HU227855B1 - Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor - Google Patents

Description

Opiold analgetíkumot és clkloöxigenáz~2-gátlót tartalmazó szinergetikus fájdalomcslllapítő kombináció

A találmány olyan fájdalomcsillapító gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek opiold fájdalomcsillapítót (analgetlkumot) és ciklooxigenáz-2~ gátlót (CGX-2-gátlöt) tartalmaznak.. A találmány olyan fájdalomkezelő eljárásokra is vonatkozik, amelyek során humán pácienseknek ilyen gyógyászati készítményeket adunk be,

Állandó igény van olyan gyógyászati készítményekre, amelyekkel nagy hatásfokú fájdalomcsillapítást érünk el és egyidejűleg csökkentjük a nem kívánatos mellékhatások lehetőségét. A nem-szteroíd gyulladásgátlók f HSAID¹ok), igy például az ifeuprofen, ketoprofen és díklofenak (diclofenac) gyulladásgátló hatást fejtenek ki, és a prosztaglandinok és egyéb gyulladásközvetltök felszabadulásával járó fájdalmak esetében hatásosak. A diklofenakof például rendkívül nagy hatású, hatékony fájdalomcsillapítónak és gyulladásgáflönak tekintik. Az Amerikai Egyesült Államokban: a dikloíenakot a reumatikus arthritis, osteoarthntis és ankyíotikus spondylitis hosszantartó szimptomatikus kezelésére hagyták jóvá. Hasznosnak tekintik heveny izom- és vázsérüiések, heveny vállfájások, operáció utáni fájdalmak és a dysmenorrbea (fájdalmas menstruáció) rövid időtartamú kezeléséhez is. Az HSAID-ok, így például a díklofenak a páciensek kb. 20 %-ánál olyan meiléktünetekef hoznak létre, amelyek a kezelés leállítását Igénylik. Ezen melléktünetek közé tartozik például a gyomorvérzés és a mái enzimeinek abnormális színlernelkedése.

A természetes és szintetikus opieídek a hatóanyagok azon csoportjába tartoznak, amelyeket elsősorban központilag ható fájdalomcsillapítókként alkalmaznak, és ópium- vagy morfinszerü: tulajdonságaik vannak (Gilman és munkatársai, 1980, Goodman és Gilman: The pharmacoíoglcal basis of fherapeutlcs, 24. fejezet, 494-534. oldal, Pergamen Press, amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba. Az opíoldok közé tartoznak a morfin ί

-2és a morfinszerű homológok, közöttük pl. sok egyéb származék közt a kodein (metil-moífín) és a hldrokodcn (díhidrokodeinon) félszintetíkus származékai is. A morírn és a vele rokon opioidok agonistákkénf hatnak (az agyban és a gerincvelőben levő) központi idegrendszer, vagyis a CHS μ opioid receptoraira, valamint affinitást mutatnak a S és a κ opioid receptorok iránt is, ami által a hatások széles skáláját idézik elő, közöttük a fájdalomcsillapítást, álmosságot, kedélyeivé Itozásl, elmeelhorulást is. A morfinnal rokon oploldoknak a nagy fájdalomcsillapító hatásukon kívül számos nemkívánatos mellékhatása ís lehet, pl. légzési zavarok, hányinger, hányás, kábultság, elmeeíborulás, rossz közérzet, vlszkeíegség, székrekedés, fokozott epe-vezetéki nyomás, vizelet-visszatartás és vérnyomás-csökkenés. Más jellegű nem kívánatos mellékhatás a tolerancia kifejlődése az opioid gyógyszerekkel szemben és a kémiai függőség és d rogtűlfogyasztás kockázata.

A morfin, amelyet az opioid analgeflkumok prototípusának tekintették, számos adagolási formában elérhető, beleértve az azonnali hatöanyagleadású orális készítményeket és újabban 12-örás, késleltetett hatöanyagleadású készítményeket (pl. a kereskedelemben kapható a Purdue Frederiok Company MS Contin® tabletta készítményét). Kaphatók egyéb opioid analgetlkumok azonnali hatöanyagleadású orális készítményei Is, így például a hldromorföné (pl. a Knoíl Pharmaceuticals öílaudid€) néven forgalomban levő készítménye). Újabban egy másik késleltetett hatöanyagleadású opioid analgetikum vált hozzáférhetővé, az oxikodon (a Purdue Pharma OxyContin® néven forgalomban levő készítménye). Természetesen világszerte kereskedelmi forgalomban van sok más azonnali és késleltetett hatöanyagleadású opioid is.

Korábbi közlemények beszámolnak arról, hogy a nem kívánatos mellékhatások egyidejű csökkentése mellett a hatékonyság fokozható azáltal, hogy az opioidof valamely NSAíö-dal vagy más analgetikummaí, pl. acetiiszalicilsavval vagy acetaminofénnel oly módon kombinálják, hogy szinergetíkus fájdalomcsillapító hatást kapjanak, amely lehetővé teszi mind a NSAID, mind az analgetikum összdőzisának a csökkentését. Például a Baker és munkatársainak 1986. február 11 -én megadott US 4 589 837 számú szabadalom leírása az oxikodon és az ibuprofén 1:8-től kb. 1:400-ig terjedő oxíkodon/ íbuprofén-arányö kombinációját Ιφ le. .Az 1987. szeptember 1~én Vess és munkatársaik megadott US 4 690' 927 számú szabadalom leírása a diklofenak HSAID és a kodein a diklofenak és a kodein kb, 1:1-től kb, 3:1-ig terjedő diklofenak/kodein tömegarányé kombinációját írja le. Az. 1993. március 2.-án Riess és munkatársainak megadott US 5 190 947 számú szabadalom leírása a diklofenak [2-(2,8~díkiór-fenil)~amíno~ fenii-ecetsavj kodein-sóját írja le, Az 1989. július 4~én Elger és munkatársainak megadott US 4 844 907 számú szabadalom leírása egy többfázisú tablettát Ir le, amely külön rétegekben tartalmaz egy narkötlkum-analgetlkum és egy NSAID fázist Az 1986. május 8-án Amold és munkatársainak megadott US 4 587 252 számú szabadalom leírása eljárást ir le a fájdalom kezelésére, amelyben a bidrokodon és az íbuprofén kombinációját alkalmazzák,

A nem-szferoid gyuíladáseílenes hatóanyagok (NSAID-ok) legtöbb gyuiiadásgáttó, fájdalomcsillapító és lázcsökkentö hatásukat az által fejtik ki, és a hormon-indukált méh-összehúxódásokat és a ráksejtek bizonyos fajtáinak a növekedését az által gátolják, hogy gátolják a prosztaglandin-G/H-szinfázt, amely ciklooxigenáz néven is ismert,

A zsirsav-clklooxígenázt (COX-ot> a prösztagiandinok, tremboxánck és egész sor, az arachtdonsavbói és magasabb telítetlen zsírsavakból levezethető biológiailag aktív hídroxiiezett metabolítok forrásaként Írták le. Az 1980-as évek végén Sammuetson B„ Sergstrom S. és munkamunkatársaik felfedezték a cíklööxígenáz-termékek biológiai aktivitását és tisztázták a szerkezeteiket, A késel 1960-as és a korai 197ö~es években Vane d. felfedezte, hogy az aszpirin és más NSAID-ok fontosabb biológiai hatásaikat azáltal fejtik ki, hogy gátolják a ciklöoxigenázt. A COX közvetlenül felelős a PGG és a PGH keletkezéséért és ezek közbeeső termékek a PGD, PGE, PGF, PGI és TXA szintézisében, A késel 197ö~es és korai 1989-as években már sejtették, hogy sok hormon és más biológiailag aktív vegyület képes szabályozni a COX sejten belüli aktivitását. Kezdetben azt feltételezték, hogy a COX indukáíása a COX oxidativ inaktiválásának az egyszerű eredménye, amelyre már a szubszfrátumok csekély számú turnoverje (körforgalma) után kerül sor. Ez gyakori az olyan enzimeknél, amelyek a szubsztrátumalkba molekuláris oxigént építenek be ~ az oxigén gyorsan elbontja az enzimet. Az Ilyen enzimeket néha öngyilkos enzimeknek nevezik,.

s Λ + +a 4

X* * ♦

Válaszul a dkfooxigenáz gyors (másodperceken belüli) Inaktiváíódására az üzenete (amínosav-szekvenelájának a kódja) átírödlk, és az enzim gyorsan újra indukálódik, hogy pótolja a katalízis következtében elvesztettet. Több csoport felfigyelt .arra, hogy a oíklooxigenáz sokkai nagyobb mértékben indukálódott, mint amennyire az elveszett enzim pótlásához szükséges lett volna. Egy, a klónozott COX-1 enzimre Irányított oligonukleotid alkalmazásakor a Northern foltokon egy második sávot azonosítottak. Ezt a gént klónozták és egy második COXenzimként azonosítva COX-2~nek nevezték el. Megállapították, hogy szokásos körülmények között ez az enzim sok sejtben általában nincs jelen, de többféle citokin és idegingerüíet-átvivo hatására gyorsan keletkezik. Azt találták, hogy elsősorban ennek az enzimnek a kifejeződése eredményezi az aktivált sejtekben már korábban megfigyelt fokozott COX aktivitást. A COX-1 és COX-2 génjei megkülönböztethetőek egymástól. Míg a COX-1 génje 22' kb és üzenetének a mérete 2,8 kb, addig a COX-2 génje 8,3 kb és üzenetének a mérete 4,1 kb. Míg a COX-1 promoterén a transzkripciós faktornak nincsenek felismerhető kötődési helyei, addig a COX-2 tartalmaz ilyeneket az MF-kS, AR-2, NF-iL~6 és glükökorfikeidök számára (H, R. Herschmsn, Cano. Metas. Rév. 13; 256, 1994). Némi különbségek vannak az enzimek aktív helyei között. Az aszpirin gátolja a COX-1 oiklooxigenáz-aktivltását, de érintetlenül hagyja a peroxidáz-aktivltását, míg a COX2~t clklooxígenázból 1 S-llpoxigenázzá alakítja át (E, A. Meade és munkatársai, d. Bioi.Chem. 268:6610,1993).

Felvetődött, hogy számos sejtben a COX-1 felelős a prosztaglandinok endogén bazális felszabadulásáért és fontos a prosztaglandinok fiziológiás funkciói számára, ideértve a gyomor-bél Integritásnak és a vese véráramlásának a fenntartását. A COX-1 gátlása számos mellékhatást idéz eíö, egyebek közt a vérlemezkék aggregációjának a gátlását, ami véralvadási rendellenességeket okoz, valamint a gyomorbébtraktus foxicítását, amely gyomorfekélyt és gyomorvérzést okozhat. Úgy vélik, hogy a gasztroínteszfínáiis (Gl) loxícitás a gyomor nyálkahártya sejtjeit védő prosztaglandinok bioszintézisének a csökkenésére vezethető vissza.

A mellékhatások nagy gyakoriságát régóta hozzák kapcsolatba a klasszikus cikíoöxígenáz-gátíók krónikus használatával, amelyek mind kb. egyenlő s ; __ ,

halékonyságöák, mint a COX-1 vagy a CÖX-2, ílL amelyek COX-1 -szelektívek. Vesetoxicltás azonban -általában csak azoknál a pácienseknél fordul elő, akik eleve veseelégtelenségben szenvednek (D. Kíeinknecht, Sem, Népéről. 15: 228, 1985). Messze a leggyakoribb és moréid a gyomorbél-traktuai toxicitás, Még az olyan viszonylag nem toxikus hatóanyag, mint a plroxikam Is a betegek akár 4 százalékánál okoz súlyos vérzést és fekélyesedést (M.. J. S. Langman és munkatársai, Láncét 343:1075, 1.994), Becslés szerint az Amerikai Egyesült Államokban kb. 2000 reumatikus arthrítíses beteg és kb. 20 000 osteoadhhtíses beteg hal meg évente a COX-gátiók használatával kapcsolatba hozható gasztrointesztinális mellékhatások következtében. Az Egyesült Királyságban az évi 4000 gyomor- és béiíekéílyeí kapcsolatos haláleset kb. 30%-a COX-gátlóknak tudható be (Scrip 2162, 17,o,). A COX-gáflók a gasztrointesztinális ioxicitást az epítéllum nyáíkatermeíéséért, a vesetoxicítást pedig a renálls véráramért felelős homeosztatikus prosztáglahdinok szintézisének a gátlásával okozzák.

A ciklooxigenáz másik formája, a COX-2 számos ágenssel gyorsan és könnyen indukálható', például mitogénekkel, endotexinokkal, hormonokkal, oltokinekkel és növekedési faktorokkal.

Fölvetették, hogy főleg a COX-2. felelős a prosztaglandínoknak azon patológiás hatásaiért, amelyek akkor lépnek tel. ha gyors CÖX-2-sndukoió lép fel válaszul olyan szubsztrátumok hatására, mint gyulladásgátlők, hormonok, növekedési faktorok és oitokinek. Ezért egy szelektív COX-2-gátlénak a hagyományos nem-szteroid gyulladásgátié hatóanyagokéhoz (NSAID-éhoz) hasonló gyuiiadásgátiő, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatása lehet. Ezen túlmenően a COX-2-gátló esetleg a hormonok által okozott méhősszehúzodásokat is gátolhatja és rákellenes hatása is lehet. A COX-2-gátlónak az NSAID-okkal szemben előnyei is lehetnek, igy például kevésbé lenne képes előidézni egyes, a hatásmechanizmuson alapuló mellékhatásokat. Ezenfelül úgy vélik, hogy a COX2-gátlők kevésbé alkalmasak gasztrointesztinális toxicitás, renálls mellékhatások előidézésére, kisebb a vérzés! Időre gyakorolt hatásuk és kevésbé képesek aszpirinra érzékeny asztmás alanyoknál asztmatikus rohamok előidézésére,

A COX-1 Irántihoz képest a CÖX-2 Iránt nagyobb affinitásé vegyületek tehát a hagyományos NSAlD-ok hasznos alternatívái lehetnek. Ennek akkor * * φ

»* különösen nagy a Jelentősége, amikor az NSAID alkalmazása kontraindikált, pl gyomorfekélyes, vagy gesírítbben, regionális enteritlsben, fekélyképző ooiítísben, díveröculítisben, vagy Ismétlődő gyomörbél-traktusi béntalmakban szenvedő pácienseknél; Gl vérzésnél, véralvadási rendellenességeknél (anémia, hypoprothrombinemla, hemofiiia és egyéb vérzékenység! problémák); vesebetegség_: és operáció előtt álló vagy anfikoagulánsokaf szedő betegeknél.

Amint tisztázódott az, hogy a gasztroíntesztinális nyálkahártya prosztaglandin-termeléséért és a renális prosztaglandin-szintézís javarészéért a COX-1, nem pedig a CÖX-2 a felelős, a szelektív COX-2-gátiók iránti kutatás rendkívül fellendült. Nagyon hamar kiderült, hogy több COX-gátló, közöttük a nímeszulíd és a Dup-697, amelyekről tudtuk, hogy kevéssé vagy egyáltalán nem irritálják a gyomorbélrtraktust, CöX-2-szeiektlvek is.

Az US ő 409 944 számú szabadalmi leírás (Black és munkatársai) bizonyos új aíkán-szulfonamldo-indanon-származékokat i'r le, amelyek hasznosak a fájdalom, láz, gyulladás, arthritis, rák és egyéb kóros állapotok kezelésében. Ciklööxigenáz~2 által közvetített megbetegedések kezelésére szolgáló készítményeket is megvitatnak, amelyek az ott leírt új alkán-szulfonamidoindanon-származékokai együtt tartalmazzák egy fájdalomcsőkkentövel, köztük az aeetaminofenne! vagy fenaoetinnal; egy haiásfokozóval, köztük a koffeínnai; egy H2~antagonistával, alumínium- vagy magnézíum-hidroxiddai, szimetikonnai, egy dekongesztánssal, köztük a fenilefrínnel, fenii-propanol-aminnal, pszeudoefedrínnel, oxímefazollnnal epinefrinnel nafazoiinnai, xiíonetazolínnaí, pröpil-hexedrinnel vagy levo-dezoxl-eíedrínnel; egy köhögésesilíapltőval köztük a kodeinnal, hidrekodonnal karamlfennel, kanbetapentánnaí vagy dextrometorfánnal egy dbreökummal és/vagy egy szedatfv vagy nem-szedatív antihisztaminnai Míg Black és munkatársai megemlítik két opioid analgetikum (a kodein és a hidrekodon) köbögéselleni dózisának az alkalmazását, nem írják le és fel sem vetik C0X~2-gátlósk együttes alkalmazását bármely opioid fájdalomcsillapító analgetikusan hatékony mennyiségével.

