EA017435B1 - Мультичастицы, способ получения мультичастиц и их применения - Google Patents

Мультичастицы, способ получения мультичастиц и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA017435B1
EA017435B1 EA200700340A EA200700340A EA017435B1 EA 017435 B1 EA017435 B1 EA 017435B1 EA 200700340 A EA200700340 A EA 200700340A EA 200700340 A EA200700340 A EA 200700340A EA 017435 B1 EA017435 B1 EA 017435B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxycodone
multiparticulates
release
multiparticles
pharmaceutically active
Prior art date
Application number
EA200700340A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700340A1 (ru
Inventor
Джеффри Джерард Хейз
Винченцо Мартинелли
Хассан Мохаммад
Харджит Тамбер
Малькольм Вэлден
Стив Уайтлок
Original Assignee
Эро-Селтик С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33104837&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017435(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эро-Селтик С.А. filed Critical Эро-Селтик С.А.
Publication of EA200700340A1 publication Critical patent/EA200700340A1/ru
Publication of EA017435B1 publication Critical patent/EA017435B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
    • B29C48/04—Particle-shaped
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
    • B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C48/36—Means for plasticising or homogenising the moulding material or forcing it through the nozzle or die
    • B29C48/50—Details of extruders
    • B29C48/505—Screws
    • B29C48/63—Screws having sections without mixing elements or threads, i.e. having cylinder shaped sections
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Abstract

Изобретение относится к мультичастицам, обладающим свойствами контролировать высвобождение, по существу, свободным от смазывающего вещества. Мультичастицы с контролируемым высвобождением, полученные экструзией расплава, содержат (а) фармацевтически активное вещество, (b) водонерастворимый сополимер метакрилата аммония, (с) модификатор водопроницаемости и (d) пластифицирующий эксципиент, обладающий смазывающими свойствами, где указанные мультичастицы, по существу, свободны от доминирующих или недоминирующих смазывающих веществ, выбранных из стеариновой кислоты, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, талька или двуокиси кремния, где количество пластифицирующего эксципиента составляет от 10 до 20% от общей массы ингредиентов (а)-(d). Экструзия смеси, содержащей фармацевтически активное вещество, с использованием пластифицирующего эксципиента в количестве, достаточном для действия в качестве пластификатора, а также действия в качестве смазывающего вещества, позволяет избежать необходимости отдельного включения смазывающего эксципиента.

Description

Изобретение относится к способу получения экструдированных фармацевтических продуктов, главным образом, мультичастиц и, в частности, к экструдированным продуктам, главным образом, мультичастицам, которые обеспечивают контролируемое высвобождение фармацевтически активных ингредиентов.
Предпосылки создания изобретения
Считается, что процесс экструзии для получения фармацевтических препаратов с контролируемым высвобождением имеет такие преимущества, как уменьшение количества стадий процесса, необходимых для производства препаратов, а также дает возможность осуществлять производство непрерывно или полунепрерывно. Такая экструзия размягченной смеси, содержащей активное вещество, обычно называется экструзией расплава. Сущностью технологии экструзии расплава является применение термопластических материалов, которые действуют как связующие для включенных лекарственных средств в растворе или в дисперсной форме в пределах матрицы. Термопластические полимеры с низкими температурами стеклования (Тд) являются предпочтительными для обработки методом экструзии расплава. Более низкие температуры обработки являются предпочтительными в отношении стабильности чувствительных к нагреванию лекарственных средств и других необходимых эксципиентов. Температуры стеклования полимеров можно снижать для облегчения обработки при более низких температурах путем необязательного добавления пластификаторов.
Подбирая подходящие полимеры и добавки, технологию экструзии расплава можно использовать как для повышения растворимости и в последующем увеличения биодоступности лекарственных средств, плохо растворимых в воде, так и для задержки высвобождения лекарственных средств, умеренно и хорошо растворимых в воде, для (получения) продуктов с контролируемым высвобождением.
Мультичастицы стабильных размеров с модифицированными свойствами высвобождения лекарственного средства легко могут быть получены с помощью такой технологии экструзии расплава.
Для примера в \УО 9614058 описан способ получения фармацевтического экструдата замедленного высвобождения, подходящего для перорального приема. Этот способ включает в себя смешивание терапевтически активного вещества вместе с (1) веществом, выбранным из группы, состоящей из алкилцеллюлоз, полимеров и сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, шеллака, зеина, гидрогенизированного касторового масла, гидрогенизированного растительного масла и их смесей, и (2) плавким носителем, выбранным из группы, состоящей из природных или синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей; указанное вещество-замедлитель имеет температуру плавления 30-200°С и включено в количестве, достаточном для последующего медленного высвобождения терапевтически активного вещества;
нагревание указанной смеси до температуры, достаточной для размягчения смеси в достаточной мере для осуществления ее экструзии;
экструзию указанной нагретой смеси в виде нити с диаметром 0,1-3 мм; охлаждение указанной нити и разделение указанной нити с получением несферических мультичастиц указанного экструдата длиной 0,1-5 мм; и разделение указанных несферических мультичастиц на единичные дозы, содержащие эффективное количество указанного терапевтически активного вещества в течение периода времени примерно от 8 примерно до 24 ч.
В расчетных примерах, использованных для описания этого способа, стеариновую кислоту используют в качестве смазывающего вещества в экструзионном составе. Например, в примерах с 1 по 6 этот состав содержит 20 мас.% стеариновой кислоты, вещество с контролируемым высвобождением, представляющее собой в отдельности этилцеллюлозу и Эудрагит КБ РО. Температура экструзии находится в интервале от 85 до 105°С.
Недостатком термопластического материала, однако, является то, что Тд может быть слишком высокой для проведения обработки при температурах, достаточно низких, чтобы избежать разрушения активного ингредиента и/или эксципиентов.
Одним решением, используемым для снятия этой проблемы, было добавление вспомогательного вещества, обладающего пластифицирующим эффектом и, таким образом, снижающего Тд термопластического полимера. Это служит для снижения когезии за счет обеспечения внутренней смазки полимера.
В параллельно рассматриваемой патентной заявке РСТ \УО 2005/000310 от 27 июня 2004, озаглавленной Мультичастицы, авторы изобретения описывают примеры составов, в которых относительно высокие уровни пластификатора, главным образом стеарилового спирта, и смазывающего вещества, а именно стеариновой кислоты, используют вместе с акриловыми сополимерами и гидрохлоридом оксикодона в качестве активного ингредиента. Температуры, необходимые для экструзии этих составов, обычно находятся в интервале от 75 до 95°С. Было обнаружено, что при таких температурах экструдат обладал хорошей химической стабильностью после хранения в условиях ускоренного хранения (40°С/75% относительной влажности), но в испытаниях ίη νίίτο было обнаружено, что скорость высвобождения активного агента из этого состава со временем изменяется. Сначала было обнаружено, что стеариновая кислота оказывает влияние на скорости высвобождения в буферах с различными рН, и, в связи с этим, исследо
- 1 017435 вания были проведены в отношении альтернативных смазывающих веществ. Было обнаружено, что эффективным является глицерил бегенат.
Остается необходимость в доступности новых способов и составов, которые позволят осуществить экструзию составов с контролируемым высвобождением при сравнительно низких и умеренных температурах, при которых не возникнет риск разрушения чувствительных к нагреванию или термолабильных активных ингредиентов, или других компонентов состава, например, в интервале от 75 до 95°С, а также позволяющих осуществлять экструзию составов, из которых могут быть исключены обычные компоненты, которые в результате могут приводить к нестабильной скорости высвобождения.
Сущность изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что вспомогательные вещества, проявляющие пластифицирующий эффект, также могут обладать полезными смазывающими свойствами. Смазывание снижает прилипание вещества матрицы в экструдере к стенкам экструзионной камеры, стенкам отверстий и поверхностям шнеков и других элементов в экструдере. В результате этого снижения [прилипания] корректируется необходимый для экструзии вращающий момент и уменьшается мощность, которая должна быть подведена к мотору.
