HU226116B1

HU226116B1 - Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor

Info

Publication number: HU226116B1
Application number: HU0004532A
Authority: HU
Inventors: Ronald M Burch; Paul D Goldenheim; Richard S Sackler
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1997-09-17
Filing date: 1998-09-17
Publication date: 2008-04-28
Also published as: SI1518555T1; ES2235365T3; US20020107259A1; US20080050427A1; US20070191412A1; US8193209B2; YU16100A; IL134987A0; NO20001359D0; JP2001516699A; KR20010024032A; CA2303309C; JP5077903B2; NZ503233A; EP1014886B1; DK1518555T3; CN1241567C; US20020156091A1; NO335682B1; PT1014886E

Description

A találmány olyan fájdalomcsillapító gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek oxikodont vagy morfint, és ciklooxigenáz-2-gátlót (COX-2-gátlót) tartalmaznak. A találmány COX-2-gátlók, oxikodon és morfin ilyen gyógyászati készítmények előállításában való alkalmazására is vonatkozik.

Állandó igény van olyan gyógyászati készítményekre, amelyekkel nagy hatásfokú fájdalomcsillapítást érünk el és egyidejűleg csökkentjük a nemkívánatos mellékhatások lehetőségét. A nemszteroid gyulladásgátlók („NSAID-ok), így például az ibuprofen, ketoprofen és diklofenak (diclofenac) gyulladásgátló hatást fejtenek ki, és a prosztaglandinok és egyéb gyulladásközvetítők felszabadulásával járó fájdalmak esetében hatásosak. A diklofenakot például rendkívül nagy hatású, hatékony fájdalomcsillapítónak és gyulladásgátlónak tekintik. Az Amerikai Egyesült Államokban a diklofenakot a reumatikus arthritis, osteoarthritis és ankylotikus spondylitis hosszan tartó szimptomatikus kezelésére hagyták jóvá. Hasznosnak tekintik heveny izom- és vázsérülések, heveny vállfájások, operáció utáni fájdalmak és a dysmenorrhea (fájdalmas menstruáció) rövid időtartamú kezeléséhez is. Az NSAID-ok, így például a diklofenak a páciensek kb. 20%-ánál olyan melléktüneteket hoznak létre, amelyek a kezelés leállítását igénylik. Ezen melléktünetek közé tartozik például a gyomorvérzés és a máj enzimeinek abnormális szintemelkedése.

A természetes és szintetikus opioidok a hatóanyagok azon csoportjába tartoznak, amelyeket elsősorban központilag ható fájdalomcsillapítókként alkalmaznak, és ópium- vagy morfinszerű tulajdonságaik vannak (Gilman és munkatársai, 1980, Goodman és Gilman: The pharmacological basis of therapeutics, 24. fejezet, 494-534. oldal, Pergamon Press). Az opioidok közé tartoznak a morfin és a morfinszerű homológok, közöttük például sok egyéb származék közt a kodein (metilmorfin) és a hidrokodon (dihidrokodeinon) félszintetikus származékai is. A morfin és a vele rokon opioidok agonistákként hatnak (az agyban és a gerincvelőben levő) központi idegrendszer, vagyis a CNS μ-opioidreceptoraira, valamint affinitást mutatnak a δ- és a κ-opioidreceptorok iránt is, ami által a hatások széles skáláját idézik elő, közöttük a fájdalomcsillapítást, álmosságot, kedélyelváltozást, elmeelborulást is. A morfinnal rokon opioidoknak a nagy fájdalomcsillapító hatásukon kívül számos nemkívánatos mellékhatása is lehet, például légzési zavarok, hányinger, hányás, kábultság, elmeelborulás, rossz közérzet, viszketegség, székrekedés, fokozott epevezetéki nyomás, vizeletvisszatartás és vérnyomáscsökkenés. Más jellegű nemkívánatos mellékhatás a tolerancia kifejlődése az opioid gyógyszerekkel szemben és a kémiai függőség és drogtúlfogyasztás kockázata.

A morfin, amelyet az opioid analgetikumok prototípusának tekintettek, számos adagolási formában elérhető, beleértve az azonnali hatóanyag-leadású orális készítményeket és újabban 12 órás, késleltetett hatóanyag-leadású készítményeket (például a kereskedelemben kapható a Purdue Frederick Company MS

Contin® tablettakészítményét). Kaphatók egyéb opioid analgetikumok azonnali hatóanyag-leadású orális készítményei is, így például a hidromorfoné (például a Knoll Pharmaceuticals Dilaudid® néven forgalomban levő készítménye). Újabban egy másik késleltetett hatóanyag-leadású opioid analgetikum vált hozzáférhetővé, az oxikodon (a Purdue Pharma OxyContin® néven forgalomban levő készítménye). Természetesen világszerte kereskedelmi forgalomban van sok más azonnali és késleltetett hatóanyag-leadású opioid is.

Korábbi közlemények beszámolnak arról, hogy a nemkívánatos mellékhatások egyidejű csökkentése mellett a hatékonyság fokozható azáltal, hogy az opioidot valamely NSAID-dal vagy más analgetikummal, például acetil-szalicilsawal vagy acetaminofénnel oly módon kombinálják, hogy szinergetikus fájdalomcsillapító hatást kapjanak, amely lehetővé teszi mind a NSAID, mind az analgetikum összdózisának a csökkentését. Például a Baker és munkatársainak 1986. február 11-én megadott US 4 569 937 számú szabadalom leírása az oxikodon és az ibuprofén 1:6-tól kb. 1:400-ig terjedő oxikodon/ibuprofén arányú kombinációját írja le. Az 1987. szeptember 1-én Voss és munkatársai megadott US 4 690 927 számú szabadalomleírása a diklofenak NSAID és a kodein a diklofenak és a kodein kb. 1:1-től kb. 3:1-ig terjedő diklofenak/kodein tömegarányú kombinációját írja le. Az 1993. március 2-án Riess és munkatársainak megadott US 5 190 947 számú szabadalomleírása a diklofenak [2-(2,6-diklór-fenil)-amino-fenilecetsav] kodeinsóját írja le. Az 1989. július 4-én Elger és munkatársainak megadott US 4 844 907 számú szabadalomleírása egy többfázisú tablettát ír le, amely külön rétegekben tartalmaz egy narkotikum-analgetikum és egy NSAID fázist. Az 1986. május 6-án Amold és munkatársainak megadott US 4 587 252 számú szabadalomleírása eljárást ír le a fájdalom kezelésére, amelyben a hidrokodon és az ibuprofén kombinációját alkalmazzák.

A nemszteroid gyulladásellenes hatóanyagok (NSAID-ok) legtöbb gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatásukat azáltal fejtik ki, és a hormonindukált méhösszehúzódásokat és a ráksejtek bizonyos fajtáinak a növekedését azáltal gátolják, hogy gátolják a prosztaglandin-G/H-szintázt, amely ciklooxigenáz néven is ismert.

A zsírsav-ciklooxigenázt (COX-ot) a prosztaglandinok, tromboxánok és egész sor, az arachidonsavból és magasabb telítetlen zsírsavakból levezethető biológiailag aktív hidroxilezett metabolitok forrásaként írták le. Az 1960-as évek végén Sammuelson B., Bergstrom S. és munkatársaik felfedezték a ciklooxigenáztermékek biológiai aktivitását és tisztázták a szerkezeteiket. A kései 1960-as és a korai 1970-es években Vane J. felfedezte, hogy az aszpirin és más NSAID-ok fontosabb biológiai hatásaikat azáltal fejtik ki, hogy gátolják a ciklooxigenázt. A COX közvetlenül felelős a PGG és a PGH keletkezéséért és ezek közbeeső termékek a PGD, PGE, PGF, PGI és TXA szintézisében. A kései 1970-es és korai 1980-as években már sejtették, hogy sok hormon és más biológiailag aktív vegyület képes szabályozni a

HU 226 116 Β1

COX sejten belüli aktivitását. Kezdetben azt feltételezték, hogy a COX indukálása a COX oxidatív inaktiválásának az egyszerű eredménye, amelyre már a szubsztrátumok csekély számú turnoverje (körforgalma) után kerül sor. Ez gyakori az olyan enzimeknél, amelyek a szubsztrátumaikba molekuláris oxigént építenek be - az oxigén gyorsan elbontja az enzimet. Az ilyen enzimeket néha öngyilkos enzimeknek nevezik. Válaszul a ciklooxigenáz gyors (másodperceken belüli) inaktiválódására az üzenete (aminosavszekvenciájának a kódja) átíródik, és az enzim gyorsan újra indukálódik, hogy pótolja a katalízis következtében elvesztettet. Több csoport felfigyelt arra, hogy a ciklooxigenáz sokkal nagyobb mértékben indukálódott, mint amennyire az elveszett enzim pótlásához szükséges lett volna. Egy, a klónozott COX-1 enzimre irányított oligonukleotid alkalmazásakor a Northem-foltokon egy második sávot azonosítottak. Ezt a gént klónozták és egy második COX-enzimként azonosítva COX-2-nek nevezték el. Megállapították, hogy szokásos körülmények között ez az enzim sok sejtben általában nincs jelen, de többféle citokin és idegingerület-átvivő hatására gyorsan keletkezik. Azt találták, hogy elsősorban ennek az enzimnek a kifejeződése eredményezi az aktivált sejtekben már korábban megfigyelt fokozott COX-aktivitást. A COX-1 és COX-2 génjei megkülönböztethetőek egymástól. Míg a COX-1 génje 22 kb és üzenetének a mérete 2,8 kb, addig a COX-2 génje 8,3 kb és üzenetének a mérete 4,1 kb. Míg a COX-1 promoterén a transzkripciós faktornak nincsenek felismerhető kötődési helyei, addig a COX-2 tartalmaz ilyeneket az NF-kB, AP-2, NF-IL-6 és glükokortikoidok számára (H. R. Herschman, Canc. Metas. Rév. 13: 256, 1994). Némi különbségek vannak az enzimek aktív helyei között. Az aszpirin gátolja a COX-1 ciklooxigenázaktivitását, de érintetlenül hagyja a peroxidázaktivitását, míg a COX-2-t ciklooxigenázból 15-iipoxigenázzá alakítja át (E. A. Meade és munkatársai, J. Bioi. Chem. 268:6610, 1993).

Felvetődött, hogy számos sejtben a COX-1 felelős a prosztaglandinok endogén bazálís felszabadulásáért és fontos a prosztaglandinok fiziológiás funkciói számára, ideértve a gyomor-bél integritásnak és a vese véráramlásának a fenntartását. A COX-1 gátlása számos mellékhatást idéz elő, egyebek közt a vérlemezkék aggregációjának a gátlását, ami véralvadási rendellenességeket okoz, valamint a gyomor-bél traktus toxicitását, amely gyomorfekélyt és gyomorvérzést okozhat. Úgy vélik, hogy a gasztrointesztinális (Gl) toxicitás a gyomornyálkahártya sejtjeit védő prosztaglandinok bioszintézisének a csökkenésére vezethető vissza.

A mellékhatások nagy gyakoriságát régóta hozzák kapcsolatba a klasszikus ciklooxigenázgátlók krónikus használatával, amelyek mind kb. egyenlő hatékonyságúak, mint a COX-1 vagy a COX-2, illetve amelyek COX-1-szelektívek. Vesetoxicitás azonban általában csak azoknál a pácienseknél fordul elő, akik eleve veseelégtelenségben szenvednek (D. Kleinknecht, Sem. Nephrol. 15: 228, 1995). Messze a leggyakoribb és morbid a gyomor-bél traktusi toxicitás. Még az olyan viszonylag nem toxikus hatóanyag, mint a piroxikam is a betegek akár 4 százalékánál okoz súlyos vérzést és fekélyesedést (M. J. S. Langman és munkatársai, Láncét 343:1075, 1994). Becslés szerint az Amerikai Egyesült Államokban kb. 2000 reumatikus arthritises beteg és kb. 20 000 osteoarthritises beteg hal meg évente a COX-gátlók használatával kapcsolatba hozható gasztrointesztinális mellékhatások következtében. Az Egyesült Királyságban az évi 4000 gyomor- és bélfekéllyel kapcsolatos haláleset kb. 30%-a COX-gátlóknak tudható be (Scrip 2162, 17.o.). A COX-gátlók a gasztrointesztinális toxicitást az epitélium nyálkatermeléséért, a vesetoxicitást pedig a renális véráramért felelős homeosztatikus prosztaglandinok szintézisének a gátlásával okozzák.

A ciklooxigenáz másik formája, a COX-2 számos ágenssel gyorsan és könnyen indukálható: például mitogénekkel, endotoxinokkal, hormonokkal, citokinekkel és növekedési faktorokkal.

Fölvetették, hogy főleg a COX-2 felelős a prosztaglandinoknak azon patológiás hatásaiért, amelyek akkor lépnek fel, ha gyors COX-2-indukció lép fel válaszul olyan szubsztrátumok hatására, mint gyulladásgátlók, hormonok, növekedési faktorok és citokinek. Ezért egy szelektív COX-2-gátlónak a hagyományos nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagokéhoz (NSAID-éhoz) hasonló gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatása lehet. Ezen túlmenően a COX-2-gátló esetleg a hormonok által okozott méhösszehúzódásokat is gátolhatja és rákellenes hatása is lehet. A COX-2-gátlónak az NSAID-okkal szemben előnyei is lehetnek, így például kevésbé lenne képes előidézni egyes, a hatásmechanizmuson alapuló mellékhatásokat. Ezenfelül úgy vélik, hogy a COX-2-gátlók kevésbé alkalmasak gasztrointesztinális toxicitás, renális mellékhatások előidézésére, kisebb a vérzési időre gyakorolt hatásuk és kevésbé képesek aszpirinra érzékeny asztmás alanyoknál asztmatikus rohamok előidézésére.

A COX-1 irántihoz képest a COX-2 iránt nagyobb affinitású vegyületek tehát a hagyományos NSAID-ok hasznos alternatívái lehetnek. Ennek akkor különösen nagy a jelentősége, amikor az NSAID alkalmazása kontraindikált, például gyomorfekélyes, vagy gastritisben, regionális enteritisben, fekélyképző colitisben, diverticulitisben, vagy ismétlődő gyomor-bél traktusi bántalmakban szenvedő pácienseknél; Gl vérzésnél, véralvadási rendellenességeknél (anémia, hypoprothrombinemia, hemofília és egyéb vérzékenységi problémák); vesebetegség, és operáció előtt álló vagy antikoagulánsokat szedő betegeknél.

Amint tisztázódott az, hogy a gasztrointesztinális nyálkahártya prosztaglandintermeléséért és a renális prosztaglandinszintézis java részéért a COX-1, nem pedig a COX-2 a felelős, a szelektív COX-2-gátlók iránti kutatás rendkívül fellendült. Nagyon hamar kiderült, hogy több COX-gátló, közöttük a nimeszulid és az 5-bróm-s-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiofén, amelyekről tudtuk, hogy kevéssé vagy egyáltalán nem irritálják a gyomor-bél traktust, COX-2-szelektívek is.