A jelen találmány feladata, hogy olyan eljárást és gyógyászati készítményt biztosítson, amely lehetővé teszi valamely opioid fájdalomcsillapító ’V plazmakoncentrációjának a csökkentését úgy, hogy a fájdalomcsillapító hatás ennek ellenére megmaradjon.

A jelen találmány további feladata, hogy olyan eljárást és gyógyászati készítményt biztosítson fájdalomban szenvedő betegek opioid analgetikummal történő hatékony kezelésére, amely a fájdalom hosszantartó és hatékony kezelését teszi lehetővé és egyidejűleg lehetővé teszi azoknak a mellékhatásoknak, a gyógyszerfüggésnek és -toleranciának a csökkentését, amelyeket a beteg akkor tapasztalhat, ha hosszantartó oploid-kezelésnek van alávetve,

A találmány feladata továbbá eljárás és gyógyászati készítmény biztosítása fájdalomban szenvedő betegek hatékony kezelésére valamely CQX-2-gátló analgelikas hatásának a fokozása által.

Az ábrák rövid ismertetése

Az 1. ábrán az 1, és 2, példa adatait ábrázoljuk, a gátlás! százalékoknak (EDso) az adagok (mg/kg) függvényeként. Az 1, ábrában külőn-külön a nabumeton, meloxíkam és morfin, valamint a nabumeton * morfin és a meloxíkam + morfin kombinációk adag-válasz adatait tüntetjük fel.

A 2. ábrán a nabumeton és a morfin kölcsönhatásának az izoboíogramja látható,

A 3. ábrán a meloxíkam és a morfin kölcsönhatásának az izoboíogramja látható.

A találmány azon a meglepő szinerg izmuson alapszik, amely akkor tapasztalható, ha egy opioíd analgetikumot egy CÖX-2-gátlóvaf együtt adunk be.

A jelen találmány részben fájdaiomcslilapitő hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy CÖX-2-gátlót egy opioid analgetikummal együtt tartalmaznak. Az opioid analgetikum és a COX-2-gátló beadható szájon át, ímpiantálva, parenterálisan, szubllngválisan. rektálisan, topikusan, belélegeztetve, stb, A találmány más megvalósítási módjaiban a CÖX-2-gátló és az opioid fájdalomcsillapító külön-külőn ís beadható, amint azt az alábbiakban részletesebben is kifejtjük.

* φ *

A találmány tehetővé teszi vagy az opioid analgetikum, vagy a COX-2~gátló kisebb adagjának (a továbbiakban: látszólagosan egyirányú szinergizmus), vagy mindkét hatóanyag kisebb adagjának az alkalmazását (a továbbiakban; kétirányú szinergizmus), mint amennyire szükség lenne akkor, ha a hatóanyagok bármelyikét önmagában alkalmaznánk. Az egyik vagy mindkét hatóanyag kisebb mennyiségének az alkalmazásával a hatékony humán fájdsíomosiilapitással együtt járó mellékhatások jelentősen csökkennek.

Egyes előnyős megvalósítási módokban a találmány részben egy COX-2gátló olyan szinergetikus kombinációira vonatkozik, amelyekben annak mennyisége egy opioid analgetikummal együtt elegendő olyan terápiás hatás kifejtéséhez, ahol olyan analgetikus hatást érünk el, amely legalább ötször (és előnyösen kb, tízszer) nagyobb annál a hatásnál, amely az opioid önmagában adót adagjával érhető el, a COX-2-gátlónak a hidrokodon vagy kodein köhögés elleni adagjaival együtt alkotott kombinációit kivéve. Egyes megvalósttási módoknál a szinergetikus kombináció kb. 30-40-szer nagyobb fájdalomcsillapító hatást biztosít, mint ugyanaz az opioid analgetikum-adag önmagában. Az efféle megvalósítási módokban a szinergetikus kombinációk látszólagosan egyirányú szinergetikusan fokozza az opioid analgefikum hatását, de az opioid analgetikum adagja látszólag nem fokozza szignifikánsan a COX-2-gátió hatását, Bizonyos megvalósítási módokban a kombinációt egyetlen adagolási egységben adjuk be. Más megvalósítási módokban a kombinációt külön-külön, előnyösen egyidejűleg adjuk be. Egyes előnyös megvalósitásl módokban a CÖX-2-gátló és az opioid analgetikum közötti szinergizmus olyan jellegű, hogy az opioid analgefikum adagja a COX-2-gáflő adagja nélkül beadva szubterápiás lenne. Más előnyös megvalósítási módokban a jelen találmány olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely egy opioid analgefikum analgetikusan hatékony adagját tartalmazza egy CöX-2-gátló olyan adagjával együtt, amely fokozni képes az opioid analgefikum analgetikus hatását.

Bár a találmány egyes megvalósítási módjai a COX-2-gáfiónak egv analgetikummal együtt képzett szinergetikus kombinációira vonatkoznak, amelyekben a látszólagosan egyirányú szinergizmus érvényesül, úgy véljük,

A ♦ ♦ » < « « * V ί ;

».* * * »4 4 hogy ezek a kombinációk valójában kétirányú színergizmust mutatnak, azaz a COX-2 gátló az opioid analgetikum hatását fokozza,, az opioid analgetikum pedig a COX-2-gátlóéí. Ezért a találmány további megvalósítási módjai a COX-2-gátló és az opioid analgetikum olyan kombinációira vonatkoznak, amelyekben mindkét hatóanyag adagját a közöttük meglévő színergízmus miatt csökkentjük, és a csökkentett hatóanyag-adagokat tartalmazó gyógyszer-kombináció fájdalomcsillapító hatása ennek ellenére meglepően megnő. Ez a kétirányú színéig izmos a tényleges adagokban az opioid analgetikum és a COX-2-gátló közötti hatékonysági arány miatt nem Ismerhető mindig könnyen fel (mivel az opioidnak általában sokkal nagyobb a viszonylagos fájdalomcsillapító hatékonysága).

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamilyen COX-2-gátiót tartalmaznak) terápiás hatás ki^feséhezjelegendő menr^segbenjtartstea^aak valamely opíoid fájdalomosíllapitó terápiás vagy szuöferápiás mennyiségével együtt, és az opioid fájdalomcsillapítót az alábbiak közül válaszgok: alfentanil, ailliprodin, alfaprodin, anilendin, óenzlimorfin, bezítramlb, buprenorfín, butorfanoí, ciklazooin, dezomortin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dióid tokodéin, dihidromortin, dimenoxadol, dlmephepiancl, dimetil-tiambutén, dioxafetíl-butirát, dipipanon, eptazocín, etoheptazin, efil-metii-tiambutén, etil-morfin, etonitazén fentanil, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroxi-petidin, izometadon, ketofeemidon, klonitazén, íevatlorfan, levorfanol, levőfenacíl-morfan, lofetanil, mependin, meptazinol, metazocin, métádon, metopon, morfin, mirofin, nalbufín, narcein, nikomorfin, nor-levorfanol, nor-metadon, naiortin,. nor-morfin, nor-pípanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum, pentazocin, piminodin, piritramld, propheptazin, promedol, propeddin, propiram, propoxifen, szufenfanll, tilidin, tramadoí, ezek sói:, ezek komplexei; az előbbieknek az elegye!: összekevert μ-agonisták/aníagonisiák, μ-antagonista kombinációk, ezek sói vagy komplexei, és hasonlók. Egyes előnyös megvalósítási módokban az opioid analgetikum egy μ- vagy x-opioid agonlsta..

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy COX-2~gáflót tartalmaznak elegendő

mennyiségben ahhoz, hogy terápiás hatása legyen egy, a morfin, dihidrokodein, hidromörfon, oxikodon, oximorfon, ezek sói, és az előzőek bármely keverékének a csoportjából kiválasztott oploid anaigetikum terápiásán hatékony vagy szobterápiás mennyiségével együtt.

Bizonyos előnyős megvalósítási módokban a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy COX-2-gátlö elegendő mennyiségét tartalmazzák ahhoz, hogy terápiás hatásuk legyen a kodein olyan adagjával, amely a CQX-2~gátló nélkül beadva is fájdalomcsillapító hatású. Ez a kodein-adag előnyösen kb. 30 és kb. 400 mg között van.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy COXO-gállőt tartalmaznak elegendő mennyiségben ahhoz, hogy terápiás hatása legyen a hldrokodon olyan adagjával, amely a COX-2-gátló nélkül beadva is fájdalomcsillapító hatású. Ez a hidrokodonadag előnyösen kb, δ és kb. 2000 mg között van, előnyösen legalább kb. 15 mg hldrokodon.

A találmány továbbá humán páciensek fájdalmainak a hatékony kezelési eljárását is biztosítja, amelynek során egy humán páciensnek egy COX-2-gátió terápiásán hatékony adagját együtt adjuk be egy oploid anaigetlkom olyan adagjával, hogy a kombináció legalább kb, ötször (előnyösen legalább kb. tízszer) nagyobb fájdalomcsillapító hatást biztosítson, mint ugyanaz az oploid analgetikum-adag önmagában. Bizonyos megvalósítási módokban a szinergetikus kombináció 30-40-szer nagyobb hatást biztosit, mint az a hatás, amit ugyanaz az opiold-adag biztosítana önmagában. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a

COX-2-gátló es az oploid analgefikum adagjait szájon át adjuk be. További előnyös megvalósítási módokban a CÖX-2-gátló és az. oploid analgefikum adagjait egyetlen orális adagolási egységben adjuk be, Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az oploid anaigetikum adagja a COX-2-gátiö adagja nélkül beadva szubterápiás lenne. Más előnyős megvalósítási módokban az opioíd anaigetikum adagja önmagában ís képes lenne a fájdaiomcsiliapítást biztosítani, de ez az oploid la COX-2

í.tíO iega;

ötször képes kifejteni, mint amilyen hatást akkor tapasztalunk, ha ezt az opioid-adagot önmagában adjuk be.

♦ * ♦ *

A találmány továbbá egy COX-2-gátló és egy opioíd fájdalomcsillapító gyógyszer-kombinációjának az alkalmazására vonatkozik abból a célból, hogy humán páciensek fájdalmát hatékonyan teküzdjük.

A találmány továbbá egy COX-2-gátlónak egy olyan fájdalomcsillapító gyógyászati készítmény előállítására való alkalmazására vonatkozik, amely egy COX-2~gátíőt és egy opioíd analgetlkumot tartalmaz.

A találmány továbbá egy opioíd anaígetíkumnak egy olyan fájdalomcsillapító gyógyászati készítmény előállítására történő alkalmazására vonatkozik, amely egy COX-2-gátlót és egy opíold analgefíkumot tartalmaz.

A találmány továbbá humán páciensek fájdalmainak a hatékony kezelési eljárását is biztosítja, amelynek során egy opioíd analgetikum anaígelikusan hatékony vagy szubterápiás adagját adjuk be; és egy COX-2~gátió olyan hatékony adagját adagoljuk, amely mennyiség elegendő ezen opioíd analgetikum fájdalomcsillapító hátasának a fokozására, A CÖX-2-gátíot beadhatjuk az opioíd analgetikum beadása előtt, azzal egyidejűleg vagy azt követően, ha a. COX-2~gátló adagolási intervalluma részleges fedésben van az opioíd analgetikum adagolási intervallumával (vagy fájdalomosíllapitó hatásával). Más szóval, a jelen találmány szerinti eljárás éheimében bizonyos előnyös megvalósítási módokban a COX-2gátlót nem kell az opioíd analgetikummal azonos adagolási formában, sőt azonos beadási úton sem bejuttatni a szervezetbe. Az eljárás inkább arra irányul, hogy meglepő színergetikus és/vagy additív előnyök származnak abbéi, hogy amikor anaigetíkusan hatékony opioíd analgetikum-adagot adtunk be a humán páciensnek, és az opioíd analgetikum beadása előtt, vagy a beadási Intervallum során, vagy mialatt a páciens érzi a fájdalomcsíliapitő hatást, az opioíd analgetikum hatását fokozandó, egy COX-2~gátlő hatékony adagját is beadjuk. Ha a COX-2-gátlót az opioid analgetikum beadása előtt adjuk be, előnyös, ha a két hatóanyag hatástartama legalább részlegesen fedi egymást, azaz az opioíd analgetikum fájdalomcsillapító hatása legalább részben a CO.X-2-gátlónak tudható be.

A további találmány szerinti eljárásban humán páciensekben a meglepő színergetikus és/vagy additív jótékony hatást úgy érjük el, hogy miután beadtuk a humán páciensnek egy COX-2-gátlő anaigetíkusan hatékony adagját és a C0.X-2-

-12gátló hatástartama alatt illetve miközben a humán páciens a C0X-2~gátló beadásának köszönhetően érzékeli a fájdalomcsillapítást, az opioid analgetikom hatékony adagját adjuk be a COX-2~gátlö analgétikus hatásának a fokozása céliából.

A jelen találmány egy további megvalósítási módjában a találmány egy szilárd, orális adagolási formát nyújt, amely egy opioid analgetikum anaígetíkösan hatékony adagját tartalmazza a CÖX-2-gáflónak vagy a COX-2-gátló gyógyászatiiag elfogadható sójának olyan mennyiségével együtt, amely fokozza az opioid analgetikom hatását.

Adott esetben az orális szilárd adagolási forma egy késleltetett hatóanyagleadást biztosító hordozót tartalmazhat, amely biztosíthatja az opioid analgetikum, vagy az opioid analgetikom és a CÖX-2-gátló késleltetett leadását, amikor a készítmény érintkezésbe kerül a gyomor-bél-nedvekkel A. késleltetett hatőanyagleadásó adagolási forma többféle, a hatóanyagokat magába záró szubsztrátumot is tartalmazhat, A szubsztrátumok mátrix gombocskákét vagy közömbös, győgyászafilag elfogadható gyöngyöket tartalmazhatnak, amelyek he vannak vonva a hatóanyagokkal A bevont gyöngyök előnyösen egy késleltetett hatóanyagleadású külső bevonattal vannak ellátva, amely a késleltetett hatóanyagleadást biztosító hordozót tartalmazza. A mátrix gombocska magában a mátrixban tartalmazhatja a késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozót, vagy a mátrix a hatóanyagokat tartalmazó, szokásos hatóanyagleadású mátrix lehet, amely mátrixnak lehet egy rá felvitt, a késleltetett hatöanyagleadásí biztositő bevonata. További megvalósítási módokban az orális, szilárd adagolási forma egy tabletta magot tartalmaz, amely a hatóanyagokat egy szokásos felszabadulású mátrixban tartalmazza, ahol a tabletta mag egy késleltetett hatőanyagleadásf biztosító bevonattal van bevonva, amely a késleltetett leadást biztosító hordozót tartalmazza. További megvalósítási módokban a tabletta az opioid anaigetikumot egy késleltetett hatóanyagleadású mátrixon belül tartalmazza, és a COX-2-gátló azonnali hatóanyagleadású rétegként vonja be a tablettát,

A találmány számos előnyös megvalósítási módja szerint az itt leirt, COX-2gátlókat és opioid hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket szájon be. Ezek az orális adagolási formák a hatóanyagok egyikét vagy mind a

- 13két hatóanyagot azonnali vagy nyújtott ieadású formában tartalmazhatják.. A beadás megkönnyítésére előnyös, ha az orális adagolási forma mind a két hatóanyagot tartalmazza. Az orális beadási formák lehetnek tabletták, filmtabletták, pasztillák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, sokszemcsés készítmények, szirupok, elixirek és hasonlók.

Az Itt leírt, OÖX~2~gáítókat és/vagy opioid hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek mikrorészecskék (pl. mikrokapszulák, mikrogömbök és hasonlók), amelyek a humán páciensbe injektálhatok vagy implanfáihatók, vagy más, a gyogyszer-formolázási szakember számára ismert beültethető beadási formák. A beadás megkönnyítésére előnyős, ha az adagolási forma mind a két hatóanyagot tartalmazza.

További találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak a transzdermális készítmények, végbélkúpok, beléiegezhető porok és permetek, valamint a bukkális (szájban oldódó) tabletták a $

A CÖX-2-gáflő és az opioid analgetlkum kombinációja különböző módokon adható be. / _{s >5 s} 3

.....^:...............