Более конкретно, в связи с исследованиями, результатом которых является международная публикация \νϋ 2005/000310, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что путем полного удаления смазывающего компонента и повышения концентрации пластификатора были получены экструдированные составы, имеющие повышенную стабильность рН растворения. Однако была найдена некоторая нестабильность при термическом растворении. Снижение концентрации пластификатора уменьшало нестабильность при термическом растворении, но вызывало необходимость в более высоких температурах обработки и увеличенном вращающем моменте. Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что путем соответствующего установления концентрации пластификатора обработку можно было бы проводить при низких и умеренных температурах с получением экструдированных продуктов, обладающих хорошей стабильностью при термическом растворении и хорошей стабильностью рН растворения.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается множество частиц, называемых мультичастицами, содержащих фармацевтически активное вещество. Фармацевтически активный агент обычно находится в виде фармацевтически приемлемой соли. Эти мультичастицы могут быть получены путем экструзии без необходимости включения смазывающего вещества в дополнение к пластификатору.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения экструдированной фармацевтической композиции, который включает в себя выбор пластифицирующего эксципиента, обеспечивающего пластифицирующие и смазывающие свойства, и экструзию смеси, содержащей фармацевтически активное вещество и пластифицирующий эксципиент; указанный пластифицирующий эксципиент используют в количестве, эффективном для действия в качестве пластификатора смеси и действия в качестве смазывающего вещества для этой смеси. Предпочтительно смесь является, по существу, свободной от дополнительных вспомогательных веществ, служащих для смазывания этой смеси.
Таким образом, используя данное изобретение, можно получить мультичастицы, содержащие фармацевтически активное вещество и пластифицирующий эксципиент, обладающий смазывающими свойствами, по существу свободные от дополнительного смазывающего вещества.
В мультичастицах этого изобретения используется пластификатор, во вторую очередь действующий в качестве смазывающего вещества. Таким образом, например, мультичастицы содержат фармацевтически активный агент, сополимер метакрилата аммония, пластификатор, который не является доминирующим пластификатором, и вещество, изменяющее водопроницаемость. Под недоминирующим пластификатором авторы изобретения подразумевают пластификатор, который при добавлении в таком количестве, чтобы главным образом воздействовать на температуру стеклования (Тд) и вязкость расплава термопластичного материала для облегчения экструзии при температурах от низких до умеренных через отверстие экструзионной головки, также имеет достаточные смазывающие свойства, чтобы избежать создания излишнего напряжения на экструдере, которое может быть вызвано увеличенным вращающим моментом и энергообеспечением мотора.
В отдельном аспекте мультичастицы по изобретению содержат или, по существу, состоят из фармацевтически активного вещества, которое предпочтительно представляет собой оксикодон и которое обычно находится в виде фармацевтически приемлемой соли, сополимера метакрилата аммония, модификатора водопроницаемости и недоминирующего пластификатора.
Модификатор водопроницаемости предпочтительно представляет собой модификатор водопроницаемости, независимый от рН. Более конкретно, предпочтительно, чтобы растворимость модификатора водопроницаемости была по существу одинаковой в среде желудка и кишечника.
Мультичастицы по изобретению не содержат доминирующего или недоминирующего смазывающего вещества в количестве, которое по меньшей мере обеспечивает значительное количество смазки в процессе обработки. Под доминирующим смазывающим веществом подразумевается вещество, которое существенно снижает прилипание термопластического полимера к поверхностям экструдера без значительного снижения Тд термопластического полимера. Недоминирующее смазывающее вещество будет главным образом уменьшать прилипание, но также будет до некоторой степени снижать Тд.
- 2 017435
Мультичастицы по данному изобретению могут быть использованы в качестве материала для заполнения капсул. Таким образом, настоящее изобретение относится к капсулам, подходящим для однократной или двукратной суточной дозы. Также могут быть представлены другие дозированные формы составов с контролируемым высвобождением.
Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения пациента с использованием состава с контролируемым высвобождением в соответствии с этим изобретением. Способ включает введение дозированной формы по изобретению, предпочтительно содержащей оксикодон или его соль, пациенту, нуждающемуся в соответствующем лечении, особенно в оксикодон-анальтезирующей терапии. В смежном аспекте изобретение относится к способу обеспечения анальгезии пациенту, включающему введение эффективного количества композиции с контролируемым высвобождением, содержащей мультичастицы по изобретению, где фармацевтически активный агент является анальгетиком. Это изобретение дополнительно распространяется на применение фармацевтически активного вещества с анальтезирующими свойствами в получении единичной дозы для способа обеспечения анальгезии пациенту, способа, который включает введение эффективного количества композиции с контролируемым высвобождением, содержащей мультичастицы по изобретению, где фармацевтически активным веществом является анальгетик.
Мультичастицы предпочтительно получают экструзией экструдируемой смеси. Такая экструзия может быть типа описанной в νθ 9614058 и называется экструзией расплава. На практике полимер размягчается, но практически не плавится.
В смежном аспекте предлагается способ получения мультичастиц, содержащих активный агент, предпочтительно оксикодон или его соль, который включает экструзию экструдируемой смеси активного вещества, обычно в виде фармацевтически приемлемой соли, сополимера метакрилата аммония, недоминирующего пластификатора и модификатора водопроницаемости.
Предпочтительный способ по данному изобретению включает экструзию экструдируемой смеси в форму мультичастиц, с использованием одного или нескольких пластификаторов, которые также служат в качестве смазывающих веществ.
Изобретение дополнительно относится к способу предотвращения теплового разрушения при экструзии экструзионной смеси, содержащей чувствительное к нагреванию фармацевтически активное вещество, сополимер метакрилата аммония, пластификатор, смазывающее вещество и модификатор водопроницаемости, указанный способ включает выбор достаточного количества пластификатора, который также служит в качестве смазывающего вещества. В смежном аспекте настоящее изобретение также относится к способу экструзии экструзионной смеси, содержащей чувствительный к нагреванию фармацевтически активный агент, который включает применение достаточного количества пластификатора, который действует также в качестве смазывающего вещества и устраняет необходимость экструзии при высоких температурах, в достаточной мере снижая силы когезии и адгезии.
Подробное описание изобретения
Предпочтительные мультичастицы по изобретению содержат (а) активное вещество, (Ь) не растворимый в воде сополимер метакрилата аммония, (с) недоминирующий пластификатор и (й) модификатор водопроницаемости.
Активными веществами, которые можно использовать в составах и способах по данному изобретению, предпочтительно являются те, которые чувствительны к нагреванию при температурах свыше приблизительно 95-100°С. Такие активные вещества включают, например, опиоиды, ингибиторы НМССоА редуктазы (статины) и антибиотики.
Возможные опиоиды или опиаты включают в себя алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диацетилморфин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, гидрокодон, гидроморфин, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, морфин-6-глюкуронид, мирофин, нальбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, нороксиморфон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин, трамадол и фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными опиоидами/опиатами являются бупренорфин, кодеин, дигидрокодеин, дигидроморфин, фентанил, гидрокодон гидроморфон, морфин, оксикодон, оксиморфон и трамадол, и фармацевтически приемлемые соли.
Возможные ингибиторы гидроксиметилглутарилкоэнзим А редуктазы включают в себя аторвастатин, 6-[4,4-бис(фторфенил)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-1,3-бутадиенил]-3,4,5,6-тетрагидро-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он, 3-(12-карбокси-12-метилтридецил)-3-гидроксиглутаровую кислоту, церивастатин, дальвастатин, сложный метиловый эфир 3,5-дигидрокси-9,9-дифенил-6,8-нонадиеновой кислоты, флуиндостатин, флувастатин, 6-[2-(4'-фтор-3,3',5-триметил-2-бифенилил)винил]-4-гидрокси-2-оксотетрагид- 3 017435 ропиран, 6-[2-[4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6-фенил-3-пиридил]винил]-3,4,5,6-тетрагидро-4-гидрокси2Н-пиран-2-он, ловастатин, мевастатин, мевинолиновую кислоту, монаколин 1, монаколин Ь, питавастатин лравастатин, розувастатин, симвастатин и фармацевтически приемлемые соли.
Возможные антибиотики включают в себя аминогликозиды, например амикацин, гентамицин, неомицин, нетилмицин, тобрамицин; карбапенемы, например имипенем, меропенем; цефалоспорины, например цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефиксим, цефотаксим, цефпиром, цефподоксим, цефпрозил, цефтазидим, цефтриаксон, цефуроксим, цефалексин, цефазолин, цефрадин; цефамицины, например цефокситин; ингибиторы фолиевой кислоты, например триметоприм; линкозамиды, например клиндамицин; макролиды, например азитромицин, кларитромицин, эритромицин, телитромицин; монобактамы, например азтреонам; нитроимидазолы, например метронидазол, тинидазол; пенициллины, например амоксициллин, ампициллин, пиперациллин, пенициллин С, флуклоксациллин, тикарциллин; хинолоны, например ципрофлоксацин, левофлоксацин, налидиксиновую кислоту, офлоксацин; стрептограмин, например хинупристин/дальфопристин; сульфонамиды, например сульфаметопиразин; и тетрациклины, например демеклоциклин, доксициклин, лимециклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, хлортетрациклин и фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительным активным веществом является оксикодон, либо свободное основание, либо его фармацевтически приемлемые соли, главным образом гидрохлорид. Для дополнительной информации по оксикодону авторы изобретения ссылаются на параллельно рассматриваемую международную патентную заявку РСТ νθ 2005/000310, озаглавленную Мультичастицы, которая включена здесь в качестве ссылки. Другим предпочтительным активным агентом является оксиморфон, либо свободное основание, либо его фармацевтически приемлемая соль, в основном гидрохлорид.