Az US 5 409 944 számú szabadalmi leírás (Black és munkatársai) bizonyos új alkán-szulfonamido-indanon3

HU 226 116 Β1 származékokat ír le, amelyek hasznosak a fájdalom, láz, gyulladás, arthritis, rák és egyéb kóros állapotok kezelésében. Ciklooxigenáz-2 által közvetített megbetegedések kezelésére szolgáló készítményeket is megvitatnak, amelyek az ott leírt új alkán-szulfonamido-indanon-származékokat együtt tartalmazzák egy fájdalomcsökkentővel, köztük az acetaminofennel vagy fenacetinnal; egy hatásfokozóval, köztük a koffeinnal; egy H2-antagonistával, alumínium- vagy magnézium-hidroxiddal, szimetikonnal, egy dekongesztánssal, köztük a fenil-efrinnel, fenil-propanol-aminnal, pszeudoefedrinnel, oximetazolinnal, epinefrinnel, nafazolinnal, xilonetazolinnal, propii-hexedrinnel vagy levo-dezoxi-efedrinnel; egy köhögéscsillapítóval, köztük a kodeinnal, hidrokodonnal, karamifennel, karbetapentánnal vagy dextrometorfánnal; egy diuretikummal és/vagy egy szedatív vagy nemszedatív antihisztaminnal. Míg Black és munkatársai megemlítik két opioid analgetikum (a kodein és a hidrokodon) köhögés elleni dózisának az alkalmazását, nem írják le és fel sem vetik COX-2-gátlóik együttes alkalmazását bármely opioid fájdalomcsillapító analgetikusan hatékony mennyiségével.

A jelen találmány célja, hogy olyan gyógyászati adagolási formákat biztosítson, amelyek lehetővé teszi oxikodon és morfin plazmakoncentrációjának a csökkentését úgy, hogy a fájdalomcsillapító hatás ennek ellenére megmaradjon.

A jelen találmány további célja, hogy olyan adagolási formákat biztosítson fájdalomban szenvedő betegek oxikodonnal vagy morfinnal történő hatékony kezelésére, amelyek a fájdalom hosszan tartó és hatékony kezelését teszik lehetővé és egyidejűleg lehetővé teszik azoknak a mellékhatásoknak, a gyógyszerfüggésnek és -toleranciának a csökkentését, amelyeket a beteg akkor tapasztalhat, ha hosszan tartó opioidkezelésnek van alávetve.

A találmány célja továbbá adagolási formák biztosítása fájdalomban szenvedő betegek hatékony kezelésére valamely COX-2-gátló analgetikus hatásának a fokozása által.

A találmány a fenti célokat egy fájdalomcsillapító kombinációt tartalmazó, egyetlen gyógyszer-adagolási formával éri el, amely tartalmaz (a) legalább egy COX-2-gátlót és/vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és (b) oxikodont vagy morfint, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját;

ahol a COX-2-gátló legalább 9-szer nagyobb specificitást mutat a C0X-2-vel, mint a COX-1-gyel szemben in vivő (ED₅₀-mérésekkel meghatározva) és/vagy in vitro (IC₅₀-mérésekkel meghatározva).

A találmány továbbá a fenti célokat úgy éri el, hogy COX-2-gátló alkalmazását nyújtja fájdalom kezelésére alkalmas, olyan egyetlen gyógyszer-adagolási forma előállítására, amely fájdalomcsillapító kombinációt tartalmaz, amely kombináció tartalmaz legalább egy COX2-gátlót és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, és oxikodont vagy morfint, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol a COX-2-gátló legalább 9-szer nagyobb specificitású

COX-2-gátló aktivitást mutat a C0X-2-vel, mint a COX1-gyel szemben in vivő (EDso-mérésekkel meghatározva) és/vagy in vitro (IC₅₀-mérésekkel meghatározva).

A találmány továbbá a fenti célokat úgy éri el, hogy oxikodon vagy morfin, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazását nyújtja fájdalom kezelésére alkalmas, olyan egyetlen gyógyszer-adagolási forma előállítására, amely fájdalomcsillapító kombinációt tartalmaz, amely kombináció tartalmaz legalább egy COX-2-gátlót és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, és oxikodont vagy morfint, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol a COX-2-gátló legalább 9-szer nagyobb specificitású COX-2-gátló aktivitást mutat a C0X-2-vel, mint a COX-1-gyel szemben in vivő (ED₅₀-mérésekkel meghatározva) és/vagy in vitro (IC₅₀-mérésekkel meghatározva).

A találmány továbbá a fenti célokat úgy éri el, hogy a találmány szerinti gyógyszer-adagolási forma alkalmazását nyújtja olyan egyetlen gyógyszer-adagolási forma előállítására, amelyet úgy tervezünk meg, hogy humán pácienseknek hatásos fájdalomkezelést biztosítson.

A találmány előnyös kiviteli alakjait az aligénypontok ismertetik.

A találmány szerint alkalmazott opioid analgetikumok az oxikodon, a morfin, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Ahol a leírásban „opioid analgetikumokat említünk, ott oxikodont, morfint, és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit értjük.

Az ábrák rövid ismertetése

Az 1. ábrán az 1. és 2. példa adatait ábrázoljuk, a gátlási százalékoknak (ED₅q) az adagok (mg/kg) függvényeként. Az 1. ábrában külön-külön a nabumeton, meloxikam és morfin, valamint a nabumeton+morfin és a meloxikam+morfin kombinációk adag-válasz adatait tüntetjük fel.

A 2. ábrán a nabumeton és a morfin kölcsönhatásának az izobologramja látható.

A 3. ábrán a meloxikam és a morfin kölcsönhatásának az izobologramja látható.

A találmány azon a meglepő szinergizmuson alapszik, amely akkor tapasztalható, ha egy opioid analgetikumot egy COX-2-gátlóval együtt adunk be.

A jelen találmány részben fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy COX-2-gátlót egy opioid analgetikummal együtt tartalmaznak. Az opioid analgetikum és a COX-2-gátló beadható szájon át, implantálva, parenterálisan, szublingválisan, rektálisan, topikusan, belélegeztetve stb.

A találmány lehetővé teszi vagy az opioid analgetikum, vagy a COX-2-gátló kisebb adagjának (a továbbiakban: „látszólagosan egyirányú szinergizmus”), vagy mindkét hatóanyag kisebb adagjának az alkalmazását (a továbbiakban: „kétirányú szinergizmus)”, mint amennyire szükség lenne akkor, ha a hatóanyagok bármelyikét önmagában alkalmaznánk. Az egyik vagy mindkét hatóanyag kisebb mennyiségének az alkalma4

HU 226 116 Β1 zásával a hatékony humán fájdalomcsillapítással együtt járó mellékhatások jelentősen csökkennek.

Egyes előnyös megvalósítási módokban a találmány részben egy COX-2-gátló olyan szinergetikus kombinációira irányul, amelyekben annak mennyisége egy opioid analgetikummal együtt elegendő olyan terápiás hatás kifejtéséhez, ahol olyan analgetikus hatást érünk el, amely legalább ötször (és előnyösen kb. tízszer) nagyobb annál a hatásnál, amely az opioid önmagában adott adagjával érhető el. Egyes megvalósítási módoknál a szinergetikus kombináció kb. 30-40-szer nagyobb fájdalomcsillapító hatást biztosít, mint ugyanaz az opioid analgetikumadag önmagában. Az efféle megvalósítási módokban a szinergetikus kombinációk „látszólagosan egyirányú szinergizmus-ként szerepelnek, ami azt jelenti, hogy a COX-2-gátló adagja szinergetikusan fokozza az opioid analgetikum hatását, de az opioid analgetikum adagja látszólag nem fokozza szignifikánsan a COX-2-gátló hatását. A kombinációt egyetlen (közös) adagolási egységben adjuk be. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a COX-2-gátló és az opioid analgetikum közötti szinergizmus olyan jellegű, hogy az opioid analgetikum adagja a COX-2-gátló adagja nélkül beadva szubterápiás lenne. Más előnyös megvalósítási módokban a jelen találmány olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely egy opioid analgetikum analgetikusan hatékony adagját tartalmazza egy COX-2gátló olyan adagjával együtt, amely fokozni képes az opioid analgetikum analgetikus hatását.

Bár a találmány egyes megvalósítási módjai a COX2-gátlónak egy opioid analgetikummal együtt képzett szinergetikus kombinációira vonatkoznak, amelyekben a „látszólagosan egyirányú szinergizmus érvényesül, úgy véljük, hogy ezek a kombinációk valójában kétirányú szinergizmust mutatnak, azaz a COX-2-gátló az opioid analgetikum hatását fokozza, az opioid analgetikum pedig a COX-2-gátlóét. Ezért a találmány további megvalósítási módjai a COX-2-gátló és az opioid analgetikum olyan kombinációira vonatkoznak, amelyekben mindkét hatóanyag adagját a közöttük meglévő szinergizmus miatt csökkentjük, és a csökkentett hatóanyagadagokat tartalmazó gyógyszer-kombináció fájdalomcsillapító hatása ennek ellenére meglepően megnő. Ez a „kétirányú szinergizmus” a tényleges adagokban az opioid analgetikum és a COX-2-gátló közötti hatékonysági arány miatt nem ismerhető mindig könnyen fel (mivel az opioidnak általában sokkal nagyobb a viszonylagos fájdalomcsillapító hatékonysága).

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely COX-2-gátlót tartalmaznak elegendő mennyiségben ahhoz, hogy terápiás hatása legyen a morfin, oxikodon, ezek sói, és az előzőek bármely keverékének a csoportjából kiválasztott opioid analgetikum terápiásán hatékony vagy szubterápiás mennyiségével együtt.

A találmány COX-2-gátló fájdalom kezelésére alkalmas olyan gyógyászati készítmény előállításában történő alkalmazására is vonatkozik, amely tartalmaz COX-2-gátlót és opioid analgetikumot.

A találmány továbbá valamely opioid analgetikumnak fájdalom kezelésére alkalmas olyan gyógyászati készítmény előállításában történő alkalmazására is vonatkozik, amely tartalmaz COX-2-gátlót és opioid analgetikumot.

A találmány továbbá COX-2-gátló és opioid analgetikum valamely gyógyszerészeti kombinációjának humán páciensekben hatásos fájdalomkezelés biztosítására szolgáló alkalmazására is vonatkozik.

Előnyös megvalósítási módokban a kombináció legalább kb. ötször (előnyösen legalább kb. tízszer) nagyobb fájdalomcsillapító hatást biztosít, mint ugyanaz az opioid analgetikumadag önmagában, Bizonyos megvalósítási módokban a szinergetikus kombináció 30-40-szer nagyobb hatást biztosít, mint az a hatás, amit ugyanaz az opioidadag biztosítana önmagában. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a COX-2gátló és az opioid analgetikum adagjait szájon át adjuk be. További előnyös megvalósítási módokban a COX2-gátló és az opioid analgetikum adagjait egyetlen orális adagolási egységben adjuk be. Előnyös megvalósítási módokban az opioid analgetikum adagja önmagában is képes lenne a fájdalomcsillapítást biztosítani, de ez az opioidadag a COX-2-gátlóval kombinálva legalább ötször nagyobb hatást képes kifejteni, mint amilyen hatást akkor tapasztalunk, ha ezt az opioidadagot önmagában adjuk be.

A jelen találmány egy további megvalósítási módjában a találmány egy szilárd, orális adagolási formát nyújt, amely egy opioid analgetikum analgetikusan hatékony adagját tartalmazza a COX-2-gátlónak vagy a COX-2-gátló gyógyászatilag elfogadható sójának olyan mennyiségével együtt, amely fokozza az opioid analgetikum hatását.

Adott esetben az orális szilárd adagolási forma egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozót tartalmazhat, amely biztosíthatja az opioid analgetikum, vagy az opioid analgetikum és a COX-2-gátló késleltetett leadását, amikor a készítmény érintkezésbe kerül a gyomor-bél nedvekkel. A késleltetett hatóanyag-leadású adagolási forma többféle, a hatóanyagokat magába záró szubsztrátumot is tartalmazhat. A szubsztrátumok mátrix gömböcskéket vagy közömbös, gyógyászatilag elfogadható gyöngyöket tartalmazhatnak, amelyek be vannak vonva a hatóanyagokkal. A bevont gyöngyök előnyösen egy késleltetett hatóanyag-leadású külső bevonattal vannak ellátva, amely a késleltetett hatóanyagleadást biztosító hordozót tartalmazza. A mátrix gömböcske magában a mátrixban tartalmazhatja a késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozót, vagy a mátrix a hatóanyagokat tartalmazó, szokásos hatóanyag-leadású mátrix lehet, amely mátrixnak lehet egy rá felvitt, a késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonata. További megvalósítási módokban az orális, szilárd adagolási forma egy tablettamagot tartalmaz, amely a hatóanyagokat egy szokásos felszabadulású mátrixban tartalmazza, ahol a tablettamag egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonattal van bevonva, amely a késleltetett leadást biztosító hordozót tartalmazza. További megvalósítási módokban a tabletta az opioid

HU 226 116 Β1 analgetikumot egy késleltetett hatóanyag-leadású mátrixon belül tartalmazza, és a COX-2-gátló azonnali hatóanyag-leadású rétegként vonja be a tablettát.

A találmány számos előnyös megvalósítási módja szerint az itt leírt, COX-2-gátlókat és opioid hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményeket szájon át adjuk be. Ezek az orális adagolási formák a hatóanyagok egyikét vagy mind a két hatóanyagot azonnali vagy nyújtott leadású formában tartalmazhatják. A beadás megkönnyítésére előnyös, ha az orális adagolási forma mind a két hatóanyagot tartalmazza. Az orális beadási formák lehetnek tabletták, filmtabletták, pasztillák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, sokszemcsés készítmények, szirupok, elixírek és hasonlók.

Az itt leírt, COX-2-gátlókat és/vagy opioid hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek mikrorészecskék (például mikrokapszulák, mikrogömbök és hasonlók), amelyek a humán páciensbe injektálhatok vagy implantálhatók, vagy más, a gyógyszer-formulázási szakember számára ismert beültethető beadási formák. A beadás megkönnyítésére előnyös, ha az adagolási forma mind a két hatóanyagot tartalmazza.

További találmány szerinti gyógyászati készítmények közé tartoznak a transzdermális készítmények, végbélkúpok, belélegezhető porok és permetek, valamint a bukkális (szájban oldódó) tabletták.

A „hatékony fájdalomcsillapítás kifejezést a jelen találmány céljaira úgy határoztuk meg, hogy az a fájdalom kielégítő csökkentése vagy megszüntetése, elviselhető szintű mellékhatásokkal, a humán páciens által meghatározva.

