PT1349553E - Dihidro-triterpeno no tratamento de doenças virais, doenças cardiovasculares, inflamações, hipersensibilidade ou dores - Google Patents

Description

descrição "DIHTDRO-TRITERPENO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS VIRAIS, DOENÇAS CARDIOVASCULARES, INFLAMAÇÕES, HlPERSENSIBILIDADE OU DORES"

Campo da invenção A presente invenção relaciona-se com as composições que incluem dihidro-butirospermol, dihidro-lupeol ou dihidro-parqueol, ou misturas destes. A composição pode ser formulada com transportadores e/ou excipientes com aceitação farmacêutica para administração oral, parentérica ou local. A composição pode ser utilizada como farmacêutica, suplemento dietético ou cosmético. A invenção também se relaciona com a utilização de tais composições para a preparação de um medicamento para imuno modulação para supressão ou hipersensibilidade, reacções inflamatórias e infecções virais.

Antecedentes da invenção A hipersensibilidade é definida como um estado alterado em que o corpo reage com uma reacção exagerada a uma substância (antigénio). A hipersensibilidade pode ser provocada por antigénios exógenos ou endógenos.

As reacções de hipersensibilidade escondem um grande número de doenças. Entre estas, as condições auto-imunes alérgicas têm grande importância. Uma classificação de hipersensibilidade é dada no livro, Clinicai Medicine 2 (Kumar, P. and Clark, M.: "Clinicai Medicine", 3rd edition, p. 147-150, 1994, Bailliere Tindall, London).

Tipicamente, as reacções de hipersensibilidade estão, dividas em quatro categorias:

Tipo I

Reacções de hipersensibilidade (lgE reacções alérgicas indirectas) são causadas pelos alergénios (antigénios exógenos específicos), por exemplo, pólen, pó de casa, caspa animal, bolor, etc. As doenças alérgicas do tipo I e têm um papel relevante, incluem a asma, eczema (dermatitis atípica), urticária, renites alérgicas e anafilaxia.

Τχρο XX

Reacções de hipersensibilidade são causadas pelas células de superfície ou tecido de ligação de anticorpos (lgG e IgM) e têm um papel relevante, nas patogenias da miastenia grave, síndroma de Goodpasture e anemia perniciosa de Addisonian.

Tipo III

Reacções de hipersensibilidade {complexo imune) que são provocadas por autogenios por antigénios exógenos, como algumas bactérias, fungos e parasitas. As doenças das reacções do tipo III de hipersensibilidade, com um papel relevante incluem o lúpus eritematoso, artrite .reumatóide e glomerulonefrite. 3

Tipo IV

ReacçÕes de hipersensibílidade (retardadas) que sâo provocadas pelas células ou tecidos ligados antigénios. Este tipo de hipersensibilidade tem um papel relevante num grande número de condições, por exemplo, reacção de enxerto versus hospedeiro, lepra, e reacções devido a picadas insectos.

As reacções de hipersensibilidade do tipo I até a tipo IV são as típicas alérgicas que podem levar à libertação de histaminas. Contudo, as reacções de hipersensibilidade são também aquelas onde a libertação de histaminas é despoletada pela acção directa das "substâncias estimulantes" com a membrana celular. Exemplos de "substâncias estimulantes" sâo, mas não limitados a estas, toxinas, constituintes alimentares e alguns medicamentos.

Um número da classe de medicamentos está disponível para o tratamento das reacções de hipersensibilidade. Entre estes, podemos encontrar os corticosteróides entre os medicamentos mais utilizados. Os cortiscosteróides exercem inicialmente a sua acção farmacêutica através função de inibição não-sensitiva e da proliferação das diferentes classes das células imunes, resultando na supressão das reacções de hipersensibilidade. Infelizmente, os cortecosteróides estão associados a um grande número de efeitos secundários graves, por exemplo, imuno supressão, osteoporose e atrofia da pele.

As viroses são pequenos agentes infecciosos que contém tanto ADN como ARN. Uma vez que estas viroses são 4 metabolícaraente inertes, devem viver inter-celularmente, servindo-se de um hospedeiro para sintetizar as proteínas virais e o ácido nucleico, As viroses precisam de ter um centro nucleico rodeado por uma camada proteica que é antigenicamente único para vírus específicos. Alguns vírus também têm um envelope que consiste em proteínas e lépidos. As duas maiores classes de viroses são as viroses ADN e as viroses ARN.

Um número limitado de medicamentos está disponível para o tratamento de infecções virais:

Interferões (INF's) são potentes cicotoninas que incluem acções antivirais, imuno-modulações e anti-proliferativas. Estas proteínas são sintetizadas pelas células como resposta aos vários indutores e, por sua vez provocam alterações bio-quimicas que levam a um estado antiviral nas células, das mesmas espécies. As três grandes classes de interferões com actividade antiviral significativa, são actualmente reconhecidas como: alfa (onde existe mais de 24 espécies individuais), beta e gama. Clinicamente, são utilizadas recombinantes dos interferões alfa que são proteínas nâo-glicosiladas, com aproximadamente 19,5kDa. Tanto as recombinantes como os interferões alfa naturais estão aprovados nos EUA, dependendo do tipo específico de interferão, para o tratamento de condyloma acuminatum, hepatite C crónica, hepatite B crónica, sacorma de Kaposi nos doentes afectados com HIV e esclerose múltipla.

Acyclovir é uma nucleoside análoga acyclic guanine que é utilizada topicamente sistematicamente no tratamento de 5 viroses de herpes- Valacyclovir é um pró-medicamento de acyclovir.

Outros agentes de anti-herpes são famciclovir, penciclovir e ganciclovir que são nucleoside análoga acyclic guanxne. Outros agentes de vírus anti-herpes são foscarnet que é um inorgânico pyrophosphate análogo, idoxuridine que é um iodinated analogur, trifflurdine pyrimidine nucleoside, vidarabine que é um adenosine análogo e sorivudine que por sua vez é um pyridimide nucleoside análogo.

Entre os agentes antivirais disponíveis, zidovudine é um thymidine análogo (activo contra HIV-1, HIV-2 e HTLV-1), diadanosine é um purine nucleoside análogo (activo contra HIV-1 e HIV-2), stavudine é um thymidine nucleoside análogo (activo contra HIV-1) e zalcitabine é um cytosine nucleoside análogo (activo contra HIV-1).

Entre os outros agentes antivirais encontramos a amantadine e a rimantadine que são unicamente tricyclic amidos configurados. Ambos os agentes são utilizados no tratamento de infecções virais de gripe A. Os triterpenos constituem um grande grupo diversificado de produtos naturais derivados de squalene (Abe, F and Yamauchi, T.1987. Chem. Pharm. Buli. 35, 1833-1838). Com um excesso de 4000 triterpenos foram isolados mais de 40 tipos esqueléticos. Os triterpenos estão amplamente espalhados nas plantas do reino e aparecem em numerosas plantas. 6

Os álcoois de triterpenos como butyrospermol, lupeol e parqueol aparecem frequentemente em muitas plantas, incluindo Theaceae (por exemplo, Camélia Japónica L,, Camellia sasanqua thunb, e Thea sinensis L.) e Butyrospermum parkii {arvores de carita).

Os álcoois de triterpenos dihidro-butyrospermol (T. Itoch, T. Tamura e T. Matsumoto, Lipids, 1974, vol. 9, n° 3, 173-184), dihidro-lupeol (H.Budzikiewlcz, J.M, Wilson e C. Djerassi, J. A, Soc., 1963, vol. 85, 3688-3699} e /ou dihidro-parqueol (T. Itoch, T. Tamura e T. Matsumoto, Lipids, 1974, vol. 9, n° 3, 173-184) são produtos hidrogenados de butyroslpermol, lupeol e parqueol, respectivamente.

Numerosas acções farmacêuticas, foram atribuídas aos triterpenos. Estas acções são altamente diversificadas e dependem das estruturas específicas dos triterpenos.

Os efeitos farmacológicos ou qual utilização farmacêutica, dietética ou cosmética dos triterpenos dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol, ou derivados destes não foram descritos anteriormente na literatura.

Assim o melhor conhecimento do inventor, composições que de acordo com a presente invenção incluem uma mistura dos triterpenos que incluem dois ou três dos triterpenos seleccionados do grupo, consistindo em dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol, tanto na 7 forma de álcool livres ou na forma de derivados ésteres e éteres, nunca foram antes revelados. A WQ 01/03712 descreve composições que incluem uma mistura de butyrospermol, lupeol e parqueol.

Toshihiro et al. Lipids, 9:1974; 173-184 revela a purificação de vários triterpenos a partir de várias sementes de óleo. A GB 932 662 revela as propriedades de cicatrização e bacteriais das composições que incluem butyrospermol isolado do butyrospermum parkii.

Toshihiro et al.Chem. Pharm. Buli. 45: 1997: 2016-2023 revelam os álcoois de triterpenos obtidos a partir da Camellia e as suas propriedades anti-inflamatórias. A WO 95/35103 revela as composições farmacêuticas que incluem derivados de β- lupeol para o tratamento de infecções virais e inflamações.

