드 진통제와 서방성 형태 또는 즉방성 형태로써 COX-2를 포함할 수 있다. COX-2 저해제는 오피오이드와 함께 서방성 매트릭스내로 포접되어질 수 있고; 서방성 코팅체에 포접될 수 있고; 분리된 서방성 층 또는 즉방성 층으로써 포접되어질 수 있으며; 또는 분말, 과립 등으로서 본 발명의 기재와 함께 젤라틴 캡슐 내에 포접되어질 수 있다. 선택적으로, 서방성 제형은 서방성 형태로써 COX-2 저해제와 서방성 형태 또는 즉방성 형태로써 오피오이드 진통제를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 제형은 다음과 같다; 과립, 구상체, 비드, 펠렛(이하, 통칭하여 '다미립자(multiparticulate)'라 함) 및/또는 입자들이다. 시간에 따른 진통제의 요구 도스를 제공하는 데 유효한 상기 다미립자의 일정양은 캡슐 내에 정치되거나, 어떤 다른 적합한 경구용 고체 형태내에 포접되어질 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 제형은 활성제를 함유하거나 포함하는 이러한 미립자를 포함하는 바, 여기서 미립자는 직경 0.1∼2.5mm, 바람직하게는 0.5∼2mm인 것이다.
다른 구현예에 있어서, 상기 미립자는 COX-2 저해제와 함께 또는 단독으로 오피오이드 진통제를 함유하는 일반적인 방출 매트릭스를 포함한다. 이들 미립자는 구현예에서 서방성 담체와 함께 코팅되고, 여기서 COX-2 저해제는 즉시로 방출된다. COX-2 저해제는 개별적으로 일반적인 방출 매트릭스 미립자들에 포함되거나, 젤라틴 캡슐로 싸여지거나 또는 별도로 투여되어지는 다른 즉방성 조성물로서 함께 투여될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 입자들은 COX-2와 함께 또는 단독으로 오피오이드 진통제로 코팅된 불활성 비드를 포함한다. 그 다음, 서방성 담체를 포함하는 코팅체는 비드상에 피복되어진다.
상기 입자는 바람직하게는 오피오이드(또는 염)와 원한다면 COX-2 저해제의 방출을 수용성 배지내에서 지속적인 속도로 허용하는 물질로 코팅된 필름이다. 이 필름 코팅은 다른 정해진 특성과 복합적으로, 요구되는 생체외(in-vitro) 방출속도를 얻기 위해 선택되어진다. 이같은 본 발명의 서방성 코팅제형은 부드럽고 우아한 강하고, 지속적인 필름 생산을 가능케 하며, 안료 및 다른 코팅 첨가제, 비독성, 불활성 및 비점착성을 지지할 수 있다.
코팅
본 발명의 제형은 선택적으로 속도의 조절 또는 제형의 보호를 위해서 하나 또는 그 이상의 물질로 코팅되어질 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 코팅은 pH-의존 또는 pH-비의존 방출, 즉 위장관액에 노출되었을 때, 중 어느 하나의 허용을 제공한다. pH-의존 코팅은 장관(GI) 트랙의 원하는 부위, 예를들어 위 또는 소장에 오피오이드 방출을 제공하는 바, 이는 환자에게 있어서 적어도 12시간, 바람직하게는 24시간 이상의 흡수특성을 제공하도록 한다. pH-비의존 코팅이 요구될 때는, 코팅은 환경적 유체, 즉 GI 트랙에서 pH-변화에 관계없이 적합한 방출을 달성하도록 디자인되어진다. 또한, GI 트랙, 즉 GI 트랙의 원하는 부위, 예를들어 위에 도스의일부가 방출되고, GI 트랙의 다른 부위, 즉 소장에서 도스의 나머지 부분이 방출되는 조성물을 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 제형을 얻을 수 있는 pH-의존 코팅에 이용되는 제형은 또한 비보호된 약물이 장 코팅상에 코팅되어지고 위에서 방출되어지며, 반면 잔량은 장 코팅체에 의해 보호되어지면서 장관 트랙 아래로 방출되어짐으로써 반복적 활성 효과(repeat-action effect)를 제공한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 pH-의존 코팅체는 셀락, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 에스터 공중합체, 제인 및 이들의 유사물을 포함한다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 진통제를 함유하는(COX-2와 함께 또는 단독으로) 기재(예를들어, 정제 코어 비드, 매트릭스 입자)는 다음 군으로부터 선택된 소수성 물질로 코팅된 것이다; (i)알킬셀룰로오즈: (ii) 아크릴계 폴리머; 또는 (iii)이들의 혼합물. 이 코팅체는 유기성 또는 수용성 용액 또는 분산액의 형태로 적용될 수 있다. 이 코팅체는 원하는 서방성 특성을 얻기 위해 기재의 2∼25중량%로 적용되어진다. 이러한 제형들은 예를들어 본 출원인에 의해 허여된 미합중국 특허 제5,273,760호와 제5,286,493호에 기술되어져 있다.
본 발명과 관련되어 사용할 수 있는 다른 서방성 제형과 코팅체들의 예들은 미합중국 특허 제5,324,351호, 제5,356,467호 및 제5,472,712호에 포함되어 있다.
알킬셀룰로오즈 폴리머
알킬셀룰로오즈를 포함하여 셀룰로오즈계 물질과 폴리머들은 본 발명에 따른비드를 코팅하기에 가장 적합한 소수성 물질이다. 간단히 예를들면, 바람직한 알킬셀룰로오즈계 폴리머는 에틸셀룰로오즈인 바, 이는 당업계에 알려진 다른 셀룰로오즈 및/또는 알킬셀룰로오즈 폴리머들을 즉시적으로 사용할 수 있으며, 단독으로 또는 조합하여, 본 발명에 따른 소수성 코팅의 모두 또는 부분으로써 적용되어질 수 있다.