Подходящим не растворимым в воде сополимером метакрилата аммония, также называемым водонерастворимым сополимером аммониометакрилата, является Эудрагит К8 РО или Эудрагит К8 100, измельченный в мелкий порошок. Он характеризуется следующими свойствами:
нерастворимостью - плохой растворимостью в воде, низкой водопроницаемостью, продемонстрировал совместимость с целым рядом лекарственных средств и добавок, экструдируемостью при умеренных температурах без разрушения или при более низких температурах в присутствии подходящего пластификатора, стабильностью в течение заданного времени и условий хранения, термической стабильностью.
В частности Эудрагит КБ РО представляет собой термопластический сополимер с низкой водопроницаемостью, который может значительно задерживать высвобождение заключенного в его матрицу оксикодона. Его описывают как рН-независимый полимерный порошок с низкой проницаемостью для составов матрицы. Он представляет собой сополимер сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, с низким содержанием групп четвертичного аммония для контроля проницаемости и средней молекулярной массой около 150000.
Недоминирующий пластификатор служит для размягчения нерастворимого сополимера метакрилата аммония, для облегчения экструзии сополимера. С этой целью типичный пластификатор смешивается с нерастворимым сополимером метакрилата аммония для получения пониженной прочности, более низкой температуры размягчения и снижения температуры стеклования Тд полимера. Он служит для снижения когезии за счет обеспечения внутренней смазки полимера. Пластификатор обычно выбирают из не растворимых в воде твердых веществ, таких как цетиловый спирт, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт; водорастворимых твердых веществ, таких как сорбит и сахароза и полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой; не растворимых в воде жидкостей, таких как дибутилсебацинат и трибутилцитрат и водорастворимых жидкостей, таких как триэтилцитрат, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой. Предпочтительными являются пластификаторы, являющиеся твердыми при комнатной температуре. Предпочтительным пластификатором является стеариловый спирт. Другим предпочтительным пластификатором является полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, предпочтительно с молекулярной массой в интервале от 4000 до 10000, такой как РЕС 6000.
В более общем смысле другие пластификаторы, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, включают пластификаторы, которые могут имитировать один из указанных типичных пластификаторов. Другие такие пластификаторы, следовательно, обладают пластифицирующими и смазывающими свойствами, близкими к свойствам веществ, выбранных из цетилового спирта, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта, сорбита, сахарозы, полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой, предпочтительно с молекулярной массой в интервале от 4000 до 10000, например РЕС 6000, дибутилсебацината, трибутилцитрата, триэтилцитрата, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой. Например, другие подходящие пластификаторы обладают пластифицирующими и смазывающими свойствами, близкими к свойствам цетилового спирта или стеарилового спирта, или цетостеарилового спирта, или сорбита, или сахарозы, или полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой, предпочтительно с молекулярной массой в интервале от 4000 до 10000, например РЕС 6000, или дибутилсебацината, или трибутилцитрата, или триэтилцитрата, или пропиленгликоля, или полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой.
- 4 017435
Предпочтительным является приближение к стеариловому спирту или РЕС 6000.
Пластификаторы с пластифицирующими и смазывающими свойствами, близкими к свойствам типичного пластификатора, могут быть идентифицированы по следующим критериям:
(a) при проверке пластифицирующего эффекта методом дифференциальной сканирующей калориметрии при заданной концентрации в Эудрагите К.8 РО, будет снижать Тд (измеренную в °С) полимера Эудрагита в пределах ±50% от снижения, обеспечиваемого той же концентрацией типичного пластификатора;
(b) при проверке смазывающего эффекта в ΙΚΑ® ΜΚΌ 0,6 - Н 60 дозирующем пластикаторе с высокой производительностью при заданной концентрации в Эудрагите К.8 РО, будет снижать вращающий момент (измеренный как Ыт) в пределах ±50% от снижения, обеспечиваемого той же концентрацией типичного пластификатора;
где значения Тд и вращающего момента представляют собой средние значения результатов трех испытаний.
Предпочтительно снижение (а) находится в пределах ±25% от снижения, обеспечиваемого типичным пластификатором.
Предпочтительно снижение (Ь) находится в пределах ±25% от снижения, обеспечиваемого типичным пластификатором.
Следовательно, могут быть использованы другие подходящие пластификаторы, которые дают пластифицирующий эффект при проверке (а) и смазывающий эффект при проверке (Ь).
Модификатор проницаемости воды изменяет выделение лекарственного средства из дозированной формы. Обычно модификатор проницаемости воды способствует высвобождению лекарственного средства, особенно на поздних стадиях растворения, хотя авторы изобретения предусматривают, что модификатор проницаемости воды может в некоторых отдельных случаях играть роль в замедлении высвобождения. Примеры веществ, используемых для изменения проницаемости экструдированных мультичастиц для воды, включают нерастворимое гидрофильное капиллярное вещество, гелеобразующее вещество, которое поглощает воду с образованием геля для контроля перемещения воды, полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, такой как РЕС 6000, или водопроницаемый сополимер метакрилата аммония, также называемый сополимером аммониометакрилата, такой как Эудрагит КЕ РО или Эудрагит КЕ 100, измельченный в мелкий порошок. Эудрагит КЕ РО описывается как высокопроницаемый рНнезависимый полимерный порошок для матричных составов. Он представляет собой сополимер сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, с содержанием групп четвертичного аммония для обеспечения проницаемости, и средней молекулярной массой около 150000.
Например, микрокристаллическая целлюлоза, гидрогели с высокой молекулярной массой, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза с высокой вязкостью и поли(этиленоксид) с высокой вязкостью, и водопроницаемые сополимеры метакрилата аммония могут быть использованы для усиления общего высвобождения активного вещества. В этом последнем отношении сополимер метакрилата аммония, используемый в качестве агента (ά) для изменения проницаемости воды, не является тем же сополимером, что и не растворимый в воде сополимер метакрилата аммония, используемый в качестве ингредиента (Ь), являясь более водопроницаемым вследствие иных степеней замещения группами четвертичного аммония.
Микрокристаллическая целлюлоза улучшает диффузию воды и обмен и, следовательно, усиливает высвобождение лекарственного средства. Микрокристаллическая целлюлоза действует как нерастворимый, но гидрофильный капиллярный агент. Альтернативой микрокристаллической целлюлозе являются кроскармеллоза натрия, кросповидон или крахмал натрия гликолят.
Гидроксипропилметилцеллюлоза высокой молекулярной массы (высоковязкая) (НРМС) сначала поглощает воду с образованием густого геля для регуляции перемещения воды. Гидратированный гель затем постепенно диссоциирует и/или разрушается с течением времени, оставляя пористую и высокопроницаемую структуру. В соответствии с этой гипотезой считается, что НРМС с высокой вязкостью существенно не усиливает высвобождение лекарственного средства в ранние часы, но усиливает высвобождение в более поздние моменты времени. Возможны другие гелеобразующие вещества, в том числе полиэтиленоксид, пектин, смола рожкового дерева или ксантановая камедь.
Эудрагит КЪ РО является аналогом с высокой водной проницаемостью и может существенно увеличивать скорость высвобождения и суммарное высвобождение лекарственного средства.
Подходящие количества ингредиентов от (а) до (ά) в процентах приведены в следующей таблице, исходя из общей массы четырех ингредиентов:
- 5 017435
Стандартный интервал Предпочтительный интервал Наиболее предпочтительный интервал
Активное вещество 3-50 5-40 8-30
Нерастворимый сополимер метакрилата аммония 25-85 35-75 55-70
Н ед оми нирукдций пластификатор 1-30 3-25 10-20
Модификатор проницаемости воды 1-30 3-25 10-20
Другие добавки также могут быть использованы для получения мультичастиц в пределах совокупности заранее определенных характеристик. Наполнители, например, лактоза и фосфат кальция, являются широко используемыми фармацевтическими эксципиентами и могут быть использованы в настоящем изобретении для изменения скоростей высвобождения и/или суммарного высвобождения. Другие агенты, изменяющие высвобождение, также можно рассматривать для изменения скорости высвобождения и/или увеличения суммарного высвобождения. Антиоксиданты, такие как бутилированный гидрокситолуол, также могут быть использованы для стабилизации составов настоящего изобретения путем предупреждения или снижения химического разрушения чувствительных к нагреванию или термолабильных активных ингредиентов или эксципиентов при повышенных температурах производства.