A „fájdalom hatékony kezelése” kifejezés a találmány esetében a humán páciens fájdalomcsillapító kezelésre adott reagálásának az orvos által történő objektív értékelését (fájdalomérzet szemben a mellékhatásokkal), valamint a terápiás kezelésnek az ilyen kezelésnek alávetett páciens által történő szubjektív értékelését jelenti. A szakember számára világos, hogy a hatékony fájdalomcsillapítás sok tényezőtől függően változik, beleértve a páciensek egyéni variációit.

Az „opioid fájdalomcsillapító” kifejezést a jelen találmány céljaira úgy határoztuk meg, hogy az a bázis formában lévő oxikodont vagy morfint, vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét jelenti.

A „COX-2-gátló kifejezést a jelen találmány céljára úgy határoztuk meg, hogy az a bázis formában levő hatóanyagot vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját vagy komplexét jelenti.

A „késleltetett hatóanyag-leadás” kifejezést a jelen találmány céljára úgy határoztuk meg, hogy az a hatóanyag (opioid analgetikum) olyan sebességgel történő felszabadulása a transzdermális készítményből, hogy a vér- (például plazmakoncentrációk (szintek) kb. 12 órán át vagy ennél hosszabb ideig a terápiás tartományon belül (a minimális hatásos fájdalomcsillapító koncentráció vagy „MEAC felett), de a toxikus szintek alatt vannak.

Az „állandósult állapot kifejezés azt jelenti, hogy egy adott hatóanyag vérplazma-koncentráció görbéje adagról adagra lényegében megismétlődik.

A „minimális hatékony analgetikus koncentráció” kifejezést a jelen találmány céljára úgy határoztuk meg, hogy az a hatóanyag minimális terápiásán hatékony vérplazmaszintje, amelynél egy adott páciens esetében legalább némi fájdalomcsillapítás érhető el. Szakember számára világos, hogy a fájdalom mérése nagyon szubjektív és a páciensek között nagy egyéni különbségek adódhatnak.

A hagyományos nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagokkal összehasonlítva a jelen találmány szerinti COX-2-gátlóknak hasonló gyulladásgátló, láz- és fájdalomcsillapító hatásuk van, ezenkívül gátolják a hormon okozta méhösszehúzódásokat, valamint potenciálisan rákellenes hatásúak, azonban kevésbé képesek arra, hogy a hatásmechanizmuson alapuló mellékhatásokat indukáljanak. Az ilyen COX-2-gátlóknak különösen kisebb kell hogy legyen a gyomor-bél toxicitásuk, renális mellékhatásokat előidéző képességük, csökkentett a vérzési időkre gyakorolt hatásuk és kisebb a képességük arra, hogy asztmás rohamokat idézzenek elő aszpirinérzékeny asztmás alanyoknál. A COX-2-gátlók ismertek az irodalomból és sok vegyi szerkezetről tudjuk, hogy a ciklooxigenáz-2 gátlását idézik elő. A jelen találmány esetében a „COX-2-gátló” kifejezés mindazon vegyületeket jelenti, amelyek képesek a COX-2-t gátolni, és a COX-2 iránti specificitásuk mind in vitro (például IC₅₀-mérésekkel meghatározva), mind in vivő (például ED₅₀-mérésekkel meghatározva) legalább 9-szer akkora, mint a COX-1 iránti specificitásuk. Az ilyen COX-2-gátlók hasznosak a jelen találmánnyal kapcsolatban és a csatolt szabadalmi igénypontok határozzák meg ezeket. A találmány szerint alkalmazott COX-2-gátlók in vitro IC₅₀ és/vagy in vivő ED₅q COX2/C0X-1 aránya előnyösen kb. 20-szoros vagy nagyobb, előnyösebben 100-szoros vagy nagyobb, legelőnyösebben 1000-szeres vagy nagyobb.

Előnyös COX-2-gátlók közé tartoznak: a celekoxib (SC-58635), 5-bróm-s-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiofén, floszulid (CGP-28238), meloxikam (meloxicam), 6-metoxi-2-naftil-ecetsav (6-MNA), rofekoxib, nabumeton (a 6-MNA prekurzora), nimeszulid (nimesulid), N-[2-(ciklohexil-oxi)-4-nitro-fenil]-metánszulfonamid, 1-fluor-4-{2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1-ciklopenten-1-il}benzol, N-[3-(formil-amino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1 -benzopiran-7-ilj-metánszulfonamid; vagy ezek kombinációi.

1998 közepe óta számos COX-2-gátló van fejlesztés alatt. Közéjük tartoznak a meloxikam (a Boehringer-lngelheim terméke; 1996 óta kereskedelmi forgalomban van az Egyesült Királyságban); a nimeszulid (Európában Hesinn vezette be 1985-ben); a nabumeton (a 6MNA aktív metabolitja) (Relafin™ néven kereskedelmi forgalomban van az Amerikai Egyesült Államokban); a celekoxib (SC-58635) (NDA forgalombahozatali engedélyének megszerzését Searle kb. 1998 szeptemberében kezdeményezte); a rofekoxib (MK-966, L745337) (NDA forgalombahozatali engedélyének megszerzését Merck kb. 1998 novemberében kezdeményezte); D-1367 (Chiroscience; I. fázisban az Egyesült Királyságban); N-[3-(formil-amino)-4-oxo-6fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]-metánszulfonamid (Toya6

HU 226 116 Β1 ma; II. fázisban Japánban, I. fázisban az Egyesült Királyságban); és 1 -fluor-4-{2-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-1ciklopenten-1-il}-benzol (Monsanto; I. fázisban az Amerikai Egyesült Államokban).

Az American College of Rheumatology 1996-os 5 éves összejövetelén ismertetett kísérletekben bemutatták, hogy a celekoxib (celecoxib) hatékony a betegeknél és egészséges önkénteseknél nem okoz gyomor-bél traktusi mellékhatásokat (Scrip 2175, 1996. október 25., 15,0.). 128 egészséges önkéntes egy héten át kapott 10 kétszer naponta 100 mg vagy 200 mg celekoxibot, illetve naproxent vagy placebót. A celekoxibot és a placebót kapott csoportoknál nem fordultak elő gasztrointesztinális jelek vagy tünetek, míg 20%-a azoknak, akik naproxent kaptak, tapasztalt gasztrointesztinális jeleket vagy tüneteket. Továbbá egészséges önkénteseknél a celekoxib nem változtatta meg a vérlemezkék működését. Pácienseken végzett kísérletek 293 osteoarthritises beteg két héten át kétszer naponta 40 mg, 100 mg, vagy 200 mg celekoxibot, illetve placebót kapott. A celekoxib szignifikánsan csökkentette a tüneteket, és a kiesési ráta a magasabb celekoxibadagot kapottaknál is kisebb volt, mint azoknál, akik placebót kaptak. Reumatikus arthritisben szenvedő betegek négy héten át kétszer naponta 100 mg, 200 mg, vagy 400 mg celekoxibot, illetve placebót kaptak. Ugyanúgy, mint az osteoarthritises betegeknél, a placebót kapott betegekhez képest a celekoxibot kapott betegek tünetei javultak és kisebb volt a celekoxibot kapott betegek kiesési rátája is.

A COX-2-gátlók ismertek az irodalomban és sok vegyi szerkezetről tudjuk, hogy a ciklooxigenáz-2 gátlását idézik elő.

COX-2-gátlókat írnak le az US 5 616 601;

604 260; 5 593 994; 5 550 142; 5 536 752; 5 521 213;

639 780; 5 604 253; 5 552 422; 5 510 368; 5 436 265; 35 5 409 944 és 5 130 311 számú szabadalmi leírásokban.

Sok COX-2-gátló kémiailag aril-szulfonamidként írható le. Valóban, mind a celekoxib, mind a rofekoxib, amelyeket „szuperszelektíveknek tekintenek, aril-szulfonamidok, pontosabban benzolszulfonamidok. Ezek a vegyületek a jelen találmány szerinti eljárásban és kompozíciókban jól hasznosíthatók. Azonban szakember számára ismert, hogy sok további COX-2-gátlót írtak le az irodalomban, amelyek szintén hasznosak lehetnek a jelen találmány szerinti eljárásokban és kompozíciókban.

Problémás a szerkezet és aktivitás közti összefüggéseket alkalmazni a COX-gátlók kiértékeléséhez, mert ezek a COX-gátlók öngyilkos enzimek. Így in vitro vizsgálatban az IC₅₀-érték az idő folyamán változik. Ebből az okból a közönséges COX-gátlók közzétett IC₅o-értékei laboratóriumról laboratóriumra több mint két nagyságrenddel változhatnak. Ezért nehéz az egyik laboratóriumban mért COX-1-gátlás értékét egy másik laboratóriumban mért COX-2-gátlás értékével összehasonlítani. (Lásd például D. E. Griswold és J. L. Adams, Med. Rés. Rév. 16: 181-206, 1996). Ezért előnyös, ha a COX-gátlók tanulmányozásánál azok viszonylagos hatékonyságát hasonlítjuk össze, és összehasonlításokat csak az azonos módon és azonos időben kapott eredményekkel végzünk. Amennyiben korábban keletkezett adatokkal dolgozunk, előnyös, ha csak olyan adatokat használunk fel, amelyek különbö15 ző vegyületek olyan listájából származnak, amelyet ugyanaz a csoport állított elő, így meghatározható a relatív hatékonyság. Az alábbi I. táblázatban reprezentatív NSAID-ok és bizonyos COX-2-t gátló vegyületek reprezentatív adatai szerepelnek. Az adatok számos 20 különböző forrásból származnak, hozzáférhető laboratóriumokból választottuk ki őket, olyan közlemények felhasználásával, amelyek számos vegyületről ugyanabban a lapban számolnak be, és amelyeknek az adatai viszonylag kompatibilisek bizonyos más laboratóriu25 mok adataival (azaz ésszerű variációs tartományon belül vannak, figyelembe véve azt, hogy öngyilkos enzimekről lévén szó a különböző laboratóriumokból származó adatok még három nagyságrenddel is eltérhetnek egymástól). Nem szabad megfeledkezni arról, 30 hogy az I. táblázatban szereplő értékek in vitro meghatározásokból származnak (azok kivételével, amelyeknél a hatékonyság mg/kg-ban van megadva). Az irodalom megerősíti, hogy a COX-1/COX-2 hatékonysági arányok általában in vivő érvényesülnek, de ez nem mindig igaz. Az indometacin például in vitro és in vivő is mindig COX-1-szelektív, de a naproxén, amely in vitro COX-1-szelektív, in vivő néha (de nem mindig) COX-2 szelektív. Ez részben a nagyon mesterséges in vitro kísérleti körülményeknek tudható be. A két első szerke40 zeti sorozatnak, amelyet COX-gátlónak tartottak, feltűnően csekély volt a fekélykeltő hatása. E korai vegyületek közé tartoztak: a nimeszulid, N-[2-(ciklohexil-oxi)-4nitro-fenilj-metánszulfonamid és floszulid aril-szulfonamidok és az 5-bróm-s-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil45 szulfonil)-fenil]-tiofén és celekoxib 1,2-diaril-heterociklusos vegyületek. Kicsit részletesebben ismerteti Griswold és Adams a szerkezet és aktivitás közti összefüggéseket (Med. Rés. Rév. 16:282-296, 1996).

/. táblázat

Válogatott ciklooxigenázgátlók COX-1 és COX-2 iránti szelektivitása

Hatóanyag	COX-1 IC₅₀, μΜ	COX-2 IC₅₀, μΜ	COX-1/COX-2	Irodalom
Aszpirin	1,67 32,4 mg/kg	278 198 mg/kg	0,004 0,16 m	I
Szalicilát	254	725	0,36	I
Ibuprofén	4,85	72,8	0,067	I
	9,2	18,3	0,5	n

HU 226 116 Β1

/. táblázat (folytatás)

Hatóanyag	COX-1 IC₅₀, μΜ	COX-2 IC₅₀, μΜ	COX-1/COX-2	Irodalom
Naproxén	4,8	28,4	0,17	a
	0,6	2,0	0,3	b
	6,6	3,9	1,7	c
	15,6	28	0,56	n
Diklofenak	0,04	0,1	0,4	d
	2,7	20,5	0,13	a
	1,5	1,05	1,4	c
	0,018	0,012	1,5	c
Indometacin	0,1	0,9	0,11	d
	13,5	>1000	<0,013	a
	0,0015	0,0089	0,15	c
	2,35 mg/kg	0,67 mg/kg	3,3	m
S-ketoprofén	0,11	0,18	0,618	n
Tenidap	0,39	47,8	0,008	f
Piroxikam	17,7	>500	<0,035	a
	1,07 mg/kg	0,76 mg/kg	1,4	m
Meloxikam	3,27	0,25	13	k
	2,47 mg/kg	0,12 mg/kg	20	m
Nimeszulid	70	1,27	55	b
	9,2	0,52	17,7	n
N-[2-(Ciklohexil-oxi)~4-nitro-fenil]-me-	>100	0,1	>1000	g
tánszulfonamid	75	1,77	42	b
	16,8	0,1	168	N
6-MNA	64	94	0,7	A
	240	35	7	H
	278	187	1,5	I
Floszulid	72,3	0,015	5000	E
SC-58125	>100 38,7	0,09 0,27	>1100 143	j
Celekoxib (SC-58635)	15	0,04	375	0
Rofekoxib (L 745.337)	369	1,5	246	n
5-Bróm-s-(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil- szulfonil)-fenil]-tiofén	0,8	0,01	80	d

a O. Laneuville és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 271:927, 1994. b J. Bamett és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta 1209:130,1994. c J. R. Vame és R. M. Botting, Inflamm. Rés. 44:1, 1995. d J. K. Gierse és munkatársai, Biochem. J. 305:479,1995. e T. Klein és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 48:1605, 1994. f B. Battistini és munkatársai, Drug News Perspect, 7:501,1994. g R. A. Copeland és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11202,1994. h E. A. Mead és munkatársai, J. Bioi. Chem. 268:6610,1993. i R. Patrignani és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 271:1705,1994. j P. Isakson és munkatársai, Adv. Prost. Throm. Rés. 23:49,1995. k M. Pairet és munkatársai, Inflamm. Rés. 47:270-276,1998.

I J. A. Mitchell és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11693-7,1994. m G. Engelhardt és munkatársai, Inflamm. Rés 44:423-433,1995. η P. Patrignani és munkatársai, J. Phys. Pharmacol. 48:623-631, 1997. ο T. D. Penning és munkatársai, J. Med. Chem. 40:1347-1365,1997.