에틸셀룰로오즈의 상업적으로 이용가능한 수용성 분산액은 Aquacoat(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A)이다. Aquacoat는 물과 혼합가능한 유기용매 하에서 에틸셀룰로오즈를 용해한 다음, 계면활성제와 안정화제의 존재 하에 수중에서 이를 유화시켜 제조된 것이다. 그리고 나서 서브마이크론의 점적으로 제조하기 위해 균질화한 후, 상기 유기용매를 진공하에서 증발시키고 슈도라텍스를 얻는다. 가소제는 제조과정 중에 슈도라텍스 내에 포접되지 않는다. 또한, 코팅체로서 상기의 것을 사용하기 전에, Aquacoat를 적합한 가소제와 사용전에 즉시적으로 혼합할 필요가 있다.
에틸셀룰로오즈의 다른 수용성 분산액은 Surelease(Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.)로서 상업화되어 있다. 이 제품은 제조 과정 중에 분산액에 가소제를 포접하여 제조한 것이다. 폴리머, 가소제(디부틸 세바케이트), 그리고 안정화제(올레인산)의 핫-멜트를 균질 혼합하여 제조한 다음, 알칼리성 용액으로 희석시켜 기재상에 직접적으로 응용할 수 있는 수용성 분산액을 얻는다.
아크릴계 폴리머
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 코팅체를 구성하는 소수성 물질은 약제학적으로 허용가능한 아크릴계 폴리머로서, 이는 아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하되, 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 아크릴계 폴리머는 하나 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 잘 알려진 바와 같으며, NF XVII에 소량의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 충분하게 고분자화된 공중합체로서 기술되어 있다.
원하는 용액 특성을 얻기 위해서는, 중성 메타크릴릭 에스테르에 대해 4급 암모늄기의 몰비가 다른 것과 같은, 서로 다른 물성을 갖는 둘 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포접할 필요가 있다.
어떤 메타크릴산 에스테르-형 폴리머는 본 발명에 따라 사용되는 pH-의존 코팅체를 제조하는 데 유용하다. 예를들어, 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트와 다른 중성 메타크릴산으로부터 합성된, 또한 메타크릴산 공중합체 또는 고분자성 메타크릴레이트로 알려진 공중합체의 집합체인 상업적으로 이용가능한 Eudragit(Rohm Tech, Inc. 제품)이 있다. Eudragit은 여러 가지 다른 형태가 있다. 예를들어 Eudragit E는 산성 배지상에 팽창 및 용해시킨 메타크릴산 공중합체의 예이다.Eudragit L은 pH〈5.7에서 팽창되지 않고, pH〉7에서 용해한 메타크릴산 공중합체이다. Eudragit S는 pH〈6.5에서 팽창되지 않고 pH〉7에서 용해한 것이다. Eudragit RL과 Eudragit RS는 수팽창성이고, 이들 폴리머에 의해 흡수된 물양은 pH-의존성이나, Eudragit RL과 RS로 코팅된 제형은 pH-비의존성이다.
다른 바람직한 구현예에서, 이들 아크릴계 코팅체는 상업적으로 Phom Pharma사 제품인 Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D로 각각 표시되는 2종의 아크릴계 수지 라커의 혼합물을 포함한다. Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D는 저함량의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체이며, Eudragit RL30D는 잔량의 중성 메타크릴산 에스터에 대한 암모늄기의 몰비가 1:20이고, Eudragit RS30D는 1:40이다. 평균분자량은 약 150,000이다. 코드 표현인 RL(고 투과성) 및 RS(저 투과성)은 이들 물질의 투과특성을 나타낸다. Eudragit RL/RS 혼합물은 소화액과 물에서 불용성이다. 그러나, 이들로부터 형성된 코팅체는 수용액과 소화액에서 팽창가능하고 투과가능하다.
본 발명에서 Eudragit RL/RS 분산액은 바람직한 용출 특성을 갖는 서방성 제형을 얻기 위해서 어떤 요구되는 비로 함께 혼합되어질 수 있다. 요구하는 서방성 제형은, 예를들어 100% Eudragit RL, 50% Eudragit RL과 50% Eudragit RS, 그리고 10% Eudragit RL:Eudragit 90% RS로부터 유래된 지연코팅체로부터 얻을 수 있다. 물론, 당업계에 알려진 다른 아크릴계 폴리머를 사용할 수 있는 바, 예를들면 Eudragit L이 있다.
가소제
소수성 물질의 수분산액을 구성하는 코팅체의 구현예에 있어서, 소수성 물질의 수분산액에 가소제의 유효량을 포함시키는 것이 서방성 코팅체의 물리적 성질을 향상시킬 수 있다. 예를들어, 에틸셀룰로오즈는 상대적으로 고유리전이온도를 갖고 정상적인 코팅 조건하에서 유연한 필름을 형성하지 못하기 때문에, 코팅 물질로서 이를 사용하기 전에 서방성 코팅체를 함유하는 에틸셀룰로오즈 코팅체 내에 가소제를 포접하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 코팅 용액내에 포함된 가소제의 양은 필름 형성제의 농도를 기초로 하는 바, 예를들어 필름 형성제의 중량에 대해 1∼50%이다. 가소제의 농도는, 또한 특별한 코팅 용액과 적용 방법으로 주의깊게 시험한 후 적절하게 결정되어질 수 있다.
에틸셀룰로오즈용으로 적합한 가소제의 예로는, 수불용성 가소제, 예를들어 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 들 수 있으며, 다른 수불용성 가소제(예를들어 아세틸화 모노글리세라이드(acetylated monoglyceride)), 프탈레이트 에스테르, 캐스터유(castor oil 등)를 사용할 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명에서 에틸셀룰로오즈의 수분산액용 가소제로서 바람직하다.
본 발명의 아크릴계 폴리머용으로 적합한 가소제는 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다; 트리에틸 시트레이트 NF XVI와 같은 시트르산 에스테르, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 및 1,2-프로필렌 글리콜. Eudragit RL/RS 라커 용액과 같은 아크릴계 필름으로부터 형성된 필름의 탄성을 증가시키기에 적합한 다른 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터유, 및 트리아세틴을 들 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로오즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.
소량의 탈크의 첨가가 공정 중 고착하여 수분산액의 경향을 감소시킬 수 있으며 광택제로서 작용함이 확인되었다.