Мультичастицы по настоящему изобретению не содержат доминирующего или недоминирующего смазывающего вещества в количестве, достаточном для обеспечения существенного или эффективного количества смазки в процессе обработки. Характерными доминирующими и недоминирующими смазывающими веществами являются твердые вещества, такие как стеариновая кислота, глицерил бегенат, стеарат магния, стеарат кальция, тальк или двуокись кремния (аморфный кварц).
Особенно предпочтительный состав содержит от 7,5 до 9% мас./мас., предпочтительно около 8,3% мас./мас. оксикодона гидрохлорида; от 55 до 70% мас./мас., предпочтительно около 61,7% мас./мас., Эудрагита К8 РО; от 10 до 20% мас./мас., предпочтительно около 15% мас./мас., Эудрагита КЬ РО; и от 10 до 20% мас. /мас., предпочтительно около 15% мас. /мас. стеарилового спирта.
Кроме того, требования в отношении получения капсул для применения два раза в сутки с концентрациями 40 мг и 80 мг, с использованием капсул размера 1, ведут к дальнейшей переоценке лекарственной загрузки, и в этой связи авторами изобретения были установлены следующие подходящие процентные количества для ингредиентов с (а) по (б), приведенные в следующей таблице, исходя из общей массы четырех ингредиентов:
Стандартный интервал Предпочтительный интервал Наиболее предпочтительный интервал
Активное вещество, предпочтительно оксикодон гидрохлорид 25-32 29-31 около 30, например 30,3
Нерастворимый сополимер метакрилата аммония 25-85 35-75 50-60
Недоминирующий пластификатор 1-30, например, 1-10 3-25 5-15
Модификатор проницаемости воды 1-30, например 10-20 3-25 3-15
Предпочтительные составы, например содержащие 8,3% мас./мас. оксикодона гидрохлорида, согласно этому изобретению, при хранении продолжительностью до 3 месяцев при 25°С/60% относительной влажности, КН, или 30°С/65% КН, не демонстрируют или почти не демонстрируют изменений растворения при тестировании в соответствии с описанными здесь способами. При тестировании при 40°С/75% КН незначительное изменение растворения, например, с уменьшением на 3-5%, наблюдалось после хранения один месяц, которое, однако, больше не изменялось при длительном хранении.
В способе по изобретению ингредиенты перемешивают и экструдируют. Подробное описание этих процессов представлено в международной публикации \УО 9614058, которая включена здесь полностью в качестве отдельной ссылки.
В настоящем изобретении предпочтительно использовать двухшнековый экструдер, который может иметь шнеки, вращающиеся в одном направлении или шнеки встречного вращения. Главным образом,
- 6 017435 смесь в виде порошка подают с помощью подающего устройства в первый сегмент цилиндра экструдера обычно при сравнительно низкой температуре, например, 10-20°С, для обеспечения постоянного потока порошка в разогретый ствол экструдера. Подающее устройство обеспечивает равномерное постоянное движение смеси в экструдер. Постоянство потока необходимо, поскольку неравномерные и изменяющиеся скорости подачи могут способствовать формированию мультичастиц с нестабильными физическими свойствами, такими как плотность и пористость.
Наилучшим образом подходит экструдер с двумя шнеками, предпочтительно встречного вращения, для подачи, перемешивания, прессования, нагревания и размягчения смеси. В зависимости от выбора компонентов смеси и условий экструзии, может быть, что смесь будет как плавиться, так и размягчаться. Шнеки, которые представляют существенную часть этого процесса экструзии, состоят из различных сегментов, выбранных из всего разнообразия применяемых конфигураций для экструзии и пластикации. Время перемешивания и время пластикации могут значительно изменяться за счет изменения типа, длины и конфигурации элементов шнека и, по возможности, элементов пластикатора. Короткое время пребывания материала в экструдере и небольшие сдвиговые усилия способствуют сохранению свойств и стабильности продукта даже в случае с лекарственными средствами, чувствительными к нагреванию. Примеры доступных экструдеров включают в себя экструдеры, производимые фирмами Εθίδΐτίΐζ, ВгаЬепйег, ВапйеакИе и ΚιιπιηοΙο Со. Ый, например Εθίδΐτίΐζ Мюто 18 таеЫпе.
Скорости вращения шнеков могут оказывать определенное влияние на качество получаемых мультичастиц. Высокие скорости вращения без соответствующей коррекции скорости подачи смеси могут производить высокопористые мультичастицы с неодинаковой скоростью высвобождения лекарственного средства. С другой стороны, медленное вращение шнека привело бы к излишне длительному времени пребывания материала в экструдере. Вакуум, подведенный к цилиндру экструдера, требуется для удаления воздуха, захваченного расплавом, и, следовательно, получения плотных низкопористых мультичастиц.
Головка экструдера обычно предназначена для получения многочисленных нитей фиксированного диаметра. Количество, форму и диаметр отверстий можно изменять в соответствии с заранее определенными параметрами.
Помимо скорости вращения шнеков, другими основными определяющими параметрами являются крутящий момент шнеков, температура отдельных зон ствола экструдера, а также температура и давление расплава на головке экструдера.
В изобретении применяется особый способ нарезки гранул, при котором экструдированные нити вытягиваются транспортером. На диаметр нити влияют скорость подачи смеси, скорость вращения шнека, температура ствола экструдера, конфигурация головки экструдера и диаметр выходных отверстий, скорость транспортера и скорость захватывающих валков. Транспортировка применяется для передачи экструдированной нити на лазерный калибратор или другое измерительное устройство для регуляции заданного диаметра, например, 1,0 мм. Во время этого процесса транспортировки нити постепенно остывают, но в основном остаются гибкими. Гибкие нити сохраняют целостность на лазерном калибровочном устройстве, между захватывающими валками подающего устройства гранулятора и во время поступления в гранулятор. Быстро охлажденные нити, в зависимости от состава, могут потерять целостность и раскрошиться при прохождении через захватывающие валки и гранулятор в мультичастицы неправильной формы и нестандартного размера.
Нити подаются в гранулятор с помощью захватывающих валков. Гранулятор режет подаваемые нити, например, с использованием дискового ножа, на длину, определенную заранее, например, 1,0 мм. Скорость подачи нитей и режущего устройства гранулятора определяет длину мультичастиц.
В целом, координация/взаимодействие между устройством подачи порошка, экструдером, транспортером, лазерным калибратором и гранулятором является важным параметром, влияющим на количество, качество и повторяемость свойств конечных продуктов - мультичастиц.
Мультичастицы, получаемые этим способом нарезки, в котором экструдированные нити вытягиваются из головки экструдера, обычно имеют цилиндрическую форму.
В другом предпочтительном способе нарезки режущее устройство нарезает экструдированную смесь по мере ее выхода под давлением во все еще размягченном состоянии из отверстий головки. Подходящее режущее устройство представляет собой вращающийся резак с одним или несколькими лезвиями, которые срезают расплав, выходящий из отверстий, сразу на поверхности головки экструдера. Предпочтительными являются два диаметрально противоположных лезвия. В идеале, внутренняя и внешняя поверхности головки с отверстиями покрыты материалом, препятствующим налипанию расплава, например политетрафторэтиленом (РТРЕ). По мере увеличения в объеме и охлаждения нарезанных частиц экструдата, они проявляют тенденцию к формированию округлых поверхностей. Путем соответствующего установления экструзионного давления на головке экструдера, скорости экструзии, конфигурации головки экструдера и диаметра отверстия и количества отверстий, и скорости лезвий режущего устройства, возможно получение мультичастиц, сферических или близких к сферическим. Альтернативно, при желании, этот процесс можно применять для получения жгутиков. В одном варианте осуществления поток воздуха направляют на поверхность экструзионной головки, воздух находится при пониженной тем- 7 017435 пературе для охлаждения экструдата и скорости затвердения, тем самым уменьшая слипаемость.
Сферические мультичастицы, полученные этим способом, дают ряд возможных преимуществ: лучше повторяемость свойств от партии к партии;
легче наносить покрытие и меньше необходимая масса покрытия;
лучше наполнение капсул и более высокий выход;
более стабильны при повышенной температуре хранения;
более устойчивы к порче;
сокращенная технология производства и получения целевого продукта;
уменьшение или устранение некоторых проблем, которые возникают во время транспортировки и грануляции нитей, таких как рассыпание нитей на гранулы различной длины и статический заряд.
Мультичастицы можно разделить на единичные дозы, так чтобы каждая отдельная единичная доза включала в себя дозу оксикодона, достаточную для обеспечения анальгезии млекопитающему, предпочтительно пациенту человеку. Подходящая доза оксикодона составляет от 5 до 400 мг, главным образом единичные дозы 5, 10, 20, 40, 80, 120 или 160 мг. В этом отношении, единичная доза содержит эффективное количество терапевтически активного вещества для облегчения боли и/или для оказания пациенту анальгезирующего действия. Доза оксикодона, вводимая пациенту, будет варьировать вследствие многих факторов, в том числе массы тела пациента, интенсивности боли, метаболического статуса и переносимости, наряду с основными свойствами любых других вводимых терапевтических агентов.