HU 226 116 Β1

Például Famaey J. P. [Inflamm. Rés. 1997 Nov., 46(11):437-446] arról számol be, hogy a nimeszulidnak, amely egy gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkező szulfonamid, olyan a farmakológiai profilja, hogy abból arra lehet következtetni, hogy a vegyület szelektív COX2-gátló lehet. Több in vitro vizsgálatban, amelyeket vagy tisztított COX-2 és COX-1 készítményekkel, vagy COX-1-t vagy COX-2-t kifejező (mind állati, mind humán eredetű) sejtpreparátumokkal végeztek el, tizenegy különböző csoport közül tíz utalt arra, hogy a nimeszulid szelektíven a COX-2-t gátolja. A talált COX2/C0X-1 gátlási arány a kísérleti körülményektől függően kb. 0,76 és 0,0004 között váltakozott, ami 1,3- és 2512-szeresen nagyobb szelektivitást jelent a COX-2 iránt a COX-1 irántihoz képest. Továbbá egészséges önkénteseken végzett in vivő teljes vérvizsgálatok jelentős COX-2 PGE2-termeléscsökkenést mutattak anélkül, hogy ez a COX-1 TXB2-termelését befolyásolta volna (az önkénteseket 2 héten át naponta kétszer 100 mg nimeszuliddal kezelték), míg a (két héten át naponta háromszor 300 mg) aszpirinnel kezeiteknél a COX-2 PGE2-termelése változatlan maradt és a COX-1 TXB2 termelése csaknem teljesen megszűnt. A nimeszulid tehát egy viszonylag szelektív COX-2-gátlónak tekinthető. A javasolt naponta kétszeri 100 mg-os dózisnál fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatása olyan, mint a klasszikus NSAID-oké, és széles körű nyílt tanulmányok, valamint nagyszámú ellenőrzött és nem ellenőrzött összehasonlító vizsgálatok globális kiértékelése alapján kimondható róla, hogy jól tolerálható, kevés mellékhatással rendelkező gyógyszer-hatóanyag.

A jelen találmány olyan szájon át beadható analgetikus készítményeket biztosít, amelyek egy COX-2-gátló vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának, valamint egy opioid analgetikum vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának a kombinációját tartalmazzák. A kombináció előnyösen az analgetikus adagoknak szinergetikus vagy legalább additív hatást biztosít.

Egy opioid analgetikummal kombinálva a COX-2gátló adagja nagyságrendileg kb. 0,005 mg/testtömeg-kg és kb. 140 mg/testtömeg-kg között van. Másképpen kifejezve, egy betegnek egy opioid analgetikummal kombinálva naponta kb. 0,25 mg és kb. 7 g közötti mennyiségű COX-2-gátlót adunk be. A gyulladás például hatékonyan kezelhető úgy, hogy a páciensnek testtömeg-kg-onként naponta kb. 0,005 mg és 50 mg közötti, azaz naponta kb. 0,25 mg és 3,5 g közötti mennyiségű COX-2-gátlót adunk be.

A COX-2-gátló és az opioid analgetikum kombinációjában a COX-2-gátló mennyisége, amelyet egyetlen 10 adagolási egység előállítása céljából a hordozóanyagokkal kombinálhatunk, a pácienstől és az adott adagolási módtól függően változhat. Egy humán, orális beadásra szánt készítmény például 0,25 és 5 g közötti mennyiségű COX-2-gátlót és megfelelő, alkalmas 15 mennyiségű hordozóanyagot tartalmazhat; az utóbbi az egész kombináció mennyiségének a kb. 5%-a és kb. 95%-a között változhat. Az adagolási egységek általában kb. 0,5 mg és kb. 1500 mg közötti mennyiségű, jellegzetesen 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 20 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg vagy 1000 mg stb., egészen 1500 mg-ig teqedő mennyiségű COX-2-gátlót fognak tartalmazni.

Az egyik megvalósítási módban morfin az opioid analgetikum, és a jelen találmány szerinti, szabályozott 25 hatóanyag-leadású orális adagolási forma kb. 2,5 mg és kb. 800 mg közötti tömegű morfint tartalmaz. Egy még további megvalósítási módban oxikodon az opioid analgetikum, és a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású orális adagolási forma kb. 2,5 mg és kb. 800 mg közötti tömegű oxikodont tartalmaz. A lényegében egyenértékű terápiás hatás eléréséhez az adagolási forma egynél több opioid analgetikumot is tartalmazhat.

A találmány szerinti előnyös kombinációk egy, a ni35 meszulid, meloxikam és floszulid közül választott COX2-gátló hatékony mennyiségét, valamint a morfin és oxikodon közül választott opioid analgetikum hatékony mennyiségét tartalmazzák a II. táblázatban megadott arányokban. Bizonyos előnyös megvalósítási módok40 bán az említett opioid analgetikumok és COX-2-gátlók arányait a II. táblázat ismerteti.

II. táblázat

Opiátok és COX-2-gátlók aránya

	COX-2-gátlók
Opiátok	Celekoxib	Floszulid	Meloxikam	Nabumeton	Nimeszulid	N-[3-(formil-amino)4-oxo-6-fenoxi-4H-1 benzopiran-7-il]-metánszulfonamid	Rofekoxib
Morfin	0,001-1	0,001-1	0,05-50	0,0005-1	0,001-5	0,001-1	0,001-10
Oxikodon	0,001-10	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1	0,0001-1

Más szóval a II. táblázat a morfinxelekoxib arányok vizsgálatát írja le kb. 0,001:1-től kb. 1:1-ig, és így tovább.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban előnyben részesítjük azt az orális készítményt, amely az alábbi opioid/COX-2-gátló kombinációkat tar60 talmazza: 40 mg morfin és 40 mg floszulid; 40 mg morfin és 6 mg nimeszulid; 20 mg oxikodon és 20 mg floszulid; 40 mg oxikodon és 4 mg nimeszulid.

A beadott adag természetesen az olyan ismert tényezőktől függően fog változni, mint a kombinációk

HU 226 116 Β1 egyes összetevőinek a farmakodinamikai jellemzői, a kombináció beadásának módja és útja, és a páciens kora, egészségi állapota és testtömege. Függeni fog az adag a tünetek természetétől és terjedelmétől, az egyidejűleg végzett egyéb kezeléstől, ha van ilyen, a kezelés gyakoriságától és a kívánt eredménytől. A kompozíció, amely az opioid analgetikumok és COX-2-gátlók fent meghatározott kombinációk valamelyikét tartalmazza, beadható napi 2 -6-szori megosztott adagban, vagy késleltetett hatóanyag-leadású formában, amely biztosítja a kívánt hatás eléréséhez szükséges leadási sebességet.

A COX-2-gátló és opioid analgetikum optimális aránya az irodalomból az opioid és analgetikus aktivitás meghatározására ismert módszerekkel határozható meg. A fájdalomcsillapító hatékonyság például a fenilp-benzokinon-teszt segítségével állapítható meg. Az egereken fenil-p-benzokinon által kiváltott görcs oldása (H. Blumberg és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Med. 118:763-766, 1965 és annak ismert módosításai) az analgetikumok különböző csoportjainak fájdalomcsillapító hatékonyságának a felderítésére és összehasonlítására használható standardeljárás, amely jó korrelációban van a humán analgetikus aktivitással. Az egéren kapott adatok izobologramos ábrázolása más fajokra is átvihető, ahol az egyes vegyületek orálisan hatékony adagja ismert vagy becsülhető. A módszer szerint az egér izobologramjához legjobban illeszkedő regressziós elemzési görbéről minden adagarányra leolvassuk a százalékos ED₅₀-adagot, minden összetevőnél megszorozzuk a fajra jellemző hatékony adaggal, majd kialakítjuk a COX-2-gátló és az opioid analgetikum mennyiségi arányát. Az analgetikus tulajdonságoknak ez az alapkorrelációja lehetővé teszi a humán hatékonysági tartománynak a felmérését (E. W. Pelikán, The Pharmacologist 1:73, 1959).

Felhasználva minden az egyes vegyületekre és a kombinációk adagarányaira vonatkozó adatot, az azonos hatékonyságú dózisok szubsztitúciós modelljének és a lineáris regressziós elemzés görbéinek az alkalmazása alapján kiderült a COX-2-gátlók és opioid analgetikumok kombinációinak a meglepően megnövekedett analgetikus aktivitása, vagyis az, hogy a kombinációk aktivitása nagyobb, mint az egyes összetevők aktivitásának a várható összege.

A találmány felöleli egy analgetikusan hatékony mennyiségű COX-2-gátló és egy opioid analgetikum kombinációjának az azonnali hatóanyag-leadású adagolási formáit. Az azonnali hatóanyag-leadású adagolási formákat elkészíthetjük tabletta vagy kapszulázható sokszemcsés alakban. Az irodalomból ismert más, azonnali hatóanyag-leadású adagolási formákat is alkalmazhatunk.

A találmány szerinti készítmények lehetőséget adnak mérsékelt és erős, gyulladásos és nem gyulladásos fájdalmaknak az enyhítésére. Az opioid analgetikum és a COX-2-gátló találmány szerinti kombinációja által biztosított szinergetikus és/vagy additív hatások következtében lehetővé válhat mind a COX-2-gátló, mind az opioid analgetikum mennyiségének a csökkentése. Az egyik vagy mindkét hatóanyag kisebb mennyiségének az alkalmazása következtében számban és intenzitásban csökkenhetnek a velük kapcsolatos mellékhatások. Ezen túlmenően a találmány szerinti kombinációnak köszönhetően elkerülhetőkké válnak az olyan mellékhatások is, amelyekre egyes páciensek különösen érzékenyek.

A jelen találmány magában foglal egy eljárást is COX-2 gátlására és a COX-2 által közvetített betegségek kezelésére, amely szerint az efféle kezelést igénylő betegnek a COX-2-gátló és az opioid analgetikum találmány szerinti kombinációjának a nem toxikus, terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be. Ezek közé a betegségek közé számos különböző etiológiájú, az enyhétől a súlyosig terjedő fájdalommal járó betegségek tartoznak, ezek között például - kizárólagosság nélkül - a rákos és műtét utáni fájdalmak, olyan lázzal és gyulladással kísért állapotok széles skálája, mint a reumás láz, az influenzával és más vírus okozta fertőzésekkel kapcsolatos tünetek, a közönséges meghűlés, a derék- és a nyakfájás, menstruációs fájdalmak, fejfájás, fogfájás, görcsök és szpazmusok, gerinc- és gerincvelő-gyulladások (myositis), neuralgia, Ízületi gyulladások (synovitis, arthritis), köztük a reumatikus arthritis, a degeneratív ízületi betegségek (osteoarthritis), a köszvény és a gerinccsigolyák csontösszenövéses torzulásai (anchylosis, spondylitls), ínhüvelygyulladások (bursitis), égési sebek és baleseti sérülések. Továbbá a COX-2-gátló és opioid analgetikum kombinációja hasznos alternatívája lehet a hagyományos nemszteroid gyulladásgátlóknak vagy az NSAID-ok más hatóanyagokkal való kombinációinak, különösen olyan esetekben, amelyekben a nemszteroid gyulladásgátlók alkalmazása kontraindikált lehet, mint például a gyomorfekélyes vagy gyomorgyulladásban (gastritis), regionális bélgyulladásban (enteritis), fekélyképző végbélgyulladásban (colitis), diverticulitisben vagy ismétlődő gyomor-bél (Gl) traktusi léziókban, Gl vérzésekben, véralvadási zavarokban, köztük olyan anémiákban, mint a hypoprothrombinemia, haemophilia vagy egyéb vérzésproblémák; vesebetegségben; sebészi műtét előtt álló vagy véralvadásgátlókat szedő pácienseknél.

A jelen találmány szerinti késleltetett hatóanyag-leadású adagolási formákkal a terápiás szintek általában anélkül érhetők el és tarthatók fenn, hogy a velük járó olyan mellékhatások, mint a hányinger, hányás és kábultság, amelyek gyakran kísérik az opioid analgetikumok magas vérszintjeit, intenzitása és/vagy foka jelentős mértékben megnőne. Okkal feltételezhető, hogy ezeknek az adagolási formáknak az alkalmazása csökkenti a gyógyszerfüggés kockázatát.

A COX-2-gátló és az orális opioid analgetikum kombinációja úgy formulázható, hogy a fájdalomcsillapítás hatástartama annyira megnőjön, hogy lehetséges legyen a naponta egyszeri beadás. A hagyományos, azonnali hatóanyag-leadású készítmények összehasonlítható napi adagjaihoz képest ezeknek a készítményeknek kevésbé komolyak a kedvezőtlen mellékhatásai, és a hagyományos orális gyógyszerezéshez ké10

HU 226 116 Β1 pest kisebb napi adagjaikkal biztosítható a hatékony fájdalomcsillapítás.

A COX-2-gátló és az opioid analgetikum kombinációja hagyományos kötőanyagokkal, azaz gyógyászatilag elfogadható, orális, parenterális, nazális, intravénás, szubkután, enterális vagy bármely más megfelelő módon történő beadásra alkalmas, irodalomból ismert szerves vagy szervetlen hordozókkal együtt alkalmazható. A gyógyászatilag elfogadható hordozók közé tartoznak egyebek között a víz, különböző sóoldatok, alkoholok, gumiarábikum, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, zselatinok, szénhidrátok, így például a laktóz, amilóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, kovasav, viszkózus paraffin, parfümolajok, zsírsavak mono- és digliceridjei, a pentaeritrit zsírsav-észterei, hidroxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) stb. A gyógyászati készítmények sterilizálhatok és kívánt esetben segédanyagokkal, például csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószerekkel, az ozmózisnyomás pufferoldatait befolyásoló sókkal, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokkal és hasonlókkal keverhetők össze. Kívánt esetben más hatóanyagokkal, például más analgetikumokkal is kombinálhatok. Parenterális felhasználásra különösen alkalmasak az olajos és vizes oldatok, valamint a szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, a kúpokat is beleértve. Egységnyi adagoknak jól megfelelnek az ampullák. Orális felhasználásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, folyadékok, cseppek és kúpok, vagy a kapszulák, mikrokapszulák és gélkapszulák. A szájon át történő beadásra szánt kompozíciók bármely, irodalomból ismert eljárás segítségével előállíthatók és ezek a kompozíciók összetevőként egy vagy több, a tablettagyártásra alkalmas közömbös, nem toxikus gyógyászati segédanyagot tartalmazhatnak. Az ilyen segédanyagok közé tartozik például egy közömbös hígítószer, így például a laktóz; granuláló- és dezintegrálószerek, így például a kukoricakeményítő; kötőanyagok, így például a keményítő; és csúsztatóanyagok, így például a magnézium-sztearát. A tabletták bevonat nélküliek, vagy a szép küllem kedvéért, illetve azért, hogy a hatóanyagok felszabadulását késleltessék, ismert technológiák segítségével bevonattal ellátottak lehetnek. Az orális beadásra szánt készítmények olyan keményzselatin-kapszulák is lehetnek, amelyekben a hatóanyag közömbös hígítószerrel összekeverve van jelen.