코팅된 비드의 제조방법
소수성 물질의 수분산액이 nu pariel 18/20 비드와 같은 불활성 약제학적 비드를 코팅하는 데 사용될 때, 결과적으로 안정화된 다수의 고체 서방성 비드는 섭취하고 환경 유체, 즉 위장관액 또는 용출 배지에 의해 접촉될 때 효과적인 서방성 도스를 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐 내에 정치되어진다.
여기서, 본 발명의 안정화된 서방성 비드 제형은 섭취하고 장액, 그리고 장내 액에 노출될 때 치료학적 활성제를 천천히 방출한다. 본 발명 제형의 서방성 특성은 예를들어, 소수성 물질의 수분산액으로 피복된 양을 변화시킴으로써, 소수성 물질의 수분산액에 가소제를 첨가하는 방법을 바꿈으로써, 소수성 물질에 대한 가소제의 양을 변화시킴으로써, 첨가물질 또는 부형제의 융합에 의해, 제조방법의 조절에 의해서 조절될 수 있다. 최종 제품의 용출 특성은 또한 지연 코팅체의 두께를 늘리거나 줄이는 방법으로 변형할 수 있다.
치료학적 활성제로 코팅된 구상체 또는 비드는 수중에서 치료학적 활성제를 용해시킨 다음 우르스터 삽입기를 사용하여 기재, 예를들어 nu pariel 18/20 비드, 상에 용액을 분사시켜 제조한다. 선택적으로, 첨가제들을 비드에 오피오이드의 결합을 돕기 위해, 및/또는 용액에 착색하기 위해 비드를 코팅하기 전에 첨가할 수있다. 예를들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 등을 착색제(예를들어, Opadry, Colorcon, Inc. 제품)와 함께 또는 단독으로 포함한 제품을 용액에 첨가하고, 이 용액을 비드 상에 적용하기 전에 약 1시간 동안 혼합한다. 적합한 격벽제(barrier agent)의 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 것이다. 또한, 당업계에서 알려진 어떠한 필름-형성제도 사용할 수 있다. 격벽제는 최종 제품의 용출율에 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다.
그리고 나서, 얻어진 비드를 소수성 물질의 수분산액에 피복한다. 소수성 물질의 수분산액은 바람직하게는 또한 가소제, 예를들어 트리에틸 시트레이트의 유효량을 포함한다. 에틸셀룰로오즈의 전-제형 수분산액, 예를들어 Aquacoat 또는 Surelease를 사용할 수 있다. Surelease를 사용한다면, 가소제를 별도로 첨가하지 않아도 된다. 선택적으로, Eudragit과 같은 아크릴계 폴리머의 전-제형화된 수분산액을 사용할 수 있다.
본 발명의 코팅액은, 또한 바람직하게는 필름-형성제, 가소제 및 용매 시스템(즉, 물), 제품의 품질을 제공하기 위한 착색제를 함유한다. 착색은 소수성 물질의 수분산액 대신 또는 추가적으로 치료학적 활성제의 용액에 첨가되어질 수 있다. 예를들어, 색은 알콜 또는 유색 분산액을 기초로 한 프로필렌 글리콜, 밀링한 알루미늄 레이크(lake)와 티타늄 다이옥사이드와 같은 유백제(opacifier)를 사용하여 수용성 폴리머 용액에 전단하여 색을 첨가한 다음, 가소된 Aquacoat에 저전단기를 사용하여 첨가되어진다. 택일적으로, 본 발명의 제형에 색을 제공하는 적합한 방법을 사용할 수 있다. 아크릴계 폴리머의 수분산액이 사용될 때 제형에 색을 제공하기에 적합한 물질로는 티타늄 다이옥사이드와 착색 안료로서, 산화철 안료를 들 수 있다. 안료의 포접은 또한 코팅체의 지연 효과를 상승시킬 수 있다.
소수성 물질의 가소화된 수분산액은 당업계에 알려진 어떤 적합한 장치를 사용하여 분사시킴으로써 치료학적 활성제를 포함하는 기재상에 적용될 수 있다. 바람직한 방법으로는, 우르스터 유동층 시스템을 사용하는 것으로서, 이는 하부로부터 분사된 에어젯이 아크릴계 폴리머 코팅체가 분사되는 동안 건조를 시키고 코어 물질을 유체화한다. 상기 코팅된 기재가 수용성 용액, 예를들어 장액에 노출되었을 때 상기 치료학적 활성제의 예정된 서방성을 얻기 위한 소수성 물질 수분산액의 충분한 양은 바람직하게는 치료학적 활성제의 물리적 성질과 가소제의 포접 방법에 따라 달라진다. 소수성 물질로 코팅한 후, Opadry와 같은 필름-형성제를 선택적으로 비드에 더 피복한다. 이 피복은 비드의 집괴를 실질적으로 감소시키기 위해서 적용된다.
본 발명의 서방성 제형으로부터 치료학적 활성제의 방출은 하나 또는 그 이상의 방출 변형제(release-modifying agents)의 첨가에 의해서나 또는 하나 또는 그 이상의 코팅체를 통과하는 경로를 제공하는 것에 의해서 원하는 속도를 조절할 수 있다. 수용성 물질에 대한 소수성 물질의 비는 다른 인자들 중, 요구되는 방출속도와 선택된 물질의 용해 특성에 의해 결정되어진다.
기공 형성제로써 작용하는 상기 방출 변형제는 유기성 또는 무기성일 수 있고, 사용 환경에서 코팅체로부터 용출, 추출 또는 녹아나올 수 있는 물질을 포함한다. 기공 형성제는 하나 또는 그 이상의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같은친수성 물질을 포함한다.
본 발명의 서방성 코팅체는 전분 및 검과 같은 부식방지제를 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 코팅체는 또한 사용 환경에서 미세공 박편(microporous lamina)을 만들기에 유용한 물질을 포함할 수 있는 바, 구체적으로는 폴리머 사슬내에 카보네이트기가 반복발생한 카본산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리카보네이트를 들 수 있다.