Yasukama et al. Em " Some lupane-tipe triterpenos inhibit tumor promotion by 12-0-tetraswcanoylphorbol-13-acetate in two stages carcinogenesis in mouse skin phytomedicine", Gustav Fisher Verlag, Stuttgart, De, vol. 4. 1995, páginas 309-313-

Existe uma grande necessidade para novos medicamentos antivirais e anti-flamatórios devido à falta de eficácia dos agentes terapêuticos existentes e por causa do número de efeitos secundários indesejáveis relacionados a estes. 8

Sumário da invenção

Descobriu-se que o dihidro-butyrospermol (7 (8) - en- 4, 14 - trimetyl - cholestan - 3 - ol) , o dihidro-lupeol (lupan-3-ol) e /ou dihidro-parqueol (9 {11} -en-4, 4, 14- trimetyl-cholestan-3-ol, onde se referem aos triterpenos talvez na forma de álcoois livres ou derivados destes, especialmente os ésteres acrescentados de cinâmico, ésteres acrescentados de acetato ou ésteres acrescentados gordurosos possuem surpreendentes efeitos anti-flamatórios relevante para as doenças anti-inflamatórias e de hipersensibilidade, e surpreendentes efeitos virais relevantes para o tratamento de infecções virais. Quando comparados com os medicamentos virais existentes, o dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol têm a vantagem de serem activos contra uma grande variedade de viroses e, que não estão associados a efeitos secundários graves. Adicionalmente, o dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ou dihidro-parqueol inibem a segregação das cicotoninas inflamatórias e têm propriedades paliativas em relação â inflamação ou irritação, aumentando assim o seu potencial terapêutico. A presente invenção fornece composições que incluem dois ou três dos mencionados triterpenos. As composições da invenção, ou dois ou três triterpenos presentes num extracto obtido a partir de uma fonte natural, podem ainda serem combinadas com outro agente activo farmacológico, desde que potencie a acção farmacológica. 0 presente inventor descobriu que uma composição que inclua dois ou três dos triterpenos seleccionados, de um 9 grupo que consista de dihidro- butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol ou derivados destes, como os ésteres destes, especialmente o ácido cinâmico, acético ou gorduroso de ésteres acrescentados, suprime significativamente as reacções de hipersensibilidade, quando absorvida sistematicamente administrada pela via oral, parental ou local. Opcionalmente, tal composição inclui um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, permitido a absorção sistemática, dos referidos triterpenos.

Adicionalmente, foi descoberto pelo presente inventor que a composição farmacêutica incluindo dois ou três dos triterpenos seleccionados do grupo, consistindo em dihidrydorbutyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol e formulados para a administração local, utilizando um ou mais transportadores e / ou excipientes aceitáveis, inibe significativamente a inflamação ou a hipersensibilidade da pele ou das membranas mucosas ou dermis, por um período adequado para alcançar o efeito terapêutico.

Quando comparado com os outros agentes terapêuticos, como os corticosteróides ou medicamentos não-esteriodais anti-inflamatórios, as composições farmacêuticas e os suplementos dietéticos, de acordo com a presente invenção têm a vantagem de não estarem associados com efeitos secundários graves, como todos os seus componentes são não-tóxicos e bem tolerados pelo organismo, nas doses farmacologicamente relevantes. 10

Assimr a presente invenção fornece, num primeiro aspecto, um composição que inclui:

Uma mistura de triterpenos que incluem dois ou três triterpenos seleccionados do grupo que consiste em hidrydorbutyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol, onde os referidos triterpenos podem estar na forma alcoólica livre, como a da entrega parental ou forma derivada,

Noutro aspecto, a presente invenção relaciona-se com o processo de preparação de uma composição que inclui uma mistura de triterpenos que incluem dois ou três triterpenos seleccionados do grupo que consiste em hidrydorbutyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol, onde os referidos triterpenos podem estar na forma alcoólica livre, ou na forma derivada, incluindo os seguintes passos de i) Fornecer um extracto de uma fonte natural que inclui dois ou três dos triterpenos seleccionados do grupo que consiste de butyrospermol, lupeol, parqueol e derivados destes; e ii) hidrogenação do referido extracto através de um método adequado de hidrogenação. E ainda noutro aspecto, a presente invenção relaciona-se com uma composição obtida através do processo da invenção.

Os derivados de hidrydorbutyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol são como a metade de álcool que pode ser derivada. Assim, os triterpenos pode estar na forma dos 11 seus álcoois livres (OH) ou na forma de éteres, ésteres, ou como iões alkoxides livres, presentes no sal. E sabido, por uma pessoa conhecedora da técnica que a metade de álcool pode ser facilmente derivada para se conseguir uma variedade farmacológica e objectivos famarcokinetics. Assim, os pró-medicamentos do triterpenos são configurações adequadas dos derivados. Adicionalmente, os triterpenos tanto na forma de álcoois livres ou na forma de triterpenos derivados como ésteres ou éteres de triterpenos, podem ainda estar na forma de um sal farmacologicamente aceitável, várias formas estéreosemericas, incluindo as misturas racémicas.

As configurações adequadas dos ésteres podem ser seleccionadas do grupo que consiste no éster de ácido cinâmico, acético ou éster de ácidos gordos.

Devido aos efeitos farmacológicos relacionados com a imuno-modulação, como referido anteriormente, as composições de acordo com a invenção podem ser utilizadas num grande número de aplicações terapêuticas.

De acordo com mais um aspecto, a presente invenção relaciona-se com uma composição da invenção, para a utilização como medicamento. num E ainda com outro aspecto, a presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento da hipersensibilidade e/ ou reacções inflamatórias mamífero, incluindo um humano. 12

Noutro aspecto, a presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento da doença de hipersensibilidade de pele num mamífero, incluindo um humano.

Noutro aspecto ainda, a presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento da reacção alérgica média de lgE num mamífero, incluindo um humano. E ainda noutro aspecto, presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças seleccionadas de um grupo consistindo na asma, renite alérgica e anaphylaxis, num mamífero, incluindo um humano, E ainda noutro aspecto, presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças seleccionadas de um grupo consistindo em doenças de auto-imune e doenças inflamatórias, num mamífero, incluindo um humano. E ainda noutro aspecto, presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças seleccionadas de um grupo consistindo em doenças de prostatitis e benigna prostática hipertrofia, num mamífero, incluindo um humano. E ainda noutro aspecto, presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a 13 preparação de um medicamento para o tratamento de dor, num mamífero, incluindo um humano. E ainda noutro aspecto, presente invenção relaciona-se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções virais, num mamífero, incluindo um humano. E ainda noutro aspecto, presente invenção relaciona~se com a utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de cancro, num mamífero, incluindo um humano.

Descrição detalhada, da invenção

Surpreendentemente descobriu-se que as composições que contêm uma mistura de dois ou três triterpenos seleccionados do grupo que consiste em dyhidrydorbutyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol, onde os referidos triterpenos podem estar na forma livre de álcoois ou derivados, assim, especialmente os ésteres com acido cxnâmico acrescentado, ácido acético ou ácidos gordurosos que inibem as citocina inflamatórias, TNF-α e 11-6 e, têm efeitos anti-inflamatórios surpreendentes bem como efeitos antivirais. Quando comparados com os medicamentos anti-inflamatórios existentes, como os esteróides e o ibuprofeno e, aos medicamentos antivirais, as composições da invenção têm a vantagem de serem activas contra uma variedade alargada de doenças inflamatórias e viroses e não estarem associadas a efeitos secundários graves. Adícionalmente, as composições da invenção têm 14 propriedades paliativas em .reacção à inflamação ou irritação, aumentando assim o seu potencial terapêutico.

As estruturas do dyhidrydorbutyrospermol, dihidro-lupeol e / ou do dihidro-parqueol estão ilustradas na formula I, II e III respectivamente, formuíít I: Z4p5)-<ÍJiydrotU;tvrOipcrrnnl

FormuíB ΓΙ: 20(29>dihydrolupeol

Formula UI: 24{25)-tfthv'círopõrkeol

Mais especificamente, o dyhidrydorbutyrospermol, dihidro-lupeol e / ou do dihidro-parqueol são acima descritos de acordo com os seguintes efeitos farmacológicos, no organismo vivo:

Supressão da inflamação

Acção antiviral directa contra uma grande variedade de viroses patogénicas

Efeitos paliativos na inflamação ou irritação causada pela infecção virai

No exemplo 3 e 4,o efeito anti-inflamatório local e sistemático de uma composição que de acordo com a invenção foi demonstrado num teste modelo. 0 efeito anti~ inflamatório local e sistemático é o mesmo da hidrocortisona e do ibuprofeno, respectivamente. De acrescentar que as composições e os triterpenos, de acordo com a invenção demonstram a inibição da segregação das citocinas inflamatórias, TNF-α e II-6. Como é do conhecimento de uma pessoa especializada na técnica, a segregação de certas cicotoninas inflamatórias são inibidas in Vítor pelos triterpenos e composições de acordo com a presente invenção, antecipando que as composições da invenção irão inibir outras cicotoninas que estão 16 relacionadas com os efeitos anti-inflamatórios e de hípersensibilidade, 0 efeito antiviral da composição de acordo com a presente invenção foi avaliado num modelo bem estabelecido com células de infecção virai (infecção de herpes simplex em células Vero e Gripe A em células MDCK). Nesta experiência, a dose da composição da presente invenção depende da inibição de ambas infecções de herpes simplex e Gripe A com concentrações de 8-200 pg/ml. Numa experiência separada (ver exemplo 2) no rato, o LD50 da mesma composição da invenção, demonstra ser acima dos 200mg/kg. Isto indica um índice terapêutico muito benéfico contra as infecções virais da composição da presente invenção.

Assim, descobriu-se surpreendentemente que a presente invenção tem uma composição que inclui:

Uma mistura de triterpenos incluindo dois ou três dos triterpenos seleccionados do grupo, consistindo em dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol, tanto na forma de álcool livres ou na forma de derivados ésteres e éteres destes, preferencialmente ésteres com ácido cinâmico, acético e ácidos gordurosos

Suprime significativamente as infecções virais bem como as reacções de inflamação ou hipersensibilidade. A referida composição pode ser formulada adequadamente como um composição farmacêutica para administração oral, local, percutânea ou parental, preferencialmente para a administração local ou percutânea. A composição pode ainda 17 ser adequadamente formulada para suplementos dietéticos ou cosméticos, "Um" suplemento dietético" é definido de acordo com a U.S. Food and Drug Administration no Dietary Supplement Gelath and Education Act of 1994 (DSHEA). A DSHEA dá a seguinte definição formal de "suplemento dietético": "Um suplemento dietético: É um produto (para além do tabaco) que intencionalmente é suplemento de dieta que comporta ou contém um ou mais dos seguintes ingredientes dietéticos: vitaminas, minerais, ervas ou outros botânicos, ácido de amido, extracto de uma substância dietética, ou combinações destes. É intencionado para ingestão forma de comprimido, cápsula, ou liquido.