В одном предпочтительном варианте осуществления мультичастицами заполняют твердые желатиновые капсулы, каждая содержит единичную дозу. Масса наполнения в капсулу предпочтительно находится в интервале от 80 до 500 мг, более предпочтительно от 120 до 500 мг. В одном варианте этого изобретения единичные дозы мультичастиц могут быть заключены в другие твердые дозированные формы, например, с использованием прессования или формирования в таблетки, путем наполнения в сашеты или путем придания экструдированному продукту формы суппозитория.
С выбором ингредиентов в соответствии с настоящим изобретением становится возможным в предпочтительном аспекте изобретения и, как описано в вариантах осуществления, приведенных ниже, получить мультичастицы и, следовательно, капсулы, содержащие оксикодона гидрохлорид и которые имитируют ίη νίίτο и предпочтительно ίη νίνο характеристики высвобождения таблеток Θχνί'οηΙίπ®. В частности, комбинирование обеспечивает адекватное начальное высвобождение оксикодона (первые часы), в то же время сохраняя высокое суммарное высвобождение активного ингредиента в более поздние часы растворения. Такие составы в предпочтительной форме демонстрируют хорошую термическую химическую стабильность и термическую физическую стабильность/стабильность скорости растворения при испытании ίη νίίτο после хранения в условиях ускоренного хранения.
Оксикодона гидрохлорид является предпочтительной формой оксикодона, хотя могут быть использованы другие фармацевтически приемлемые соли.
Оксикодон назначают при лечении умеренной и сильной боли. Продукты с контролируемым высвобождением оксикодона обеспечивают лечение боли, когда необходима непрерывная и круглосуточная подача анальгетика на протяжении длительного периода времени.
Составы оксикодона, которые обеспечивают контролируемое высвобождение оксикодона, описаны, например, в \УО 9310765. Обычно используют процесс грануляции. В примере 3 таблетку, содержащую 10 мг оксикодона гидрохлорида, получают из смеси оксикодона гидрохлорида, лактозы, повидона, Эудрагита КБ 30 Ό, триацетина, стеарилового спирта, талька и стеарата магния. Те же ингредиенты в соответствующих количествах используют в примере 4 для получения таблеток, содержащих 20 мг оксикодона гидрохлорида. Полученные в результате продукты демонстрируют различные фармакокинетические и фармакодинамические свойства.
Иллюстративно, скорости высвобождения ίη νίίτο 10 мг и 20 мг таблеток оксикодона, приведенные в \УО 9310765, следующие:
% высвобождения оксикодона гидрохлорида
Часы 10 мг 20 мг
1 38,0 31
2 47,5 44
4 62,0 57
8 79, 8 71
12 91,1 79
18 94,9 86
24 98,7 89
- 8 017435
Таблетки этого типа и с такими скоростями высвобождения образуют основу для коммерческого продукта. Таблетки оксикодона с контролируемым высвобождением оксикодона доступны как таблетки ОхуСогИш (зарегистрированный товарный знак), которые предназначены для обеспечения контролируемой доставки оксикодона на протяжении 12 ч.
Оксикодон хорошо абсорбируется из таблеток ОхуСопйп© с биодоступностью при пероральном приеме 60-87%. Относительная биодоступность таблеток ОхуСоШш® при пероральном приеме по сравнению с пероральными дозированными формами немедленного высвобождения составляет 100%. При повторном дозировании у здоровых добровольцев в фармакокинетических исследованиях уровни стационарного состояния достигались в пределах 24-36 ч.
Пропорциональность доз была установлена для таблеток 10, 20, 40, 80 и 160 мг относительно обоих пиков уровней в плазме (Стах) и степени абсорбции (биодоступности), ЛИС, как показывают следующие данные.
Среднее значение [% коэффициент вариаций].
Режим Дозированная форма дис (нг·ч/мл)* Стах (нг/мл) Тпак (час) Минимальная концентрация (нг/мл)
Однократная 10 мг таблетки 100,7 10, 6 2,7 Не
доза ОхуСопЫп® [26,6] [20,1] [44,1] определена
20 мг таблетки 207,5 21,4 3,2 Не
ОхуСопЫп® [35,9] [36,6] [57,9] определена
40 мг таблетки 423,1 39,3 3,1 Не
ОхуСопЫп® [33,3] [34,0] [77,4] определена
80 мг таблетки 1085,5 98,5 2,1 Не
ОхуСопЫп® ** [32,3] [32,1] [52,3] определена
Многократ- 10 мг таблетки 103, 6 15,1 3,2 7,2 [48,1]
ная доза ОхуСопЕтп® [38,6] [31,0] [69,5]
5 мг немедленное высвобождение 99,0 [36,2] 15,5 [28,8] 1,6 [49,7] 7,4 [50,9]
*для однократной дозы ЛИС = ЛИС0-1пГ, для многократной дозы ЛИС =АиС0-т.
** данные получены при приеме добровольцами налтрексона, который может усиливать абсорбцию.
Оксикодон широко метаболизируется и элиминируется, в первую очередь, в мочу в виде как конъюгированных, так и неконъюгированных метаболитов. Наблюдаемый период полувыведения оксикодона после введения таблеток ОхуСопйп® составил 4,5 ч по сравнению с 3,2 ч для оксикодона немедленного высвобождения.
Примерно от 60 до 87% перорально введенной дозы оксикодона достигает центральной нервной системы по сравнению с дозой, введенной парентерально. Эта высокая биодоступность при пероральном введении обусловлена низким пресистемным метаболизмом и/или метаболическими превращениями на первом этапе. У здоровых добровольцев 1'/2 абсорбции составляет 0,4 ч для пероральной формы оксикодона немедленного высвобождения. Напротив, таблетки ОхуСогИш®® демонстрируют двухфазный характер абсорбции с двумя выраженными полупериодами абсорбции 0,6 и 6,9 ч, который описывает начальное высвобождение оксикодона из таблетки, за которым следует длительное высвобождение.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения предлагается множество частиц оксикодона, называемых мультичастицами оксикодона.
В одном аспекте предлагаются мультичастицы оксикодона с высоким начальным высвобождением оксикодона и высоким суммарным высвобождением оксикодона. Свойства высвобождения могут быть выражены через высвобождение оксикодона в контролируемых ίη уйго условиях, которые, например, имитируют желудочный сок человека или кишечную среду человека. Можно протестировать высвобождение при физиологическом рН, например рН примерно 1,2 или примерно 6,8. Методики тестирования также могут быть предназначены для отображения переключения с желудка на кишечник во время прохождения через организм.
В частности, авторы изобретения обнаружили, что включение модификатора водопроницаемости
- 9 017435 может обеспечить экструзию мультичастиц оксикодона, которые демонстрируют такую же биоэквивалентость, как таблетки ОхуСопйп®. Мультичастицы могут иметь фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства, близкие к таковым таблеток ОхуСопйи®. В частности, мультичастицы могут иметь скорости высвобождения ίη νίίτο, которые приближены к таковым таблеток ОхуСопйи®.
В смежном аспекте, предлагаются мультичастицы оксикодона, содержащие оксикодон, обычно в форме фармацевтически приемлемой соли, сополимер метакрилата аммония, пластификатор, который так же действует, как смазывающее вещество, и модификатор проницаемости воды.
Дозированная форма, в которой используются мультичастицы оксикодона, предпочтительно представляет собой единичную дозированную форму и предпочтительно демонстрирует биоэквивалентность таблеткам ОхуСопйи®. Эта дозированная форма может иметь фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства, близкие к свойствам таблеток ОхуСопйи®. В частности, дозированная форма может иметь скорости высвобождения ш νίΙΐΌ. которые приближены к таковым у таблеток ОхуС'оЩт®.
Мультичастицы оксикодона по этому изобретению предпочтительно демонстрируют скорости высвобождения 1п νίΙΐΌ. которые приближены к таковым у таблеток ОхуС'оЩт®. Скорости высвобождения таблеток ОхуСопйп® отличаются высоким начальным высвобождением и высоким суммарным высвобождением.
Предпочтительно высвобождение оксикодона по существу не зависит от рН в интервале примерно от 1 примерно до 7, при этом, по существу рН-независимое высвобождение может означать, что для данного состава при тестировании в имитированном кишечном соке при рН 6,8 в любой заданный момент времени количество оксикодона, высвобожденного как процент от исходного количества оксикодона в составе, по существу равно процентному количеству оксикодона, высвободившегося, исходя из начального количества оксикодона в составе при тестировании в имитированном желудочном соке при рН 1,2. Высвобождение является, по существу, одинаковым, когда соответствующие количества отличаются на ±30%, более предпочтительно на ±20% и наиболее предпочтительно на ±15%.