상기 방출변형제는 또한 반투과성 폴리머를 포함할 수 있다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방출변형제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 락토즈, 금속 스테아레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 서방성 코팅체는 또한 적어도 하나의 통로, 구멍(orifice), 또는 그와 유사물을 포함하는 출입수단을 포함한다. 여기서, 통로는 미합중국 특허 제3,845,770, 제3,916,889호, 제4,063,064호 및 제4,088,864호에 개시되어진 방법에 의해 형성되어질 수 있다. 통로는 원형, 삼각형, 사각형, 타원형, 불규칙적인 모양과 같은 어떤 모양일 수 있다.
매트릭스 비드 제형
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 서방성 제형은 상기한 바와 같은 서방성 코팅체를 갖는 매트릭스를 통해 달성될 수 있다. 본 발명은 바람직한 범위내에서 오피오이드의 생체와 용출속도를 제공하고 또한 pH-의존 또는 pH-비의존 방법에서오피오이드를 방출하는 서방성 매트릭스를 사용할 수 있다. 서방성 매트릭스내에 혼입되기에 적합한 물질들은 매트릭스를 형성하는 데 사용하는 방법에 따라 달라질 수 있다.
예를들어, 매트릭스는 추가적으로 오피오이드 진통제와 (선택적으로) COX-2를 포함할 수 있다:
친수성 및/또는 소수성 물질, 예를들어 검, 셀룰로오즈 에스테르, 아크릴계 수지, 단백질 유래 물질들; 상기 물질은 제한되는 것은 아니다, 및 활성제의 서방성을 향상시킬 수 있고 용융(또는 압출될 필요를 확장시키는 것을 유연화할 수 있는)할 수 있는 어떤 약제학적으로 허용가능한 소수성 물질 또는 친수성 물질이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
소화가능한, 장쇄(C8∼C50, 특히 C12∼C40), 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소계, 예를들어 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물 및 식물유와 왁스, 그리고 스테아릴 알콜; 및 폴리알킬렌 글리콜을 예로 들 수 있다.
이들 폴리머 중에서, 아크릴계 폴리머, 특히 Eudragit RSPO-셀룰로오즈 에스테르, 특히 하이드록시알킬셀룰로오즈와 카르복시알킬셀룰로오즈 등이 바람직하다. 경구용 제형은 적어도 하나의 친수성 또는 소수성 물질을 1∼80중량% 함유한다.
소수성 물질이 탄화수소계일 때, 탄화수소계 화합물을 바람직하게는 녹는점이 25∼90℃인 것이 바람직하다. 장쇄 탄화수소계 물질 중, 지방족 알콜이 바람직하다. 경구용 제형은 적어도 하나의 소화가능하고 장쇄인 탄화수소계 화합물을 60중량% 이상 함유할 수 있다.
바람직하게, 경구용 제형은 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 60중량% 이상으로 함유한다.
소수성 물질은 바람직하게는 알킬셀룰로오즈, 아크릴 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 쉘락, 제인, 수소화된 캐스터유, 수소화된 야채유, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 소수성 물질은 약제학적으로 수용가능한 아크릴계 폴리머인 바, 이는 아크릴산과 메타크릴산 공중합체로 한정되는 것이 아니며, 메틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산)(안하이드라이드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 궁중합체를 포함한다. 다른 구현예에서, 소수성 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같은 하이드록시알킬셀룰로오즈 및 이들의 혼합물과 같은 물질로부터 선택된 것이다.
바람직한 소수성 물질은 하나 또는 그 이하의 분명한 친수성 및/또는 소수성 경향을 갖는 수불용성인 것이다. 바람직하게는, 본 발명에서 유용한 소수성 물질은 녹는점이 30∼200℃, 바람직하게는 45∼90℃인 것이다. 특히, 소수성 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방족 알콜(라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 바람직하게는 세토스테아릴 알콜), 지방산 글리세라이드(모노-, 디-, 및 트리-글리세라이드), 수소화된 지방, 탄화수소계, 일반 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 탄화수소골격을 갖는 소수성 및 친수성 물질을 포함한다. 적합한 왁스는 예를들어 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스(castor wax) 및 카르나우바 왁스(carnauba wax)를 들 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 왁스 유사물질은 일반적으로 실온에서 고체이고, 녹는점이 30∼100℃인 어떤 물질로써 정의된다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 적합한 소수성 물질은 소화가능하며, 장쇄(C8∼C50, 특히 C12∼C40)이며, 치환 또는 비치환된 탄화수소계 화합물, 예를들어 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물 또는 식물유 및 천연 및 합성 왁스를 포함한다. 바람직하게는 녹는점이 25∼90℃인 탄화수소계 화합물이다. 장쇄 탄화수소계 물질 중에서, 지방족 알콜이 어떤 구현예에 있어서는 바람직하다. 경구용 제형에서 적어도 하나의 소화가능하고, 장쇄인 탄화수소계 화합물은 60중량% 이상으로 함유된다.
바람직하게는 둘 또는 그 이상의 소수성 물질의 조합을 매트릭스 제형 내에 포함할 수 있다. 소수성 물질을 포함한다면, 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방족 알콜, 및 이들의 혼합물로부터 선택하는 것이 바람직하다. 밀랍, 카르나우바 왁스, 스테아린산 및 스테아릴알콜을 예로 들 수 있다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 특별히 적합한 매트릭스는 적어도 하나의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로오즈, 적어도 하나의 C12∼C36, 바람직하게는 C14∼C22화합물, 지방족 알콜 및, 선택적으로, 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다. 적어도 하나의 하이드록시 알킬셀룰로오즈는 바람직하게는 알킬기의 탄소원자수 1∼6인 하이드록시알킬 셀룰로오즈, 예를들어 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 그리고, 특히, 하이드록시에틸셀룰로오즈이다. 본 발명 경구용 제형내에서 적어도 하나의 하이드록시알킬 셀룰로오즈의 함량은 요구되는 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 결정되어질 것이다. 적어도 하나의 지방족 알콜은, 예를들어 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜이다. 더욱 바람직한 본 발명 경구용 제형의 구현예에 있어서는 또한, 적어도 하나의 지방족 알콜은 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명 경구용 제형 내에서 적어도 하나의 지방족 알콜의 함량은 상기한 바와 같이 요구되는 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 결정된다. 또한, 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 경구용 제형에 포함시키느냐 마느냐에 따라 달라질 수 있다. 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜의 부존재 하에서, 경구용 제형은 바람직하게는 적어도 하나의 지방족 알콜을 20∼50중량%로 함유한다. 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 경구용 제형내에 함유할 경우, 적어도 하나의 지방족 알콜과 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜의 조합 중량은 바람직하게는 전체 제형의 20∼50중량%로 구성된다.