A hatékony/fájdaiomcsillapitás’' kifejezést a jelen találmány céljaira úgy határoztok meg, begy az a fájdalom kielégítő csökkentése vagy megszüntetése, elviselhető szintű mellékhatásokkal, a humán páciens által meghatározva,

A fájdalom hatékony kezelése” kifejezés a találmány esetében a humán páciens fájdalomcsillapító kezelésre adott reagálásának az orvos által történő objektív értékelését (fájdalomérzet szemben a mellékhatásokkal), valamint a terápiás kezelésnek az ilyen kezelésnek alávetett páciens által történő szubjektív értékelését jelenti. A szakember számára világos, hogy a hatékony fájdalomcsillapítás sok tényezőtől függően változik, beleértve a páciensek egyéni variációit. (y&w

A opioid fájdalomesíllapítóVkiTéíezést a jelen találmány céljaira úgy határoztuk meg, hogy az a bázis formában lévő hatóanyagét (gyógyszert) vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét jelenti.

φ

♦ > ♦*

- 14 A ^!>0QX-2~gátíó kifejezést a jelen találmány céljára ügy határoztuk meg, hogy az a bázis formában tevő hatóanyagot vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét jelenti.

A késleltetett (elnyújtott) hatóanyagleadás kifejezést a jelen találmány céljára úgy határoztuk meg, hogy az a hatóanyag (opioid snalgetikum) olyan sebességgel történő felszabadulása a transzdermáiís készítményből, hogy a vér(például plazmakoncentrációk (szintek) kb. 12 érán át vagy ennél hosszabb Ideig a terápiás tartományon beiül (a minimális hatásos fájdalomcsillapító koncentráció vagy MEAC” felett), de a toxikus szintek alatt vannak,

Az állandósult állapot’’ kifejezés azt jelenti, hogy egy adott hatóanyag vérplazma-koncentráció görbéje adagról adagra lényegében megismétlődik.

A minimális hatékony anaígetikus koncentráció kifejezést a jelen találmány céljára úgy határoztuk meg, hogy az a hatóanyag minimális terápiásán hatékony vérplazma-szintje, amelynél egy adott páciens esetében legalább némi fájdalomcsillapítás érhető el. Szakember számára világos, hogy a fájdalom mérése nagyon szubjektív és a páciensek között nagy egyéni különbségek adódhatnak.

A hagyományos nem-szteroíd gyolladásgátló hatóanyagokkal összehasonlítva a jelen találmány szerinti COX-2-gátlóknak hasonló gyulladásgátló, láz- és fájdalomcsillapító hatásuk van, ezenkívül gátolják a hormon-okozta méh-összehúzódásokaf, valamint potenciálisan rákellenes hatásúak, azonban kevésbé képesek arra, hogy a hatásmechanizmuson alapuló mellékhatásokat Indukáljanak. Az ilyen COX-2-gálíóknak különösen kisebb kell hogy legyen a gyomor-bél toxicításuk, renálís mellékhatásokat előidéző képességük, csökkentett a vérzés! időkre gyakorolt hatásuk és kisebb a képességük arra, hogy asztmás rohamokat Idézzenek elő aszpirin-érzékeny asztmás alanyoknál A CÖX-2-gátlók ismertek az irodalomból és sok vegyi szerkezetről tudjuk, hogy a cíklooxígenáz-2 gátlását Idézik elő. A jelen találmány esetében a COX-2-gátló kifejezés mindazon vegyüieteket jelenti, amelyek képesek a COX-2-1 gátolni, és a CGX-2 iránti spscifioításuk mind in vitro (pl. IC_SÖ mérésekkel meghatározva), mind in vivő (pl. ED50 mérésekkel meghatározva) előnyösen legalább 9-szer akkora, mint a COX-1 Iránti specificílásuk. Az ilyen

15<· * Χ· ·*:

C0X-2~gátiők hasznosak a jelen találmánnyal kapcsolatban, és a csatolt szabadalmi Igénypontok határozzák meg ezeket A találmány szerint alkalmazott COX-2~gátlók In vitro ICso és/vagy in vívó ED_5Ö COX-2/COX-1 aránya előnyösen kb, 20-szoros vagy nagyobb,, előnyösebben 100-szoros· vagy nagyobb, legelőnyösebben 1000-szeres vagy nagyobb.

Előnyös CÖX~2-gátlök közé tartoznak: a celekoxib {SC-58835), DUP-837, fioszuííd (CGP-2S23S):, meioxíkam (meloxfcam), 8-metoxi~2~naftll~ecetsav (6MNA), Vioxx {MK-888), nabumeton (a 8-MNA. prekurzora), nlmeszulld (nimesulid), NS-398, SC-5786, SC-S8215,1-814; vagy ezek kombinációi.

1998 közepe óta számos COX~2~gállö van fejlesztés alatt. Közéjük tartoznak a rnelexikam (a Soehnnger-lngeihelm terméke; 1998 óta kereskedelmi forgalomban van az Egyesült: Királyságban); a nlmeszuíld (Európában Hesihn vezette be 1985-ben); a nabumeíon (a 8MNA aktív metahoiífja) (Kelsfin™ néven kereskedelmi forgalomban van az Amerikai Egyesült Államokban): a celekoxib (SC-58835) (NBA forgalombahozatall engedélyének megszerzését Searle kb. 1998. szeptemberében kezdeményezte); a Vioxx (MK-968, L745337)(NDÁ forgalombahozatall engedélyének megszerzését Merck kb, 1998. novemberében kezdeményezte); D-1387 {Cbirosoíence; L fázisban az Egyesült Királyságban); T814 (Toyama; II. fázisban Japánban, 1. fázisban az Egyesült Királyságban): és SO 87888 (Monsanto; I, fázisban az Amerikai Egyesült Államokban).

Az American College of Pheumatology 1996-os éves összejövetelén Ismertetett kísérletekben bemutatták, hegy a celekoxib (celecoxib) hatékony a betegeknél és egészséges önkénteseknél nem okoz gyomorbél-traktusi mellékhatásokat (Scrip 2175, 1996. október 25, 15,0.). 128 egészséges önkéntes egy héten át kapott kétszer naponta 100 mg vagy 200 mg ceíekoxibot, illetve naproxent vagy piacéból. A ceíekoxibot és a piacéból kapott csoportoknál nem fordultak elő gasztrolnteszflnáiís jelek vagy tünetek, mig 20 %-a azoknak, akik naproxent kaptak, tapasztalt gasztroínteszfinálís jeleket vagy tüneteket. Továbbá egészséges önkénteseknél: a celekoxib nem változtatta meg a vérlemezkék működését. Pácienseken végzett kísérletek 293 csteoarthritises beteg két héten át kétszer naponta 40 mg, 100 mg, vagy 290 mg ceíekoxibot, illetve piacéból kapott.

A oelekoxíb szignifikánsan csökkentette a tüneteket, és a kiesési ráta a magasabb *» <

-18eelekoxiö adagot kapottaknál is kisebb volt, mint azoknál akik piacéból kaptak. Reumatikus arthritisben szenvedd betegek négy héten át kétszer naponta 100 mg. 200 mg, vagy 400 mg ceiekoxíbot, illetve piacéból kaptak. Ugyanúgy, mint az osteoarthrttises betegeknél a piacéból kapott betegekhez képest a ceiekoxibct kapott betegek tünetei javultak és kisebb volt a oelekoxibot kapott betegek kiesési rátája is.

A €CX-2~gátíók Ismertek az irodalomban és sok vegyi szerkezetről tudjuk, hogy a cikíoöxigenáz~2 gátlását Idézik elő.

CGX-2-gátlókat Írnak ie az US 5 818 801; 5 804 280; 8 593 994; 5 550 142; 5 538 752; 5 521 213; 5 839 780; 5 804 253; 5 552 422; 5 510 388; 5 436 285; 5 409 944 és 5 130 311 számú szabadalmi leírásokban, amelyek tartalmát a rájuk való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba. Sok COX-2-gátlö kémiailag ariiszulfonamidként írható le. Valóban, mind a oeiekoxlb, mind a Vloxx, amelyeket ’ézoper-szeiektiveknek tekintenek, arlhszuííonamidok, pontosabban benzolszulfonamidok, Ezek a vegyületek a leien találmány szerinti eljárásban és kompozíciókban jól hasznosíthatók. Azonban szakember számára ismert, hogy sok további COX-2-gátlót írtak le az irodalomban, amelyek szintén hasznosak lehetnek a jelen találmány szerinti eljárásokban és kompozíciókban.

Problémás a szerkezet és aktivitás közti összefüggéseket alkalmazni a CÖX-gátlók kiértékeléséhez, mert ezek a COX~gátíók öngyilkos enzimek, így in vitro vizsgálatban az ICss-érték az idő folyamán változik. Ebből az okból a közönséges COX-gálíők közzétett ICso-értékei laboratóriumról laboratóriumra több mint két nagyságrenddel változhatnak. Ezért nehéz az egyik laboratóriumban mért COX-1-gátlás értékét egy másik laboratóriumban mért COX-2-gátíás értékével összehasonlítani. (Lásd pl. D. E, Ghswold és d. L. Adams, Med.Res.Rev. 18: 181208, 1998). Ezért előnyös, ha a COX-gátiók tanulmányozásánál azok viszonylagos hatékonyságát hasonlítjuk össze, és összehasonlításokat csak az azonos módon és azonos időben kapott eredményekkel végzünk. Amennyiben korábban keletkezett adatokkal dolgozunk, előnyös, ha csak olyan adatokat használunk fel, amelyek különböző vegyületek olyan listájából származnak, amelyet ugyanaz a csoport állított elő, így meghatározható a relatív hatékonyság, Az alábbi I. táblázatban reprezentatív NGAID-ok és bizonyos COX-2-t gátló *' $ φ

Φ ♦ Φ φφ φ «*» vegyületek reprezentatív adatai szerepelnek. Az adatok számos különböző forrásból származnak, hozzáférhető laboratóriumokból választottuk ki őket, olyan közlemények felhasználásával, amelyek számos vegyűietről ugyanabban a lapban számolnak be, és amelyeknek az adatai viszonylag kompatibilisek bizonyos más laboratóriumok adataival (azaz észszerű variációs tartományon belül vannak, figyelembe véve azt, hogy öngyilkos enzimekről lévén szó a különböző laboratóriumokból származó adatok még három nagyságrenddel is eltérhetnek egymástól). Nem szabad megfeledkezni arról, hogy az 1. táblázatban szereplő értékek in vitro meghatározásokból származnak (azok kivételével, amelyeknél a hatékonyság mg/kg-ban van megadva). Az irodalom megerősíti, hogy a COX1 /COX-2 hatékonysági arányok általában in vivő érvényesülnek, de ez nem mindig igaz. Az indometaoin például in vitro és in vivő is mindig COX-1-szelektív, de a naproxen, amely in vitro COX-1-szelektív, in vivő néha (de nem mindig) COX-2szelektív. Ez részben a nagyon mesterséges in vitro kísérleti körülményeknek tudható be. A két első szerkezeti sorozatnak, amelyet COX-gátlónak tartottak, feltűnően csekély vök a fekélykeltő hatása, E korai vegyületek közé tartoztak; a nimeszülid, N8-398 és CGP 23238 aní-szülfonamldok és a Dup-697 és SC-68125 1,2-dianlheterociklusos vegyületek. Kicsit részletesebben ismerteti Griswoid és Adams a szerkezet és aktivitás közti összefüggéseket (Nled.Res.Rev. 18:282-298, . táblázat ők COX-1 és COX-2: iránti szelektivitása

Hatóanyag	j CÖX-1	j CÖX-2	COX-l/COX-2 | író	dalom
	j	1 ICso, μΜ	i
Aszpirin	j 1,67	| 278	0,004................................|	1
	i 32,4 mg/kg	ί 198 mg/kg	0,18 |	ΓΠ
Szalicilét	| 264	725	0,38 |
íbu p rofén	| 4,85	Ί 72.8 f. '	0,067 |	i
	1 9.2	| 18,3	0,6 |	n
ι Naproxen	í 4,8	| 28,4	0,17 |	a

«

-18« *«

Λ ♦ + *

X X

Α «Χ<! < a X 'ί ί

1 ί 1	0,6 8,6	{ 2.0 ί 3,9	I 0,3 | b j i 1,7 C
|	15,8	| 28	| 0,58 | η .......ί.............................L . ______________

Díklofenak	0,04 2,7 1,5 0,018	0,1 20,5 1,05 0,012	0,4 0,13 1.4 1.5	d | a i c c
Indometacin	0,1	0,9	0,11	d ’
	13,5	>1000	<0.013	3
	0,0015	0,0089	0,15	c
	2,35 mg/kg	0,87 mg/kg	3,3	m
S~ketoprofén	1.....0,11 .....		0,818	n
Tenldap	0,38	47,8	0,008	f
Rroxikam	17,7 4 AV nooí ZVv*	>500	<0,035 1 a	3 ΓΠ
Meloxíkam		..................................................	.........................................	................................
; 3,27	0,25	13	k
	i 2,47 mg/kg	0,12 mg/kg	zö	m
Nímeszuld	70	1,27	55	b
	; 9,2	0,52	17,7	n
NS-398	>100	0,1	>1000	9
	75	1,77	42	b
	18,8	0,1	168	N
8-MNA	64	94	0,7	A
	240	35	7	H
	j 278	187	1 a
CGP 28238	72,3	0,015	5000	E
(fíoszuíid)	>100	ί 0,09	>1100	j
SC-58125	38,7	0,27	143
Ceíekoxíb (SC-58635)	ί ΐ δ	0,04	375	0

369

1,5

245 n

’f

IS

Vioxx (L 745,337) rbUP-693

0,8

0,01 a O. Laneuville és munkatársai, d. Pharmacol. Exp.Ther. 271:927,1994. b J. Barnettés munkatársai, Biocbim, Biopbys. Acta 1209:130,1994. c J. R. Varne és R. M. Boting, Infiamm. Rés. 44:1,1995.

d J. K. Gierse és munkatársai, Biochem, J. 305:479,1995, e T, Klein és munkatársai, Biochem. Pharmacol, 48:1605,1994. f B. Baitístini és munkatársai, Drog News Perspect, 7:501,1994. g R, A. Copeland és munkatársai, Proc, Hall. Acad.Scí. USA 91:11:202,1994. h E, A. Mead és munkatársai, J, Biot Chem. 256:6510,1993. i R, Patrignani és munkatársai, J, Pharmacol, Exp.Ther, 271:1705, 1994.

j P. Isakson és munkatársai,, Adv. Prosf. Tárom. Rés, 23:49, 1995.

k M. Pairet és munkatársai, Infiamm. Rés. 47:270-276,1998,

I J. A, Miíchell és munkatársai, Proc. Mail, Acad, Sci.OSA 90:11633-7,1994. m G. Engelhardt és munkatársai, Infiamm. Rés 44:423-433,1996. η P, Pafrignaní és munkatársai, J. Phys, Pharmacol. 48:623-631,1997. ο T. O. Penning és munkatársai, 0. kled. Chem. 40:1347-1365, 1997.

Például Famasy J. P. (Infiamm, Rés. 1997 Nov., 46(11):437-446) arról számol be, hogy a nimeszolidnak, amely egy gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkező szulfonamid, olyan a fármakológial profilja, hogy abból arra lehet következtetni, hogy a vegyület szelektív COX-2-gátlő lehet. Több in vitro vizsgálatban, amelyeket vagy tisztított COX-2 és COX-1 készítményekkel, vagy COX-1-t vagy CÖX-2-t kifejező (mind állati, mind humán eredetű) sejtpreparálomokkal végeztek el, tizenegy különböző csoport közül tíz utalt arra, hogy a nimeszulíd szelektíven a COX-2-t gátolja. A talált COX-2/COX-1 gátlásí arány a kísérleti korülményektői függően kb. 0,78 és 0,9004 között váltakozott, ami 1,3- és 2512-szeresen nagyobb szelektivitást jelent a COX-2 iránt a COX-1 irántihoz képest. Továbbá egészséges önkénteseken végzett in vívó teljes vérvizsgálatok jelentős COX-2 PGE2-termeléscsökkenést mutattak a nélkül, hogy

- 20 ez. a COX-1 TXB2-termelését befolyásolta volna (az önkénteseket 2 héten át naponta kétszer 100 mg nímeszuiiödal kezelték), míg a (két héten át naponta háromszor 300 mg) aszpirinnel kezeiteknél a COX-2. PGEMermelése változatlan maradt és a COX-1 TXB2 termelése csaknem teljesen megszűnt. A nimeszuíid tehát egy viszonylag szelektív CÖX-2-gátlónak tekinthető, A javasok naponta kétszeri 100 mg-os dózisnál fájdaíomosiílapítő és gyulladásgátlö hatása olyan, mint a klasszikus NSAíD-oké, és széleskörű nyílt tanulmányok, valamint nagyszámú ellenőrzött és nem ellenőrzött összehasonlító vizsgálatok globális kiértékelése alapján kimondható róla, hogy jól tolerálható, kevés mellékhatással rendelkező gyógyszer-hatóanyag.