Definições similares existem noutras partes do mundo, por exemplo, na Europa. Denominações diferentes que designam os "suplementos dietéticos" são utilizadas no mundo inteiro, tais como "suplementos alimentares", "neutraceuticals", "alimentos funcionais" ou simplesmente "alimentos". No presente contexto, o termo suplemento dietético abrange qualquer denominação ou definição.

Quando aplicado localmente, a composição farmacêutica inibe a inflamação ou a hipersensibilidade na pele ou nas membranas mucosas. Assim, os triterpenos são libertados da composição para a dermís ou muco para estar presente na dermis ou mutuou em quantidade suficiente e/ou por um 18 período adequado de tempo para exibir o efeito farmacológico.

Por exemplo, a composição de acordo com a presente invenção suprime uma espécie de inflamação local que também é tratada com esteróide, hidrocortisona 17-buritrato,

As composições da invenção também são efica2es na supressão das reacções de inflamação e da hipersensibilidade seguindo uma absorção sistemática. Tal como revelado, os inventores forneceram provas de que a composição de acordo com a presente invenção inibe a inflamação seguindo uma absorção sistemática.

Assim, as composições apesar da sua administração oral, parental ou local fornecem um surpreendente bom efeito de anti-hipersensibilidade e anti-inflamatório com um bom perfil de segurança. Assim, as composições da invenção são virtualmente não-tóxicas e no entanto muito eficazes terapeuticamente. A quantidade adequada de triterpenos na composição de forma a obter os efeitos benéficos pode variar de acordo com as necessidades individuais do doente, da severidade dos sintomas da doença. Assim, as composições de acordo com a presente invenção incluem dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol individualmente ou em misturas numa percentagem de peso (w/w) tipicamente pelo menos de 0,1%, por exemplo 0,5% pelo menos de 1% como pelo menos 2%, pelo menos 55, por exemplo pelo menosl0%, pelo menos 15%, como pelo menos 20%, por exemplo, pelo menos 25%, pelo menos 30%, por exemplo pelo menos 35%, como pelo menos 40$ 19 ou pelo menos 45%, pelo menos 50%, por exemplo pelo menos 55%, pelo menos 60%, ou pelo menos 65%, como pelo menos 70%, por exemplo 75%, pelo menos 80%, por exemplo pelo menos 85%, ou pelo menos 90%, como pelo menos 91%, por exemplo pelo menos 92%, pelo menos 93%, por exemplo pelo menos 94%, na percentagem de peso individual (w/w) de dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol ou dihidro-parqueol ou percentagem de peso (w/w) 96, por exemplo no máximo de 95%, por exemplo no máximo de 90%, por exemplo no máximo de 85%, por exemplo no máximo de 80%, por exemplo no máximo de 75%, por exemplo no máximo de 70%, Poe exemplo no máximo de 65%, por exemplo no máximo de 55%, por exemplo no máximo de 50%, por exemplo no máximo de 45%, por exemplo no máximo de 40%, por exemplo no máximo de 35%, por exemplo no máximo de 30%, Por exemplo no máximo de 25%, por exemplo no máximo de 20%, por exemplo no máximo de 15%, por exemplo no máximo de 10%, por exemplo no máximo de 9%, por exemplo no máximo de 8%, por exemplo no máximo de 7%, por exemplo no máximo de 65, por exemplo no máximo de 5%, por exemplo no máximo de 2%, por exemplo no máximo de 1%, por exemplo no máximo de 0,5%, por exemplo no máximo de 0,1%.

Assim, as composições incluem dois ou três de dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol na quantidade correspondente à percentagem de peso (w/w) na variedade de 1-100%, como na variedade de 1-98%, Como na variedade de 2-96%, por exemplo na variedade de 5-94%, por exemplo na variedade de 7-92%, como na variedade de 10-90%, por exemplo como na variedade de 12-88%, por exemplo na variedade de 14-86%, como na variedade de 18-82%, por exemplo na variedade de 20-80%. 20

Como já foi dito, as composições incluem misturas de triterpenos. Este podem ser qualquer combinação, como incluem dois ou todos os três triterpenos. Adicionalmente, as misturas podem conter exclusivamente os triterpenos na sua forma alcoólica ou na forma derivada, ou misturas das formas alcoólicas ou derivadas. Adicionalmente, as misturas podem incluir vários derivados ou formas isoméricas de cada triterpenos que a composição da invenção pode incluir dois ou mais dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol ou derivados destes, como 3,4,5,6,7,8,9, ou 10 dos referidos triterpenos, bem como misturas que incluem álcoois de triterpenos bem como os seus derivados. Os derivados preferenciais da invenção são acetato de dihydorbutyrospermyl, acetato de dihydrolupeyl, acetato de dihydroparkeyl, cinâmico de dihydorbutyrospermyl, cinâmico de dihydrolupeyl, cinâmico de dihydroparkeyl.

De acordo com a invenção o dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol e/ou os derivados destes podem ser obtidos sinteticamente ou bio-sínteticamente por qualquer reacção química adequada. Também de acordo com a presente invenção, estas substâncias podem estar na forma de um extracto obtido de uma fonte natural como derivado de plantas através de uma sequência adequada de extracção, fraccionamento, hidrogenaçâo opcional. Várias plantas são adequadas como fonte para a produção de dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol e/ou derivados destes.

Assim, em certas configurações da invenção, o triterpenos ou misturas de triterpenos é um extracto obtido 21 de uma fonte natural seleccionada de um grupo de Butyrospermum parkii, Camellia Japonica, Camellia sasanaqua e Thea sinensis.

Como é do conhecimento de uma pessoa especializada na técnica, um extracto dos referidos triterpenos pode ser enriquecido ao adicionar-se sinteticamente triterpenos preparados, no extracto.

Quando as composições derivam, de acordo com a presente invenção, de uma planta, qualquer parte da planta pode ser utilizada, por exemplo, o fruto (noz), folhas, haste, casca ou raiz. Especialmente, os óleos ou gorduras de uma planta adequada são importantes fontes de triterpenos, para a invenção. Os triterpenos da invenção podem derivar de uma planta através de qualquer método de extracção ou fraccionamento, por exemplo, uma fracção desaponificável de um óleo vegetal. Tal extracção pode ser efectuada no material fresco ou seco de uma planta, por exemplo, por destilação ( por exemplo: vapor ou destilação em vácuo). A extracção pode ser executada com um de solventes diferentes, preferencialmente, solventes não polares, como os solventes orgânicos. Contido, os solventes polares como as soluções aquosas ou solventes orgânicos polares também podem ser aplicados. A extracção pode ser efectuada a quente ou a frio através da utilização de qualquer tecnologia de extracção, maceração, percolação, ou extracção supercrítica (por exemplo, dióxido de carbono).

Os exemplos não-limitativos de uma extracção preferida de extracção de solventes são acetona, methil, ethil 22 cetona, acetato de methil, acetato de ethil, os alcanoides baixos tendo 1- 4 átomos de carbono, pentane, hexane, heptane, e misturas destes. A temperatura de extracção preferida está próxima do ponto de ebulição do solvente utilizado devido à eficácia de extracção, mas as temperaturas mais baixas também são aplicáveis, mas é necessário um período de extracção mais longo.

Ao alterar a composição do solvente aplicado, a extracção pode ser efectuada de forma mais selectiva para certos constituintes aumentando assim ou reduzindo os conteúdos destes no extracto final ou concentrado.

Após o processo primário de extracção, o segundo passo do processo, como a extracção liquido-liquido, precipitação coluna cromatográfica ou qualquer tipo de destilação pode ser utilizado para remover ou concentra qualquer constituinte do extracto. Por este meio, qualquer constituinte pode ser evitado ou concentrado na composição final, de acordo com a presente invenção. Assim, o conteúdo de qualquer componente pode ser estandardizado e o raio entre o dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol e/ou os derivados destes, podem variar dramaticamente, nas composições da invenção, e em casos específicos qualquer um dos compostos pode ser excluído de uma composição especifica, de acordo com a invenção.

Numa configuração preferida da invenção, os triterpenos da invenção são extraídos como butyrospermol, lupeol e/ ou parqueol e/ou os derivados destes são subsequentemente hidrogenados por um qualquer método adequado de hidrogenação em dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol e/ou os derivados destes, os referidos triterpenos podem ser obtidos das seguintes fontes vegetais, mas não limitados a estas: Butyrospermum parkii, Camellia japónica, Camellia sasanqua ou Thea sinensis.

Quando os triterpenos são derivados de plantas, as composições ou extractos da invenção podem conter outros triterpenos que os dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol e/ou derivados destes. Exemplos não limitativos destes são butyrospermol, lupeol, parqueol, germanicol, darmmaradienol, 24-methylene-dammarenol, oí-amyrin, β-amyrin e faradiol. Também as composições da invenção podem conter esteróis, dos quais exemplos não-limitativos são β-silosterol, campesterol, brassicasterol, stigmasterol, avanasrterol, 24~methul-”Cholest~7~enol, karitesterol A, karitesterol B e α-spinasterol, Tais álcoois e esteróis adicionais de triterpenos podem ser de qualquer forma, por exemplo na forma de sem álcool ou derivados destes, especialmente ésteres do ácido cinâmico, ácido acetético ou ésteres de ácidos gordurosos.