어떤 구현예에서, 적어도 하나의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 적어도 하나의 하이드록시알킬 셀룰로오즈 또는 아크릴계 수지의 비는 제형으로부터 오피오이드의 방출속도를 결정한다. 적어도 하나의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 적어도 하나의 하이드록시알킬 셀룰로오즈의 비는 1:2∼1:4, 더욱 바람직하게는 1:3∼1:4인 것이다.
적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜은 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜 또는, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜이다. 상기 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균 분자량은 1,000∼15,000이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1,500∼12,000인 것이다.
다른 적합한 서방성 매트릭스는 알킬셀룰로오즈(특히 에틸 셀룰로오즈), C12∼C36의 지방족 알콜 및, 선택적으로, 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 매트릭스는 약제학적으로 수용가능한 적어도 2종의 소수성 물질을 포함한다.
상기 물질에 더하여, 서방성 매트릭스는 또한 희석제, 윤활제, 결합제, 입상화 조제(granulating aids), 착색제, 향료 및 활택제(glidant)와 같은 당업계에 알려진 다른 물질들을 적합한 양으로 함유할 수 있다.
매트릭스계 비드의 제조방법(Process for preparing matrix-based beads)
본 발명에 따른 고체상, 서방성, 경구용 제형의 제조에는 당업계에 알려진 매트릭스 제형을 제조하기 위한 방법을 사용할 수 있다. 예를들어 매트릭스 내에 포접은 (a)오피오이드 또는 오피오이드 염과 적어도 하나의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로오즈를 포함하는 과립을 형성하고; (b)적어도 하나의 탄소원자수 12∼36의 지방족 알콜과 과립을 포함하는 하이드록시알킬 셀룰로오즈를 혼합하고; 그리고 (c) 선택적으로, 과립을 압출 및 성형화하는 방법이 효과적일 수 있다. 바람직하게는, 상기 과립을 하이드록시알킬 셀룰로오즈/오피오이드를 물과 함께 습식 과립화하여 성형하는 것이다. 더욱 바람직한 이 공정의 구현예에 있어서, 습식 과립화 단계에서 첨가되는 물의 양은 바람직하게는 오피오이드 건조중량의 1.5∼5배, 특히 바람직하게는 1.75∼3.5배이다.
또 다른 선택적 구현예에 있어서, 구상화 조제를 활성 물질과 함께 구상화하여 구상체를 성형한다. 미세결정성 셀룰로오즈가 바람직하다. 적합한 미세결정성 셀룰로오즈는 예를 들어, Avicel PH 101(상표명, FMC 제품)으로 판매되는 물질이다. 이러한 구현예에서, 활성 물질과 구상화 조제에 더하여 구상체는 또한 결합제를 함유한다. 적합한 결합제는, 저점도, 수용성 고분자로서, 제약업계에 알려진 것이다. 또한, 수용성 하이드록시 저급 알킬 셀룰로오즈, 예를들어 하이드록시프로필셀룰로오즈가 바람직하다. 추가적으로(또는 선택적으로) 상기 구상체는 수용성 폴리머, 특히 아크릴계 폴리머, 아크릴계 공중합체, 예를들어 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 또는 에틸 셀룰로오즈를 함유한다. 이러한 구현예에 있어서, 서방성 코팅체는 일반적으로 (a)왁스 단독 또는 지방족 알콜과의 혼합물 중 하나; 또는 (b)셀락 또는 제인과 같은 소수성 물질을 함유할 것이다.
용융 압출 매트릭스(Melt Extrusion Matrix)
서방성 매트릭스는 용융-과립화 또는 용융-압출 기술을 통해 또한 제조될 수 있다. 일반적으로, 용융-과립화 기술은 정상적인 고체상 소수성 물질, 즉 왁스와 용융하고, 여기에 분말화된 약물을 포접하는 방법이다. 서방성 제형을 얻기 위해서는, 추가적으로 에틸셀룰로오즈 또는 수불용성 아크릴계 폴리머와 같은 소수성 물질을 용융된 왁스 소수성 물질내로 포접할 필요가 있다.
서방성 제형을 용융-과립화 기술로 제조한 예들은 본 출원인에 의해 기 허여된 미합중국 특허 제4,861,598호에 개시된 바와 같다.
추가적인 소수성 물질은 가능하게는 하나 또는 그 이상의 수 불용성 물질보다는 덜 소수성인 하나 또는 그 이상의 왁스 유사 가소성 물질과 혼합된 하나 또는 그 이상의 수불용성 왁스 유사 가소성 물질을 포함한다. 일정한 방출을 얻기 위해서는, 제형 내에 개별적인 왁스 유사물질은 초기 방출 상태 동안 위장관액 내에서 비분해성이고 불용성인 것이다. 유용한 수불용성 왁스 유사물질은 수용해도가 1:5,000(w/w) 이하를 갖는 것이다.
상기 물질에 더하여, 서방성 방출 매드릭스는 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화 조제, 착색제, 향료 및 활택제 등 당업계에서 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 이들과 같은 추가적인 물질의 양은 원하는 제형에서 원하는 효과를 제공하기에 충분하면 된다.
상기 물질에 더하여, 용융-압출된 다미립자를 포접하는 서방성 매트릭스는 또한 다른 물질, 예를들어 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화 조제, 착색제, 향료 및 활택제 등과 같은 제약 분야에서 통상적인 물질을 적합한 양으로 함유할 수도 있는 바, 그 함량은 원한다면 미립자의 50중량% 이상일 수 있다.
경구용 제형을 형성하는 데 사용할 수 있는 제약학적으로 허용가능한 담체와 부형제의 특별한 예들은Handbook of Parmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association(1986)에 기술되어 있다.