Azoknak az oploid anaígetikumöknak a nem korlátozó listája, amelyek a jelen találmány szerint hasznosíthatók, az alábbi: alfaprodin, aífenlanil, aílílprodín, aniíerídin, benzil-morfin, bezitramid, buprenorfln, butoríanoL ciklazocin, dezomorfin, dextromoramld, dezocln, díampromid, diámorfon, dióid Fokodéin, dihídromorfin, dimenoxadol, dimepbeptanol, dimetií-tlambutén, diöxafetií-botÍíát, dipipanon, eptazooin, etohepíazín., efli-metíl-tíambutén, etil-morfin, etoniazén fentanil, fenadoxon, íenomorfan, fenazoán, fenoperídln, heroin, hidrokodon, hidromorfön, hidroxi-pelídín, ízömetadön, ketobemidon, ktonitazén, kodein, léva i tortán, íevcrfanol, levo-fenacil-m orfan, lofentaníl, meperidin, meptazinol, metazöcin, métádon, metopon, morfin, mirofin, naibuíín, nercein, nlkömoríin, norlevorfanol, nor-metadon, nalorfm, nor-morfín, nor-pipanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum, pentazocin, piminodin, píritramid, propheptazln, promedol, properidin, propíram, propoxífen, szufentaníl, tilidin, tramadoi, ezek sói vagy komplexei; az előbbiek bármelyikének az elegyes, vegyes pagonlsták/antagonisíák, p-antagonista kombinációk, ezek sói vagy komplexei és hasonlók. Egyes előnyős megvalósítási módokban az oploid: analgeiikum egy uvagy κ-őpioíd agonísia. További előnyös megvalósítási módokban az opiold analgetikum egy szelektív κ-agonlsta.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opiold analgetíkumot a kodein, hidromorfon, hidrokodon, dthídrokodeín, dihídromorfin, diamorfon, morfin, tramadoi, oxikodon, oximorfon, valamint ezek sói vagy komplexei csoportjából választjuk ki.

~ &. i ~

A jelen találmány olyan szájon át beadható analgétikus készítményeket biztosít, amelyek egy C0X-2~gátló vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sójának, valamint egy opioid analgetikum vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sójának a kombinációját tartalmazzák, A kombináció előnyösen az analgétikus adagoknak szlnergetlkus vagy legalább additív hatást biztosit.

Egy opioid analgetikummai kombinálva a COX-2-g.átíó adagja nagyságrendileg kb. 0,005 mg/testtömeg kg és kb. 140 mg/testtömeg kg között van. Másképpen kifejezve, egy betegnek egy opioid analgetikummai kombinálva naponta kb. 0,25 mg és kb; 7 g közötti mennyiségű C0X-2~gátiót adunk be, A gyulladás például hatékonyan kezelhető úgy, hogy a páciensnek tesftömeg-kg~ ónként naponta kb, 0,005 mg ás 50 mg közötti, azaz naponta kb, 0.,.25 mg és 3,5 g közötti mennyiségű COX-2-gátíöt adunk be.

A CGX~2~gáíló és az opioid analgetikum kombinációjában a COX-2-gátló mennyisége, amelyet egyetlen adagolási egység előállítása céljából a hordozóanyagokkal kombinálhatunk, a pácienstől és az adott adagolási módtól függően változhat. Egy humán, orális beadásra szánt készítmény például 0,25 és 5 g közötti mennyiségű COX-2-gátlót és megfelelő, alkalmas mennyiségű hordozóanyagot tartalmazhat; az utóbbi az egész kombináció mennyiségének a kb. 5 %-a és kb. 95 %-a között változhat. Az adagolási egységek általában kb. 0,5 mg és kb. 1500 mg közötti mennyiségű, jellegzetesen 25 mg, 50 mg, ÍGÖ mg, 200 mg, 300 mg, 4ÖÖ mg, 500 mg, 000 mg, 800 mg vagy 1000 mg, stb., egészen 1500 mg-lg terjedő mennyiségű COX-2-gátlót fognak tartalmazni.

Az egyik megvalósítási módban a szabályozott hatóanyagleadású orális adagolási formában a COX-2-gáfló hidromorfonnal (kb. 2 mg és kb. 64 mg közötti mennyiségű bidromorfon-hldrokiorid alakjában) mint terápiásán hatékony opíolddal együtt van jelen. A készítmény ekvimoláris mennyiségben más hldromorfon sót vagy szabad hldromorfon bázist is tartalmazhat. Egy másik megvalósítási módban morfin az opioid analgetikum, és a jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyagleadású orális adagolási forma kb. 2,5 mg és kb. 800 mg közötti tömegű morfint tartalmaz. Egy még további megvalósítási módban oxíkodon az opioid analgetikum, és a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyagleadású orális adagolási forma kb. 2,5 mg; és kb. 800 mg közötti tömegű oxikodont tartalmaz. Az .opióid anaígetíkum bidrokodon Is lehet, amely esetben a szabályozott hatóanyagleadású orális adagolási forma adagolási egységenként kb. 8 mg és kb. 58 mg közötti tömegű hidrokodont tartalmaz. Az opioid anaígetíkum lehet tramadol is, és ebben az esetben a szabályozott hatóanyagleadású orális adagolási forrnák adagolási egységenként kb. 25 mg és kb. 800 mg közötti tömegű tramadolt tartalmaznak. A lényegében egyenértékű terápiás hatás eléréséhez az adagolási forma egynél több opioid anaígsíikamot is tartalmazhat.

A találmány szerinti előnyős kombinációk egy, a nimeszulid, meíoxíkarn és floszulld közül választott COX-2-gá.tfó hatékony mennyiségét és a tramadol, hidromorfon, morfin, oxikodon, hidrokodon és dihidrokodein közöl választott opioid analgetíkumok egyikének hatékony mennyiségét tartalmazzák a Ii. táblázatban megadott arányokban. Bizonyos előnyös megvaiösitási módokban az említett opioid analgetíkumok és COX-2-gátfók arányait a íl táblázat ismerteti,

Π. táblázat

Oplátok és COX-2-gátlók aránya

i i 1
1-1 |Ö,ÖÖ1-1Ö )ö,ÖOÍ-1 |c	1,001-10

Más szóval a II. táblázat a morfínxeiekoxíb-arányok vizsgálatát iga 1© kb. Ö,OO1:1~tőí kb. 1:í-ig, a metadon;5oszuíid-arányokét kb. Ö,0001:1401 kb. 1:1-ig, és így tovább,

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban előnyben részesítjük azt az orális készítményt, amely az alábbi oplcídZCOX-2-gátlő kombinációkat tartalmazza: 40 mg morfin és 40 mg fioszulid; 40 mg morfin és 6 mg nimeszuíld; 20 mg oxikodon és 20 mg fioszulid: 40 mg oxikodon és 4 mg nimeszuíid: 5 mg hidmmodőo és 20 mg fioszulid; vagy 5 mg hídromorfon és 4 mg nimeszuíid.

A beadott adag természetesen az olyan ismert tényezőktől függően fog változni, mint a kombinációk egyes összetevőinek a íarmakodínamikai jellemzői, a kombináció beadásának módja és útja, és a páciens kora, egészségi állapota és testtömege. Föggení fog az adag a tünetek természetétől és terjedelmétől, az egyidejűleg végzett egyéb kezeléstől, ha van ilyen, a kezelés gyakoriságától és a kívánt eredménytől. A kompozíció, amely az oploid anaígetikumok és COX-2gátlók fent meghatározott kombinációk valamelyikét tartalmazza., beadható napi 2 - 6-szori megosztott adagban, vagy késleltetett hatóanyagleadású formában, amely biztosítja a kívánt hatás eléréséhez szükséges leadási sebességet.

A COX-2~gátió és opioíd anaigetikum optimális aránya az irodalomból az oploid és anaígetikus aktivitás meghatározására ismert módszerekkel határozható meg, A fájdalomcsillapító hatékonyság például a fenií-p-benzokinon-teszf segítségével állapítható meg. Áz egereken fenil-p-benzokinon által kiváltott görcs oldása (H. Slumberg és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-768, 1985, amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba, és annak Ismert módosításai) az analgetíkumok különböző csoportjainak fájdalomcsillapító hatékonyságának a felderítésére és összehasonlítására használható standard eljárás, amely jő korrelációban van a humán analgetíkus aktivitással. Az egéren kapott adatok izoboiogramos ábrázolása más fajokra is átvihető, ahol az egyes vegyületek orálisan hatékony adagja ismert vagy becsülhető. A módszer szerint az

* ♦ * *♦ « « * V *> « egér izoboiogramjánoz legjobban illeszkedő regressziós elemzési görbéről minden adag-arányra leolvassuk a százalékos ED?.o adagot, minden összetevőnél megszorozzuk a fajra jellemző hatékony adaggal, majd kialakítjuk a COX-2-gátló és az opicio analgetikum mennyiségi arányát, Az anaigetikus tulajdonságoknak ez az aiapkorrelácléja lehetővé teszi a humán hatékonysági tartománynak a felmérését (£. W, Pelikán, The Pharmaoologist 1:73, 1959, amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba).

Felhasználva minden az egyes vegyületekre és a kombinációk adagarányaira vonatkozó adatot, az azonos hatékonyságú dózisok szubsztitúciős modelljének és a lineáris regressziós elemzés görbéinek az alkalmazása alapján kiderült a CQX-2-gátlók és opioíd analgetlkumok kombinációinak a meglepően megnövekedett anaigetikus aktivitása, vagyis az, hogy a kombinációk aktivitása nagyobb, mint az egyes összetevők aktivitásának a várható összege.

A találmány felöleli egy anaigetíkusan hatékony mennyiségű COX-2-gátló és egy opíold analgetikum kombinációjának az azonnali haiőanyaglesdású adagolási formáit. Az azonnali hatóanyagíeadásű adagolási formákat elkészíthetjük tabletta vagy kapszulázható sokszemcsés alakban, Az Irodalomból ismert más, azonnali hatóanyagíeadásu adagolási formákat is alkalmazhatunk.

A találmány szerinti készítmények lehetőséget adnak mérsékelt és erős, gyulladásos és nem-gyulladásos fájdalmaknak az enyhítésére. Az opioíd analgetikum és a COX-2-gáfló találmány szerinti kombinációja által biztosított színergetikus és/vagy additív hatások, következtében lehetővé válhat mind a COX2-gátiő, mind az opioíd analgetikum mennyiségének a csökkentése. Az egyik vagy mindkét hatóanyag kisebb mennyiségének az alkalmazása következtében számban és intenzitásban csökkenhetnek a velük kapcsolatos mellékhatások. Ezen túlmenően: a találmány szerinti kombinációnak köszönhetően elkerülhetökké válnak az olyan mellékhatások is, amelyekre egyes páciensek különösen érzékenyek..

A jelen találmány magában foglal egy eljárást is COX-2 gátlására és a

COX-2 által közvetített betegségek kezelésére, amely szerint az efféle kezelést igénylő betegnek a COX-2-gátló és az opíold analgetikum találmány szerinti kombinációjának a nem toxikus, terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be. Ezek közé a betegségek közé számos különböző etlolőglájú, az enyhétől a súlyosig terjedő fájdalommal járó betegségek tartoznak, ezek között például kizárólagosság^ nélkül - a rákos és műtét után: fájdalmak, olyan lázzal és gyulladással kísért állapotok széles skálája.,, mint a reumás láz, az Influenzával és más virus-okozta fertőzésekkel kapcsolatos tünetek, a közönséges meghűlés, a derék- és a nyakfájás, menstruációs fájdalmak, fejfájás, fogfájás, görcsök és szpazmusok,. gerinc- és gerincvelő-gyulladások ímyosifis), neuralgia, Izületi gyulladások (synovifis, arthritis), köztük a reumatikul arthritis, a degeneratlv ízületi betegségek (osteoarthrltís), a kcszvénv és a gerinccsigolyák csontősszenovéses torzulásai (anchyiosis, spondyiltls), ínhüvelygyulladások (bursitis), égési sebek és baleseti sérülések. Továbbá a CÖX-2-gátló és opioid analgetikum kombinációja hasznos alternatívája lehet a hagyományos nem-szterold gyuHadásgáílóknak vagy az NSAiD-ok más hatóanyagokkal való kombinációinak, különösen olyan esetekben, amelyekben a nem-szterold gyulladásgátlók alkalmazása kontraindikált lehet, mint például a gyomorfekélyes vagy gyomorgyuliadásban (gaslrítis), regionális bélgyulladásban (ententis), fekéíykspzo végbélgyulladásban (colítls), diverticulitisben vagy ismétlődő gyomorból (Gl)-traktusi lézíőkban, öl vérzésekben, véralvadási zavarokban, köztük olyan anémiákban, mint a nypoprothrombínemia, haemophilia vagy egyéb vérzésproblémák; vesebetegségben: sebészi műtét előtt álló vagy véraívadásgáííőkaí szedő pácienseknél.

A jelen találmány szerinti késleltetett hatöanyagleadású adagolási formákkal a terápiás szintek áitalában anélkül érhetők el és tarthatók fenn,, hogy a velük járó olyan mellékhatások, mint a hányinger, hányás és kábultság, amelyek gyakran kísérik az opioid analgetlkumok magas vérszintjeíí, Intenzitása és/vagy foka jelentős mértékben megnőne. Okkal feltételezhető, hogy ezeknek az adagolási formáknak az alkalmazása csökkenti a gyógyszerfüggés kockázatát.

A COX-2~gátiő és az orális opioid analgetikum kombinációja úgy A formulázható, hogy a fájdalomcsillapítás hstástaríams annyira megnőjön, hogy lehetséges legyen: a naponta egyszeri beadás. A hagyományos, azonnali hatöanyagleadású készítmények összehasonlítható napi adagjaihoz képest ezeknek a készítményeknek kevésbé komolyak a kedvezőtlen mellékhatásai, és a hagyományos orális gyógyszerezéshez képest kisebb napi adagjaikkal biztosítható a. hatékony fájdalomcsillapítás

A COX-2-gátlő és az opioíd analgetlkum kombinációja hagyományos kötőanyagokkal, azaz gyógyászatilag elfogadható, orális, parenterális, nazális, intravénás,, szubkután, enterálls vagy bármely más megfelelő módon történő beadásra alkalmas, irodalomból Ismert szerves vagy szerveden hordozókkal együtt alkalmazható,. A gyógyászatilag elfogadható hordozók közé tartoznak egyebek között a víz, különböző só-oldatok, alkoholok, gumíaráblkum, növényi olajok, benzilalkoholök, poliefilén-glíkolok, zselatinok, szénhidrátok, így például a laktóz, amllóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, viszkózus paraffin, parfömolajok. zsírsavak mono- és dlglicerídjel, a pentaeritrit zsirsavésztereí, hídroxi-metíí-ceilulőz, poiivlnll-plrroíídon, stb. A gyógyászati készítmények sterilizálhatok és kívánt esetben segédanyagokkal, például csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószerekkel, az ozmózis-nyomás puffer-oldataíf befolyásoló sókkal, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokkal és hasonlókkal keverhetők össze. Kívánt esetben más hatóanyagokkal, például más analgetlkamokkal Is komblnálhatők. Parenterális felhasználásra különösen alkalmasak az olajos és vizes oldatok, valamint a szuszpenziók, emulziók vagy Implanfátumok, a kúpokat ís beleértve. Egységnyi adagoknak jól megfelelnek az ampullák. Orális felhasználásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, folyadékok, cseppek és kúpok, vagy a kapszulák, mikrokapszulák és géíkapszulák. A szálon át történő beadásra szánt kompozíciók bármely, irodalomból Ismert eljárás segítségével előállíthatok és ezek a kompozíciók összetevőként egy vagy több, a tablettagyártásra alkalmas közömbös, nem toxikus gyógyászati segédanyagot tartalmazhatnak. Az Ilyen segédanyagok közé tartozik például egy közömbös higítószer, így például a laktóz; granuláló- és dezimegrálöszerek, így például a kukorioakeményítő; kötőanyagok, igy például a keményítő; és csúsztatóanyagok, így például a magnézium-sztearát. A tabletták bevonat nélküliek, vagy a szép küllem: kedvéért, illetve azért, hogy a hatóanyagok felszabadulását késleltessék, ismert technológiák segítségével bevonattal ellátottak lehetnek,. Az orális beadásra szánt **

....

xh*? “ Ζ !

készítmények olyan keményzselatín kapszulák ís lehetnek, amelyekben a hatóanyag közömbös hlgltcszerre! összekeverve van jelen.