Если не указано особо, скорости высвобождения определяются с помощью специального способа, который включает в себя использование корзиночного аппарата для растворения по Рй.Еит. при 37°С, 100 об/мин в 900 мл И8Р имитированного желудочного сока при рН 1,2 без фермента. В одном варианте среда растворения представляет собой имитированный кишечный сок при рН 6,8 без фермента.
В имитированном желудочном соке при рН 1,2 мультичастицы оксикодона по изобретению обычно высвобождают по меньшей мере 15% оксикодона через 1 ч, демонстрируя высокое начальное высвобождение. Предпочтительно мультичастицы высвобождают по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 25% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 35% оксикодона через 1 ч.
Мультичастицы по изобретению обычно высвобождают по меньшей мере 30% оксикодона через 2 часа, демонстрируя высокое начальное высвобождение. Предпочтительно мультичастицы высвобождают по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 55% оксикодона через 2 ч.
Мультичастицы оксикодона по изобретению обычно высвобождают по меньшей мере 60% оксикодона через 4 ч, демонстрируя высокое начальное высвобождение. Предпочтительно мультичастицы высвобождают по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80% оксикодона через 4 ч.
Мультичастицы оксикодона по изобретению обычно высвобождают по меньшей мере 75% оксикодона через 10 ч, демонстрируя высокое суммарное высвобождение.
Предпочтительно мультичастицы высвобождают по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 95% оксикодона через 10 ч.
Кроме того, по меньшей мере 85% высвобождения оксикодона через 8 ч является предпочтительным. Мультичастицы оксикодона по изобретению могут высвобождать 100% оксикодона через 12 ч, демонстрируя высокое суммарное высвобождение.
Предпочтительные мультичастицы по изобретению содержат (а) оксикодон, (Ь) водонерастворимый сополимер метакрилата аммония, (с) пластификатор и (б) модификатор проницаемости воды. С выбором ингредиентов становится возможным получить мультичастицы и, следовательно, капсулы, содержащие оксикодон, и которые имитируют ш νίΙΐΌ и предпочтительно ш у|уо характеристики высвобождения таблеток ОхуСопйп®. В частности, данная комбинация, включающая модификатор проницаемости воды, обеспечивает адекватное начальное высвобождение оксикодона (первые часы), в то же время поддерживая высокое суммарное высвобождение активного ингредиента в поздние часы растворения.
Капсулы или другие единичные дозированные формы по изобретению предпочтительно предназначены для введения с интервалами примерно 12 ч. Для этого единичная дозированная форма соответственно имеет скорость растворения ш νίΙΐΌ при измерении лопастным способом по И8Р (см. Фармакопею США XXII 1990) при 100 об/мин в 900 мл водного буфера (рН между 1,6 и 7,2) при 37°С, от 12,5 до 42,5 мас.% оксикодона, высвободившегося через 1 ч, от 25 до 56 мас.% оксикодона, высвободившегося через 2 ч, от 45 до 75 мас.% оксикодона, высвободившегося через 4 ч, и от 55 до 85 мас.% оксикодона, высвободившегося через 6 ч. Кроме того, предпочтительно, чтобы максимальный уровень оксикодона в плаз
- 10 017435 ме, полученный ίη νίνο, имел место между 2 и 4,5 ч после введения дозированной формы.
Дополнительная информация, касающаяся подходящих характеристик таких композиций оксикодона, представлена в международной публикации XVО 9310765, которая полностью включена здесь в качестве ссылки.
При использовании специального способа авторов изобретения, при рН 1,2 имитированного желудочного сока скорости высвобождения соответственно представляют собой следующее.
Предпочтительные пределы
Часы % высвобождения нижний предел % высвобождения верхний предел
1 16 56
2 37 77
4 60 100
10 75 100
Более предпочтительные пределы
Часы % высвобождения нижний предел % высвобождения верхний предел
1 21 51
2 42 72
4 65 95
10 80 100
Наиболее предпочтительные пределы
При использовании специального способа авторов изобретения, при рН 6,8 имитированного кишечного сока скорости высвобождения соответственно представляют собой следующее.
Предпочтительные пределы
Часы % высвобождения нижний предел % высвобождения верхний предел
1 11 51
2 28 68
4 48 88
10 61 100
Более предпочтительные пределы
Часы % высвобождения нижний предел % высвобождения верхний предел
1 16 46
2 33 63
4 53 83
10 66 96
- 11 017435
Наиболее предпочтительные пределы
Часы % высвобождения нижний предел % высвобождения верхний предел
1 19 43
2 36 60
4 6 80
10 69 93
В качестве альтернативы введению с интервалами примерно 12 ч, капсулы или другие единичные дозированные формы по изобретению предназначены для введения с интервалами примерно 24 ч. Для этого единичная дозированная форма соответственно имеет скорость растворения оксикодона ίη νίίτο при измерении с помощью корзиночного способа по И8Р при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН от 1,6 до 7,2 при 37°С от 0% примерно до 40% за 1 ч, примерно от 8% примерно до 70% за 4 ч, примерно от 20% примерно до 80% за 8 ч, примерно от 30% примерно до 95% за 12 ч, примерно от 35% примерно до 95% за 18 ч и примерно более чем 50% за 24 ч. Кроме того, предпочтительно, чтобы максимальный уровень оксикодона в плазме, полученный ίη νίνο, достигался за примерно от 2 ч примерно до 17 ч после введения при стационарном состоянии дозированной формы.
Дополнительная информация, касающаяся подходящих характеристик таких композиций оксикодона, представлена в международной публикации XVО 02087512, которая полностью включена здесь в качестве специальной ссылки.
В одном варианте настоящее изобретение относится к единичным дозам, которые содержат оксикодон и антагонист оксикодона, эффективный для предотвращения извлечения оксикодона с целью незаконного применения. В этом отношении дается ссылка на международную публикацию νθ 0313433, которая включена здесь полностью в качестве специальной ссылки. В частности, единичная доза может содержать оксикодон и налтрексон. Могут быть использованы другие антагонисты опиоидов, которые известны в данной области, например налоксон.
В связи с этим другой аспект настоящего изобретения относится к экструдированным мультичастицам оксикодона и экструдированным мультичастицам анатагониста оксикодона, такого как налтрексон или налоксон. Мультичастицы налтрексона не высвобождают налтрексон при обычном применении, и, например, имеют невысвобождающее покрытие. Обе популяции предпочтительно являются визуально и физически идентичными.
Важным аспектом этого изобретения является капсула с наполнением единичной дозой менее 500 мг, содержащая до 350 мг мультичастиц оксикодона и примерно до 200 мг защищенного от незаконного использования антагониста оксикодона. Например, может быть от 120 до 300 мг мультичастиц оксикодона и от 125 до 175 мг мультичастиц антагониста оксикодона, защищенных от незаконного использования.
Чертежи
Ссылки даны на прилагаемые чертежи, где фиг. 1 представляет собой схематическое изображение одной из последовательностей элементов шнека двухшнекового экструдера Ьекййх Μίοτο 18, использованного в примерах;
на фиг. 2-5 представлены скорости высвобождения ίη νίίτο для указанных продуктов.
Примеры изобретения
Стандартизованные условия.
Для следующей экспериментальной работы стандартизованные условия устанавливали для экструзии смесей оксикодона гидрохлорида. Если не оговорено особо, экструдер представлял собой ЬеМгйх Μίοτο 18, работающий со скоростью вращения шнека 140 об/мин, со скоростью подачи 2,6 кг/ч, производя гранулы диаметром 1 мм и длиной 1 мм.
Конструкция шнека показана на фигуре 1 с использованием компонентов, указанных технологическими кодами поставщика ЬеМгйх ϋδΆ. Целью является оптимизация перемешивания путем добавления дополнительных смесительных элементов ССС2 или Ζ8 во избежание проблем с перемешиванием и для увеличения времени пребывания путем включения элементов ΡΌ во избежание проблем со смачиванием.
Экструдер включает в себя десять зон, с зоной 1, продолжающейся от 0 до 5Ό на фиг. 1; зоной 2, продолжающейся от 5Ό до 10Ό на фиг. 1, и так далее до зоны 8, продолжающейся от 35Ό до 40Ό, а затем зоны 9 и 10 на головке экструдера.
Типичные температуры зоны нагревания приведены ниже.
Исследования скорости высвобождения.
Экструдированные мультичастицы оксикодона примеров 1-7 тестировали на растворимость с использованием корзиночного аппарата для растворения по Рй.Еиг. при 37°С, 100 об/мин в 900 мл И8Р имитированного желудочного сока, 8СЕ, при рН 1,2 без фермента. Для анализа использовали стандарт
- 12 017435 ные методики ВЭЖХ.