Nas composições farmacêuticas, suplementos dietéticos ou cosméticos, de acordo com a presente invenção, os tais triterpenos e esteróis adicionais podem ser excedentes quantitativamente no conteúdo de dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol e/ou derivados destes. Em alguns casos estes triterpenos e esteróis adicionais podem contribuir para os efeitos farmacológicos das composições da invenção. Assim, de acordo com a 24 presente invenção, efeitos aditivos ou sinergéticos podem ocorrer entre dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol e os triterpenos e esteróis adicionais opcionais.

As acções farmacológicas acima descritas fornecem uma parte racional das seguintes aplicações terapêuticas dos triterpenos da presente invenção ou de uma composição de acordo com a presente invenção.

Assim , num segundo aspecto, a invenção relaciona-se com a utilização do triterpeno ou misturas de triterpenos seleccionados de um grupo consistindo de dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol ou derivados destes na preparação de um medicamento, de um cosmético, ou um suplemento dietético para a imuno-modulação de um mamífero, como o homem. Preferencialmente, o medicamento inclui a composição aqui definida.

Num outro aspecto, os triterpenos ou composição de acordo com a presente invenção podem ser administrados a um indivíduo para o tratamento relevante de doenças, de acordo com a invenção.

Assim, a invenção relaciona-se com um método para imuno-modulação num mamífero, como o homem, incluindo a administração ao referido mamífero de um triterpeno ou mistura de triterpenos seleccionados de um grupo consistindo em dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol, ou derivados destes. 25 A imuno-modulação de acordo com a presente invenção é seleccionada de um grupo que consiste na supressão de reacções de hipersensibilidade e supressão de reacções inflamatórias. Tipicamente a imuno-modulação está associada a doenças e desordens seleccionadas do grupo que consiste em infecções virais, infecções bacterianas, doenças de hipersensibilidade da pele, eczema atópico, dermatitis de contacto, eczema de seborreia, psoriase, reacções alérgicas a lgE medianas, asma, renite alérgica, anafilaxia, doença auto-imune, doença inflamatória crónica, doença de Crohn, ulcera colites, prcotilis, artrite reumatóide, gota, osteoartrite, próstata, hipertrofia benigna da próstata, doenças cardiovasculares, hiperlipidemia ou arterioescloros, dores e cancro. 0 referido triterpeno ou mistura de triterpenos inclui no referido medicamento que pode ser seleccionado do grupo que consiste em dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e dihidro-parqueol ou derivados destes podem ser seleccionados dos tripernos seleccionados sem álcool e ésteres derivados do grupo que consiste de dihidro-butyrospermol, dihidro-lupeol e/ ou dihidro-parqueol. Adicionalmente, o referido triterpeno ou misturas de triterpenos incluem no referido medicamento que pode ser obtido sinteticamente ou ser extraído de um fonte natural seleccionado de um grupo consistindo de Butyrospermum parkii, Camellia japónica, Camellia sasanqua e Thea sinensis.

Assim, as configurações, de acordo com a presente invenção como i) composições que incluem os referidos 26 triterpenos ou ii) utilização dos referidos triterpenos para a preparação de um medicamento para a imuno-modulação num mamífero, relacionadas com as seguintes doenças, desordens ou condições que envolvam imuno-modulação:

Reacções de hipersensibilidade e inflamatórias. De acordo com a invenção, as condições conhecidas e doenças associadas com as reacções de inflamação e hipersensibilidade relevantes incluem os tipos I-IV de hipersensibilidade e as causadas por libertação directa de histaminas, e os seguintes exemplos não-limitativos respeitantes: (ínfecções: virais, bacteriológicas, fungos parasíticas, etc.} constipações e gripes, dermatites de contacto, picadas de insecto, vasculitis alérgicas, reacções pós-operatórias, rejeição de transplantes{doença graft versus hospedeiro), asma, eczema, {por exemplo dermatitis atópica), urticária, renite alérgica, anaphylaxis, hepatite auto-imune, cirrose bilar primária, esclerose colangite primária, anemias hemolíticas auto-imunes, doença de Grave, Myasthenia gravis, Diabete Mellius tipo 1, miopatias inflamatórias, esclerose múltipla, Tireoidite de Hashimoto, adrenalitis auto-imune, doença de Crohn, Colites Ulcerativa, Glomerulonefrites, Esclerose progressiva sistemática (Esclerodermia, doença de Sjõrden, Lúpus Eriythematosus, Artrite reumatóide vasculitis primária, Artrite juvenil, doença dos tecidos conectivos, Psoriase, Pemfigus, Pemfigold, Dermatites Herpetiformis, etc. A inflamação e/ ou a hipersensibilidade da pele, como a dermis ou o mucosas. Este efeito pode ser obtido em 27 relação a qualquer doença de pele ou em relação a qualquer doença que provoque este tipo de sintomas na pele. Exemplos destas condições são, mas não limitativos, a eczema atópica, dermatitis de contacto, eczema seborreia, infecções e psoríase.

Reacções e condições da alergia lgE mediana. 0 requerente coloca a hipóteses de que a acção terapêutica é devida ao efeito de supressão da reacção de hipersensibilidade, das composições acima referidas. A acção terapêutica pode ser relevante para todas as reacções e condições alérgicas da lge mediana, os exemplos seguintes não são limitativos no que diz respeito a isto: asma, eczema, (por exemplo dermatitis atópica} urticária, renite alérgica, anafilaxia, etc.

As doenças auto-imunes e/ou doenças inflamatórias crónicas. 0 requerente coloca hipótese que a que a acção terapêutica é devida ao efeito de supressão do efeito de imuno-modulação e da reacção de hipersensibilidade, das composições acima referidas. A acção terapêutica pode ser relevante para todas as desordens de auto-imunes conhecidas e os exemplos seguintes não são limitativos a este respeito:

Hepatite auto-imune, cirrose bilar primária, esclerose colangite primária, anemias hemoliticas auto-imunes, doença de Grave, Myasthenia gravis, Diabete Mellius tipo 1, miopatias inflamatórias, esclerose múltipla, Tireoidite de Hashimoto, adrenalitis auto-imune, doença de Crohn, Colites Ulcerativa, Glomerulonefrites, Esclerose progressiva 28 sistemática (Esclerodermia, doença de Sjõrden, Lúpus Eriythematosus, Artrite reumatóide vasculitis primária, Artrite juvenil, doença dos tecidos conectivos, Psoriase, Pemfigus, Pemfigold, Dermatites Herpetiformis.

As infecções virais e bacterianas. Especificamente, as infecções podem ser provocadas pelas viroses aqui descritas. As infecções virais relacionam-se com uma grande variedade de infecções virais, especialmente as infecções de herpes, as infecções simplex como os herpes labiais, as constipações e as gripes comuns, a faringite virai, a pneumonia virai, a hepatite virai, bronquite e outras doenças associadas à inflamação ou irritações no sistema respiratório. As infecções bacterianas pode igualmente ser tratadas com estes triterpenos, uma vez que as referidas infecções são frequentemente secundárias às infecções virais e as infecções virais também podem ser secundárias como o resultado às infecções bacterianas. Assim , uma infecção bacteriana pode frequentemente ser eficazmente tratada com o tratamento de uma infecção virai.

Prostatites ou hipertrofia benigna prostática, inflamação dos vários tecidos, por exemplo inflamação da próstata, em particular da prostatitis. "Prostatites" é definida como condições inflamatórias que afectam a próstata, incluindo infecções agudas e crónicas com bactérias especificas, e mais frequentemente, por vezes, sinais e sintomas de inflamação prostático estão presentes mas não é detectado nenhum organismo específico. De acordo com as composições da invenção, estas também podem ser 29 utilizadas para a gestão da hipertrofia benigna prostãtica, uma condição associada com o inchaço da próstata.

Doenças cardiovasculares, especialmente hiperlipidemia e arteriosclerose.

Cancro

Alivio da dor. 0 requerente coloca a hipótese que a acção terapêutica para a imuno-modulação, possivelmente para a supressão do efeito das reacções de hipersensibilidade.

Além das áreas terapêuticas especificas, a acção dos triterpenos e composições mencionados, associados às reacções de hipersensibilidade, e os exemplos seguintes não limitativos, no que diz respeito a isto: infecções (virais, bacterianas, fungos, parasiticas, etc.) constipações e gripes, dermatitis de contacto, picadas de insectos, vasculitis alérgica, reacções pós-operatórias, rejeição de transplante (doença de graft versus hospedeiro.)

Sem ser limitado a uma teoria especifica, a supressão das reacções inflamatórias e de hipersensibilidade pelos triterpenos e composições de acordo com a presente invenção, podem pelo menos em parte estar relacionados com a inibição da segregação das cicotinas inflamatórias.

Especificamente, o presente inventor fornece provas para a inibição do TNF-α e IL-6. No entanto, tal como é do conhecimento de uma pessoa especializada na técnica, também existem outras citocina. Assim, a segregação das outras 30 citocinas é inibida pelos triterpenos e pelas composições, de acordo com a presente invenção, é antecipada que as reacçoes das doenças inflamatórias e de hipersensíbilidade relacionadas com as citocinas, possam ser supridas pelos presentes triterpenos e composições -

Nas configurações interessantes, de acordo com a invenção, a composição da invenção pode ser utilizada para a preparação de um tratamento médico de infecções virais, como as provocadas pelos vários tipos de herpes simples e outras viroses aqui discutidas. Adicionalmente, em alguns casos de infecções virais pode estar relacionadas com a gripe ou simplesmente com os sintomas de gripe.