A vizes szuszpenziők a hatóanyagok fent ismertetett kombinációját tartalmazzák, és ezek a keverékek egy vagy több szuszpenóálöszemek alkalmas segédanyagot, például gyógyászatilag elfogadható szintetikus gyantákat, így például a hídroxi-ípropll-mefk-cellulózt, vagy természetes gyantákat tartalmaznak. Olajos szuszpenziők úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagok fent ismertetett kombinációját növényi vagy ásványi ólaiban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziők egy sűdtőszert is tartalmazhatnak, így például méhviaszt vagy cetíiaiköhoít. Alkalmazható olyan szirup, ellxlr vagy ezekhez hasonló készítmény, amelyben édesített hordozóanyag van. injektálható szuszpenziókat ís lehet előállítani, amely esetben a megfelelő folyékony hordozók, szuszpendálószerek és hasonlók használhatók. A hatóanyagokat fagyasztva Is száríthatjuk és a kapott llofilizáíí: vegyüieteket például injektálható termékek előállításához használhatjuk fel,

A találmány szerinti kezelési eljárás és gyógyászati készítmények a CÖX-2gátlón és az opíoid analgetíkumon kívül egy vagy több további hatóanyagot ís tartalmazhatnak, amely további hatóanyag(ok) színergetlkus hatást is kifejthetnek), ilyen további hatóanyagok példái (a példák nem korlátozoak) a nemszteroid gyulladásgátlók,, Igy például az Ibuprofen, díklofenak, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroproíen, trloxaprofen, szuprofen, aminoprofers, tiaproíensav, fiuproíen, bukloxsav, índometacin, szulindák, tolmetín, zomeplrak, tiopinak, zídometacln, acemetacin, fentlazak, klidanak, oxpínak, mefenámsav, meklofenámsav, flufenámsav, nifíumsav, tolfenámsav, dlííuríszaí, ííufeníszaL plroxíkam, szudoxikam vagy ízoxíkam és hasonlók,. Egyéb alkalmas pótlólagos hatóanyagok, amelyeket a jelen találmány szerint! gyógyászati készítmények tartalmazhatnak, az acetamínofen, aszpirin és más nem-opioid aoaigetikumok.

A COX-2-gátló és az opíoid anaígetikum kombinációja mint szabályozott vagy késleltetett hatóanyagleadású orális készítmény formuiáiható bármilyen megfelelő, irodaiamból ismert, bevont vagy bevonat nélküli tablettaként vagy

« sokszemcsés készítményként Kívánt esetben a késleltetett hatóanyagleadásű készítmény tartalmazhat egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozót, amely vagy az opiolddal együtt be van építve egy mátrixba, vagy egy késlelteteti hatőanyagíeadásí biztosító bevonatot képez,

A késleltetett hatóanyagleadású adagolási forma az opioid anaigetíkumot késleltetett hatóanyagleadásű formában és a COX-2-gétlőf késleltetett vagy azonnali hatóanyagleadásű formában tartalmazhatja. A COX-2-gátló az opioiddal együtt lehet beépítve a késleltetett hatóanyagleadásű mátrixba; be lehet építve- a késleltetett hatóanyagleadásű bevonatba; külön késleltetett vagy azonnali hatóanyagleadásű rétegként is be lehet építve; vagy por, granulátum,, stb. .alakjában a találmány szerinti szubszfrátumckkai együtt lehet jelen egy zselatinkapszulában. Alternatív módon a késleltetett hatóanyagleadásű adagolási forma a GöX-2-gátlót késleltetett hatóanyagleadásű formában és az opioid anaigetíkumot késleltetett vagy azonnali hatóanyagleadásű formában tartalmazhatja.

Egy találmány szerinti orális adagolási forma lehet például egy granulátum, tartalmazhat gömböcskéket, gyöngyöket, peiíeleket (a továbbiakban együttesen; hmuítíparfíkuiátumoK') és/vagy részecskéket. A mulílpamkuláíumoknak az a mennyisége, amely egy adott Időtartamon át képes biztosítani az opioid kívánt adagját, elhelyezhető egy kapszulába, vagy bármely más alkalmas orális szilárd formába építhető be.

A jelen találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a késleltetett hatóanyagleadásű adagolási forma olyan;, a hatóanyagot tartalmazó vagy azokból álló részecskéket tartalmaz, amelyeknek az átmérője kb. 0,1 mm és kb. 2,5 mm, előnyösen kb. 0,ö mm és kb. 2 mim között van.

Bizonyos megvalósítási módokban a részecskék a hatóanyagot normálisan felszabadító mátrixokat tartalmaznak, amelyek a COX-2-gáliovai együtt vagy anélkül tartalmazzák az opioid anaigetíkumot. Ezeket a részecskéket aztán a hatóanyag leadását késleltető bevonattal látjuk el az olyan megvalósítási módok esetében, amelyeknél a CöX-2~gátló azonnal felszabadul, a €OX~2-gátlot különálló, a hatóanyagot normálisan felszabadító mátrix részecskékbe zárhatjuk, vagy együttesen adhatjuk be egy másik azonnali hatóanyagleadásű kompozícióban, amely vagy egy zselatin-kapszulába van zárva vagy külön adjuk < Φ ·* ♦

be azt Más megvalósítási módoknál a részecskék közömbös gyöngyöket tartalmaznak, amelyeket olyan bevonattal látunk el, .amely az opioid anaígetikumot ~ GOX-2-gátlóval együtt vagy anélkül - tartalmazza. Ezt követően a gyöngyökre egy, a késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozót tartalmazó második, külső bevonatot viszünk fel.

A részecskék bevonata előnyösen olyan fílmbevonat, amelynek az anyaga vizes közegben lehetővé teszi az opioid (vagy sója) és kívánt esetben a COX-2gátló késlelteted sebességű felszabadulását, A fiimbevonatot úgy választjuk meg, hogy az egyéb meghatározott tulajdonságokkal együtt a kívánt in vitro felszabadulási sebességet biztosítsa.

A jelen találmány szerinti késleltetett hatoanyagleadású bevonatok összetétele olyan kell, hogy legyen, hogy egy erős, folytonos filmet tudjon kialakítani, amely sima és elegáns, képes pigmenteket és egyéb bevonatadalékokat felvenni, közömbös, nem toxikus as nem tapad,

Adott esetben a találmány szerinti adagolási formák egy vagy több, a felszabadulás szabályozására vagy a. készítmény védelmére alkalmas anyaggal vonhatók be. Az egyik megvalósítási möd szerint olyan bevonatokat biztosítunk, amelyek vagy pH-értéktől függő, vagy pH-értéktől független felszabadulást tesznek lehetővé, például amikor gasztroiníesztináiis folyadéknak vannak kitéve. A pH-értéktől függő bevonat arra szolgál, hogy az opíoidot a gyomorbéí(Gl)~traktus kívánt helyén, pl, a gyomorban vagy a vékonybélben szabadítsa fel úgy, hogy egy olyan abszorpciós profil jöjjön létre, amely képes a páciensnek legalább kb, 12 órán át de előnyösen egészen 24 órán át tartó fájdalomcsillapítást biztosítani, Amennyiben pH-értéktő! független bevonat a kívánatos, olyan bevonatot állítunk elő, amely optimális hatóanyag-kibocsátást biztosit tekintet nélkül a környező ned vek pH-éríékére, pl. a Gl-traktusban. Formulázhatunk olyan kompozíciókat Is, amelyek az adag egy részét a GMraktus egyik részében, pl, a gyomorban, az adag: fennmaradó részét pedig a Gl-traktus másik részében, pl, a vékonybélben szabadítják fel.

Azok. a. találmány szerinti készítmények, amelyekben pH-függö bevonatokat használunk fel, olyan ismétiödőbatás-eífektusl képesek nyújtani, amelynél a bélben oldódó bevonat fölötti bevonatban tevő, nem védett hatóanyag már a

Φ k ♦ * « * « Λ ♦ * »

- 30gyomorban.» míg a fennmaradó rész, amelyet véd a bélben oldódó bevonat, csak a Gi-traktos alsóbb régióiban szabadul föl·

A találmány szerint használható, pH-töl függő bevonatok közé tartozik a sellak, eellulőz-aeetát-ftaláí (GAP), polivinll-acefát-ítalát (PVAP), hldroxl-propilmetil-cellulóz-ftalát és metakrilsav-észler kopollmerek, zein és hasonlók.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid analgefikumot (COX2-gát)óval vagy anélkül) tartalmazó szabsztráiumot (pl. a tabieítamag gyöngyöt, mátrix-részecskét) olyan hídrofób bevonatta) vonjuk be, amelyet (I) valamely alkilcellulóz vagy ())) valamely akrilsav-polimer vagy (iii) az előbbiek keveréke közül választunk. A bevonat szerves vagy* vizes oldat vagy diszperzió alakjában vihető fel. Egy kívánt késleltetett h atóanyag leadási profil eléréséhez a bevonatból annyit kell alkalmazni, hogy a szubsztrátum kb. 2 - kb. 25 %-ának megfelelő tömeggyarapodást érjünk el. Ezeket a készítményeket részletesen ismertetjük az US 5 273 760 és 5 236 403 számú szabadalmaink leírásában, amelyek tartalmát a rájuk való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba,

A jelen találmány szerint alkalmazható, késleltetett hatóanyagleadásó készítmények és bevonatok további példái az US 5 324 351; 5 356 467 és 5 472 712 számú szabadalmaink leírásában találhatók, amelyek tartalmát a rájuk való hivatkozással beépít;ük a jelen leírásba.

Cellulóztartalmú anyagok és polimerek, egyebek között az alkll-ceilulózok Igen alkalmas hídrofób anyagok a találmány szerinti gyöngyök bevonására. Az alkil-celiulóz-tartaimá polimerek egyszerű, előnyös példájaként megemlíthető az etil-cellulóz, bár szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerint más cellulóz és/vagy alkil-celluioz polimerek önmagukban vagy bármilyen kombinációban, minden nehézség nélkül felhasználhatók az egész hídrofób bevonatnak vagy a bevonat egy részének az előállításához.

Egy kereskedelmi forgalomban levő, vizes etil-cellulóz diszperzió az Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Úgy állítják elő, hogy az etil-cellulózt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldják, majd az oldatot felületaktív anyag és stabilizátor jelenlétében vízben emuigálják, Miután homogenizálták, hogy szubmikronos cseppeket kapjanak, a szerves oldószert vákuumban elpárologtatják, igy egy pszeudolafex keletkezik. A gyártás során nem ·ψ·» * * ♦« * ♦ ♦ ♦ χ** *♦ 9

-31 építenek be Iágyifószert a pszeudolafexbe, így bevonatként történő felhasználása előtt ez Aquacoat@-ot egy megfelelő lágyítószerrel jól össze keli keverni.

Egy másik kereskedelmi forgalomban levő vizes etil-cellulóz diszperzió a Sureíease® (Colomon Inc., West Point, Pennsylvania, ÜSA). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy a iágyifószert már a gyárfás során beépítik a diszperzióba. A polimerből, a lágyitószerből (dl-butlS-szebakát) és a stabílizátorbőí (oleinsav) forró olvadékot állítanak elő homogén elegyként, amelyet aztán lúgos oldattal felhígítanak, hogy olyan vizes diszperziót kapjanak, amely közvetlenül felvihető a szubsztrátumokra.

A találmány más előnyös megvalósítási módjaiban a szabályozott hatőanyagleadású bevonatot képező hidrofób anyag valamely gyógyászatilag elfogad ható akrilsav polimer, íg y példá u l (de e példákra nem korlátozva) az akrilsav és a metakrílsav kopolímerjei, melil-metakrlíát kopoiimerek, etoxl-etilmetaknlátok, oiano-etil-metakrílát, poliakrilsav, polímefakrílsav, metakríf-alkil-amid kopolimer, poli-metil-metafcriiát, polimetakrílát, polimelil-metakrilát kopolimer, poliakrll-amld, aminoalkil-metakriláf kopolimer, polimetakrilsavanhldrld és glicídllmetakniát kopoiimerek.

Egyes előnyös megvalósítási módokban az akrilsav polimer egy vagy több ammonío-metakrilát kopolimert tartalmaz.. Az ammoniometakdiát kopoiimerek jól ismertek az Irodalomból, az NF XVI1 mint az akríl- és metakhlsav-észferek teljesen polimerizált, kevés kvaterner ammőnium-csoportot tartalmazó kopolímerjeít írja le őket.

A kívánt oldékonysági profil elérése céljából szükség lehet két vagy több ammonío-metakrilát kopolimer beépítésére, amelyek elférő fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, Ilyen a kvaterner ammónlumcsoportok és a semleges (met)akritsavészterek eltérő móiaránya.

Bizonyos metakriisav-észter-típosu polimerek hasznosak a pH-értéktöí függő, találmány szerint alkalmazható bevonatok előállításánál Létezik például egy díetií-amino-etíí-metaknláthól és más semleges metakrilsav-észterekből szintetizált, metakrílsav kopolimer vagy polimer metakniát néven is ismert kopolímer-család, amely Eudragil© (Rohm Tech, Inc.) néven van kereskedelmi forgalomban. Az Eudragit©~nak több eltérő típusa létezik. Az Eudragít® E például «·** ** *♦

- 32 olyan metaknlsav kopolimer, amely savas közegben duzzad és feloldódik. Az Eudragit®- L olyan metáknbav kopolimer, amely kb. pH < 5,7-nél nem duzzad és kb, pH > δ-nál oldódik. Az Eudragit® S kb, pH < 6,5-nél nem duzzad és kb. pH > 7-néi oldódik. Az Eudragit® Rt és Eudragit® RS vízben duzzad és az általuk abszorbeált vizmennyiség: p:H-függő, de az Eudragit®' RL-lel és Eudragit® RS~sel bevont adagolási formák függetlenek a pH-értektől.

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál az akril bevonat két, a Rohm Pharma cégtől beszerezhető aknlgyanta-lakk, az Eudragit® RL30D és az Eudragit® RS30Ö keverékét tartalmazza. Az Eudragit® RL30D és az Eudragit® RS30D akril- és metakrilsavészterek alacsony kvaterner ammóniurocsoporitartalmú kopolímegei, az ammóniumcsoportok és a maradék semleges (met)akrilsav-észterek mólaránya az Eudragit® RL3GD~ben 1:2Ö és az Eudragit® RS3ÖD~ben 1:40. A közepes molekulatömeg kb. 150,000. Az RL (nagy permeabiíliás) és RS (kis permeabílitás) jelölések a két anyag permeabilitási tulajdonságaira utal. Az Eudragit®· RL/RS keverékek vízben és emésztési nedvekben oldhatatlanok. A belőlük képezett bevonatok azonban vizes oldatokban és emésztési nedvekben dozzaszthatok és permedéi Hsak.

A jelen találmány Eudragit® RL/RS diszperziói egymással tetszőleges arányban eiegylthefök, hogy végül a: kívánt késleltetett hatóanyagleadási profilú készítményt kapjuk. Kívánt késleltetett hatóanyagleadásó készítmények kaphatók például az olyan késleltető bevonatok segítségével, amelyek 100 % Eudragit® RL~ bői, 50 %· Eudragit® RS~bői és 50 % Eudragit® LS-ből, vagy 10 % Eudragit® RS~ bői és 90 % Eudragit® LS-ből származnak. Természetesen más akhlsavpolimerek, pl. az Eudragit® L Is használhatók.

A találmány azon megvalósítási módjainál, amelyekben a bevonat egy hidrofób anyag vizes diszperzióját tartalmazza, egy lágyítőszer hatékony mennyiségének a hidrofób anyag vizes diszperziójához való hozzáadása tovább javítja a késleltetett hatőanyagleadású bevonat fizikai tulajdonságait. Például minthogy az etil-cellulóznak viszonylag magas az üvegesedésl hőmérséklete és a szokásos bevonási körülmények között nem tud hajlékony fiimbevonatot képezni, előnyös, ha egy késleltetett hatőanyagleadású bevonatot tartalmazó etil-cellulóz bevonathoz bevonatként való felhasználása előtt iágyltószert adunk. Általában a · 3 3 bevonó oldathoz hozzáadott lagyítószer mennyisége a fíimképzö anyag koncentrációjától függ, legtöbbször a fiimképzö anyagnak kb. 1 - kb. 50 tömeg%~

a. A lágyítószer koncentrációja azonban megfelelő módon csak az adott bevonó óidat és az alkalmazási módszer gondos kikísérletezése után határozható meg, e ¥'R,··

Az etil-cellulóz megfelelő lágyítőszeres közé j (vízben oldhatatlan lágyltószerek (tartoznak) Igy például a díbutH-szebajrál, dietilftaláf, trietíí-cltrát, tribuíií-cítrát és a triacetin (glíceríndríacetát), de más, vízben nem oldódó íágyltöszerek is alkalmazhatók (igy pl. acetiíezett mono-gliceridek, ftálsavészterek, ricmusoíaj, stb ). A találmány szerinti vizes etil-cellulóz diszperziók különösen előnyös lágyltószere a trietll-cifrát.