용융 압출 다미립자(Melt Extrusion Mutiparticulates)
본 발명에 따른 적합한 용융-압출된 매트릭스의 제법은 예를들어, 오피오이드 진통제를 적어도 하나의 소수성 물질과 바람직하게는 추가적으로 소수성 물질을 블렌드하여 균질 혼합물을 얻는 단계를 포함한다. 얻어진 균질 혼합물을 혼합물을 유연화하기에 충분히 압출될 수 있도록 가열한다. 얻어진 균질 혼합물을 압출하여 스트랜드를 형성한다. 압출물을 바람직하게는 냉각하고 당업계에서 알려진 방법으로 다미립자로 절단한다. 얻어진 스트랜드를 냉각하고 다미립자로 절단한다. 얻어진 다미립자를 단위 도tm로 분할한다. 압출물은 바람직하게는 직경이 0.1∼5mm이고, 8∼24시간의 주기동안 치료학적 활성물질의 서방성을 제공한다.
본 발명의 용융 압출 제조를 위한 선택적인 공정은 직접적으로 소수성 물질, 치료학적 활성제, 및 선택적으로 결합제를 압출기에서 계량하는 단계; 균질 혼합물을 가열하는 단계; 상기 균질 혼합물을 압출하여 스트랜드를 얻는 단계; 균질 혼합물을 함유하는 스트랜드를 냉각하는 단계; 스트랜드를 절단하여 0.1∼12mm 크기로 입자화하는 단계; 및 단위 도스로 상기 입자를 분할하는 단계를 포함한다. 본 발명의 견지에서, 상대적으로 연속적인 제조가 실현되어진다.
압출기 구멍 또는 출부(exit port)의 직경은 또한 압출된 스트랜드의 두께를 다양화하기 위해 조절될 수 있다. 더군다나, 압출기의 출부는 원형일 필요는 없고, 장방형 또는 타원형 등일 수 있다. 토출된 스트랜드는 핫 와이어 커터, 절단기 등을 사용하여 입자를 작게할 수 있다.
용융 압출된 다미립화 시스템은 압출기 출구 주둥이에 따라 예를들어 과립, 구상체 또는 펠렛의 형태일 수 있다. 본 발명의 목적에 부합되기 위하여, "용융-압출된 다미립자(들)"과 "용융-압출된 다미립화 시스템(들)" 그리고 "용융-압출된 입자들"이란 다수의 단위들, 바람직하게는 적어도 하나 이상의 활성제와 적어도 하나 이상의 부형제를 함유하는 유사한 크기 및/또는 모양의 범위 내에 있는 것을 의미하는 것으로서, 바람직하게는 여기에서 기술된 소수성 물질을 포함한다. 이와 관련하여, 용융-압출된 다미립자는 길이가 0.1∼12mm이고 직경이 0.1∼5mm인 것이다. 또한, 용융-압출된 다미립자는 이 크기 범위내에서 어떤 기하학적 모양일 수 있다. 택일적으로, 압출물은 원하는 길이로 간단하게 절단되고 구상화 단계의 필요없이 치료학적 활성제의 단위 도스로 분할될 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 경구용 제형은 캡슐내로 용융-압출된 다미립자의 유효 함량을 함유하기 위해 제조된다. 예를들어, 다수의 용융-압출된 다미립자는 섭취하고 장액에 접촉하였을 때 유효한 서방성 도스를 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐내에 정치되어진다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 상기 다미립화된 압출물의 적합한 양은 표준 기술을 사용하여 통상의 타정기를 사용하여 경구용 제형으로 압출된다. 정제(압출되고 주형된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 제조하기 위한 기술과 조성은 또한 Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593(1980)에 기술되어 있다.
또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 압출물은 미합중국 특허 제4,957,681호(Klimesch, et.al)에 개시된 바와 같은 정제로 제형화할 수 있다.
선택적으로, 상술한 서방성 코팅체와 같은 서방성 코팅으로 서방성 용융-압출된 다미립화 시스템 또는 정제를 피복할 수 있거나, 또는 젤라틴 캡슐을 또한 코팅할 수 있다. 이러한 코팅체는 사용된 개별적인 오피오이드 진통제 화합물의 물리적 성질과 원하는 방출 속도에 따라 피복이 커질 수 있기는 하나, 바람직하게는 2∼30% 중량 수준을 얻을 수 있도록 충분한 양의 소수성 물질을 함유한다.
본 발명의 용융-압출된 단위 제형은 캡슐화되기 전에 상기에서 기술된 적어도 하나의 치료학적 활성제를 함유하는 용융 압출된 다미립자의 조합을 함유한다. 더하여, 단위 제형은 또한 치료효과를 향상시키기 위해 즉방성 치료학적 활성제를 일정량 함유할 수 있다. 이 즉방성 치료학적 활성제는 젤라틴 캡슐내에 별도의 펠렛으로써 포접하거나, 또는 제형, 즉 서방성 코팅체 또는 매트릭스계의 제조 후 다미립자의 표면상에 코팅할 수 있다. 본 발명에 따른 단위 제형은 또한 서방성 비드와 매트릭스 다미립자의 조합을 함유하여 원하는 효과를 얻도록 한다.
본 발명의 서방성 제형은 바람직하게는 서서히 치료학적 활성제를 방출하는 바, 섭취하고 장액에 노출되고, 그 다음 위장관액에 노출된다. 본 발명의 용융 압출된 제형의 서방성 특성은 예를들어 지연제, 예를들어 소수성 물질의 함량을 다양하게 하거나, 소수성 물질에 대한 가소제의 양을 변경하여, 또는 첨가 물질 또는 부형제의 혼입에 의해서나, 제조방법을 변경함으로써 달라질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 용융 압출된 물질은 치료학적 활성제의 혼입없이 제조되는 바, 이는 후속적으로 압출물에 첨가된다. 이러한 제형은 전형적으로 압출된 매트릭스 물질과 함께 블렌딩된 치료학적 활성제를 가지며, 이 혼합물을 서방성 제형을 제공하기 위해 타정한다. 이러한 제형은 예를들어 제형내에 함유된치료학적 활성제가 소수성 물질 및/또는 지연물질을 유연화하기에 필요한 온도에 민감할 때 잇점이 있다.