No entanto, os potenciais alvos virais são muito diferentes mas a distinção das viroses, nas viroses RNA e DNA é óbvia. As importantes famílias das viroses de DNA são as viroses de herpes como os vírus de Herpes simplex (HSV). Podem ser identificados dois tipos de HSV: HSV-1 que provoca o herpes labial (inflamação), herpéticas estomatites, kerotoconjunctivitis e encefalites, enquanto o HSV-2 provoca herpes genitais e pode ainda ser responsável pela infecção sistemática. Esta pertubação de HSV-1 vs HSV-2 não é rígida porque o HSV-1 pode provocar herpes genitais e o HSV-2 pode provocar faringite. Aproximadamente 70% da população está infectada com o HSV-1 e infecções recorrentes podem ocorrer num terço dos doentes.

Outro membro da família dos vírus é o vírus zóster da varicela (VZV). O VZV provoca duas doenças distintas a varicela e os herpes de zóster (zona). 31

Outro membro da família dos vírus é o vírus citomegalovirus (CMV) . A infecção com CMV é a nível mundial e tem o seu efeito mais profundo na infecção oportunística nos indivíduos imuno-incluidos, especialmente os receptores de transplante de medula ou transplante de órgão sólidos e nos doentes com SIDA. Noventa por cento dos doentes com SIDA estão infectados com o CMV.

Outro membro da família dos vírus é o vírus Epstein-Barr (EBV). Este vírus provoca um estado febril agudo conhecido como mononucleose (febre glandular), que ocorre a nível mundial nos adolescentes e nos jovens adultos. Os sintomas são febre, dores de cabeça, indisposição e garganta dorida. Esta doença frequentemente está associada à hepatite.

Outro membro da família dos vírus é o vírus de herpes humano do tipo 6 (HHV-6) . Este vírus, que ocorre a nível mundial, infecta T-limfocitos e existe como uma infecção latente em 90% da população adulta. 0 HHV-6 provoca roséola infantil (exanthem subitum) que se manifesta como uma febre alta seguida por uma generalizada irritação da pigmentação cutânea nas crianças. Nos indivíduos imuno-incluidos, o vírus pode provocar uma pneumonia grave.

Outra família de viroses DNA são as adenoviroses. A infecção do denovirus apresenta-se frequentemente como uma laringite aguda. Nos adultos o adenovírus pode provocar conjuntivites foliculares agudas e mais raramente, pneumonia. 32

Outra família de viroses DNA são as papo viroses. Estas pequenas viroses tendem a provocar infecções crónicas. Um importante membro das papo viroses é o papilomavírus humano (HPV) . Existem muitos tipos de HPV que são responsáveis pelas comuns verrugas e estão implicados na etiologia do carcinoma do cérvice (tipos 16 e 18). Outros membros da família papovavirus são os vírus BK ( um poliomavirus) e o vírus JC que ocorrem nos indivíduos imunodeprimidos.

Outra família das viroses DNA são as parvo viroses. Um importante membro desta família é o parvo vírus humano B19 que produz a eritema infectiosum (quinta doença), uma infecção nas escolas de crianças. Uma infecção crónica com anemia ocorre nos indivíduos p-incluidos.

Uma importante família de virose RNA são os picornaviroses. Entre estes polioviroses prova a poliomielitis que ocorre quando uma pessoa susceptível está infectada com o poliovírus tipo 1,2,3. Outros membros da família picornavirus são coxsackievirus, echovirus e enterovirus, cada um deles tem um número diferente de subtipos e estão bastante difundidos na rota fecal-oral. São responsáveis por uma grande variedade de doenças na pele, membranas mucosas, músculos, nervos, o coração e raramente noutros nervos, como o fígado e o pâncreas. Um membro especialmente importante da família picornavirus é o rinovirus, que inclui maís de 120 subtipos. As rinoviroses são responsáveis pelas constipações comuns, e são devidos a muitos tipos de imunidades, a vacinação de controlo não possível. 33

Outra família da viroses RNA são as reoviruses. Uma ínfecção de reovirus ocorre principalmente nas crianças e pode provocar ligeiros sintomas respiratórios e diarreia. Um membro da família reovirus é o rotavírus que é responsável a nível mundial para ambos os casos esporádicos de epidemias de diarreias e estão presentes nos casos mais importantes de causas das diarreias infantis.

Outra família da viroses RNA são as toga viroses. Entre estas, o vírus da rubéola que provoca o sarampo. Enquanto a doença ocorre esporadicamente a nível mundial, a epidemias não de todo fora do comum. Outro tipo da família dos togavirus é o arbovirus. Mais de 385 viroses estão classificadas como arborviroses. São virose zoonoiticas, com a possibilidade de excepção do vírus 0'nyong-nyong que os humanos apenas conhecem como hospedeiros vertebrado. Embora a maioria das doenças dos arbovirus são geralmente ligeiras, a epidemias são frequentes e ocorrem com elevada mortalidade. Um grupo de arborviroses é as alfa viroses que são transmitidas pelos mosquitos. A infecção humana é caracterizada por febre, irritação cutânea, mialgia e algumas vezes encefalia. Outro grupo de arboviroses são as flaviviroses, algumas das quais transmissíveis através de moscas e outras por mosquitos. A febre-amarela é uma das mais conhecidas doenças de flavivirus e é tem uma grande variedade de severidade. É caracterizada por febre alta e uma taxa de mortalidade até 40% no caso mais graves. Outra doença flavirus é o dengue que é encontrada sobretudo em África e na Ásia, A doença é habítualmente endémica, mas foram relatadas epidemias. 34 A japonesa encefalia é uma encefalia provocada por um mosquito que origina a flavivirus. Foi reportada muito frequentemente nos países produtores de arroz no Sudoeste Asiático e o Extremo Oriente. Tal como as outras infecções virais, as manifestações clínicas são variáveis. A mortalidade varia entre 7 até 40% e é mais elevada nas crianças.

Outro grupo de viroses RNA são os buyaviroses que formam uma família com mais de 200 viroses, a maioria delas é originária por artrópode. A febre hemorrágica Congo-Crimean é provocada pelo bnyavirus que é encontrado principalmente na Ásia e em África. Os sintomas são semelhantes à gripe, com manifestações de febre hemorrágica. A mortalidade é de 10-50%. Um tipo especifico de bunyavirus é o hantavirus. As hantaviroses são enzoótícas e espalhas por excreções aerossolizadas. A doença mais grave causada pelas hantavirosures é febre hemorrocaica coreana com uma mortalidade de 5-10%. Nos EUA o hantavirus provoca um síndroma de perturbação respiratória grave {ARDS}.

Outro grupo importante são os orthomyxoviroses em três grupos importantes: gripe A, B e C. A gripe A é responsável para pandemias e epidemias. A gripe B provoca frequentemente surtos mais pequenos e ligeiros, por exemplo em escolas. A gripe C raramente provoca doença nos humanos. Outro grupo de viroses RNA são as paramyxoviroses. Entre estes temos tipos I até IV do vírus de para influenza que tem uma distribuição a nível mundial, provocando a para 35 influenza com características que são muito similares a uma comum constipação.

Outra paramixovirus provoca roséola (rubela) que é uma doença altamente contagiosa que ocorre a nível mundial. Outra paramixovirus provoca a papeira que se espalha por infecção de gotícula e por contacto directo. Os sintomas não são específicos e incluem febre, indisposição, dores de cabeça e anorexia. 0 vírus respiratório sincicial é uma paramixovirus que provoca muitas infecções respiratórias nas epidemia, todos os invernos. É bastante frequente provocar bronquite nas crianças, que se complica para uma pneumonia, em aproximadamente 10% dos casos.

Outro grupo de viroses RNA são as rhaboviroses. Entre estas encontramos o vírus da raiva que é o maior problema, em alguns países e tem uma elevada taxa de mortalidade.

Outro grupo de viroses RNA são as retrovirose que são distinguidas das outras viroses RNA pela sua habilidade de se replicarem por intermédio do DNA utilizando uma enzima, contrária à transcriptase. As duas retorviroses, HIV-1 e HIV- 2 {provocam A SIDA) estão classificadas como lentiviroses por causa do progresso lento da doença. Outro retrovirus é o HTLV-1 que provoca uma paralisia espástica tropical.

Outro grupo de viroses RNA são as arenaviruses. O protótipo do vírus deste grupo é o lymphocytic choriomeningítis. Este a infecção é zoonoses, o seu reservatório natural é o rato doméstico. A doença é 36 caracterizada por febre, míalgia e dores de cabeça e em alguns casos pode provocar encefalia. Outra doença pela as arenaviroses é a febre lassa. A doença é caracterizada por sintomas não especifica e febre. A morte ocorre em 15-20C dos doentes hospitalizados. 0 vírus da doença de Marburg e do vírus do Êbola são ambas viroses RNA são aqui mencionadas conjuntamente porque ambas provocam estados febris com manifestações clínicas similares. A doença é caracterizada por uma forte dor de cabeça constante, mialgia grave e febre alta seguida de prostação. A diarreia abundante está associada a cãibras abdominais e a vómitos. A mortalidade é elevada.

As configurações interessantes de acordo com a presente invenção relacionam com aquelas onde a composição ou medicamento inclui ainda um ou mais agentes terapêuticos activos, ou ponde os tripernos são administrados conjuntamente com um ou mais agentes terapêuticos activos, de forma a potenciar a acção terapêutica.