A találmány akrilsav-polímegeinek megfelelő lágyítószerei közé tartoznak (azonban ezekre nem korlátozva) a citromsav-észterek, igy például a trietií-citráí (NF XVI), tríbutíl-cítrát, dibuW-ftaíát és esetleg az 1,2-propilén-giikoi. Más lágyltószerek közé, amelyek alkalmasnak bizonyultak aknlsav-fiknekbőf, így például Eudragit® RLZRS lakkoídatokböí készített filmek rugalmasságának a fokozására, tartoznak a poíieíilén-gííkofok, prcpiién-gíikoí, dietíí-ftaíát, ricínusoiaj és a triacetin. A találmány szerinti vizes etil-cellulóz diszperziók különösen előnyös lágyítószere a trletii-cítrát.

Azt találtuk továbbá; hogy kismennyiségü talkum hozzáadása a vizes diszperziókhoz a feldolgozás során csökkenti azok tapadási hajlamát és csiszolószerként is hat.

Ha közömbös gyógyszerészeti gyöngyök, így például a nu panel 18/2ö-as gyöngyök bevonásához hídrofób anyag vizes diszperzióját használjuk, a kapott stabilizált, szilárd, szabályozott hatóanyagleadású szemcsék sokaságát tudjuk ezután egv zseíatínkapszulában olyan mennyiségben elhelyezni, amely beszedés után, amikor a környező folyadékkal, pi, a gyomornedvvei vagy egy feloldó közeggel érintkezésbe kerül, hatékony, szabályozottan felszabaduló adagot biztosit.

A találmány szerinti stabilizált, szabályozott hatóanyagleadású gyöngykészítmények lassan adják fe 9 terápiásán aktív anyagokat pl. akkor, amikor beszedés után a gyomor-, majd a bélnedveknek vannak kitéve. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyagleadásának a profilja például oly .* *'·* *

♦ »·*·♦

-34*<* *

* # •JÉ adunk az oldathoz, hogy elősegítsük as módon változtatható meg., hogy a külső bevonat: mennyiségét változtatjuk a hidrofób anyag vizes diszperziójával, változtatjuk azt a módszert, amellyel a lágyitószert a hidrofőb anyag vizes diszperziójához hozzáadjuk, változtatjuk a lágyítószer és a hidrofőb anyag mennyiségének az arányát, további adalék- vagy segédanyagokat adagolunk, megváltoztatjuk a gyártástechnológiát, stb. A végtermék oldódási profilja is megváltoztatható például úgy, hogy növeljük vagy csökkentjük a késleltető bevonat vastagságát.

Terápiásán aktív anyaggal bevont gömbök vagy gyöngyök úgy állíthatók például elő, hogy a terápiásán aktív anyagot vízben feloldjuk és az oldatot Wusterbetét alkalmazásával rápermetezzük a szubsztrátumra, pl. nu pariéi 18/20-as a gyöngyök bevonása előtt további adalékanyagokat is sióid kötődését a gyöngyökhöz és/vagy megfessük az oldatot, stb. Egy pigmentet (pl. a Colomon, Ine.-től beszerezhető OpadrySR) tartalmazó vagy anélküli hldroxi-propil-mefil-cellulőz terméket, stb. adhatunk például az oldathoz és az oldatot keverjük (pl, kb, 1 órán át), mielőtt rápermeíezzűk a gyöngyökre. A kapott, bevont szebsztráfumot, ebben a példában a gyöngyöket, ezután adott esetben még egy külső, gátló bevonattal ís elláthatjuk, hogy a terápiásán aktív anyagot elválasszuk a hidrofőb, szabályozott leadást biztosító· bevonattol. Megfelelő gátló anyag például az, amely hldroxi-propii-mefíicellulózt tartalmaz. Azonban bármilyen más, irodalomból Ismert filmképző anyag használható. Előnyt jelent, ha a gátló bevonat nem befolyásolja a végtermék

Oí

Ezután a gyöngyök külső bevonattal láthatók eí a hidrofőb anyag vizes diszperziójának a felhasználásával. A hidrofőb anyag vizes diszperziója előnyösen egy lágyítószer,, pl. a tneiil-cltrát hatékony mennyiségét is tartalmazza. Használhatók az etil-cellulóz elöformulázotí vizes diszperziói is, igy például az Aquaooa® vagy a Surelease®. Ha Surelease®-t használunk, nem kell a diszperzióhoz külön lágyitőszert hozzáadni. Akrilsavpoíimerek elöformulázotí vizes diszperziói is alkalmazhatók, így például az Eudragit®.

A találmány szerinti bevonó oldatok a filmképző anyagon, a lágyltószeren és az oldószer-rendszeren (azaz a vízen) kívül a szép küllem és a termék megkülönböztefhetösége céljából: előnyösen még egy színezőanyagot is tartalmaznak. A színezőanyag a hidrofób anyag vizes diszperziója mellett vagy helyett adható hozzá a terápiásán aktív anyag oldatához. Az Aquacoathozl⁵ például a színezőanyag alkohol- vagy propllén-gllkol-alapú festékdiszperzióként, vagy őrölt alumíníum-cxld-szerű fehérítő vagy homályositó anyag, így például titán-dioxid alkalmazásával adható hozzá oly módon, hogy együttesen nyírjuk he őket a vízben oldódó polimer oldatába, majd sekély nyírás alkalmazásával adjuk a lágyított Aquacoathoz®·. Bármely más alkalmas módszer is használható, amellyel szín adható a találmány szerinti készítményeknek. Akrílsav-polímerek vizes diszperzióinak az alkalmazásakor megfelelő, a készítménynek szóit adó összetevők a titán-dioxid és színes pigmentek, így például a vas-oxid pigmentek. A pigmentek hozzáadása azonban· fokozhatja a bevonat késleltető hatását.

A hidrofób anyag iágyítószeres vizes diszperziója bármilyen, irodalomból ismert, alkalmas perroetezöherendezés segítségével vihető fel a terápiásán aktív anyagot tartalmazó szubsztrátumra. Előnyösen Wursíer-féle fluid-ágyas rendszert használunk, amelynél alulról befújt légáram fluidizáíja és szárítja a mag-anyagot, miközben rápermetezzük az akhlsavpoiimer bevonatot. Előnyösen a hidrofób anyag vizes diszperziójának elegendő mennyiségét visszük tel ahhoz, hogy a terápiásán aktív anyag előre meghatározott, szabályozott leadását biztosítsuk, amikor majd a bevonattal ellátott szubsztrátum érintkezésbe kerül vizes oldatokkal, pl. a gyomornedvvel, figyelembe véve a terápiásán aktív anyag fizikai jellemzőit a lágyítőszer beépülésl módját, stb. A hidrofób anyaggal történő bevonás után adott esetben a gyöngyöket elláthatjuk még egy további bevonatta egy filmképző anyagnak, mint az Opádry^-nak a felvitelével. Ezt a külső bevonatot, ha egyáltalán felvísszük, akkor azért alkalmazzuk, hogy lényegesen csökkentsük a gyöngyök összefőmörülését (agglomerációját),

A terápiásán aktív anyag felszabadulását a találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású készítményből tovább befolyásolhatjuk, azaz egy kívánt sebességet állíthatunk be egy vagy több felszabadulást módosító szer hozzáadásával, vagy azáltal, hogy a bevonatot egy vagy főbb átjárást biztosító járattal (pórussal) látjuk el. A hidrofób anyag és a vízoldékony anyag közötti arányt egyéb tényezők mellett a kívánt hatóanyagfelszahaduíásí sebesség és a választott anyagok oldékonysági jellemzői határozzák meg.

'* · * ->

νΚ»

A pórusképzöként működő, hatóanyagíeadást módosító szerek szerves vagy szerveden anyagok tehetnek és olyan anyagok tartoznak közéjük, amelyek között kioldódhatnak, extrahálódhatnak vagy kimosódhatnak az alkalmazás környezetébe a bevonatból. A pörusképzö egy vagy több hidrofil anyagot tartalmazhat, igy például hidfoxí-propíl-metiífeeiluíózt.

A találmány szerinti késleltetett hatöanyagteadásü bevonatok eróziót elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak, igy például keményítőt és különböző

A találmány szerinti késleltetett hatóanyagleadásó bevonatok olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az alkalmazás környezetében mikropórusos lamtnákat (íemezkéket) alakítanak ki, igy például a karbonsavak lineáris poliésztereiből álló polikarbonátokat, amelyekben a karbonátcsoportok ismételten megjelennek a poílmedáneban.

A hatóanyag felszabadulását módosító anyagok féllg-áferesztö polimert is tartalmazhatnak.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a hatóanyag felszabadulását módosító anyagot a hsdroxí-propií-mefil-oe&ulóz, laktőz, fém-sztearátok és azok keverékei közül választjuk,

A találmány szerinti, felszabadulást elnyújtó bevonat egy vágatot, nyilast vagy hasonlót tartalmazhat. A vágat kialakítását az US 3 845 770; 3 916 888: 4 083 064 és 4 988 884 számú szabadalmi leírások ismertetik (amelyeket a rájuk való hivatkozással itt beépítünk). A vágat bármilyen alakú lehet: kerek, háromszögletű, négyzet-, ellipszis-alakú, szabálytalan, stb.

A találmány más megvalósítási módjaiban a szabályozott hatóanyagleadást olyan mátrix segítségével égük el, amelynek egy fent Ismertetett, szabályozott hatóanyagíeadásü bevonata van. A találmány olyan szabályozott hatóanyagleadású mátrixot is hasznosíthat, amely biztosítja az opioid in vitro kioldódási sebességét az előnyös tartományokon beiül és a pH-értéktől függő vagy pH-értéktől független módon szabadítja fel az opioídot. Egy szabályozottig felszabad ptomátoxba való beépítésre alkalmas anyagok alkalmassága a mátrix kialakítására használt módszertől függ.

- 37 Egy mátrix, például az opioid anaigetikumon és (adott esetben) a COX-2átlón kívül tartalmazhat:

hidrofil és/vagy hídrofób anyagokat, így például gyantákat, cellulóz-étereket, akrilsav-gyantákat, fehérjeszármazékokat; a lista nem kizárólagos, és a találmánnyal összhangban bármely gyógyászatiiag elfogadható hídrofób vagy hidrofil anyag használható, amely képes a hatóanyag szabályozott leadását biztosítani és megolvad (vagy olyan mértékben meglágyul, ami az extrudáláshoz szükséges);

emészthető, hosszú (Cs-C§c.

különösen C vagy hes .len peidau €40) szénláncá, helyettesített I zsírsavakat, zsíralkohoiokat, zsírsavak glicenlészleréít, ásványi és növényi olajokat és viaszokat: sztearilalkoholt; és poíiatkiíén-glikoíokat.

Ezen polimerek közül az akrilsav-polimerek, különösen az Eudragit® RSPO, a cellulóz-éterek, különösen a hidroxi-alkil-cellulózok és a karboxi-aikílcellulózok az előnyösek. Az orális adagolási forma 1 - SO tömeg% mennyiségben tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hídrofób anyagot.

Amennyiben a hídrofób anyag egy szénhidrogén, a szénhidrogén olvadáspontja előnyösen 2S°C és 90^sC között van. A hosszú széniáncú szénhidrogének közül az (alifás) zslralkoholok az előnyösek. Az orális adagolási forma legfeljebb 60 tömeg% mennyiségben legalább egy emészthető, hosszúszéniáncú szénhidrogént tartalmazhat..

Az orális adagolási forma előnyösen legfeljebb 60 tömeg% mennyit tartalmazhat legalább egy poisalkilén-glíkolt

A hidroíób anyagot előnyösen az alábbi csoportból választjuk ki: alkilcellulözok, akrifeav és metakrilsav polimerek és kopollmerek, seliak, zein, hidrogénezett ricinusolaj, hidrogénezett növényi olaj vagy ezek keveréke, A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a hídrofób anyag egy gyógyászatiiag elfogadható akrilsav-polimer, beleértve, de ezekre nem korlátozva: akrifeav és metakrilsav kopolimereket, metll-metskrllátot, metll-metsknlát kopolimereket, efoxi-etil-metakrilátokat, ciano-etíl-rneíakniátot, amino-alklimetakrllát kopolimert, poliakhlsavat, polimetakrllsavat, metakrilsav-alkilamln kopolimert, poltmetll-meiakrilátot, pollmetakrilsavanhídridet polimetsknlátot, poli* φ akdisav-amldot polimeíekrilsavanhldridet, és glodtl-metákriláf kopolimereket. Más megvalósítási módokban a hidrofób anyag hidroxlalkll-cellulóz, így például hidroxipropH-metfi-ceifufóz és a fentiek keverékei.

Az előnyős hidrofób anyagok vízben oldhatatlanok és többé-kevésbé kifejezetten hidrofil és/vagy hidrofób jellegűek. A találmány szerint hasznosítható hidrofób anyagok olvadáspontja előnyösen kb. 30°C és kb. 200°C között, előnyösebben kb, 45X és kb. 90^cC között van, A hidrofób anyag különösen természetes vagy szintetikus viaszokat, zsíralkohol (pl. laurlh, mihsztik sztearik cetli- vagy előnyösen cetosztreariíalkohoií), zsírsavakat, beleértve, de ezekre nem korlátozva, a zsírsavészfereket, zsírsav-giícerideket (mono-, di- és triglicerideket), hidrogénezett, zsírokat, szénhidrogéneket, hagyományos viaszokat szfearínsavat sztearilaikoholt és szénhidrogén-vázas hidrofób és hidrofil anyagokat tartalmazhat. Alkalmas viaszok pl. a méhviasz, gilkoviasz, Castor viasz, karnaubavíasz. A találmány céljaira viaszszerű anyag minden, olyan anyag, amely szobahőmérsékleten normálisan szilárd és olvadáspontja kb. 30*C és kb, 1Ö^CC közé esik.

A. találmány szerint használható alkalmas hidrofób anyagok közé tartoznak f az emészthető, hosszú (Cs-Css, különösen C12-C40} széniáncú, helyettesített vagy helyettesieden szénhidrogének, így például a zsírsavak, zsiraíkoholok, zsírsavak gliceril-észterei, ásványi és növényi olajok és természetes vagy szintetikus viaszok. Előnyösek a 25^eC és 80°C közötti oivadáspontú szénhidrogének. Egyes megvalósítási módokban a hösszúszénláncú szénhidrogének közöl előnyösek az (alifás) zsiraíkoholok. Az orális adagolási forma legfeljebb 60 tömeg% mennyiségben legalább egy emészthető, hösszúszénláncú szénhidrogént tartalmazhat.

A mátrix-készítmények előnyösen két vagy több hidrofób anyag kombinációját tartalmazzák. Amennyiben egy további hidrofób anyagot tartalmaznak, azt előnyösen a természetes vagy szintetikus viaszok, zsírsavak, zsíralkoholok és ezeknek a keveréke közül választjuk. Példák erre a méhviasz, karnaubavíasz, sztearinsav és szfearib.lkoh.oL Ez a lista nem tekintendő kizárólagosnak.