Кроме того, экструдированные мультичастицы оксикодона примера 2 тестировали на растворимость с использованием корзиночного аппарата для растворения по Рй.Еит. при 37°С, 100 об/мин в 900 мл имитированного кишечного сока, 8ΙΕ, при рН 6,8 без фермента. Для анализа снова использовали стандартные методики ВЭЖХ.
Определяли скорости высвобождения ίη νίίτο и полученные результаты наносили на графики на прилагаемых фиг. 2-5.
Примеры 1-3. Готовили следующие опытные партии с лекарственной нагрузкой 8,3% мас./мас., где масса дана в мг на единичную дозу.
Количество (мг) на массу единичной дозы (% от общего)
Пример 1 Пример 2 Пример 3
Оксикодон НС1 10,0 (8,3%) 10,0 (8,3%) 10,0 (8,3%)
Эудрагит КЗ РО 79,0 (65,8%) 71,0 (59,2%) 74,0 (61,7%)
Эудрагит КЬ РО 18,0 (15,0%) 26,0 (21,7%) 18,0 (15,0%)
Стеариловый спирт 13,0 (10,8%) 13,0 (10,8%) 18,0 (15,0%)
Всего 120 мг 120 мг 120 мг
Характерные температуры зоны нагревания (°С), давления расплава и вращающий момент, используемые при обработке составов примеров 1-3, были следующими:
Пример Температура зоны (°С)
1 2 3-6 7-0 9 10 давление расплава (бар) Вращающий момент
1 14 40 125 115 120 125 74-85, например 74-81, 75-83 или 79-85 82-91, например 82- 85, 83- 87 или 86-91
2 14 40 125 115 120 125 72-90 например 72-79 или 83-90 85-92 например 88-92
3 14 40 103 102 105 105 83-90 87-90
Состав примера 3 представляет собой предпочтительный на сегодняшний день продукт с лекарственной загрузкой 8,3% мас./мас.
Примеры 4 и 5. 012Нг составы готовили с лекарственной загрузкой 30,3% мас./мас. для заполнения капсул размера 1: 40 мг в дозу массой 132 мг и 80 мг в дозу массой 264 мг. Уровни компонентов дают возможность достигать сравнительно низких температур обработки. Скорости транспортера и гранулятора оптимизировали в процессе обработки. Показаны условия обработки для примеров 4 и 5.
Пример 4 представляет продукт с лекарственной нагрузкой 30,3% мас./мас.
Количество (мг) на массу единичной дозы (% от общего)
Пример 4 Пример 5
Оксикодон НС1 40,0 (30,3%) 40, 0 (30,3%)
Эудрагит КЗ РО 68,0 (51,5%) 66,0 (50,0%)
Эудрагит РЪ РО 8,0 (6,1%) 7,0 (5,3%)
Стеариловый спирт 16,0 (12,1%) 19,0 (14,4%)
Всего 132 мг 132 мг
- 13 017435
Пример 4. Условия работы экструдера:
Экструдер:
Конфигурация шнеков:
Скорость подачи (кг/час):
Частота вращения шнеков (об/мин):
Диаметр отверстий штампа (мм) :
Размеры гранул:
ЬедзДгдЪг М1сго 18
См. диаграмму на фигуре 1
2,0
120
1,0 (8 отверстий в штампе)
1,0 мм х 1,0 мм (диапазон
0,8-1,2 мм)
Пример 4.
Пример 5.
Конфигурация шнеков:
Скорость подачи (кг/
Частота вращения шнеков (об/мин):
Давление расплава (бар):
Глубина отверстии штампа (мм):
Зона нагрева: 1 2 3-8 9-10
Температура* (°С) 14 40 107 109
Вращающий момент (%):
Пример 5. Технические характеристики экструдера:
Экструдер:
Зона нагрева: 1 2 3-6 7-8 9-10
Температура* (°С) 14 40 102-103 103 104
Пример 6.
Состав готовили на основе партии примера 5 с соответствующим количеством пластификатора. Обработку этой партии проводили с использованием экструзионного штампа с глубиной отверстия 2,4 мм. Дополнительные усовершенствования, т.е. давление расплава и вращающий момент шнека, получали после регулирования глубины отверстий экструзионного штампа от 3,7 до 2,4 мм. Используемые температура и характеристики штампа экструзионной головки приведены ниже.
Количество (мг) на масс;
единичной дозы (¾ от общего)
Пример 6
40,0 (30,3%)
70,0 (53,0%)
4,0 (3,0%)
18,0 (13,6%)
Номер партии
Оксикодона НС1
Эудрагит КЗ
Эудрагит РЬ
Стеариловый
РО
РО спирт
132 мг
Пример 6.
Всего
Зона нагрева: 1 2 3-6 7-8 9-10
Температура* (°С) 14 40 102-103 102-103 104
- 14 017435
Вращающий момент (%):74-76
Давление расплава (бар):70-73
Глубина отверстий штампа (мм):2,4
Тесты на растворение проводили в отношении капсул примера 6, называемых также Т764/61. Как показано на фиг. 5, профили растворения оксикодона из этого состава хорошо сопоставимы с целевым профилем, обозначенным ΡΝ2797 (инкапсулированный продукт). Профиль коммерческой партии ОхуСоийи® таблеток 40 мг также представлен на фигуре 5.
Пример 7.
Дополнительную композицию со сниженным содержанием стеарилового спирта создавали для обеспечения улучшенной стабильности при хранении и сведения к минимуму изменений профилей растворения во время хранения. Этот поход ранее был продемонстрирован для улучшения стабильности скорости растворения в условиях ускоренного хранения для композиций 10/20 мг дозы, например 10 мг оксикодона гидрохлорида в капсуле с массой наполнения 120 мг и 20 мг оксикодона гидрохлорида в капсуле с массой наполнения 240 мг.
Пример 7 представляет предпочтительный продукт с лекарственной загрузкой 30,3% мас./мас. Приемлемые условия экструзионной обработки не были установлены на экструдере ΕοίκΙπΙζ Μίοτο 18 вследствие ограничения максимального вращающего момента, достигаемого с этим составом. Этот состав, однако, можно рекомендовать для обработки на экструдере ЬеййтЮ Μίοτο 27, который способен работать с вращающими моментами большей величины, для получения продуктов с улучшенной стабильностью при хранении.
Номер партии
Оксикодона НС1
Эудрагит КЗ РО
Эудрагит РЬ РО
Стеариловый спирт
Всего
Количество (мг) на массу единичной дозы (% от общего) Пример 7
40,0 (30,3%)
71,0 (53,8%)
5,0 (3,8%)
16,0 (12,1%)
132 мг
Пример 8.
Совместное инкапсулирование экструдированных мультичастиц оксикодона и экструдированных мультичастиц налтрексона может быть использовано для комбинированного продукта, надежно защищенного от незаконного использования оксикодона.
Мультичастицами оксикодона и мультичастицами налтрексона, описанными в \УО 03013433, можно заполнять капсулы с использованием двухстадийного процесса наполнения. Количество мультичастиц налтрексона, которое можно наполнить, составляет 150 мг, содержащих 8 мг налтрексона. Рекомендуемая масса наполнения мультичастиц оксикодона для достижения доз оксикодона в интервале от 10 мг до 40 мг является следующей (см. также следующую таблицу):
1) мультичастицы 120 и 240 мг с лекарственной загрузкой 8,3% (мас./мас.) для доз оксикодона 10 мг и 20 мг, соответственно;
2) мультичастицы 160 мг с лекарственной загрузкой 25% (мас./мас.) для дозы оксикодона 40 мг;
3) мультичастицы 132 мг с лекарственной загрузкой 30,3% (мас./мас.) для дозы оксикодона 40 мг.
Кроме того, можно рассматривать дозы оксикодона 5 мг и 80 мг со следующими соответствующими массами заполнения:
1) мультичастицы 60 мг с лекарственной загрузкой 8,3% (мас./мас.) для дозы оксикодона 5 мг;
2) мультичастицы 320 мг с лекарственной загрузкой 25% (мас./мас.) для дозы оксикодона 80 мг;
3) мультичастицы 264 мг с лекарственной загрузкой 30,3% (мас./мас.) для дозы оксикодона 80 мг.
Заполнение капсул желаемыми соотношениями мультичастиц оксикодона и налтрексона может быть достигнуто с использованием либо одностадийного процесса или предпочтительно двухстадийного процесса заполнения. В одностадийном процессе заполнения соответствующие соотношения мультичастиц могут быть предварительно смешаны и заполнены в капсулы либо вручную, либо предпочтительно автоматизированными способами. С помощью предпочтительного двухстадийного процесса заполнения один тип мультичастиц можно засыпать на первой стадии, либо вручную, либо предпочтительно автоматизированными способами. Затем можно засыпать другой тип мультичастиц на второй стадии заполнения, снова либо вручную, либо предпочтительно автоматизированными способами.