Como foi referido, os triterpenos podem ser adequados para administração oral, parental, percutânea, transmucosa ou local. As composições farmacêuticas para administração oral, local, percutânea, transmucosa ou parental também podem ser na forma, por exemplo composições sólidas, semi-sólidas ou fluidas e formuladas de acordo com as convenções das praticas farmacêuticas, ver, por exemplo, "Remington: The Science and pratice of pharmacy "20 th ed. Mack Publishing, Easton PA, 2000, ISBN 0-912734-04-3 e " Encyclopedia of Pharmaceutical Rechnology", editada pelo 37

Swarbrick, J&J. C. Boylan, Mareei Dekker, Inc., New York, 1988 ISBN 0-8247-2800-9,

De acordo com a presente invenção, os tripernos podem ser absorvidos sistematicamente, seguindo uma administração oral, parental ou local da referida composição. Numa configuração interessante, os triterpenos exibem a sua acção terapêutica localmente na dermis ou mucosa seguindo uma administração da referida composição ou triterpenos. A escolha dos aceitáveis ou transportadores para serem utilizados de acordo com a invenção e para optimizar a concentração, é assim determinada com base na selecção dos triterpenos, no tipo de dosagem escolhido e modo de administração. No entanto, uma pessoa especializada na técnica de formulação farmacêutica pode encontrar aconselhamento em, por exemplo, ""Remington: The Science and pratice of pharmacy "20 th ed. Mack Publishing, Easton PA, 2000, ISBN 0-912734-04-3. O excipiente aceitável farmacologicamente aceitável é uma substância que é substância inofensiva para o individuo, a que a composição será administrada. Como excipiente adequado que preenche os requisitos das agências nacionais de medicamentos. As Farmacopeias Oficiais como a Farmacopeia Britânica, a Farmacopeia dos EUA e Farmacopeia Europeia definem os padrões para os excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Para composições locais, transmucosa, percutâneas, como a administração para mucosa ou pele (dermis) , as composições para ser utilizadas de acordo com a invenção podem conter transportadores e excipientes aceitáveis não- 38 tóxicos e farmaceuticamente convencionais, incluindo as micro-esferas e os líposomas. A administração local inclui geralmente qualquer tipo de administração para a dermis ou mucosa, como a mucosa nos pulmões, nariz, boca, trato gastrointestinal, vagina, útero e recto. As administrações transmucosa, percutâneas são variações das formas de administração local, onde os triterpenos penetram na dermis ou na mucosa, tanto nas formas passivas (como a difusão) ou pelo transporte activo dos triterpenos através da dermis ou mucosa.

As composições locais, transmucosa e percutâneas para a utilização uma quantidade de composições sólidas, semi-sólidas e fluidas. Composição com relevante importância são as pastas, os unguentos, os unguentos hidrofilaticos, cremes, géis, hidrogéis, soluções, emulsões, suspensões, loções, linimentos, reabsorventes, supositórios, enemas, pessários, pessários moldados, , cápsulas vaginais, comprimidos vaginais, champôs, geleias, sabonetes, pensos, sprays, pós, filmes, espumas, almofadas, esponjas, (por exemplo esponjas de colagénio}, almofadas, revestimentos (como por exemplo os revestimentos absorventes para as feridas)poções, ligaduras, gesso, e métodos de entrega percutâneos.

As composições orais de acordo com a invenção incluem uma variedade de composições sólidas, semi-sólidas e fluidas. Composição com importância relevante são por exemplo as suspensões , emulsões, comprimidos não revestidos, comprimidos de libertação imediata, comprimidos 39 de libertação alterada, comprimidos gastro--.resistentes, granulados sem revestimentos, granulados efervescentes, granulados para a preparação de líquidos para a utilização orla, granulados gastro-resistentes, granulados com libertação modificada, pois para a administração oral e pós para a preparação de líquidos para a utilização oral. A administração por vias parentais incluem a via intravenosa, intra-articular, intraventricular, intra-capsular, intra-espinal, intramuscular, subcutânea, bocal, nasal, .rectal, vaginal, percutânea.

As composições com grande importância são os líquidos, emulsões, suspensões óleos, comprimidos efervescentes, compridos matigáveiis e implantes. A aceitação farmacêutica dos transportadores e/ou excipientes podem ser veículos à base de água e outros para além de água e, os outros veículos referidos podem ser utilizados nas composições e podem incluir sólidos ou líquidos como solventes, espessantes e pós. Exemplos de cada um destes tipos, podem ser utilizados isoladamente ou como composições para um ou mais veículos, como os seguintes:

Emolliyl, como álcool stearyl, glyceryl monoricinoleate, glyceryl monostearate. Propane-1, 2-diol, butano-l, 3-diol, cetyl alcohol, isopropyl isotearate, ácido estéarico, isobutyl palmitate, isocetyl stearate, álcool oleyl, isopropyl laurate, hexyl lautare, decyl oleate, octadecan- 2-ol, álcool isocetyl, cetyl palmitate, 40 dimethylpolysiloxane, di-n-butyi sebacate, isopropyl myristate, isopropyl palraitate, isopropyl stearate, butyl stearate, polyethylene glycol, triethylene glycol, lanolin, óleo de castor, álcoois acetylated lanolino, petroleo, óleo mineral, butyl myristate, ácido isostearico, ácido palmitico, isopropyl linoleate, lauryl lactate, myristyl lactate, decyl oleate myristyl myristate;

Os solventes típicos, como a água, methylene chloride, isopropanol, óleo de castor, ethylene glycol monoethyl éter. Diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, óleos vegetais and animais, glycerol, etanaol, propanol, propylene glycol, e outros glycols or álcoois óleos fixed;

Humectantes or agentes de hidratação, como glicerina, sorbitol, sodium 2-pyrrolidone-5- carboxilato, colagenio solúvel dibutyl phthalate, gelatina; Pós, como o carvão, talco, caolino, amido e derivados destes, gomas, silicone coloidal dioxida, sodio polyacrylate, silicato de magnésio de alumínio modificado, silicato de alumínio hidratado, carboxyvinyl polímero, sódio de celulose de carboxymethyl, etilene de glycol monostearate; Géis ou agentes de inchaço, como pectina, gelatina e derivados destes, derivados de celulose como celulose de methyl, carboxymenthyl ou celulose oxidada, goma de celulose, goma de guar, goma de acácia, goma de karaia, goma de tragacanth, bentonite, agar, alginatos, carbomer, 41 gelatina, vesícula empoplada, ceratonia, dxtran, e derivados destes, goma de ghatti, hectorite, casca de ispagula, goma de xanthan;

Polímeros como ácido polilatico ou ácido de polímeros ou copolímeros e derivados destes, parafina, polietileno, óxido de polietileno, glicol de polietileno, polyvinylpyrrolidone;

Tensioactivos como os tensioactivos não-ionicos, por exemplo, glicol e ésteres de glicerol, ésteres e éteres de macrogol, éteres de açúcar, como ésteres sorbitantes, tensioactivos iónicos, sabonetes de amido, sabonetes metálicos, álcoois gordurosos sulfatados, sulfatos de éteres alkyl, óleos sulfatados e tensioactivos anfoliticos e lecitinas;

Agentes amortecedores, como o sódio, potássio, alumínio, magnésio ou sais de cálcio ( como o clorídrico, bicarbonato, citrato, gluconato, acetato, gluceptato, ou tartrato).

Além disso é óbvio que a utilização da presente invenção para a preparação de medicamentos ou suplementos dietéticos. Das composições acima mencionadas podem ser misturadas com aditivos como tensioactivos, solventes, espessantes, estabilizadores, preservativos, antioxidantes, sabores, etc, para obter a formulação do produto desejável para a administração sistemática ou local. Similarmente, um suplemento farmacêutico ou dietético de acordo com a presente invenção, pode conter tais aditivos. 42

Opcionalmente, a composição pode ainda conter tensioactivos sais de bilis, ácido gorduroso polyoxyethylene-sorbitan ou polialcool em cadeia com os esteres dos ácidos gordurosos para melhorar a dispersão da composição nos fluidos digestivos, permitindo uma bio-disponibilidade ou para obter a dosagem final, na forma da composição.

Adicionalmente, as composições descritas acima, as composições da formulação também podem ser formuladas para que a libertação dos triterpenos e/ou opcionalmente um ou mais agentes seja controlada, como para a libertação rápida, libertação retardada, libertação lenta. Assim, o transportador ou a composição pode ser formulado como um depósito de preparação. A formulações de acção duradoura podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscular) ou injecção intramuscular, Assim, por exemplo, as composições podem ser formuladas materiais poliméricos e hidrofóbicos adequados {por exemplo, como uma emulsão de um óleo aceitável) ou resinas de iões ou derivados solúveis frugais.

Alternativamente, outros sistemas de entrega podem ser utilizados. Os liposomas e emulsões são exemplos bastantes conhecidos de veículos de entrega podem ser utilizados para entregar as composições da invenção. Adicíonalmente, as composições podem ser entregues utilizando um sistema de libertação-controlada, como as matrizes semipermeáveis dos polímeros sólidos contendo agente terapêutico. Vários materiais de libertação controlada foram introduzidos e são bem conhecidos das pessoas especializadas na técnica. As cápsulas de libertação controlada, dependendo das sua 43 natureza técnica, a libertação do triterpenos da composição durante algumas horas, através dos dias e das semanas até 100 dias.

Exemplos

Exemplo 1 Sumário do estudo

Uma composição que de acordo com a invenção contém 3,1% {w/w) de acetato de dihydorbutyrospermil, e 2,8% (w/w) de acetato de dihydrolupeil formulados em triglicerida que são avaliados para possíveis efeitos antivirais contra o vírus de Herpes simplex e o vírus da gripe A, nas células de um rim de macaco (Vero) e nas células MDCK, respectivamente (análise de placa). A composição de acordo com a presente invenção inibe tanto os vírus dose-dependentes com um IC50 de 40-200pg/ml.

Teste à substância

Uma composição que de acordo com a presente invenção é preparada pela hidrogenação e fraccionamento da manteiga de shea {butyrospermum parkii). A composição foi analisada por GC-MS. EL no modo de análise total. A coluna de HP~% 30m, ID 0, 0,25mm, 0,25 pm espessura de filme (5% de diphenyl, 955 de dimenthylpolysloxane) foi utilizada. A amostra foi dissolvida em acetato de ethyl (lmg/ml) e os componentes foram quantificados utilizando stigmaterol como um padrão interno (0,02 mg/ml solução em acetato de ethyl). Descobriu-se que a composição continha 3,1% (w/w) de 44 acetato de dihydorbutyrospermil e 2,8% (w/w) de acetato de dihydrolupeil.