A vizes szuszpenziók a hatóanyagok fent ismertetett kombinációját tartalmazzák, és ezek a keverékek egy vagy több szuszpendálószernek alkalmas segédanyagot, például olyan gyógyászatilag elfogadható szintetikus gyantákat, így például a hidroxi-propil-metilcellulózt, vagy természetes gyantákat tartalmaznak. Olajos szuszpenziók úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagok fent ismertetett kombinációját növényi vagy ásványi olajban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók egy sűrítőszert is tartalmazhatnak, így például méhviaszt vagy cetil-alkoholt. Alkalmazható olyan szirup, elixír vagy ezekhez hasonló készítmény, amelyben édesített hordozóanyag van. Injektálható szuszpenziókat is lehet előállítani, amely esetben a megfelelő folyékony hordozók, szuszpendálószerek és hasonlók használhatók. A hatóanyagokat fagyasztva is száríthatjuk és a kapott liofilizált vegyületeket például injektálható termékek előállításához használhatjuk fel.

A találmány szerinti kezelési eljárás és gyógyászati készítmények a COX-2-gátlón és az opioid analgetikumon kívül egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, amely további hatóanyag(ok) szinergetikus hatást is kifejthet(nek). Ilyen további hatóanyagok példái (a példák nem korlátozóak) a nemszteroid gyulladásgátlók, így például az ibuprofen, diklofenak, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, szuprofen, aminoprofen, tiaprofensav, fluprofen, bukloxsav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenámsav, meklofenámsav, flufenámsav, niflumsav, tolfenámsav, difluriszal, flufeniszal, piroxikam, szudoxikam vagy izoxikam és hasonlók. Egyéb alkalmas pótlólagos hatóanyagok, amelyeket a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak, az acetaminofen, aszpirin és más nem opioid analgetikumok.

A COX-2-gátló és az opioid analgetikum kombinációja mint szabályozott vagy késleltetett hatóanyag-leadású orális készítmény formulálható bármilyen megfelelő, irodalomból ismert, bevont vagy bevonat nélküli tablettaként vagy sokszemcsés készítményként Kívánt esetben a késleltetett hatóanyag-leadású készítmény tartalmazhat egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozót, amely vagy az opioiddal együtt be van építve egy mátrixba, vagy egy késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonatot képez.

A késleltetett hatóanyag-leadású adagolási forma az opioid analgetikumot késleltetett hatóanyag-leadású formában és a COX-2-gátlót késleltetett vagy azonnali hatóanyag-leadású formában tartalmazhatja. A COX2-gátló az opioiddal együtt lehet beépítve a késleltetett hatóanyag-leadású mátrixba; be lehet építve a késleltetett hatóanyag-leadású bevonatba; külön késleltetett vagy azonnali hatóanyag-leadású rétegként is be lehet építve; vagy por, granulátum stb. alakjában a találmány szerinti szubsztrátumokkal együtt lehet jelen egy zselatinkapszulában. Alternatív módon a késleltetett hatóanyag-leadású adagolási forma a COX-2-gátlót késleltetett hatóanyag-leadású formában és az opioid analgetikumot késleltetett vagy azonnali hatóanyag-leadású formában tartalmazhatja.

Egy találmány szerinti orális adagolási forma lehet például egy granulátum, tartalmazhat gömböcskéket, gyöngyöket, pelleteket (a továbbiakban együttesen: „multipartikulátumok) és/vagy részecskéket. A multipartikulátumoknak az a mennyisége, amely egy adott időtartamon át képes biztosítani az opioid kívánt adagját, elhelyezhető egy kapszulába, vagy bármely más alkalmas orális szilárd formába építhető be.

A jelen találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a késleltetett hatóanyag-leadású adagolási forma olyan, a hatóanyagot tartalmazó vagy azokból álló

HU 226 116 Β1 részecskéket tartalmaz, amelyeknek az átmérője kb. 0,1 mm és kb. 2,5 mm, előnyösen kb. 0,5 mm és kb. 2 mm között van.

Bizonyos megvalósítási módokban a részecskék a hatóanyagot normálisan felszabadító mátrixokat tartalmaznak, amelyek a COX-2-gátlóval együtt vagy anélkül tartalmazzák az opioid analgetikumot. Ezeket a részecskéket aztán a hatóanyag-leadását késleltető bevonattal látjuk el az olyan megvalósítási módok esetében, amelyeknél a COX-2-gátló azonnal felszabadul, a COX-2-gátlót különálló, a hatóanyagot normálisan felszabadító mátrix részecskékbe zárhatjuk, vagy együttesen adhatjuk be egy másik azonnali hatóanyag-leadású kompozícióban, amely egy zselatinkapszulába van zárva. Más megvalósítási módoknál a részecskék közömbös gyöngyöket tartalmaznak, amelyeket olyan bevonattal látunk el, amely az opioid analgetikumot COX-2-gátlóval együtt vagy anélkül - tartalmazza. Ezt követően a gyöngyökre egy, a késleltetett hatóanyagleadást biztosító hordozót tartalmazó második, külső bevonatot viszünk fel.

A részecskék bevonata előnyösen olyan filmbevonat, amelynek az anyaga vizes közegben lehetővé teszi az opioid (vagy sója) és kívánt esetben a COX-2gátló késleltetett sebességű felszabadulását. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy az egyéb meghatározott tulajdonságokkal együtt a kívánt in vitro felszabadulási sebességet biztosítsa.

A jelen találmány szerinti késleltetett hatóanyag-leadású bevonatok összetétele olyan kell hogy legyen, hogy egy erős, folytonos filmet tudjon kialakítani, amely sima és elegáns, képes pigmenteket és egyéb bevonatadalékokat felvenni, közömbös, nem toxikus és nem tapad.

Adott esetben a találmány szerinti adagolási formák egy vagy több, a felszabadulás szabályozására vagy a készítmény védelmére alkalmas anyaggal vonhatók be. Az egyik megvalósítási mód szerint olyan bevonatokat biztosítunk, amelyek vagy pH-értéktől függő, vagy pH-értéktől független felszabadulást tesznek lehetővé, például amikor gasztrointesztinális folyadéknak vannak kitéve. A pH-értéktől függő bevonat arra szolgál, hogy az opioidot a gyomor-bél (Gl) traktus kívánt helyén, például a gyomorban vagy a vékonybélben szabadítsa fel úgy, hogy egy olyan abszorpciós profil jöjjön létre, amely képes a páciensnek legalább kb. 12 órán át, de előnyösen egészen 24 órán át tartó fájdalomcsillapítást biztosítani. Amennyiben pH-értéktől független bevonat a kívánatos, olyan bevonatot állítunk elő, amely optimális hatóanyag-kibocsátást biztosít tekintet nélkül a környező nedvek pH-értékére, például a Gl traktusban. Formulázhatunk olyan kompozíciókat is, amelyek az adag egy részét a Gl traktus egyik részében, például a gyomorban, az adag fennmaradó részét pedig a Gl traktus másik részében, például a vékonybélben szabadítják fel.

Azok a találmány szerinti készítmények, amelyekben pH-függő bevonatokat használunk fel, olyan ismétlődőhatás-effektust képesek nyújtani, amelynél a bélben oldódó bevonat fölötti bevonatban levő, nem védett hatóanyag már a gyomorban, míg a fennmaradó rész, amelyet véd a bélben oldódó bevonat, csak a Gl traktus alsóbb régióiban szabadul föl.

A találmány szerint használható, pH-tól függő bevonatok közé tartozik a sellak, cellulóz-acetát-ftalát (CAP), polivinil-acetát-ftalát (PVAP), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és metakrilsav-észter kopolimerek, zein és hasonlók.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid analgetikumot (COX-2-gátlóval) tartalmazó szubsztrátumot (például a tablettamaggyöngyöt, mátrixrészecskét) olyan hidrofób bevonattal vonjuk be, amelyet (i) valamely alkil-cellulóz vagy (ii) valamely akrilsavpolimer vagy (iii) az előbbiek keveréke közül választunk. A bevonat szerves vagy vizes oldat, vagy diszperzió alakjában vihető fel. Egy kívánt késleltetett hatóanyag-leadási profil eléréséhez a bevonatból annyit kell alkalmazni, hogy a szubsztrátum kb. 2-kb. 25%-ának megfelelő tömeggyarapodást érjünk el. Ezeket a készítményeket részletesen ismertetjük az US 5 273 760 és 5 286 493 számú szabadalmaink leírásában.

A jelen találmány szerint alkalmazható, késleltetett hatóanyag-leadású készítmények és bevonatok további példái az US 5 324 351; 5 356 467 és 5 472 712 számú szabadalmaink leírásában találhatók.

Cellulóztartalmú anyagok és polimerek, egyebek között az alkil-cellulózok igen alkalmas hidrofób anyagok a találmány szerinti gyöngyök bevonására. Az alkil-cellulóz-tartalmú polimerek egyszerű, előnyös példájaként megemlíthető az etil-cellulóz, bár szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerint más cellulóz és/vagy alkil-cellulóz polimerek önmagukban vagy bármilyen kombinációban, minden nehézség nélkül felhasználhatók az egész hidrofób bevonatnak vagy a bevonat egy részének az előállításához.

Egy kereskedelmi forgalomban levő, vizes etil-cellulóz-diszperzió az Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Úgy állítják elő, hogy az etilcellulózt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldják, majd az oldatot felületaktív anyag és stabilizátor jelenlétében vízben emulgálják. Miután homogenizálták, hogy szubmikronos cseppeket kapjanak, a szerves oldószert vákuumban elpárologtatják, így egy pszeudolatex keletkezik. A gyártás során nem építenek be lágyítószert a pszeudolatexbe. így bevonatként történő felhasználása előtt az Aquacoat®-ot egy megfelelő lágyítószerrel jól össze kell keverni.

Egy másik kereskedelmi forgalomban levő vizes etil-cellulóz-diszperzió a Surelease® (Colorcon Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy a lágyítószert már a gyártás során beépítik a diszperzióba. A polimerből, a lágyítószerből (dibutil-szebakát) és a stabilizátorból (oleinsav) forró olvadékot állítanak elő homogén elegyként, amelyet aztán lúgos oldattal felhígítanak, hogy olyan vizes diszperziót kapjanak, amely közvetlenül felvihető a szubsztrátumokra.

A találmány más előnyös megvalósítási módjaiban a szabályozott hatóanyag-leadású bevonatot képező

HU 226 116 Β1 hidrofób anyag valamely gyógyászatilag elfogadható akrilsavpolimer, így például (de e példákra nem korlátozva) az akrilsav és a metakrilsav kopolimerjei, metilmetakrilát kopolimerek, etoxi-etil-metakrilátok, cianoetil-metakrilát, poliakrilsav, polimetakrilsav, metakril-alkil-amid kopolimer, poli-metil-metakrilát, polimetakrilát, polimetil-metakrilát kopolimer, poliakrilamid, amino-alkil-metakrilát kopolimer, polimetakrilsavanhidrid és glicidilmetakrilát kopolimerek.

Egyes előnyös megvalósítási módokban az akrilsavpolimer egy vagy több ammonio-metakrilát kopolimert tartalmaz. Az ammonio-metakrilát kopolimerek jól ismertek az irodalomból, az NF XVII mint az akril- és metakrilsav-észterek teljesen polimerizált, kevés kvaterner ammóniumcsoportot tartalmazó kopolimerjeit írja le őket.

A kívánt oldékonysági profil elérése céljából szükség lehet két vagy több ammonio-metakrilát kopolimer beépítésére, amelyek eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyen a kvaterner ammóníumcsoportok és a semleges (met)akrilsav-észterek eltérő mólaránya.

Bizonyos metakrilsav-észter típusú polimerek hasznosak a pH-értéktől függő, találmány szerint alkalmazható bevonatok előállításánál. Létezik például egy dietil-amino-etil-metakrilátból és más semleges metakrilsav-észterekből szintetizált, metakrilsavkopolimer vagy polimer metakrilát néven is ismert kopolimercsalád, amely Eudragit® (Rohm Tech, Inc.) néven van kereskedelmi forgalomban. Az Eudragit®-nak több eltérő típusa létezik. Az Eudragit® E például olyan metakrilsavkopolimer, amely savas közegben duzzad és feloldódik. Az Eudragit® L olyan metakrilsavkopolimer, amely kb. pH<5,7-nél nem duzzad és kb. pH>6-nál oldódik. Az Eudragit® S kb. pH<6,5-nél nem duzzad és kb. pH>7-nél oldódik. Az Eudragit® RL és Eudragit® RS vízben duzzad és az általuk abszorbeált vízmennyiség pH-függő, de az Eudragit® RL-lel és Eudragit® RS-sel bevont adagolási formák függetlenek a pH-értéktől.

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál az akrilbevonat két, a Rohm Pharma cégtől beszerezhető akrilgyantalakk, az Eudragit® RL30D és az Eudragit® RS30D keverékét tartalmazza. Az Eudragit® RL30D és az Eudragit® RS30D akril- és metakrilsav-észterek alacsony kvaterner ammóniumcsoport-tartalmú kopolimerjei, az ammóníumcsoportok és a maradék semleges (met)akrilsav-észterek mólaránya az Eudragit® RL30D-ben 1:20 és az Eudragit® RS30D-ben 1:40. A közepes molekulatömeg kb. 150,000. Az RL (nagy permeabilitás) és RS (kis permeabilitás) jelölések a két anyag permeabilitási tulajdonságaira utal. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és emésztési nedvekben oldhatatlanok. A belőlük képezett bevonatok azonban vizes oldatokban és emésztési nedvekben duzzaszthatók és permeábilisak.

A jelen találmány Eudragit® RL/RS diszperziói egymással tetszőleges arányban elegyíthetők, hogy végül a kívánt késleltetett hatóanyag-leadási profilú készítményt kapjuk. Kívánt késleltetett hatóanyag-leadású készítmények kaphatók például az olyan késleltető bevonatok segítségével, amelyek 100% Eudragit®

RL-ből, 50% Eudragit® RS-ből és 50% Eudragit®

LS-ből, vagy 10% Eudragit® RS-ből és 90% Eudragit®

LS-ből származnak. Természetesen más akrilsavpolimerek, például az Eudragit® L is használhatók.