이하, 본 발명의 다양한 실시예를 개시하겠는 바, 본 실시예가 어떠한 방법으로든 청구범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1∼2: 모르핀과 나부메톤(nabumetone)(실시예 1)과 모르핀과 멜로시캄(meloxicam)(실시예 2) 조합의 평가
실시예 1∼2에 있어서, COX-2 저해제-마취제 상승효과를 페닐퀴논(penylquinon, PPQ) 스트레칭 테스트로 나부메톤(실시예 1)과 멜록시캄(실시예 2)을 시험하여 측정하였다.
나부메톤은 본질적으로 COX-2-선택성은 아니나, 이의 용도가 저 궤양유발성( low ulcerogenesis)과 관련되었기 때문에 평가된다. 나부메톤은 프로드러그이며, 활성 COX-2 저해제, 6-메톡시-2-나프틸아세트산(6-MNA)의 유발을 가져온다(표 1 참조). 나부메톤의 저 궤양유발성 효능은 6-MNA의 pH-의존 형성에 기인한다. 이는 낮은 pH에서는 유발되지 않으며, 이는 장 점막에서 확인된 바와 같다. 또한, COX-2 선택성은 기능적으로 나타난다. 임상 시험에서, 나부메톤은 매우 적은 궤양 유발성을 가져 효과적임이 알려져 있다. 골관절염에 걸린 환자의 시험에서, 나부메톤은 디클로페낙(diclofenac)과 유사하다. 이는 디클로페낙(일일 1500mg을 요구하는 경우 효과적이다)만큼 효과적인 것으로 알려져 있을 뿐만 아니라 나부메톤으로 처치된 382명의 환자 중 어느 누구도 장관내 독성을 경험하지 않았다(S.H. Roth et al., J.Rheumatol. 21:1118, 1994). 나부메톤으로 처치된 환자를 1년 동안 관찰한 결과, 위궤양의 증후는 단지 0.5%이었다(PDR 1995, p.2396).
방법:약물 상호작용의 아이소볼로그램(isobolographic) 분석을 숫컷 ICR 쥐에서 수행하였다. 0 시간에서, 멜록시캄 또는 나부메톤 또는 비히클을 투여하였다. 9분에서 모르핀 또는 비히클을 투여하고, 29분에서 PPQ(페닐-p-벤질퀴논)2mg/kg을 주사하였다. 36분에서, 복부 스트래치의 수를 1분 동안 각각의 쥐에 대해서 측정하였다. 40분에서, 스트래치 수를 다시 측정하였다. 도스 당 6∼8 마리였다.
이 도스-반응(dose-responce)에서 사용된 모르핀의 농도는 0.5, 1, 2 및 5mg/kg이었다. 나부메톤의 농도는 20, 50, 100 및 300mg/kg이었다. 그리고, 멜록시캄의 농도는 1, 3, 10, 그리고 50mg/kg이었다.
PPQ 스트래칭(몸부림) 시험의 저해율(%)은 다음과 같이 계산되었다;
저해율(%)= 1-{[약물로 두 번의 측정에서 얻어진 전체 스트래치수]/[비히클로 두 번의 측정에서 얻어진 전체 스트래치수]}×100
그리고, ED50(50%의 저해를 유발하는 약물의 도스)을 비선형적 퇴행(nonlinear regression)에 의해 결정하였다. 모르핀과 멜록시캄 또는 나부메톤을 조합하여 투여하였을 때, 그 비는 각각 1:10 또는 1:1000으로 하였다. 연구를 위한 조합은 다음과 같은 것을 사용하였다; 모르핀/나부메톤은 0.036/36, 0.072/72, 0.1/100, 그리고 0.144/144 mg/kg, 모르핀/멜록시캄은 0.18/1.8, 0.36/3.6, 0.72/7.2, 그리고 1.44/14.4 mg/kg으로 조합하였다. 상기 조합들에서 각 약물의 ED50은 ED50조합 도스에서 각 조합에서의 양을 간단히 계산하여 결정하였다. 모르핀에 대한 실시예 1(나부메톤)의 ED50결과는 다음과 같다;모르핀 단독의 ED50=1.86mg/kg이고(신뢰 간격 1.39-2.5), 나부메톤 단독의 ED50= 92.1mg/kg(근소한 외삽)인데,모르핀:나부메톤 1:10000을 사용한 조합 도스-반응결과,
모르핀의 ED50=0.06mg/kg(신뢰 간격 0.02∼0.17)이고, 나부메톤의 ED50= 64.5mg/kg이 되었다.
ED50결과로부터 보여지는 바와 같이, 나부메톤은 모르핀의 능력을 확연히 증대시켰다. 통계학적 신뢰 방법(statistically significant manner)에서 모르핀이 나부메톤의 효능에 영향을 미치지 못하는 반면, ED50결과는 모르핀에 대한 나부메톤의 비를 증가시키는 것이 양방향 시너지 효과를 유발한다는 것을 제안하는 한도임을 바꾸었다. 이 결과에 있어서, 셀레코시브(celecoxib)와 같은 보다 많은 영향력있는 COX-2 저해제의 조합은 통계학적으로 확연한 양방향 시너지 효과를 제공할 것이다. 이러한 조합에 있어서, 오피오이드는 셀레코시브의 진통제적 효능을 확연하게 증대시킴을 보여줄 것이다.
한편, 실시예 2(멜록시캄)에 대한 ED50의 결과는 다음과 같다:
모르핀 단독의 ED50= 1.86mg/kg이고, 멜록시캄 단독의 ED5015.2mg/kg(경미한 외삽)인 데 반하여,
모르핀:멜록시캄 1:10을 사용한 도스 조합의 반응은 모르핀 ED50= 0.62mg/kg이고, 멜록시캄 ED50= 6.22mg/kg인 결과를 보여주었다.