Uma solução d suporte da composição da invenção foi preparada para as experiências virais contendo lOmg/ml de etanol. 0 composto necessitava de sonificação e uma dissolução ligeiramente aquecida, A solução permaneceu opalescente. Até arrefecer, o composto condensava-se. Esta condensação é facilmente re-dissolvida.

Teste ao sistema 1) Células Vero para herpes simplex vírus tipo 1

2) Células MDCK para o vírus da gripe tipo A

Teste de Citoxidade A solução de suporte foi diluída na solução de sal equilibrada de Hank (HBSSS) em concentrações de 1000pg/mL e 200pg/mL. 0 solvente etanol também foi diluído para concentrações equivalentes {por exemplo 10% e 2%). A duplicação de fontes 6-pratos fontes das células do rim do macaco (Vero) e as células MDCK são inoculadas com o composto diluído e o solvente diluído. O inoculum foi removido e 3mL de médio adicionado. As células foram examinadas diariamente durante três para se verificar os efeitos das citotixinas. Métodos A solução de suporte e o solvente foram cada um diluídos em HBSS, As concentrações foram cobertas com 45 2000,400, 80 16, 3-2 e 0.64 pg/mL de composto e o correspondente 20,4, 0.8, 0.16,0.032 e 0.0064% de etanol.

Volumes iguais de vírus de suporte ( herpes e gripe) foram misturados com um volume igual em composto diluídos ou etanol. Os herpes e a gripe foram misturados com as diluições cobrindo a variação de 400 to 0,64 pg/mL (4 para 0.0064% etanol).

As fontes triplicadas de 6- pratos fontes de Vero ou as células MDCK são inoculadas (com as amostras de Herpes e Gripe, respectivamente) com o composto (ou etanol) das misturas de vírus. As três fontes foram inoculadas com HBSS guarnecido com uma diluição de vírus. As células inoculadas com HBSS servem como controlo negativo. Após a absorção, a inocula é removida, as células limpas um vez com 3 mL de HBSS e uma camada de 3 mL deagarose média colocada. Após o desenvolvimento das placas no controlo positivo das fontes, as fontes foram fixadas e coloridas com Giemsa.

Resultados A composição inibe ambos os vírus de herpes e da Gripe dependendo da dose com IC-50 entre 40 e 200pg/mL em ambos os casos. Não foi observada a citoxidade nas doses utilizadas.

Exemplo 2 Sumário A composição de acordo com a presente invenção descrita no exemplo 1, foi avaliada para uma toxidade oral 46 aguda no rato. Com uma dose de 2000mg/kg, a substância encontrada não produziu toxidade ou mortalidade. Assim conclui-se que o LD50 está acima do 2000mg/kg peso do corpo.

Teste à substância A composição de acordo com a presente invenção descrita no exemplo 1 foi utilizada nesta experiência.

Descrição do Estudo A toxidade oral aguda nos ratos foi determinada de acordo com o método recomendado no guia da OECD, n°420, "Acute toxicity - Fixed dose method", Julho de 1992, e a EEC Directiva publicada no: "Officia Journal of the European Comunities" n°:L383A, Volume 35, 29.12.1992, parte BI " Acute toxicity (oral) - Fixed dose Method". O estudo começa com uma antevisão do estudo, em que é dada a fêmea do rato 2000mg da composição/kg do peso do corpo. Não forma detectados sinais clínicos de toxicidade, neste rato.

Com base no resultados de estudo de antevisão, o estudo principal foi efectuado num grupo composto por 5 ratos fêmea, a que foi dada uma dose de 2000mg/kg do peso de corpo.

Todos os animais no estudo principal sobreviveram ao tratamento e não exibiram sinais de toxidade evidente. Os 47 ratos tiveram um ganho de peso de corpo normal, durante a realização do estudo.

Sob as condições experimentais descritas neste relatório, descobriu-se que o nível da dose testada (2000mg composição/ Kg por peso do corpo) , o nível de dose mais elevado não provocava a mortalidade. A dose minímal letal era acima de 2000 mg composíção/kg do peso do corpo.

Exemplo 3

Sumário A composição de acordo com a invenção descrita no exemplo 1 foi avaliada para o efeito anti-inflamatório local no teste de edema de phorbolester do ouvido, do rato. A composição de acordo com a invenção inibe o edema do ouvido significativamente com ambas as doses testadas.

Objectivo

Após ter demonstrado em experiências separadas que a composição de acordo com a invenção descrita no exemplo 1 in vitro inibe a segregação das citocinas inflamatórias {TNF-cx e IL-6) no lipolysaccharide- estimulado peritoneal macrófago (rato) , ficou decidido que se deveria testar a eficácia da composição in vivo, administrada localmente no acetato de tetradecanoyl phorbol (TPA), introduzida no teste de inflamação do ouvido do rato, um método utilizado frequentemente para analise e avaliação dos medicamentos 48 anti-inflamatórios. Locoid® solução cutânea (0,1% hidrocortisona 17~butyrato) utilizado no controlo positivo.

Teste dos artigos e dos veículos

Os artigos de teste são a composição de acordo com a invenção (Composto 1) e Locoid® solução cutânea (hidrocortisona 17-butyrato) obtido por uma farmácia na Dinamarca. O teste de artigo é dissolvido em acetona. Que é utilizado como veiculo.

Animais O estudo é efectuado numa fêmea rato SPF NMRI do stock Bom: NMRI de M&B A/S, DK -8680 Ry.

Acomodação O estudo terá lugar no compartimento dos animais que tem o fornecimento de ar filtrado. A temperatura do compartimento está definida para 21-23°C e tem como humidade relativa <50%. O compartimento é iluminado durante 12 hora e tem 12 horas de escuridão. A luz é das 06h00 até às 18h00. Os animais estão colocados em gaiolas do Tipo III (40x25x14), nove em cada gaiola. As gaiolas são limpas e mudadas pelo menos uma vez por semana. 0 compartimento do animal é limpo e desinfectado com Diversol Bx.

Camas 49

As camas são de serradura (Tapvei 4HV) de Tapvei Oy, 73620 Kprtteinen, na Filândia.

Dieta A dieta completa de um roedor pelado "altromin" de Chr. Petersen, DK-41000 Ringsted está disponível em ad libitum. Água para beber

Os animais terão total liberdade para chegar às garrafas para beberem água de qualidade doméstica com ácido critico adicionado Lo pH3.

Animais aleatórios e alocação

No dia de chegada, os animas aleatoriamente colocados em grupos, cada um com 10 ratos.

Identificação do animal e da gaiola

Cada animal está identificado com marcas coloridas na cauda. Cada gaiola está marcada com o número de estudo 2021, numero da gaiola e números do animal.

Peso do corpo

Os animais são pesados no dia -1.

Procedimento 50

As substâncias teste sâo em aplicadas em volume de 20μ1 na superfície interior da orelha direita no dia 0, 20 minutos antes e 20 minutos depois, o tratamento TPA. Todos os grupos são tratados com 20μ1 de acetona na orelha esquerda e com 20μ1 TPA, 400pg/ml, na orelha direita.

Os grupos e as doses são como descritos:

Grupo Medicamento orelha esquerda/direita Dose, mg por aplicação A -/veículo -- B Composto 1.0 C Composto 1 5.0 D Hidrocortisona 17-but. 0.02

Três horas depois da aplicação TPA, o rato é sacrificado, as orelhas são cortadas e pesadas. Os pesos significativos e os desvios padrão são calculados. A percentagem de inibição do edema quando comparado com o grupo A é calculado para B, C e D.

Descobertas O inchaço das orelhas é determinado entre a diferença do peso da orelha direita e da orelha esquerda. O composto 1 deu uma inibição que provocou um inchaço de 76% e de 52% com 5. Omg/orelha, .respectivamente (p<0.05, Wilcoxon). A solução de hidrocortisona 17-butyrate deu uma inibição do inchaço da orelha em 90% {p<0.05, Wilcoxon)

Conclusão 51 0 composto 1 inibiu o inchaço da orelha dependente da dose e com a dose mais elevada, do mesmo tamanho de ordem como o efeito visto após a hidrocortisona 17-butyrate, Esta descoberta é notável porque o composto 1 não está associado com os desagradáveis efeitos adversos, associados com os glucocorticóides como, o hidrocortisona 17-butyrate.

Exemplo 4 Sumário A composição de acordo com a presente invenção descrita no exemplo 1 foi avaliada para o efeito sistemático de um anti-flamatório, no edema da pata induzido por carragheenina no rato. A composição de acordo com a invenção tem um efeito inflamatório significativo e dependente de dose.

Objectivo

Após ter demonstrado num experiência separada que a composição de acordo com a presente invenção (Composto 2)in vitro, inibe a segregação citocinas (TNF-α e IL-6) na lipolyusaccharide-estimulada peritoneal macrófago (rato), decidiu-se testar a eficácia da substância in vivo administrada sistematicamente no edema da pata induzido por carragheenina do rato, um método utilizado frequentemente para analise e avaliação dos medicamentos anti- inflamatórios. A carragheenina, o agente phlogistic escolhido para testar é a mucosapolisacarida, derivada do musgo do mar da Irlanda. Ochindrus Iborefeno é utilizado no controlo positivo. 52

Teste do artigo e veículo 0 teste do artigo é a composição que de acordo com a invenção descrita no exemplo 1, foi ainda mais modificada para que os dihidros-triterpenos sejam predominantes na forma de ésteres de ácidos gordurosos {Composto 2), o ibuprofeno é obtido da Astion A/S Dinamarca. 0 teste do artigo é dissolvido em óleo de amendoim que é utilizado como veículo.

Animais 0 estudo é efectuado nos ratos macho SPF Sprague Dawley do stock de Mol:SPRD de Μ & B A/S Tornbjegvej 40, DK- 4623 Lille Skensved, No inicio do período de aclimatização, os ratos tinha um peso que variava entre 80-100g.