A találmány azon megvalósítási módjainál, amelyekben a bevonat egy hidrofób anyag vizes diszperzióját tartalmazza, egy lágyítószer hatékony mennyiségének a hidrofób anyag vizes diszperziójához való hozzáadása tovább javítja a késleltetett hatóanyag-leadású bevonat fizikai tulajdonságait. Például minthogy az etil-cellulóznak viszonylag magas az üvegesedési hőmérséklete és a szokásos bevonási körülmények között nem tud hajlékony filmbevonatot képezni, előnyös, ha egy késleltetett hatóanyag-leadású bevonatot tartalmazó etil-cellulóz-bevonathoz bevonatként való felhasználása előtt lágyítószert adunk. Általában a bevonóoldathoz hozzáadott lágyítószer mennyisége a filmképző anyag koncentrációjától függ, legtöbbször a filmképző anyagnak kb. 1-kb. 50 tömeg%-a. A lágyítószer koncentrációja azonban megfelelő módon csak az adott bevonóoldat és az alkalmazási módszer gondos kikísérletezése után határozható meg.

Az etil-cellulóz megfelelő lágyítószerei közé vízben oldhatatlan lágyítószerek tartoznak, így például a dibutil-szebakát, dietil-ftalát, trietil-citrát, tributil-citrát és a triacetin (glicerin-triacetát), de más, vízben nem oldódó lágyítószerek is alkalmazhatók (így például acetilezett monogliceridek, ftálsav-észterek, ricinusolaj stb.). A találmány szerinti vizes etil-cellulóz-diszperziók különösen előnyös lágyítószere a trietil-citrát.

A találmány akrilsavpolimerjeinek megfelelő lágyítószerei közé tartoznak (azonban ezekre nem korlátozva) a citromsav-észterek, így például a trietil-citrát (NF XVI), tributil-citrát, dibutil-ftalát és esetleg az 1,2-propilénglikol. Más lágyítószerek közé, amelyek alkalmasnak bizonyultak akrilsavfilmekből, így például Eudragit® RL/RS lakkoldatokból készített filmek rugalmasságának a fokozására, tartoznak a polietilénglikolok, propilénglikol, dietil-ftalát, ricinusolaj és a triacetin. A találmány szerinti vizes etil-cellulóz-diszperziók különösen előnyös lágyítószere a trietil-citrát.

Azt találtuk továbbá, hogy kis mennyiségű talkum hozzáadása a vizes diszperziókhoz a feldolgozás során csökkenti azok tapadási hajlamát és csiszolószerként is hat.

Ha közömbös gyógyszerészeti gyöngyök, így például a nu pariéi (válaszfal nélküli gömböcskék) 18/20-as gyöngyök bevonásához hidrofób anyag vizes diszperzióját használjuk, a kapott stabilizált, szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású szemcsék sokaságát tudjuk ezután egy zselatinkapszulában olyan mennyiségben elhelyezni, amely beszedés után, amikor a környező folyadékkal, például a gyomornedvvel vagy egy feloldó közeggel érintkezésbe kerül, hatékony, szabályozottan felszabaduló adagot biztosít.

A találmány szerinti stabilizált, szabályozott hatóanyag-leadású gyöngykészítmények lassan adják le a terápiásán aktív anyagokat például akkor, amikor beszedés után a gyomor-, majd a bélnedveknek vannak

HU 226 116 Β1 kitéve. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyag-leadásának a profilja például oly módon változtatható meg, hogy a külső bevonat mennyiségét változtatjuk a hidrofób anyag vizes diszperziójával, változtatjuk azt a módszert, amellyel a lágyítószert a hidrofób anyag vizes diszperziójához hozzáadjuk, változtatjuk a lágyítószer és a hidrofób anyag mennyiségének az arányát, további adalék vagy segédanyagokat adagolunk, megváltoztatjuk a gyártástechnológiát stb. A végtermék oldódási profilja is megváltoztatható például úgy, hogy növeljük vagy csökkentjük a késleltető bevonat vastagságát.

Terápiásán aktív anyaggal bevont gömbök vagy gyöngyök úgy állíthatók például elő, hogy a terápiásán aktív anyagot vízben feloldjuk és az oldatot Wuster-betét alkalmazásával rápermetezzük a szubsztrátumra, például nu pariéi 18/20-as gyöngyökre. Adott esetben a gyöngyök bevonása előtt további adalék anyagokat is adunk az oldathoz, hogy elősegítsük az opioid kötődését a gyöngyökhöz és/vagy megfessük az oldatot stb. Egy pigmentet (például a Colorcon, Inc.-től beszerezhető Opadry®-t) tartalmazó vagy anélküli hidroxi-propilmetíl-cellulóz-terméket stb. adhatunk például az oldathoz és az oldatot keverjük (például kb. 1 órán át), mielőtt rápermetezzük a gyöngyökre. A kapott, bevont szubsztrátumot, ebben a példában a gyöngyöket, ezután adott esetben még egy külső, gátló bevonattal is elláthatjuk, hogy a terápiásán aktív anyagot elválasszuk a hidrofób, szabályozott leadást biztosító bevonattól. Megfelelő gátló anyag például az, amely hidroxipropil-metil-cellulózt tartalmaz. Azonban bármilyen más, irodalomból ismert filmképző anyag használható. Előnyt jelent, ha a gátló bevonat nem befolyásolja a végtermék oldódási sebességét.

Ezután a gyöngyök külső bevonattal láthatók el a hidrofób anyag vizes diszperziójának a felhasználásával. A hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen egy lágyítószer, például a trietil-citrát hatékony mennyiségét is tartalmazza. Használhatók az etil-cellulóz előformulázott vizes diszperziói is, így például az Aquacoat® vagy a Surelease®. Ha Surelease®-t használunk, nem kell a diszperzióhoz külön lágyítószert hozzáadni. Akrilsavpolimerek előformulázott vizes diszperziói is alkalmazhatók, így például az Eudragit®.

A találmány szerinti bevonóoldatok a filmképző anyagon, a lágyítószeren és az oldószerrendszeren (azaz a vízen) kívül a szép küllem és a termék megkülönböztethetősége céljából előnyösen még egy színezőanyagot is tartalmaznak. A színezőanyag a hidrofób anyag vizes diszperziója mellett vagy helyett adható hozzá a terápiásán aktív anyag oldatához. Az Aquacoathoz® például a színezőanyag alkohol- vagy propilénglikolalapú festékdiszperzióként, vagy őrölt alumínium-oxidszerű fehérítő- vagy homályosítóanyag, így például titán-dioxid alkalmazásával adható hozzá oly módon, hogy együttesen nyírjuk be őket a vízben oldódó polimer oldatába, majd sekély nyírás alkalmazásával adjuk a lágyított Aquacoathoz®. Bármely más alkalmas módszer is használható, amellyel szín adható a találmány szerinti készítményeknek. Akrilsavpolimerek vizes diszperzióinak az alkalmazásakor megfelelő, a készítménynek színt adó összetevők a titán-dioxid és színes pigmentek, így például a vas-oxid-pigmentek.

A pigmentek hozzáadása azonban fokozhatja a bevonat késleltető hatását.

A hidrofób anyag lágyítószeres vizes diszperziója bármilyen, irodalomból ismert, alkalmas permetezőberendezés segítségével vihető fel a terápiásán aktív anyagot tartalmazó szubsztrátumra. Előnyösen Wursterféle fluid ágyas rendszert használunk, amelynél alulról befújt légáram fluidizálja és szárítja a maganyagot, miközben rápermetezzük az akrilsavpolimer-bevonatot. Előnyösen a hidrofób anyag vizes diszperziójának elegendő mennyiségét visszük fel ahhoz, hogy a terápiásán aktív anyag előre meghatározott, szabályozott leadását biztosítsuk, amikor majd a bevonattal ellátott szubsztrátum érintkezésbe kerül vizes oldatokkal, például a gyomomedwel, figyelembe véve a terápiásán aktív anyag fizikai jellemzőit, a lágyítószer beépülési módját stb. A hidrofób anyaggal történő bevonás után adott esetben a gyöngyöket elláthatjuk még egy további bevonattal egy filmképző anyagnak, mint az Opadry®-nak a felvitelével. Ezt a külső bevonatot, ha egyáltalán felvisszük, akkor azért alkalmazzuk, hogy lényegesen csökkentsük a gyöngyök összetömörülését (agglomerációját).

A terápiásán aktív anyag felszabadulását a találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású készítményből tovább befolyásolhatjuk, azaz egy kívánt sebességet állíthatunk be egy vagy több felszabadulást módosító szer hozzáadásával, vagy azáltal, hogy a bevonatot egy vagy több átjárást biztosító járattal (pórussal) látjuk el. A hidrofób anyag és a vízoldékony anyag közötti arányt egyéb tényezők mellett a kívánt hatóanyag-felszabadulási sebesség és a választott anyagok oldékonysági jellemzői határozzák meg.

A pórusképzőként működő, hatóanyag-leadást módosító szerek szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek és olyan anyagok tartoznak közéjük, amelyek között kioldódhatnak, extrahálódhatnak vagy kimosódhatnak az alkalmazás környezetébe a bevonatból. A pórusképző egy vagy több hidrofil anyagot tartalmazhat, így például hidroxi-propil-metil-cellulózt.

A találmány szerinti késleltetett hatóanyag-leadású bevonatok eróziót elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak, így például keményítőt és különböző gyantákat.

A találmány szerinti késleltetett hatóanyag-leadású bevonatok olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az alkalmazás környezetében mikropórusos laminákat (lemezkéket) alakítanak ki, így például a karbonsavak lineáris poliésztereiből álló polikarbonátokat, amelyekben a karbonátcsoportok ismételten megjelennek a polimeriáncban.

A hatóanyag felszabadulását módosító anyagok féligáteresztő polimert is tartalmazhatnak.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a hatóanyag felszabadulását módosító anyagot a hidroxipropil-metil-cellulóz, laktóz, fém-sztearátok és azok keverékei közül választjuk.

A találmány szerinti, felszabadulást elnyújtó bevonat egy vágatot, nyílást vagy hasonlót tartalmazhat.

HU 226 116 Β1

A vágat kialakítását az US 3 845 770; 3 916 889; 4 063 064 és 4 088 864 számú szabadalmi leírások ismertetik. A vágat bármilyen alakú lehet: kerek, háromszögletű, négyzet, ellipszis alakú, szabálytalan stb.

A találmány más megvalósítási módjaiban a szabályozott hatóanyag-leadást olyan mátrix segítségével érjük el, amelynek egy fent ismertetett, szabályozott hatóanyag-leadású bevonata van. A találmány olyan szabályozott hatóanyag-leadású mátrixot is hasznosíthat, amely biztosítja az opioid in vitro kioldódási sebességét az előnyös tartományokon belül és a pH-értéktől függő vagy pH-értéktől független módon szabadítja fel az opioidot. Egy szabályozottan felszabaduló mátrixba való beépítésre alkalmas anyagok alkalmassága a mátrix kialakítására használt módszertől függ.

Egy mátrix például az opioid analgetikumon és (adott esetben) a COX-2-gátlón kívül tartalmazhat:

hidrofil és/vagy hidrofób anyagokat, így például gyantákat, cellulóz-étereket, akrilsavgyantákat, fehérjeszármazékokat; a lista nem kizárólagos, és a találmánnyal összhangban bármely gyógyászatilag elfogadható hidrofób vagy hidrofil anyag használható, amely képes a hatóanyag szabályozott leadását biztosítani és megolvad (vagy olyan mértékben meglágyul, ami az extrudáláshoz szükséges);

emészthető, hosszú (C₈-C₅₀, különösen Ci₂-C₄₀) szénláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogéneket, így például zsírsavakat, zsíralkoholokat, zsírsavak gliceril-észtereit, ásványi és növényi olajokat és viaszokat; sztearil-alkoholt; és polialkilénglikolokat.

Ezen polimerek közül az akrilsavpolimerek, különösen az Eudragit® RSPO, a cellulóz-éterek, különösen a hidroxi-alkil-cellulózok és a karboxi-alkil-cellulózok az előnyösek. Az orális adagolási forma 1-80 tömeg% mennyiségben tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hidrofób anyagot.

Amennyiben a hidrofób anyag egy szénhidrogén, a szénhidrogén olvadáspontja előnyösen 25 °C és 90 °C között van. A hosszú szénláncú szénhidrogének közül az (alifás) zsíralkoholok az előnyösek. Az orális adagolási forma legfeljebb 60 tömeg% mennyiségben legalább egy emészthető, hosszú szénláncú szénhidrogént tartalmazhat.

Az orális adagolási forma előnyösen legfeljebb 60 tömeg% mennyiségben tartalmazhat legalább egy polialkilénglikolt.

A hidrofób anyagot előnyösen az alábbi csoportból választjuk ki: alkil-cellulózok, akrilsav és metakrilsavpolimerek és kopolimerek, sellak, zein, hidrogénezett ricinusolaj, hidrogénezett növényi olaj vagy ezek keveréke. A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a hidrofób anyag egy gyógyászatilag elfogadható akrilsavpolimer, beleértve, de ezekre nem korlátozva: akrilsav és metakrilsavkopolimereket, metil-metakrilátot, metil-metakrilát kopolimereket, etoxi-etil-metakrilátokat, ciano-etil-metakrilátot, amino-alkil-metakrilát kopolimert, poliakrilsavat, polimetakrilsavat, metakrilsav-alkil-aminkopolimert, pollmetil-metakrilátot, polimetakrilsavanhidridet, polimetakrilátot, poliakrilsav-amidot, polimetakrilsavanhidridet, és glicidil-metakrilát kopolimereket. Más megvalósítási módokban a hidrofób anyag hidroxi-alkilcellulóz, így például hidroxi-propil-metil-cellulóz és a fentiek keverékei.

Az előnyös hidrofób anyagok vízben oldhatatlanok és többé-kevésbé kifejezetten hidrofil és/vagy hidrofób jellegűek. A találmány szerint hasznosítható hidrofób anyagok olvadáspontja előnyösen kb. 30 °C és kb. 200 °C között, előnyösebben kb. 45 °C és kb. 90 °C között van. A hidrofób anyag különösen természetes vagy szintetikus viaszokat, zsíralkohol (például lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetil- vagy előnyösen cetosztearil-alkoholt), zsírsavakat, beleértve, de ezekre nem korlátozva, a zsírsav-észtereket, zsírsav-glicerideket (mono-, di- és triglicerideket), hidrogénezett zsírokat, szénhidrogéneket, hagyományos viaszokat, sztearinsavat, sztearil-alkoholt és szénhidrogénvázas hidrofób és hidrofil anyagokat tartalmazhat. Alkalmas viaszok például a méhviasz, glikoviasz, Castor-viasz, kamaubaviasz. A találmány céljaira viasszerű anyag minden olyan anyag, amely szobahőmérsékleten normálisan szilárd és olvadáspontja kb. 30 °C és kb. 10 °C közé esik.