상기 ED50결과로부터 보여지는 바와 같이, 멜록시캄은 모르핀의 효능을 확연하게 증대시켰다. 반면 모르핀은 멜록시캄의 효능에 영향을 미치지 않았다. 모르핀은 그러나 멜록시캄이 보다 좋은 효능(72% 대 45% 저해율)에 도달하도록 하였다.
실시예 1∼2로부터 얻어진 데이터를 도 1에 나타내었는 바, 이는 도스(mg/kg)에 대한 저해율(%, ED50)을 나타낸 것이다. 도 1은 나부메톤, 멜록시캄 및 모르핀 단독, 그리고 나부메톤+모르핀과 멜록시캄+모르핀의 조합에 대한 도스-반응 결과를 포함한다. 도 1의 결과로부터 보여지는 바와 같이, 모르핀은 나부메톤 또는 멜록시캄에 대한 도스-반응을 바꾸지 못하였다. 그러나, 나부메톤과 멜록시캄은 모두 모르핀(화살표로 표시된 바와 같이)에 대한 도스-반응을 바꿨다.
모르핀과 플루솔라이드의 상호작용은 아이소볼로그램을 통해 실연될 수 있다(S. Loewe,Pharm. Rev., 9; 237(1957)) 아이소볼로그램의 제법과 기초에 관하여).
도 2는 모르핀과 상호작용에 있어서 나부메톤의 아이소볼로그램에 관한 것이다(95% 신뢰 간격이 포함된 것임). 각각 주어진 두 가지 약물의 ED50치를 결합한 대각선은 다른 조성비에서 효과의 단순한 추가를 나타낸다. 커브 아래로 떨어지는 ED50치(선과 원점 사이)는 superadditivity를 가리킨다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 나부메톤과 모르핀의 조합은 표 II에 나타낸 이들 약물의 조합의 비를 지지하는 상승작용을 나타낸다.
도 3은 모르핀과 상호작용에 있어서 멜록시캄에 대한 아이소볼로그램이다(95% 신뢰 간격을 포함한다). 도 3에 나타낸 바와 같이, 나부메톤과 모르핀의 조합은 표 II에 나타낸 바와 같은 이들 약물의 조합의 비를 지지하는 상승작용을 나타내었다.
쥐에 대한 데이터, 아이소볼로그램으로 나타낸 바와 같은 데이터는 개별적 화합물의 경구적으로 효과적인 진통제 도스가 알려지거나 평가할 수 있는 곳에 다른 종으로 변환될 수 있다는 것은 당업계에 알려진 바와 같다. 또한, 당업게의 숙력자 중의 하나는 진통 특성에 대한 기초적인 상호관계가 인체의 효능의 범위를 평가할 수 있음을 판단할 것이다.
본 발명은 어떤 바람직한 이들의 구현예로 표시되었으나, 당업계의 숙련자들이 본 발명의 이념과 범위로부터 벗어나지 않는 범위내에서 변형을 가할 수 있음은 당연할 것이다. 예를들어, 효과적인 용량과 특별한 약학적 반응이 사용된 특별한 COX-2 저해제에 대한 특별한 오피오이드의 비 뿐만 아니라 제형과 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 이러한 다양성은 첨부된 청구항들의 범위내에서 연구될 것이다.
Claims (48)
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- (정정)(a)셀레코시부, 5-브로모-s-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸설포닐)페닐]티오펜, 플로슐라이드, 멜록시캄, 로페코시브, 6-메톡시-2-나프틸아세트산, 나부메톤, 님술리드, N-[2-(사이클로헥실록시)-4-니트로페닐] 메탄설폰아미드, 1-플루오로-4-[2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-사이클로펜텐-1-일]벤젠, 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-트리플루오로메틸 1H-피라졸, N-[3-(포밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일] 메탄설폰아미드, 이들의 혼합물, 및 약학적으로 용인된 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 COX-2 저해제 및 (b)옥시코돈, 모르핀 및 약제학적으로 용인된 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 오피오이드 진통제를 포함하는 진통제 조합을 포함하는통증처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항에 있어서, 상기 진통제 조합은기본적으로 상기 COX-2 저해제 및 상기 오피오이드 진통제로 이루어진것임을 특징으로 하는 통증처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기COX-2 저해제 및 오피오이드 진통제는경구적으로, 임플란트를 통해, 비경구적으로, 설하적으로(sublingually), 직장적으로(rectally), 국소적으로 또는 흡입장치(inhalation)를 통해 투여될 수 있는 형태인 것임을 특징으로 하는 통증처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 정제; 경구 투여용 다미립화 제제; 경구 투여용 용액, 현탁액, 엘릭시르(elixir); 주사 제제, 임플란트 장치, 국소 제제, 좌제, 구강 정제; 또는 흡입 제제의 형태인 것임을 특징으로 하는 통증처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 정제 또는 캡슐로써 제제화된 고체상 경구 제형인 것임을 특징으로 하는 통증처치용 단독 약학적 제형.
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- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 COX-2 저해제는 셀레코시브, 멜록시캄, 나부메톤, 로페코시브, 및 약제학적으로 용인된 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
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- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 경구용 고체상 제형은 적어도 하나의오피오이드 진통제의 지속 방출을 일으키는 지속 방출성 담체를 포함하는 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 38 항에 있어서, 상기 지속 방출성 담체는COX-2 저해제의 지속 방출을 일으키는 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 옥시코돈또는동량의 약제학적으로 용인된 이들의 염은 서방성 경구 제형 내에 2.5 내지 800mg으로 포함되는 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 옥시코돈 또는 동량의 약제학적으로 용인된 이들의 염 40mg과님술리드4mg을 경구 제형 내에 포함하는 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,상기 COX-2 저해제는 로페코시브또는약제학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,상기 COX-2 저해제는 셀레코시브또는약제학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 COX-2 저해제는 멜록시캄또는약제학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 COX-2 저해제는 님술리드또는약제학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서,상기 COX-2 저해제는 나부메톤또는약제학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 COX-2 저해제는 5-(4-플루오로페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐)]-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸또는약제학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
- (정정)제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 COX-2 저해제는 N-[3-(포밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]메탄설폰아미드또는약제학적으로 용인된 이들의 염인 것임을 특징으로 하는 통증 처치용 단독 약학적 제형.
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