Acomodação O estudo terá lugar no compartimento dos animais que tem o fornecimento de ar filtrado. A temperatura do compartimento está definida para 21-23°C e tem como humidade relativa <50%. 0 compartimento é iluminado durante 12 horas e tem 12 horas de escuridão. A luz é das 06h00 até às 18h00.

Camas 53

As camas são de serradura (Tapvei 4HV) de Tapvei Oy, 73620 Kprtteinen, na Filândia.

Dieta A dieta completa de um roedor pelado "altromin" de Chr. Petersen, DK-41000 Ringsted está disponível em ad libitum. Água para beber

Os animais terão total liberdade para chegar às garrafas para beberem água de qualidade doméstica com ácido cítrico adicionado ao pH3.

Animais aleatórios e alocação

No dia de chegada, os animas aleatoriamente colocados em grupos, cada um com 10 ratos.

Identificação do animal e da gaiola

Cada animal está identificado com marcas coloridas na cauda. Cada gaiola está marcada com o número de estudo 2022, numero da gaiola e números do animal.

Peso do corpo

Os animais são pesados no dia ~2 e 0 da dosagem. O teste dos artigos ou veículos podem ser administrados oralmente pela gavage em volumes de 20 ml por kg do peso de 54 corpo 0-5 minutos antes da injecção da carragheenina no Pé-

Os grupos e as doses são as seguintes.

Grupo Teste de artigo Dose, mg /kg A Veiculo - controlo - B Composto 2 1000 C Composto 2 500 D Composto 2 250 E Ibuprofeno 150 A carragheenina { do Sigma) é preparada como uma suspensão de 1% numa solução estéril de 0,9% NaCL- Um volume de 0,lml é injectado através de uma agulha de medida 25, no tecido plantar da pata traseira direita, 5 minutos após o tratamento do teste de artigo.

Medidas

Imediatamente antes da dosagem e da injecção de carrragheenina e três e cinco horas depois, o volume do pé é medido utilizando um pletismometro LE 7500 da Letica Scientific Instruments, Espanha.

Sinais clínicos

Todos os sinais da doença e as mudanças de comportamento são registadas diariamente durante o estudo. Qualquer desvio normal é registado com respeito ao tempo da ocorrência, duração e intensidade. 55

Descobertas

Após três horas, uma inibição de 63,59 e 44% do edema da pata foi visto após 1000, 500 e 250 mg/kg do Composto 2, respectivamente (p<0.05, Wilcoxon). Após cinco horas, uma inibição de 75,56 e 44% do edema da pata foi observado após 1000, 500 e 250 mg/kg do Composto 2, respectivamente (p<0.05, Wilcoxon). Os 15Qmg/kg de Ibuprofeno provocaram uma inibição do edema da pata de 81 e 88% após três e cinco horas respectivamente, (p<0.05, Wilcoxon).

Interpretação 0 composto 2 é inibido significativamente, no edema da pata e é dose dependente, e na sua dose mais elevada do mesmo tamanho para que o efeito observado após 150 mg/kg de Ibuprofeno. Esta descoberta é remarcável porque o composto 2 não está associado com os efeitos adversos desagradáveis associados com os medicamentos anti-inflamatórios com não-esteroides, como o ibuprofeno.

Lisboa, 05/12/2006

Claims (35)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição que inclui: Uma mistura de triterpenos incluindo dois ou três triterpenos seleccionados do grupo consistindo de ihidrobutirospermol; dihidrodrolupeol e dihidroparqueol, onde os referidos triterpenos pode estar na forma de álcoois alcoóis livres na forma derivada.

2. Uma composição que de acordo com a reivindicação 1, onde o referido derivado é um éster.

3. Uma composição que de acordo com a reivindicação 2 onde o referido éster é seleccionado de um grupo que consiste em ésteres de ácido cinâmico, ésteres de ácidos acéticos e ésteres de ácidos gordos,

4. Uma composição que de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde as misturas dos triterpenos são uma quantidade de pelo menos 1.0% pelo peso.

5. Uma composição que de acordo com a reivindicação 4, onde a mistura dos triterpenos é uma quantidade de pelo menos de 21.

6. Uma composição que de acordo com a reivindicação 5, onde a mistura dos triterpenos é uma quantidade de pelo menos de Jí I

7. Uma composição que de acordo com a reivindicação 4, onde a mistura dos triterpenos é uma quantidade de pelo menos de 10% .

8. Uma composição que de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, onde a referida mistura de triterpenos é um extracto obtido de uma fonte natural. 2

9. Uma composição que de acordo com a reivindicação 8r onde a fonte natura é seleccionada do grupo consistindo de Butyrospermum parkii, Camellia japónica, Camellia sasanqua e Thea sinsensis.

10. Uma composição que de acordo com qualquer uma das reivindicações, onde a referida composição inclui um ou mais excipientes aceitáveis e/ou transportadores.

11. Uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição se formula sob forma de composiçãon farmacêutica.

12. Uma composição que de acordo com a reivindicação 11 formulada para a administração oral, local, percutânea ou parental.

13. Uma composição que de acordo com a reivindicação 12 formulada para a administração oral,

14. Uma composição que de acordo com a reivindicação 13 onde a refeirdacomposição é formulada para uma cápsula mole ou dura.

15. Uma composição que de acordo com a reivindicação 12 formulada para a administração oral.

16. Uma composição que de acordo com qualquer das reivindicações de 1-10, onde a referida composição é formulada como um suplemento dietético.

17. Uma composição que de acordo com qualquer das reivindicações de 1-10, onde a referida composição é formulada como um cosmético.

18. Um processo para a preparação de uma composição que inclui uma mistura de triterpenos incluindo dois ou três dos triterpenos seleccionados do grupo de dihidrobutirospermol, — dihidrodrolupeol e dihidroparqueol, onde os referidos triterpenos podem estar na forma de alcoóis livres ou a forma derivada, incluindo os passos de i) fornecer um extracto de umas fonte natural que inclui dois ou três dos triterpenos seleccionados do grupo que consiste de butirospermol, lupeol, parqueol e derivados destes; e ii) hidrogenação do referido extracto através de um método adequado de hidrogenação.

19. Uma composição que de acordo com a reivindicação 18, onde a hidrogenação é tal que a composição inclui a referida mistura de triterpenos na percentagem de peso (w/w) de pelo menos 1.0%.

20. Uma composição que de acordo com a reivindicação 19, onde a hidrogenação é tal que a composição inclui a referida mistura de triterpenos na percentagem de peso (w/w) de pelo menos 2.0%.

21. Uma composição que de acordo com a reivindicação 20, onde a hidrogenação é tal que a composição inclui a referida mistura de triterpenos na percentagem de peso (w/w) de pelo menos 5.0%.

22. Um processo que de acordo com a reivindicação 21, onde a referida hidrogenação é tal que a composição inclui a referida mistura numa percentagem de peso (w/w) de pelo menos 10.0%.

23. Um processo que de acordo com as reivindicações 18-22, onde a fonte natural é seleccionada de um grupo que consiste no Butyrospermum parkii, Camellia japónica, Camellia sasangua e Thea sinsensis. 24. uma composição obtido pelo processo definida por qualquer das reivindicações 18-23. 4

25. Uma composição como é definida em qualquer uma das reivindicações 1-17 ou 24 para a ser utilizado como medicamento. 26. A utilização da composição tal como é definido nas reivindicações de 1 -17 ou 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de reacções de hipersensibilidade e/ou inflamatórias num mamífero, incluindo um humano. 27. A utilização da composição tal como é definido nas reivindicações de 1 -17 ou 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento da doença de hipersensibilidade da pele num mamífero, incluindo um humano .

28. Uma utilização que de acordo com a reivindicação 27, onde a referida doença da hipersensibilidade da pele é seleccionada de um grupo consistindo no eczema atópico, dermatite de contacto, eczema seborreico ou psoríase.

29. Uma utilização de uma composição que de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17 e 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento da reacção alérgica mediana lgE num mamífero, incluindo um humano.

30. Uma utilização de uma composição que de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17 e 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças de um grupo, consistindo em asma, renite alérgica, e anafilaxia num mamífero, incluindo um humano.

31. Uma utilização de uma composição que de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-17 e 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças de um grupo, consistindo nas doenças auto—imunes, doenças crónicas inflamatórias, num mamífero, incluindo um humano. 5

32. Uma utilização que de acordo com a reivindicação 31, onde a doença auto-imune ou doença crónica inflamatória é seleccionada de um grupo consistindo na diabetes, doença de Crohn, colites ulcerativa, artrite reumatóide, gota e osteoporose,

33, Uma utilização que de acordo com a reivindicação 32, onde a doença auto-imune ou doença crónica inflamatória é seleccionada de um grupo consistindo na artrite reumatóide, gota e osteoporose.

34. Uma utilização que de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-17 e 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças é seleccionada de um grupo consistindo na prostatite e hipertrofia benigna prostática, num mamífero, incluindo um humano. 35. Uma utilização que de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-17 e 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor num mamífero, incluído um humano. 36. Uma utilização que de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-17 0 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares num mamífero, incluído um humano,

37, Uma utilização que de acordo com a reivindicação 36, onde a doença cardiovascular é seleccionada de um grupo consistindo de hiperlipidemia e arteriosclerose.

38- Uma utilização que de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-17 e 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções virais num mamífero, incluído um humano.

39. Uma utilização que de acordo com a reivindicação 38, onde a infecção virai é a gripe e os sintomas de gripe. 6 0. Uma utilização que de acordo com a reivindicação 38, onde a infecção virai é herpes.

41. Uma utilização que de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-17 e 24 para a preparação de um medicamento para o tratamento de cancro num mamífero, incluindo um humano. Lisboa 05/12/2006