A találmány szerint használható alkalmas hidrofób anyagok közé tartoznak az emészthető, hosszú (Cg—C₅q, különösen C₁₂-C₄₀) szénláncú, helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, így például a zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak gliceril-észterei, ásványi és növényi olajok és természetes vagy szintetikus viaszok. Előnyösek a 25 °C és 90 °C közötti olvadáspontú szénhidrogének. Egyes megvalósítási módokban a hosszú szénláncú szénhidrogének közül előnyösek az (alifás) zsíralkoholok. Az orális adagolási forma legfeljebb 60 tömeg% mennyiségben legalább egy emészthető, hosszú szénláncú szénhidrogént tartalmazhat.

A mátrixkészítmények előnyösen két vagy több hidrofób anyag kombinációját tartalmazzák. Amennyiben egy további hidrofób anyagot tartalmaznak, azt előnyösen a természetes vagy szintetikus viaszok, zsírsavak, zsíralkoholok és ezeknek a keveréke közül választjuk. Példák erre a méhviasz, karnaubaviasz, sztearinsav és sztearil-alkohol. Ez a lista nem tekintendő kizárólagosnak.

Egy különösen alkalmas mátrix legalább egy vízoldható hidroxi-alkil-cellulózt, legalább egy Ci₂-C₃₆, előnyösen Ci₄-C₂₂ alifás alkoholt és adott esetben legalább egy polialkilénglikolt tartalmaz. A legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz előnyösen hidroxi-ÍC^Cgjalkilcellulóz, így például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz és különösen a hidroxi-etil-cellulóz. A legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz mennyiségét az orális adagolási formában egyebek között az opioidfelszabadulás kívánt pontos sebessége szabja meg. A legalább egy alifás alkohol például lauril-, mirisztilvagy sztearil-alkohol lehet. A jelen orális adagolási forma különösen előnyös megvalósítási módjában azonban a legalább egy alifás alkohol cetil-alkohol vagy cetosztearil-alkohol. Ahogyan fentebb is, a legalább egy alifás alkohol mennyiségét az orális adagolási formában az oploidfelszabadulás kívánt pontos sebessége

HU 226 116 Β1 szabja meg. Függeni fog attól is, jelen van-e vagy nincs az orális készítményben legalább egy polialkilénglikol. Ha nincs jelen legalább egy polialkilénglikol, az orális adagolási forma előnyösen 20 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségben legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Ha legalább egy polialkilénglikol van az orális adagolási formában, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy polialkilénglikol egyesített tömege előnyösen a teljes adag a 20 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségét teszi ki.

Az egyik megvalósítási mód szerint például a legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz vagy akrilsavgyanta és a legalább egy alifás alkohol/polialkilénglikol aránya jelentős mértékben meghatározza az opioid felszabadulási sebességét a készítményből. A legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz és a legalább egy alifás alkohol/polialkilénglikol aránya előnyösen 1:2 és 1:4 közötti, különösen előnyös az 1:3 és 1:4 közé eső arány.

A legalább egy polialkilénglikol például polipropilénglikol, vagy előnyösen polietilénglikol lehet. A legalább egy polialkilénglikol számbeli átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 15 000 közötti, különösen 1500 és 12 000 közötti.

Egy másik alkalmas szabályozottan felszabaduló mátrix egy alkil-cellulózt (különösen etil-cellulózt), egy C₁₂-C₃₆ alifás alkoholt és adott esetben egy polialkilénglikolt tartalmaz.

Egy másik előnyös megvalósítási módban a mátrix legalább két hidrofób anyag gyógyászatilag elfogadható kombinációját tartalmazza.

A szabályozottan felszabaduló mátrix a fenti összetevőkön kívül megfelelő mennyiségű egyéb, a gyógyszergyártásban szokásos anyagokat, például hígító-, kenő-, kötő-, granulálási elősegítő, színező-, ízesítőés csúsztatószereket is tartalmazhat.

A jelen találmány szerinti szilárd, szabályozottan felszabaduló orális adagolási forma előállításának a megkönnyítése céljából a mátrixformulázás bármely, szakember által ismert eljárása alkalmazható. A mátrixba történő beépítést például megvalósíthatjuk oly módon, hogy (a) legalább egy vízben oldódó hidroxi-alkil-cellulózt és egy opioidot vagy az opioid sóját tartalmazó granulátumot állítunk elő; (b) a hidroxi-alkilcellulóz-tartalmú granulátumot legalább egy Ci2-C₃₆alifás alkohollal összekeverjük; és (c) adott esetben a granulátumot préseljük és formázzuk. A granulátumot előnyösen a hidroxi-alkil-cellulóz/opioid vízzel történő nedvesgranulálásával állítjuk elő. Ezen eljárás különösen előnyös megvalósítási módjánál a nedvesgranuláláskor hozzáadott víz mennyisége előnyösen az opioid száraz tömegének az 1,5-5-szöröse, különösen az 1,75-3,5-szöröse.

Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagból és gömbösítőszerből gömb alakú mátrixokat képezünk. Előnyösen mikrokristályos cellulózt használunk. Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 néven forgalmazott anyag (az FMC Corporation védjegye). Az ilyen megvalósítási módoknál a gömböcskék a hatóanyagon és a gömbösítőszeren kívül kötőanyagot is tartalmazhatnak. A gyógyszergyártásban járatosak jól ismerik az alkalmas kötőanyagokat, így például az alacsony viszkozitású, vízben oldódó polimereket. Előnyös azonban a vízben oldódó hidroxi-rövid szénláncú alkil-cellulóz, így például a hidroxi-propil-cellulóz. Ezenkívül (vagy alternatívan) a gömböcskék egy vízben oldhatatlan polimert is tartalmazhatnak, különösen egy akrilsavpolimert vagy akrilsavkopolimert, így például metakrilsav-etil-akrilát kopolimert vagy etil-cellulózt. Az ilyen megvalósítási mód esetén a késleltetett hatóanyag-leadást biztosító bevonat általában egy hidrofób anyagot, így például (a) egy viaszt tartalmaz önmagában vagy egy zsíralkohollal összekeverve; vagy (b) pedig sellakot vagy zeint.

Késleltetett hatóanyag-leadású mátrixokat előállíthatunk olvadékgranulálási vagy olvadékextrudálási technológiákkal is. Az olvadékgranulálás során általában egy szokásos körülmények között szilárd hidrofób anyagot, például egy viaszt megolvasztunk és az olvadékba belekeverünk egy elporított hatóanyagot. Ahhoz, hogy késleltetett hatóanyag-leadású adagolási formát kapjunk, szükség lehet a megolvasztott hidrofób viaszhoz egy további hidrofób anyag, például etil-cellulóz vagy vízben oldhatatlan akrilsavpolimer hozzáadására. Példák késleltetett hatóanyag-leadású készítményeknek olvadékgranulálással történő előállítására az US 4 861 598 számú szabadalmunk leírásában találhatók.

A további hidrofób anyag egy vagy több vízben oldhatatlan, viasszerű, hőre lágyuló anyag lehet, esetleg egy vagy több olyan viasszerű, hőre lágyuló anyaggal összekeverve, amely(ek) kevésbé hidrofób(ak), mint az említett egy vagy több, vízben oldhatatlan, viasszerű, hőre lágyuló anyag. Ahhoz, hogy a hatóanyag-leadás sebessége állandó legyen, a készítmény egyes viasszerű alkotórészeinek lényegében lebonthatatlanoknak és a hatóanyag-leadás kezdeti fázisaiban a gyomor-bél nedvekben oldhatatlanoknak kell lenniük. Hasznos vízben oldhatatlan viasszerű anyagok azok az anyagok lehetnek, amelyeknek a vízoldhatósága kisebb, mint kb. 1:5000 (t/t).

A késleltetett hatóanyag-leadású mátrix a fenti összetevőkön kívül tartalmazhat még megfelelő mennyiségben egyéb, a gyógyszergyártásban használatos anyagokat is, például hígító-, kenő-, kötőanyagokat, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és csúsztatószereket. Ezeknek a további anyagoknak a mennyisége elegendő ahhoz, hogy a kívánt készítménynek a kívánt hatását biztosítsa.

Az olvadékban extrudált részecskéket tartalmazó késleltetett hatóanyag-leadású mátrix a fenti összetevőkön kívül megfelelő mennyiségű egyéb, a gyógyszergyártásban használatos anyagokat is tartalmazhat, például hígító-, kenő-, kötőanyagokat, granulálási elősegítő, színező-, ízesítő- és csúsztatószereket, egészen a részecskék kb. 50 tömeg%-áig terjedő mennyiségben.

Az orális adagolási formák előállítására használható, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és segédanyagok jellegzetes példáit a „Handbook of Pharmaceutical Excipients című szakkönyvben, American Pharmaceutical Association, (1986) írták le.

HU 226 116 Β1

A jelen találmány szerinti megfelelő, olvadékban extrudált mátrix előállítása például az alábbi lépéseket tartalmazhatja. Az opioid analgetikumot legalább egy hidrofób anyaggal és előnyösen egy további hidrofób adalék anyaggal homogén eleggyé keverjük. A homogén elegyet olyan hőmérsékletre melegítjük, hogy az legalább annyira meglágyuljon, hogy extrudálható legyen. A kapott homogén elegyet ezt követően szálköteggé extrudáljuk. Az extrudátumot előnyösen lehűtjük és bármely ismert eszközzel multipartikulátumokra daraboljuk. A multipartikulátumokat ezután adagolási egységekre osztjuk. Az extrudátum átmérője előnyösen kb. 0,1 és kb. 0,5 mm közötti és kb. 8 és kb. 24 óra közötti időtartamra biztosítja a terápiásán aktív anyag késleltetett leadását.

Másik lehetséges mód a találmány szerinti olvadékextrudátum előállítására az, hogy az extrudálóberendezésbe közvetlenül bemérjük a hidrofób anyagot, a hatóanyagot és adott esetben egy kötőanyagot; a homogén elegyet felmelegítjük; a homogén keveréket szálköteggé extrudáljuk; a homogén elegyet tartalmazó szálakat lehűtjük; a szálakat kb. 0,1 mm és kb. 12 mm közötti méretű részecskékre daraboljuk; és a részecskéket adagolási egységekre osztjuk. A találmány ezen megvalósítási módja szerint egy viszonylag folyamatos gyártástechnológiát valósíthatunk meg.

Az extruder nyílásának vagy kimenetének az átmérőjét úgy is beállíthatjuk, hogy változtathassuk az extrudált szálak vastagságát. Ezenkívül az extruder kimenete nemcsak kerek, hanem hosszúkás, négyszögletű stb. is lehet. A kilépő szálakat forródrót-vágóval, vágókéssel stb. részecskékre darabolhatjuk.

Az extruder kimeneti nyílásától függően az olvadékban extrudált multipartikuláris rendszer granula, gömböcske vagy pellet alakú lehet. A jelen találmány értelmezése szerint az „olvadékban extrudált multipartikulátum(ok)”, „olvadékban extrudált multipartikuláris rendszeriek) és „olvadékban extrudált részecskék kifejezések olyan egységek sokaságát jelentik, amelyek előnyösen egy hasonló méret- és/vagy alaktartományon belül vannak és egy vagy több hatóanyagot, valamint egy vagy több segédanyagot, előnyösen egy fent leírt hidrofób anyagot is tartalmaznak. Ebből a szempontból az olvadékban extrudált multipartikulátumok hossza a kb. 0,1 mm és kb. 12 mm közötti tartományba esik, és átmérője 0,1 mm és kb. 5 mm közötti. Ezen túlmenően belátható, hogy az olvadékban extrudált multipartikulátumoknak a mértani alakja ezeken a mérettartományokon belül bármilyen lehet. Eljárhatunk úgy is, hogy az extrudátumot egyszerűen a kívánt hosszúságra vágjuk és a hatóanyag adagolási egységeire osztjuk fel anélkül, hogy gömbösítőlépést végeznénk.

Az egyik előnyös megvalósítási mód szerint olyan orális adagolási formákat állítunk elő, amelyek az olvadékban extrudált multipartikulátum hatékony mennyiségét kapszulában tartalmazzák. Például az olvadékban extrudált multipartikulátumok sokaságát zselatinkapszulába helyezhetjük olyan mennyiségben, hogy az beadva és a gyomornedvvel érintkezve hatékony késleltetett hatóanyag-leadású hatóanyagadagot biztosítson.

Egy másik előnyös megvalósítási mód szerint a multipartikuláris extrudátum megfelelő mennyiségét hagyományos tablettázóberendezésen ismert módon, standard gyártástechnológia alkalmazásával tablettákká préseljük. Tablettagyártó technikákat és kompozíciókat írnak le például a „Remington’s Pharmaceutical Sciences című szakkönyvben (Arthur Osol, szerkesztő)] az 1553-1593. oldalakon (1980), ahol ismertetik (préselt és formázott) tabletták, (kemény és lágy) zselatinkapszulák és pilulák gyártástechnológiáját és összetételét.

Egy további előnyös megvalósítási mód szerint az extrudátumot tablettákká alakíthatjuk az US 4 957 681 számú szabadalmi leírásban (Klimesch és munkatársai) ismertetett módon.

A késleltetett hatóanyag-leadású, olvadékban extrudált multipartikulátum rendszerek vagy tabletták adott esetben bevonattal, vagy a zselatinkapszulák további bevonattal láthatók el, olyan késleltetett hatóanyag-leadású bevonattal, amilyeneket fentebb ismertettünk. Ezek a bevonatok előnyösen elegendő mennyiségű hidrofób anyagot tartalmaznak a tömeg kb. 2% és kb. 30% közötti növeléséhez, bár a külső bevonat, egyebek közt az alkalmazott opioid analgetikum fizikai tulajdonságaitól és a kívánt hatóanyag-leadási sebességtől függően, ennél nagyobb is lehet.

A találmány szerinti, olvadékban extrudált adagolási formák kapszulázás előtt, egy vagy több fentebb ismertetett hatóanyagot tartalmazó, olvadékban extrudált multipartikulátum kombinációját is tartalmazhatják. Az adagolási egység egy azonnal felszabaduló terápiásán aktív szer bizonyos mennyiségét is tartalmazhatja az azonnali terápiás hatás eléréséhez. Az azonnal felszabaduló hatóanyag például önálló pelletekként foglalható be a zselatinkapszulákba, vagy egy külső bevonatban vihető fel a multipartikulátum felületére a (például szabályozott hatóanyag-leadású vagy mátrixalapú) adagolási forma előállítása után. A jelen találmány szerint, egységnyi adagokat tartalmazó készítmények a kívánt hatás elérése céljából szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök és mátrixmultipartikulátumok kombinációját is tartalmazhatják.

A jelen találmány szerinti, késleltetett hatóanyag-leadású készítmények beszedés után előnyösen lassan szabadítják fel a gyógyszerhatóanyagot, amikor előbb a gyomor-, majd a bélnedvekkel érintkeznek. A találmány szerinti, olvadékban extrudált készítményeknek a késleltetett hatóanyag-leadási profilja például a retardáns (késleltető), azaz a hidrofób anyag mennyiségének vagy a lágyítószer hidrofób anyaghoz viszonyított mennyiségének a változtatásával, további összetevők vagy segédanyagok hozzáadásával, a gyártástechnológia megváltoztatásával stb. változtatható meg.