* *

Egy különösen alkalmas mátrix legalább egy vizoldhatö hidroxialkiicellulózt, legalább egy előnyösen Cu-C₂₂' alifás- alkoholt és adott esetben legalább egy pollalkiién-giikolt tartalmaz, A legalább egy hídroxi-slkií-cellulóz előnyösen hldroxi-lCvCglalkií-oelluiőz, így például hídroxi-propli-eeliulöz, hidroxlpropíl-metil-oeilulóz és különösen a hldroxi-etil-celiulóz. A legalább egy hidroxialkil-cellulóz mennyiségét az orális adagolási formában egyebek között az opioid felszabadulás kívánt pontos sebessége szabja meg. A legalább egy alifás alkohol például launt-, mibsztíl- vagy sztearilaikohoi lehet. A jelen orális adagolási forma különösen előnyös megvalósítási módjában azonban a legalább egy alifás alkohol cetílalkohoi vagy cetoszteartlaíkohol. Ahogyan fentebb is, a legalább egy alifás alkohol mennyiségét az orális adagolási formában az opioid felszabadulás kívánt pontos sebessége szabja meg. Függenl fog attól is, jelen van-e vagy nincs az orális készítményben legalább egy poiialkilén-glikoi. Ha nincs jelen legalább egy poiialkilén-glikoi, az orális adagolási forma előnyösen 20 tömeg% és 50 lömeg% közötti mennyiségben legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Ha legalább egy poiialkilén-glikoi van az orális adagolási formában, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy poiialkilén-glikoi egyesített tömege előnyösen a teljes adag a 20 tőmeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségét teszi ki.

Az egyik megvalósítási möd szerint például a legalább egy hidroxl-aikíl· cellulóz vagy akrtlsav-gyanta és a legalább egy alifás alkohol/pollaikilén-glikol aránya jelentős mértékben meghatározza az opioid felszabadulási sebességét a készítményből, A legalább egy hídroxí-aikíl-ceHuíőz és a legalább egy alifás alkohol/poiialkllén-glikol aránya előnyösen 1:2 és 1:4 közötti, különösen előnyös az 1:3 és 1:4 közé eső arány.

A legalább egy poiialkilén-glikoi például polipropíléngllkol, vagy előnyösen políetilén-gllkol lehet. A legalább egy poiialkilén-glikoi számbeli átlagos molekulatömege előnyösen tOöö és 15 000 közötti, különösen 1500 és 12 ÖÖÖ közötti. _ς . *

Egy másik alkalmas szabályozottad felszabadj mátrix egy alkü-oelluiózt (különösen efil-celiulozt), egy C^-Css alifás alkoholt és adott esetben egy poiialkilén-glikelf tartalmaz.

ί

Egy másik előnyös megvalósítási módban a mátrix legalább két hidrofőb anyag gyógyászatilag elfogadható kombinációját tartalmazza.

A szabályozott^ felszabac^^:'máfríx a fenti összetevőkön kívül megfelelő mennyiségű egyéb, a gyógyszergyártásban szokásos anyagokat, pl. hígító-, kenő, kőtő-, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és csúsztstószereket is tartalmazhat.

A jelen találmány szerinti szilárd, szabályozottan felszabaduló orális adagolási forma előállításának a megkönnyítése céljából a mátrix-formulázás bármely, szakember áttai ismert eljárása alkalmazható. A mátrixba történő beépítést például megvalósíthatjuk oly módon, hogy (a) legalább egy vízben oldódó hídroxí-alkíl-őellulőzt és egy oploidct. vagy az opioid sóját tartalmazó granulátumot állítunk élő; (b) a hldroxi-alkíi-cellulóz-tartalmú granulátumot legalább egy C^-Css: alifás alkohollal összekeverjük, és fc) adott esetben a granulátumot préseljük és formázzuk, A granulátumot előnyösen a hldroxi-aikíi-celluioz/opíoid vízzel történő nedves granulálásávsi állítjuk elő. Ezen eljárás különösen előnyös megvalósitásl módjánál a nedves granuiáíáskor hozzáadott víz mennyisége előnyösen az opioid száraz tömegének az 1,5 - 5-szöröse, különösen az 1,75 3,5-szoröse.

Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagból és gömhösítöszerböl gömbalakú mátrixokat képezünk. Előnyösen mikrokristályos cellulózt használunk. Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 néven forgalmazott anyag (az FMC Corporation védjegye). Az ilyen megvalósítási módoknál a gombocskák a hatóanyagon és a gőmbösítőszeren kívül kötőanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszergyártásban járatosak jói Ismerik az alkalmas kötőanyagokat, így például az alacsony viszkozitású, vízben oldódó polimereket. Előnyős azonban a vízben oldódó hidroxi-rővídszénláncú aikií-cellulőz, így például a hidroxí-propil-ceiiulőz. Ezenkívül (vagy- alternatívan) a gombocskák egy vízben oldhatatlan polimert ís tartalmazhatnak, különösen egy akrilsav-poiimert vagy akrilsav-kopollmerí, így például metakrilsav-etii-akrilát kopolimert vagy etíi-eeííulözt Az ilyen megvalósítási mód esetén a késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonat általában egy hidrofób anyagot, Így például (a) egy viaszt tartalmaz önmagában vagy egv zsíralkohollal összekeverve; vagy (b) pedig seilakot vagy zeint.

-41 Késleltetet hatőanyagieadásü mátrixokat előállíthatunk olvadék-granulálási vagy olvadék-extrudálási technológiákkal is. Az oívadék-granulálás során általában egy szokásos körülmények között szilárd hidroföb anyagot, pl. egy viaszt megolvasztunk és az olvadékba belekeverünk egy elporított hatóanyagot. Ahhoz, hogy késleltetett hatóanyagleadású adagolási formát kapjunk, szükség lehet a megolvasztott hidroföb viaszhoz egy további hidroföb anyag, pl. etil-cellulóz vagy vízben oldhatatlan aknlsav-polimer hozzáadására. Példák késleltetett hatóanyagleadású készítményeknek oívadék-granulálásssí történő előállítására az US 4 861 698 számú szabadalmunk leírásában találhatók, amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba.

A további hidroföb anyag egy vagy több vízben oldhatatlan, vlaszszerü, hőre lágyuló anyag lehet, esetleg egy vagy több olyan viaszszerű, hőre lágyuló anyaggal összekeverve, amely(ek) kevésbé hidrofób(ak), mint az említett egy vagy több, vízben oldhatatlan, vlaszszerü, hőre lágyuló anyag. Ahhoz, hogy a hatóanyagleadás sebessége állandó legyen, a készítmény egyes vlasszeru alkotórészeinek lényegében lebonthatatlanoknak és a haföanyagleadás kezdeti fázisaiban a gyomor-bél nedvekben oldhatatlanoknak kell lenniük. Hasznos vízben oldhatatlan vlaszszerü anyagok azok az anyagok lehetnek, amelyeknek a vízoldhatósága kisebb, mint kb. 1 : 6000 (t/t).

A késleltetett hatóanyagleadású mátrix a fenti összetevőkön kívül tartalmazhat még megfelelő mennyiségben egyéb, a gyógyszergyártásban használatos anyagokat is, például hígító-, kenő-, kötőanyagokat, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és csúsztatószereket. Ezeknek a további anyagoknak a mennyisége elegendő ahhoz, hogy a kívánt készítménynek a kívánt hatását biztosítsa.

Az olvadékban extrádéit részecskéket tartalmazó késleltetett hatóanyagleadású mátrix a fenti összetevőkön kívül megfelelő mennyiségű egyéb, a gyógyszergyártásban használatos anyagokat is tartalmazhat, például hígító-, kenő-, kötőanyagokat, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és csüsztatőszereket, egészen a részecskék kb. 50 tömeg%-áig terjedő mennyiségben.

♦ ♦

-42Az o rál i s a d ac formák előállítására használható, gyógyászatílag elfogadható hordozó- és segéí jellegzetes példáit a Handbook of Pharmaceutieal Exciplents című szakkönyvben, American Pharmaceutieal Associatlon. (1888) írták le, amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba.

A jelen találmány szerinti megfelelő, olvadékban extrádéit mátrix előállítása például az alábbi lépéseket tartalmazhatja. Az opioid anaigetíkumot legalább egy hidrofób anyaggal és előnyösen egy további hidrofób adalékanyaggal homogén eleggyé keverjük. A homogén elegyet olyan hőmérsékletre melegítjük, hogy az legalább annyira meglágyuijon, hogy extrudáibató legyen. A kapott homogén elegyet ezt követően szálköteggé extrudáljuk. Az extrudátumot előnyösen lehűtjük és bármely ismert eszközzel mulbparííkulátumokra daraboljuk. A multipartikaláfumokat ezután adagolási egységekre osztjuk. Az extrudátum átmérője előnyösen kb. 0,1 és kb. 0-,.5- mm közötti és kb. 8 és kb. 24 óra közötti időtartamra biztosítja a terápiásán aktív anyag késleltetett leadását,

Másik lehetséges mód a találmány szerinti olvadék-extrudátum előállítására az, hogy az extrudálö berendezésbe közvetlenül bemérjük a hidrofób anyagot, a hatóanyagot és adott esetben egy kötőanyagot; a homogén elegyet felmelegttjük; a homogén keveréket szálköteggé extrudáljuk; a homogén elegyet tartaimaző szálakat lehűtjük; a szálakat kb. 0,1 mm és kb. 12 mm közötti méretű részecskékre daraboljuk; és a részecskéket adagolási egységekre osztjuk. A találmány ezen megvalósítási módja szerint egy viszonylag folyamatos gyártástechnológiát valósíthatunk meg.

Az extruder nyílásának vagy kimenetének az átmérőjét úgy ís beállíthatjuk, hogy változtathassuk az extrádéit szálak vastagságát. Ezenkívül az extruder kimenet© nemcsak kerek, hamm hosszúkás, négyszögletű, stb. is lehet. A kilépő szálakat forród rőt-vágóval, vágókéssel, stb. részecskékre darabolhatjuk.

Az extruder kimeneti nyílásától függően az olvadékban extrudáít multlpariíkuíáris rendszer granula-, gömböeske- vagy pellet-alakú lehet. A jelen találmány értelmezése szerint az “olvadékban extrudáít multípartíkulátumíok}'’, olvadékban extrádéit muítipartikuláris rendszeriek) és olvadékban extrudáít részecskék kifejezések olyan egységek sokaságát jelentik, amelyek előnyösen

Μ X X egy hasonló méret- és/vagy alak-tartományon beiül vannak és egy va? hatóanyagot, valamint egy vagy több segédanyagot, előnyösen egy fent leírt bidrofób anyagot is tartalmaznak. Ebből a szempontból az olvadékban extrudált muítípartikulátumok hossza a kb. 0,1 mm és kb. 12 mm közötti tartományba esik, és átmérője 0,1 mm és kb. 5 mm közötti. Ezen túlmenően belátható, hogy az olvadékban extrudált multípartikuiátumoknak a mértani alakja ezeken a mérettartományokon belöl bármilyen lehet. Eljárhatunk úgy ís, hogy az extrudátemot egyszerűen a kívánt hosszúságra vágjuk és a hatóanyag adagolási egységeire osztjuk tel anélkül, hogy gömhösito lépést végeznénk.

Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint olyan orális adagolási formákat állítunk elő, amelyek az olvadékban extrádéit multlpartifculátum hatékony mennyiségét kapszulában tartalmazzák. Például az olvadékban extrudált muítípartikulátumok sokaságát zselatínkapszulába helyezhetjük olyan mennyiségben, hogy az beadva és a gyomornedvvel érintkezve hatékony késleltetett hatóanyagleadású hatóanyag-adagot biztosítson.

Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint a moltípartíkuíáhs extrudátummegfelelö mennyiségét hagyományos tablettázó berendezésen ismert módon, standard gyártástechnológia alkalmazásával tablettákká préseljük, Tablettagyártó technikákat és kompozíciókat írnak le például a Remlngton's Pharmaceutical Sciences” cim:ü szakkönyvben (Arthur Osoí, szerkesztő)] az 15531593. oldalakon (198Ö), amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba, és ahol ismertetik (préseit és formázott) tabletták, (kemény és lágy) zselatin-kapszulák és pílulák gyártástechnológiáját és összetételét.

Egy további előnyős megvalósítási mód szerint az extrudáfumof tablettákká alakíthatjuk az US 4 957 881 számú szabadalmi leírásban (Kíimesch és munkatársai) ismertetett módon, amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba.

A késleltetett hatóanyagleadású, olvadékban extrudált multipartikuláfum esetben bevonatfai, vagy a zselatin-kapszulák további bevonattal láthatok el, olyan késleltetett hatóanyagleadású bevonattal, amilyeneket fentebb ismertettünk. Ezek a bevonatok előnyösen elegendő mennyiségű hídroföb anyagot tartalmaznak a tömeg kb. 2% és kb. 30% közötti

- 44 X Λ növeléséhez, bár a külső bevonat, egyebek közt az alkalmazott opioid analgetikum fizikai tulajdonságaitól és a kívánt hatóanyag-leadási sebességtől függően, ennél nagyobb is lehet

A találmány szerinti, olvadékban extrudált adagolási formák kapszulázás előtt, egy vagy több fentebb Ismertetett hatóanyagot tartalmazó, olvadékban extrudált muitlpartikuiátum kombinációját is tartalmazhatják. Az adagolási egység egy azonnal felszabaduló terápiásán aktív szer bizonyos mennyiséget is tartalmazhatja az azonnali terápiás hatás eléréséhez. Az azonnal felszabaduló hatóanyag pi. önálló péketekként foglalható be a zselatin-kapszulákba, vagy egy külső bevonatban vihető fel a muitipartikuláfom felületére a (pl. szabályozott haíóanyaglsadásó vagy mátrix-alapú) adagolási forma előállítása után. A jelen találmány szerint, egységnyi adagokat tartalmazó készítmények a kívánt hatás elérése céljából szabályozott hatöanyagleadású gyöngyök és mátrixmuítipartíkülátumok kombinációját is tartalmazhatják.

A jelen találmány szerinti, késleltetett hatöanyagleadású készítmények beszedés után előnyösen lassan szabadítják fel a gyógyszerhatóanyagot, amikor előbb a gyomor-, majd a bél-nedvekkel érintkeznek. A találmány szerinti, olvadékban extrudált készítményeknek a késleltetett hatóanyagleadási profilja például a retardáns (késleltető), azaz a hidrofób anyag mennyiségének vagy a lágyítószer hidrofób anyaghoz viszonyított mennyiségének a változtatásával, további összetevők vagy segédanyagok hozzáadásával, a gyártástechnológia megváltoztatásával, stb. változtatható meg.

A találmány más megvalósítási módjaiban az olvadékban extrudált anyagot a terápiás hatóanyag hozzáadása nélkül állítjuk elő és azt csak utótag adjuk hozzá az extrudátumhoz, Ezekre a készítményekre az a jellemző, hogy a hatóanyag Össze van keverve az extrudált mátrix-anyaggal és ezt a keveréket tahleítázzuk lassú hatóanyagieadású készítménnyé, ilyen készítmények például olyankor lehetnek előnyösek, ha a készítményben levő hatóanyag érzékeny azokra a hőmérsékletekre, amelyek a hidrofób és/vagy a késleltető anyag meglágyltásához szükségesek.

Az alábbi példák a jelen találmány különböző aspektusait szemléltetik az oltalmi kór korlátozása nélkül * X

- 45 1, és 2. példa

Morfin és nabumeton kombinációjának <1. példa) és morfin és meloxikam kombinációjának (2. példa) az. értékelése

Az 1. és 2. példában a CGX-2-gáíló és az opioidok szlnergizmusát vizsgáljuk nabumeton (1. példa) és meloxikam (2. példa) esetében feníl-kinon (PPG) nyújtási (ráogási) teszttel.

A nabumeton COX-2 Iránti szelektivitása nem saját tulajdonsága ugyan, de rendkívül csekély fekélyképzc hatása miatt Itt értékeljük, A nabumeton egy prekurzor (prodrug), amelyből a tényleges COX-2-gátíó 6~metoxí-2~naftíl-ecefsav (6-MNA; lásd IL táblázat) kialakul. A nabumeton csekély fekéiyképxő képessége valószínűleg annak tulajdonítható, hogy belőle a pH-értéktöí függően 6-MNA keletkezik. Azonban az olyan alacsony pH-értékeknéi, mint amilyen a gyomor nyálkahártyájának van, ez nem következik be. így a COX-2-szeiektivltás funkcionálisnak tűnik. Klinikai vizsgálatoknál a nahumeton rendkívül kicsiny ulcerogenesís mellett teljesen hatékonynak bizonyult. A nabümetont osteoarthltises páciensek kezelésében hasonlítottuk össze a diklofenakkai. Azt tapasztaltuk, hogy ugyanolyan hatékony, mint a díkiofenak (rendkívül csekély, naponta 1500 mg-ra van szükség), azonban a 382 nahumelonnal kezelt páciens közül egyetlen egynél sem tapasztaltunk gasztroínteszíinális toxieitást (S.H. Roth és munkatársai, 3. Rheumatol, 21:1118,1S94). A nabumetonnal kezeit páciensek állapotának egy éves követése szerint csak 0,5 %-ukná (PDR 1995, 2396, o.).