A találmány más megvalósítási módjaiban az olvadékban extrudált anyagot a terápiás hatóanyag hozzáadása nélkül állítjuk elő és azt csak utólag adjuk hozzá az extrudátumhoz. Ezekre a készítményekre az a jellemző, hogy a hatóanyag össze van keverve az extrudált mátrixanyaggal és ezt a keveréket tablettázzuk lassú hatóanyag-leadású készítménnyé, ilyen készít17

HU 226 116 Β1 mények például olyankor lehetnek előnyösek, ha a készítményben levő hatóanyag érzékeny azokra a hőmérsékletekre, amelyek a hidrofób és/vagy a késleltetőanyag meglágyításához szükségesek.

Az alábbi példák a jelen találmány különböző aspektusait szemléltetik.

1. és 2. példa

Morfin és nabumeton kombinációjának (1. példa) és morfin és meloxikam kombinációjának (2. példa) az értékelése

Az 1. és 2. példában a COX-2-gátló és az opioidok szinergizmusát vizsgáljuk nabumeton (1. példa) és meloxikam (2. példa) esetében fenil-kinon (PPQ) nyújtási (rángási) teszttel.

A nabumeton COX-2 iránti szelektivitása nem saját tulajdonsága ugyan, de rendkívül csekély fekélyképző hatása miatt itt értékeljük. A nabumeton egy prekurzor (prodrug), amelyből a tényleges COX-2-gátló 6-metoxi2-naftil-ecetsav (6-MNA; lásd II. táblázat) kialakul. A nabumeton csekély fekélyképző képessége valószínűleg annak tulajdonítható, hogy belőle a pH-értéktől függően 6-MNA keletkezik. Azonban az olyan alacsony pH-értékeknél, mint amilyen a gyomor nyálkahártyájának van, ez nem következik be. Igy a COX-2-szelektivitás funkcionálisnak tűnik. Klinikai vizsgálatoknál a nabumeton rendkívül kicsiny ulcerogenesis mellett teljesen hatékonynak bizonyult. A nabumetont osteoarthritises páciensek kezelésében hasonlítottuk össze a diklofenakkal. Azt tapasztaltuk, hogy ugyanolyan hatékony, mint a diklofenak (rendkívül csekély, naponta 1500 mg-ra van szükség), azonban a 382 nabumetonnai kezelt páciens közül egyetlen egynél sem tapasztaltunk gasztrointesztinális toxicitást (S. H. Roth és munkatársai, J. Rheumatol. 21: 1118, 1994). A nabumetonnai kezelt páciensek állapotának egy éves követése szerint csak 0,5%-uknál fordult elő gyomorfekély (PDR 1995, 2396. o.).

Módszerek

A gyógyszerkölcsönhatás izobolográfiás elemzését hím ICR egereken végeztük.

T=0 időpontban po. meloxikamot, nabumetont vagy vehikulumot adtunk be. (T)=9 perc időpontban po. morfint vagy vehikulumot adunk be. T=29 perc időpontban ip. 2 mg/kg PPQ-t (fenil-p-benzokinont) injektáltunk. T=36 perc időpontban minden egérnél 1 percen át számoltuk a hasi rángások számát. T=40 perc időpontban megint 1 percen át számoltuk a rángásokat. Minden adagot 6-8 egéren vizsgáltunk.

A dózis-válasz meghatározáshoz használt morfinkoncentrációk: 0,5, 1, 2 és 5 mg/kg.

A dózis-válasz meghatározáshoz használt nabumetonkoncentrációk: 20, 50, 100 és 300 mg/kg.

A dózis-válasz meghatározáshoz használt meloxikamkoncentrációk: 1, 3, 10 és 50 mg/kg.

A PPQ rángás%-os gátlását az alábbi módon számítottuk ki:

%-os gátlás=1 -{[rángások összege két rángásszámolásnál hatóanyaggal]/[rángások összege két rángásszámolásnál vehikulummal]}*100.

Az ED₅₀-t (a hatóanyag 50%-os gátlást előidéző adagját) nemlineáris regresszióval határoztuk meg. Morfin és meloxikam vagy nabumeton kombinációknak a beadásakor az arány mindig 1:10, illetve 1:1000 volt.

A kombinációk tanulmányozásához az alábbi arányokat használjuk: morfin/nabumeton: 0,036/36, 0,072/72, 0,1/100 és 0,144/14,4 mg/kg; morfin/meloxicam: 0,18/1,8, 0,36/3,6, 0,72/7,2 és 1,44/14,4 mg/kg. A kombinációk egyes hatóanyagainak az ED₅₀-értékét az adott hatóanyagnak az ED₅₀-es kombináció adagjában levő mennyiségének az egyszerű kiszámításával határoztuk meg.

Az 1. példa (nabumeton és morfin kombinációk) ED₅₀-eredményei:

nabumeton:morfin ED₅q=1,86 mg/kg po. (megbízhatósági intervallum 1,39-2,5) nabumeton ED₅₀=92,1 mg/kg po. (enyhén extrapolált érték).

A morfin:nabumeton 1:1000 arányú kombináció adag/válasz görbe alapján:

morfin ED₅₀=0,06 mg/kg po. (megbízhatósági intervallum 0,02-0,17) nabumeton ED₅₀=64,5 mg/kg po.

Az ED₅₀-eredményekből látható, hogy a nabumeton szignifikánsan növeli a morfin hatékonyságát. Bár a morfin nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben a nabumeton hatékonyságát, oly mértékben tolta el az ED₅₀-eredményeket, hogy arra következtethetünk, hogy a nabumeton:morfm arány növelése kétirányú szinergizmushoz vezethet. Ezen eredmény fényében egy sokkal hatékonyabb COX-2-gátlónak, mint a celekoxibnak a kombinációja statisztikailag szignifikáns kétirányú szinergizmust fog mutatni. Ilyen kombinációban az opioid szignifikáns mértékben fogja fokozni a celekoxib analgetikus hatékonyságát.

A 2. példa (meloxikam és morfin kombinációk) eredményei:

meloxikam:morfin ED₅₀=1,86 mg/kg po.

meloxikam ED₅₀=15,2 mg/kg po. (enyhén extrapolált érték).

A morfin:meloxikam 1:10 arányú kombináció adag/válasz görbe alapján: morfin ED₅₀=0,06 mg/kg po. nabumeton ED₅₀=6,22 mg/kg po.

Az ED₅o-eredményekből látható, hogy a meloxikam szignifikánsan növelte a morfin hatékonyságát, míg a morfin nem hatott szignifikánsan a meloxikam hatékonyságára. A morfin azonban lehetővé tette, hogy a meloxikam jobb, 45%-os helyett 75%-os gátlást érjen el.

Az 1. és 2. példa adatait a gátlási százalékoknak (EDjq) az adagok (mg/kg) függvényeként az 1. ábrán is ábrázoljuk. Az 1. ábrában külön-külön a nabumeton, meloxikam és morfin, valamint a nabumeton+morfin és a meloxikam+morfin kombinációk adag-válasz adatait tüntetjük fel.

Az 1. ábrán feltüntetett eredményekből kiolvasható, hogy a morfin nem tolta el a nabumeton vagy a meloxikam dózis/válasz görbéjét, azonban mind a nabumeton, mind a meloxikam eltolta a morfinét (nyilakkal megjelölve).

HU 226 116 Β1

A morfin és a fiuszolid kölcsönhatását egy izobologramon lehet bemutatni. [Az izobologram alapjait és előállításának a módját lásd például S. Loewe, Pharm. Rév. 9:237 (1957)].

A 2. ábrán a nabumeton és a morfin kölcsönhatásának az izobologramja látható. (A 95%-os megbízhatósági határok vannak feltüntetve.) A két hatóanyag saját ED₅₀-értékeit összekötő átló az egyszerű additivitásnak felel meg a két összetevő különböző mennyiségi arányainál. A görbe alá (az egyenes és az origó közé) eső ED₅₀-értékek szuperadditivitásra utalnak. Amint a

2. ábrán látható, hogy a nabumeton és a morfin kombinációja szinergizmust mutatott, ami alátámasztja e két hatóanyag kombinációinak all, táblázatban feltüntetett arányait.

A 3. ábrán a meloxikam és a morfin kölcsönhatásának az izobologramja látható. (A 95%-os megbízhatósági határok vannak feltűntetve.) A 3. ábrán látható, hogy a meloxikam és a morfin kombinációja szinergizmust mutatott, ami alátámasztja e két hatóanyag kombinációinak all. táblázatban feltüntetett arányait.

Az irodalomból ismert, hogy az izobologramokon bemutatott, egerekre érvényes adatok más fajokra is alkalmazhatók, amennyiben azoknál az egyes hatóanyagok orálisan hatékony fájdalomcsillapító adagja ismert vagy becsülhető. Ezért szakember számára világos, hogy az analgetikus tulajdonságok ezen alapvető korrelációja lehetővé teszi a humán hatékonyság tartományának a becslését.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Fájdalomcsillapító kombinációt tartalmazó, egyetlen gyógyszer-adagolási forma, amely tartalmaz (a) legalább egy COX-2-gátlót és/vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és (b) oxikodont vagy morfint, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját;

ahol a COX-2-gátló legalább 9-szer nagyobb specificitást mutat a COX-2-vel, mint a COX-1-gyei szemben in vivő (ED₅₀-mérésekkel meghatározva) és/vagy in vitro (IC₅₀-mérésekkel meghatározva).
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, ahol a fájdalomcsillapító kombináció lényegében a legalább egy COX-2-gátlóból és/vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából és (b) oxikodonból vagy morfinból, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sójából áll.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, ahol az oxikodon vagy morfin, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója és a legalább egy COX-2-gátló és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója orális, implantátum útján, parenterális, szublingvális, rektális, helyi vagy inhalálás útján való beadásra alkalmas formában van.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely tabletta; orális beadásra szánt sokszemcsés készítmény; orális beadásra szánt oldat, szuszpenzió vagy elixír; injektálható készítmény, implantálható eszköz, helyi készítmény, kúp, bukkális tabletta; vagy inhalálásra szolgáló készítmény formájában van.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely egy tablettaként vagy kapszulaként elkészített szilárd, orális adagolási forma.
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, ahol a COX-2-gátlót az alábbi vegyületekből álló csoportból választjuk: celekoxib, 5-bróm-s(4-fluor-fenil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-tiofén, floszulid, meloxikam, rofekoxib, 6-metoxi-2-naftil-ecetsav, nabumeton, nimeszulid, N-[2-(ciklohexil-oxi)-4-nitro-fenil]-metánszulfonamid, 1-fluor-4-{2-[4-(metil-szulfonil)fenil]-1-ciklopenten-1-il}-benzol, 5-(4-fluor-fenil)-1[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-1 H-pirazol, N-[3-(formil-amino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran7-il]-metánszulfonamid, azok keverékei és gyógyászatilag elfogadható sói.
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, ahol a COX-2-gátlót az alábbi vegyületekből álló csoportból választjuk: celekoxib, floszulid, meloxikam, nabumeton, nimeszulid, N-[3-(formil-amino)4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]-metánszulfonamid, rofekoxib és gyógyászatilag elfogadható sóik, az oxikodonhoz vagy morfinhoz és/vagy azok legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója ekvivalens mennyiségéhez viszonyított, az I. táblázatban megadott arányban.
8. Az 5. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, ahol az orális, szilárd adagolási forma késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozóanyagot tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely 2,5 mg-800 mg oxikodont vagy morfint, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sójának ekvivalens mennyiségét tartalmazza késleltetett hatóanyag-leadást biztosító orális adagolási formában.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer-adagolási forma, amely 40 mg oxikodont vagy gyógyászatilag elfogadható sója ekvivalens mennyiségét és 4 mg nimeszulidot tartalmaz orális adagolási formában.
11. COX-2-gátló alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas, egyetlen gyógyszer-adagolási forma előállítására, amely fájdalomcsillapító kombinációt tartalmaz, amely kombináció tartalmaz legalább egy COX-2-gátlót és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, és oxikodont vagy morfint, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol a COX-2-gátló legalább 9-szer nagyobb specificitású COX-2-gátló aktivitást mutat a COX-2-vel, mint a COX-1-gyel szemben in vivő (ED₅₀-mérésekkel meghatározva) és/vagy in vitro (IC₅₀-mérésekkel meghatározva).
12. Oxikodon vagy morfin, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas, egyetlen gyógyszeradagolási forma előállítására, amely fájdalomcsillapító kombinációt tartalmaz, amely kombináció tartalmaz

HU 226 116 Β1 legalább egy COX-2-gátlót és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, és oxikodont vagy morfint, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol a COX-2-gátló legalább 9-szer nagyobb specificitású COX-2-gátló aktivitást mutat a C0X-2-vel, mint a COX-1-gyel szemben in vivő (ED₅₀mérésekkel meghatározva) és/vagy in vitro (IC₅₀-mérésekkel meghatározva).
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fájdalomcsillapító kombináció lényegében legalább egy COX-2-gátlóból és/vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából és (b) oxikodonból vagy morfinból, és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sójából áll.
14. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az orális, szilárd adagolási forma késleltetett hatóanyag-leadást biztosító hordozóanyagot tartalmaz.
15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítményt orálisan beadható formában készítjük.
16. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszer-adagolási forma alkalmazása olyan egyetlen gyógyszer-adagolási forma előállítására, amelyet úgy tervezünk meg, hogy humán pácienseknek hatásos fájdalomkezelést biztosítson.
17. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amelyben a COX-2-gátló rofekoxib és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
18. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amelyben a COX-2-gátló celekoxib és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
19. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amelyben a COX-2-gátló meloxikam és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
20. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amelyben a COX-2-gátló nimeszulid és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
21. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszeradagolási forma, amelyben a COX-2-gátló nabumeton és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
22. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amelyben a COX-2-gátló 5-(4-fluor-fenil)1-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-1H-pirazol és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
23. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer-adagolási forma, amelyben a COX-2-gátló N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]-metánszulfonamid és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
24. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a COX-2-gátló rofekoxib és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
25. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a COX-2-gátló celekoxib és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
26. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a COX-2-gátló meloxikam és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
27. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a COX-2-gátló nimeszulid és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
28. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a COX-2-gátló nabumeton és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
29. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a COX-2-gátló 5-(4-fluor-fenil)-1-[4-(metilszulfonil)-fenil]-3-trifluor-metil-1H-pirazol és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.
30. A 11., 12. vagy 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a COX-2-gátló N-[3-(formil-amino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1 -benzopiran-7-il]-metánszulfonamid és/vagy annak legalább egy gyógyászatilag elfogadható sója.