Módszerek fordult elő gyomorfekély

A gyógyszer-kölcsönhatás izobolográfiás elemzését hím 1CR egereken védt

T~0 időpontban c.o, meloxikamct, nabümetont vagy vehlkuiumct adtunk be.

(T)-9 perc időpontban p.c. morfint vagy vehíkulumot adunk be. T=29 perc « « ί

« « ** Λ 9 '<·

-48időpontban ip. 2 mg/kg PPQ-t (íeníl-p-benzoklnont) injektáltunk.. T-36 perc időpontban minden egérnél 1 percen át számoltuk a hasi rángások számát. T=48 perc időpontban megint 1 percen át számoltuk a rángásokat. Minden adagot 6-8 egéren vizsgáltunk.

A dózis-válasz meghatározáshoz használt morfin-koncentrációk: 0,5, 1, 2 és 5 mg/kg.

A dózis-válasz meghatározáshoz használt nabumeton-koncentráeiők: 20, 60, 100 és 300 mg/kg.

A dózis-válasz meghatározáshoz használt meloxikam-koncentráclók: I, 3, 10 és 50 mg/kg.

A PPQ rángás %-os gátlását az alábbi módon számítottuk ki:

%-os gátlás ~ 1 - {[rángások összege két rángásszámolásnál hatóanyaggal] / [rángások összege két rángásszámolásnál vehíkulummal]} x. 100.

Az EDso~t (a hatóanyag 60 %-os gátlást előidéző adagját) nem-lineáris regresszióval határoztuk meg. Morfin és meíoxlkam vagy nabumeton kombinációknak a beadásakor az arány minőig 1 : 10, Illetve 1 : l ÖOO volt.

A kombinációk tanulmányozásához az alábbi arányokat használjuk·, morfin/nahumefon: 0,038/36; 6,072/72, 0,1/160 és 0,144/14,4 mg/kg;

moífwmetoxicam: 0,18/1,8, 0,38/3,8, 0,72.(7,2 és 1,44/14,4 mg/kg. A kombinációk egyes hatóanyagainak az ED_S0 értékét az adott hatóanyagnak az EDso-es kombináció adagjában levő mennyiségének az egyszerű kiszámításával h

Az 1, példa (nabumeton és morfin kombinációk) EDsq eredményei: nabumetommorfin £D_SO - 1,88 mg/kg p.o. (megbízhatósági intervallum 1,38 - 2,5) nabumeton EDsq « 92,1 mg/kg p.o, (enyhén extrapolált érték),

A morfinmabumeion 1:1800 arányú kombináció adag/válasz-görbe alapján: morfin ED$q. - 0,08 mg/kg p.o. (megbízhatósági intervallum 0,02 - 0,17) nabumeton ED_SÖ. = 84,5 mg/kg p.o.

Az EDso eredményekből látható, hogy a nabumeton szignifikánsan növeli a morfin hatékonyságát. Bár a morfin nem növelte statisztikailag szignifikáns ♦

* · * ** »»Λ» Φ * » » * Φ Φ ♦ φ 9 * * * φ * · χ·Λ ♦

9** ·» « *ν φ ~ 47 ~ mértékben a nabumeton hatékonyságát, oly mértékben tolta el az ED50 eredményeket, hogy arra következtethetünk, hogy a nabumefon:morfin-arány növelése kétirányú szinergizmushoz vezethet. Ezen eredmény fényében egy sokkal hatékonyabb CQX-2~gáííőnak_t mint a ceiekoxibnak a kombinációja statisztikailag szignifikáns kétirányú szinergizmusi fog mutatni, ilyen kombinációban az opioíd szignifikáns mértékben fogja fokozni a celekoxib anaígelíkus hatékonyságát,

A 2. példa (meloxikam és morfin kombinációk) eredményei: meloxíkam:morfln ED_SÖ ~ 1,86 mg/kg p.o, meloxikam ED_S0 ~ 15,2 mg/kg p.o, (enyhén éxtrapoláií érték).

A morfimmeioxíkam 1:10 arányú kombináció adag/válasz-görbe alapján: morfin EDsq = 0,06 mg/kg p.o. nahumetöo ED_g0 = 6,22 mg/kg p.o.

Az ED50 eredményekből: látható, hogy a meloxikam szignifikánsan növelte a morfin hatékonyságát, míg morfin nem hatott szignifikánsan a meloxikam hatékonyságára. A morfin azonban lehetővé tette, hogy a meloxikam jobb, 45 %os helyett 75 %-os gátlást érjen et.

Az 1. és 2. példa adatait a gátlási százalékoknak (ED₆₀) az adagok (mg/kg) függvényeként az 1, ábrán is ábrázoljuk. Az 1 ábrában külön-külön a nabumeton, meloxikam és morfin, valamint a nabumeton -r morfin és a meloxikam + morfin kombinációk adag-válasz adatait tüntetjük fel.

Az 1. ábrán feltüntetett eredményekből kiolvasható, hogy a morfin nem tolta el a nabumeton vagy a meloxikam dozis/válasz-görbéjét, azonban mind a nabumeton, mind a meloxikam eltolta a morfinét (nyilakkal megjelölve).

A morfin és a fluszolid kölcsönhatását: egy izoboíogramon lehet bemutatni. (Az Izobologram alapjait és előállításának a módját lásd pl. S, Loewe, Pharm. Rév, 9:237 (1957), amelynek tartalmát a rá való hivatkozással beépítjük a jelen leírásba).

» Κ ί

φ**

A 2, ábrán a nabumeton és a morfin kölcsönhatásának az izobologramja látható. (A 95 %-os megbízhatósági határok vannak feltüntetve,) A két hatóanyag saját EDso-értékeít összekötő átlő az egyszerű additivitásnak felel meg a két összetevő különböző mennyiségi arányainál. A görbe alá (az egyenes és az origó közé) eső EDsö-értékek szuperaddltivitásra utalnak. Amint a 2. ábrán látható, hogy a nsbumeton és a morfin kombinációja szinergizmust mutatott, ami alátámasztja e két hatóanyag kombinációinak a II. táblázatban feltüntetett arányait.

A 3. ábrán a meloxlkam és a morfin kölcsönhatásának az Izobologramja látható, (A 95 %-os megbízhatösági határok vannak feltüntetve.) A 3. ábrán látható, hogy a meloxlkam és a morfin kombinációja szinergizmust mutatott, ami alátámasztja s két hatóanyag kombinációinak a IL táblázatban feltüntetett arányait.

Az irodalomból Ismert, hogy az Izoboiogmmokon bemutatott, egerekre érvényes adatok más fajokra is alkalmazhatók, amennyiben azoknál az egyes hatóanyagok orálisan hatékony fájdalomcsillapító adagja ismert vagy becsülhető. Ezért szakember számára világos, hogy az analgetikus tulajdonságok ezen alapvető korrelációja lehetővé teszi a humán hatékonyság tartományának a becslését.

Bár a leírás csak a találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjait ismerteti, nyilvánvaló, hogy maguktól értődő módosítások végezhetők anélkül, hogy általuk a találmány szellemétől és az oltalmi körtől eltérnénk, A hatékony adagok és az egyes konkrét farmakológia! válaszok például az alkalmazott opioid és az alkalmazott COX-2-gátfö mennyiségi arányaitól, a formulázás és a beadás módjától függően változhatnak. Ezek a változtatások is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz olyan analgetikusan hatásos kombinációt, amely tartalmaz

   a) legalább egy COX-2-gátlöt és/vagy győgyászatilag elfogadható sóját és

   b) legalább egy opioid analgetlkomot és/vagy győgyászatilag elfogadható sóját, celekoxib, 5~bróm»2-(4-fluor~fenii)-3-(4~(metil-szulfonil)~fenilj-fiofén_! floszuüd, meloxikam, rofekoxib, 6-metoxb2-naftiiecelsav, nimeszülid, N-[2-(ciklohexiÍoxi)-4nitrofenílj-metánszolfonamíd, 1-fiuor-4-{244-(metilszulfonii)~feniij~1-ciklopenten-1!{}-benzol, 5~(4-fiuoríenii}-1 -[4-(metilszulfonii)-fenilj-3~trit1uormetil-1 H-pirazol, N-{3(formilamino)-4-oxO“6~fenoxi~4H-1~feenzopiran-7~il]-metánszulfonamid., ezek keverékei és gyógyászatílag elfogadható sőík|é4 akbA. cü h* v<y>-» tuut alíentanií, aililprodin, alfaprodin, anileddin, benzilmorfin, bezitramid, buprenortin, butortanol, klonitazén, ciklazooin (cyolazocíne), dezomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorton, dihidro-kodein, dihidromortin, dímenoxadoí, dimepheptanol, dimetibtiambirtén, dioxafetil-öutirát, dipipanon, eptazocin, etoheptazín, etíl-metíkiambutén, etil-morfin; étömtazén, fentanll, heroin, hidromorfon, hidroxípetídin, izometadon, ketobemidon, tevalíorfan, levorfanol, levofenaoil-morfan, lofentanil, meperidin, meptazinot, metazocin, métádon, metopon, mirofln, natbufin, nercein, nikomorfin, noríevorfanol, normeladon, naíorfin, normorfin, norpípanon, ópium, oximorfon, papaverefum, pentazooin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenopendin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, propehdin, propíram, propoxífen, eufentanil, tilidin, tramadoi; ezek sói, ezek komplexei: és az előbbiek bármelyikének a keverékei. otMr&K. u «3 .Á μ χ.
2. 2. Az 1. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol olyan fájdalomcsillapító hatást kapunk, amely legalább körülbelül ötszöröse annak, amelyet az opioid analgetikum dózisa önmagában nyújt.

   ♦ ♦ .·» · * X ΑΛΑ. ’ ♦' ·♦*«*** * ** ** ««· *
3. 3. Αζ analgetikum iö nélkül é

   I. vagy 2. lgé nem '

   Inánk.

   szerinti analg ítmény, ahol az opioid mennyiség, ha a COX-24. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az opioid anaigetikumot és a COX-2-gáflót szájon át implantáció útján, parenterálisan, nyelv alatt, rektálisan. helyileg vagy belélegeztetés útján adjuk be.
4. 5. Áz 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az opioid analgefikumot a p-agonisták, κ-agonisták, kevert μagonistákZanfagonísták, p-gptagonísta kombinációk, ezek sói, komplexei és a felsoroltak keverékei válaszd uE ......'—ú.C.Í-7
5. 6. Az előző Igénypontok bármelyike szerinti amely tabletta; orális beadásra alkalmas multlpartikuláris rendszer; orális beadásra alkalmas oldat, szuszpenzió vagy elixír; injekciós készítmény; ímplanfálbató eszköz; topíkálls készítmény: kúp; bukkális tabletta; vagy belélegezhetö van.
6. 7. Az 1-3. és 5.

   szilárd, orális adagolási forma, tahi szerinti gyó; vagy kapszulaként formulázva.

   amely a CÖX-2 gátiét olyan mennnyiségben tartalmazza, amely elegendő ahhoz, hogy kodein olyan dózisával együtt, amely analgetikus, ha CÖX-2 gátló nélkül adagoljuk, terápiás hatást váltson ki.
7. 9. A 8, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a kodein dózisa 30 400 mg.
8. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az opioid analgetíkumot a kővetkezők közül választjuk: morfin, métádon, *» * ♦ ·**; :**♦ ·*'* Α meperídín, levorfanol, hídromorfon, oxikodon, hldrokodon, kodein és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, és a COX-2-gátlót a következők közül választjuk: celecoxlb, floszuiid, meloxioam, nimeszulid, N-[3-(förmílamlno)-4-oxo-6-fenoxí-4H1-benzopiran~7-ilj-metánszulfonamid, rofecoxib és ezek gyógyászatiig elfogadható sói, a következő I. TÁBLÁZATBAN megadott arányokban és/vagy sói ekvivalens mennyiségeit

   0,0001· és CÖX-2-gátíók aránya 2-GÁTLŐK oszulidÁMeíoxikam [Nimeszulid ÍT814 [0,01-10.........feöÖIM

   001-50' 10,01-1

   01-10 [0,001-1 ϊ-iW

   0,0002-1 [0,0001-1. <0001-1

   X0001-1 fö,0001-1
9. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol ahol a CGX-2 gátló dózisa szinergetikusan potenclrozza az opioid analgetikum hatását, de az opioid analgetikum dózisa nem mutatkozik olyannak, amely jelentős mértékben potencírozná a COX-2 gátló hatását.
10. 12. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az orális szilárd dőzísforma tartalmaz nyújtott hatóanyagleatíású hordozót.
11. 13. Analgetikusan hatásos kombináció alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, a kombináció tartalmaz

    a) legalább egy COX-2-gátlőt és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és

    b) legalább egy opioid analgetikumot és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, eelekoxíh, 5-bróm-2-(4-őuor-fení!)~3-(4-(metii-szulfonll)-feniij~tiofén, floszulld, meloxikam, rofekoxih, 6-metoxi-2~naftilecefsav, nimeszulid, N-[2-(ciklohexíloxi)-4~ niírofenílj-metánszulfonamíd, 1-fluor~4-{2-H-(metilszulfoníl)~fenilj-1-ciklopenten-1il}~benzol, 5~(4-fluodénil)-1 -[4~(metiíszulfonil)~fenil}-3-thfluormetil~1 H-pirazol, N-[3~

    -52♦ * Φ ♦ *

    ♦ >« ·¥ *ι (fonnjfamiRo)-4-oxo-6-fenoxMH-1-benzopiran-7-iil-metánszulfonam}d, ezek keverékei és gyógyászatilag elfogadható sóik|~éd alfeníanll, ailiiprodin, alfaprodln, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfln, buforfanoL klonstazén, cikiazocin, dezomodin, dextromoramid, dezocin, diampromid, dia morfon, dihldro-kodein, dihidromorfin, dimenoxadoi, dimepbeptanol, dimetií-tíambutén, dioxafetil~butirát, dipipanom eptazocín, elobeptazin, etil-metil-tiambutén, etil-morfin, etonitazén, fentanii, heroin, hldromorfon, hídroxipefidin, Izometadon, kefobemidon, levailorfan, levorfanol, levofenacikmorfan, lofentanií, meptazinol, mélázóéin, métádon, metopon, nikotin. nalbufin, nercein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfm, norpípanon, ópium, oximorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, íenomorfan, fenazooin, fenopendin, piminodin, píritramid, prppheptazín, promedol, properidin, propiram, propoxifen, sufentanit, tílidin, tramadol; ezek sói, ezek komplexei; és az előbbiek bármelyikének a keveréket <Α·6<Α to «,> *x·' V tot «ζ,Λ to\to .
12. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kombináció olyan fájdalomosíllapltő hatást nyújt, amely legalább körülbelül ötszöröse annak, amelyet az opioid anataefikum dózisa
13. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény orális adagolásra van elké
14. 16. A 13-15.

    iltményt egyetlen bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a (közös) orális dözisfomában adjuk be.
15. 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egyetlen orális dózisfoma tartalmaz nyújtott hatóanyagleadású hordozót.
16. 18, A 13-17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az opioid analgetikum dózisa nem lenne analgetikusan hatásos mennyiség, ha a CGX-2gátlómélkül adagolnánk.

    - 53 ϊ**·«·«·
17. 19. Á 13-17, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az opíoid analgetikum dózisa önmagában analgetíkusan hatásos, de az opíod dózisa legalább ötszörös anaigetikus hatást nyújt ahhoz képest, amit az opiod dózisa önmagában nyújt.
18. 20. A 13-19. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a COX-2 gátlót az opíoid analgetikum előtt, az opíoid analgetikummal egyidejűleg, vagy az az opíoid analgetikum után adagoljuk ügy, hogy a COX-2 gátló adagolási intervalluma átlapol az opíoid analgetikum adagolási intervallumával.
19. 21. A 13-19. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az oploidnak fájdalommal érintett beteg kezeléséhez szükséges mennyiség^csökkenkámely tartalmazza, hogy az opiold analgetikumot COX-2 gátló hatásos mennyiségével együtt adjuk, hogy növeljük az opiod analgeflkumhoz rendelhető fájdalomcsillapító hatást az opiod analgetikum dózis intervallumának legalább egy része alatt.
20. 22. A 13-19. Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a COX-2 gátlónak fájdalommal érintett beteg kezeléséhez szükséges mennyiségekcsökkem amely tartalmazza, hogy a COX-2 gátlót opíoid analgetikum hatásos mennyiségével együtt adjuk, hogy növeljük a CÖX-2 gátlóhoz rendelhető fájdalomcsillapító hatást a COX-2 gátló dózis intervallumának legalább egy része alatt.