Теоретические массы наполнения для различных по составу капсул, исходя из дозированной загрузки, приведены в следующей таблице.
- 15 017435
Мг оксикодона на капсулу Загрузка оксикодоном 8,3% масс./масс.
Мультичастицы оксикодона (мг) Мультичастицы оксикодона и налтрексонай (мг)
10 120 270 (капсула размер 1)
20 240 390 (капсула размер 0)
40 480 630 (не могут быть наполнены)
5+ 60* 210 (капсула размер 1)
80+ 960 1110 (не могут быть наполнены)
* приведенная ниже масса предполагала минимально возможную массу наполнения капсулы.
+ включено в качестве иллюстрации возможностей при необходимости более низких или более высоких концентраций в указанном диапазоне.
мультичастицы налтрексона 120 мг + 20% покрытие.
Мг оксикодона на капсулу Загрузка оксикодоном 25% масс./масс.
Мультичастицы оксикодона (мг) Мультичастицы оксикодона и налтрексонай (мг)
10 40* Малая доза для наполнения
20 80 230 (капсула размер 1)
40 160 310 (капсула размер 0)
5+ 20* Малая доза для наполнения
80+ 320 470 (капсула размер 0Е)
* приведенная ниже масса предполагала минимально возможную массу наполнения капсулы.
+ включено в качестве иллюстрации возможностей при необходимости в более низких или более высоких концентрациях в указанном диапазоне.
мультичастицы налтрексона 120 мг + 20% покрытие.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Мультичастицы с контролируемым высвобождением, полученные экструзией расплава, содержащие (а) фармацевтически активное вещество, (Ъ) водонерастворимый сополимер метакрилата аммония, (с) модификатор водопроницаемости и (ά) пластифицирующий эксципиент, обладающий смазывающими свойствами, где мультичастицы, по существу, свободны от доминирующих или недоминирующих смазывающих веществ, выбранных из стеариновой кислоты, глицерилбегената, стеарата магния, стеарата кальция, талька или двуокиси кремния, а количество пластифицирующего эксципиента составляет от 10 до 20% от общей массы ингредиентов (а)-(ф.
  2. 2. Мультичастицы по п.1, где фармацевтически активное вещество выбрано из алфентанила, аллил- продина, альфапродина, анилеридина, бензилморфина, безитрамида, бупренорфина, буторфанола, клонитазена, кодеина, циклазоцина, дезоморфина, декстроморамида, дезоцина, диацетилморфина, диампромида, дигидрокодеина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, фентанила, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, мептазинола, метазоцина, метадона, метопона, морфина, морфин-6-глюкуронида, мирофина, нальбуфина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, нороксиморфона, опиума, оксикодона, оксиморфона, папаверетума, пентазоцина, фенадоксона, феноморфана, феназоцина, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, прогептазина, промедола, проперидина, пропирама, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тилидина, трамадола, аторвастатина, 6[4,4-бис(фторфенил)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-1,3-бутадиенил]-3,4,5,6-тетрагидро-4-гидрокси-2Нпиран-2-она, 3-(12-карбокси-12-метилтридецил)-3-гидроксиглутаровой кислоты, церивастатина, дальвастатина, сложного метилового эфира 3,5-дигидрокси-9,9-дифенил-6,8-нонадиеновой кислоты, флуиндостатина, флувастатина, 6-[2-(4'-фтор-3,3',5-триметил-2-бифенилил)винил]-4-гидрокси-2-оксотетрагидропирана, 6-[2-[4-(4-фторфенил)-2-изопропил-6-фенил-3-пиридил]винил]-3,4,5,6-тетрагидро-4-гидрокси-2Н-пиран-2-она, ловастатина, мевастатина, мевинолиновой кислоты, монаколина Σ. монаколина Ь, питавастатина, правастатина, розувастатина, симвастатина, аминогликозидов, карбапенемов, цефалоспоринов, цефамицинов, ингибиторов фолиевой кислоты, линкозамидов, макролидов, монобактамов, нитроимидазолов, пенициллинов, хинолонов, стрептограмина, сульфонамидов, тетрациклинов и их фармацевтически приемлемых солей.
    - 16 017435
  3. 3. Мультичастицы по п.1 или 2, где фармацевтически активным веществом является опиоид.
  4. 4. Мультичастицы по любому из пп.1-3, где фармацевтически активное вещество представляет собой оксикодон в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Мультичастицы по п.4, где оксикодон присутствует в виде фармацевтически приемлемой соли.
  6. 6. Мультичастицы по п.5, где оксикодон присутствует в виде оксикодона гидрохлорида.
  7. 7. Мультичастицы по любому из пп.1-6, где пластифицирующий эксципиент выбран из цетилового спирта, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта; сорбита, сахарозы, полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой; дибутилсебацината, трибутилцитрата, триэтилцитрата, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой.
  8. 8. Мультичастицы по п.7, где пластифицирующий эксципиент представляет собой стеариловый спирт.
  9. 9. Мультичастицы по любому из пп.1-8, где сополимер метакрилата аммония представляет собой Эудрагит К§ РО.
  10. 10. Мультичастицы по любому из пп.1-9, где модификатор водопроницаемости выбран из полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой или водопроницаемого сополимера метакрилата аммония.
  11. 11. Мультичастицы по п.10, где модификатор водопроницаемости представляет собой водопроницаемый сополимер метакрилата аммония.
  12. 12. Мультичастицы по п.11, где модификатор водопроницаемости представляет собой Эудрагит КЬ РО.
  13. 13. Мультичастицы по любому из пп.1-12, которые содержат, в расчете на массу мультичастиц, от 7,5 до 9% оксикодона гидрохлорида, от 55 до 70% Эудрагита К§ РО, от 10 до 20% стеарилового спирта и от 10 до 20% Эудрагита КЬ РО.
  14. 14. Мультичастицы по любому из пп.1-13, которые состоят, по существу, из фармацевтически активного вещества, сополимера метакрилата аммония, пластифицирующего эксципиента, обладающего смазывающими свойствами, и модификатора водопроницаемости.
  15. 15. Единичная доза, полученная из мультичастиц по любому из пп.1-14.
  16. 16. Единичная доза по п.15, содержащая от 5 до 400 мг оксикодона гидрохлорида.
  17. 17. Единичная доза по п.15 или 16, пригодная для приема один раз в сутки.
  18. 18. Единичная доза по п.15 или 16, пригодная для приема два раза в сутки.
  19. 19. Единичная доза по любому из пп.15-18, содержащая капсулу, заполненную мультичастицами.
  20. 20. Единичная доза по любому из пп.15-19, где фармацевтически активным веществом является оксикодон, а единичная доза дополнительно содержит антагонист оксикодона.
  21. 21. Способ получения мультичастиц по любому из пп.1-14, включающий получение смеси, содержащей фармацевтически активное вещество, водонерастворимый сополимер метакрилата аммония, модификатор водопроницаемости и пластифицирующий эксципиент, обладающий смазывающими свойствами, и экструзию полученной смеси.
  22. 22. Применение единичной дозы по любому из пп.15-20, где фармацевтически активный агент представляет собой опиоид, в качестве анальгезирующего средства.
  23. 23. Способ обеспечения пациенту анальгезии, включающий введение эффективного количества фармацевтической формы с контролируемым высвобождением, содержащей мультичастицы по любому из пп.1-14, где фармацевтически активным веществом является анальгетик.
    - 17 017435
EA200700340A 2004-08-31 2005-08-31 Мультичастицы, способ получения мультичастиц и их применения EA017435B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0419296A GB2418854B (en) 2004-08-31 2004-08-31 Multiparticulates
PCT/GB2005/050140 WO2006024881A2 (en) 2004-08-31 2005-08-31 Multiparticulates of preferably an opioid, and method of manufacturing using extrusion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700340A1 EA200700340A1 (ru) 2007-08-31
EA017435B1 true EA017435B1 (ru) 2012-12-28

Family

ID=33104837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700340A EA017435B1 (ru) 2004-08-31 2005-08-31 Мультичастицы, способ получения мультичастиц и их применения

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9259872B2 (ru)
EP (2) EP1809249A2 (ru)
JP (3) JP2008511604A (ru)
KR (2) KR101306500B1 (ru)
CN (2) CN101052379A (ru)
AU (1) AU2005278919B2 (ru)
BR (1) BRPI0514474B1 (ru)
CA (1) CA2576275C (ru)
EA (1) EA017435B1 (ru)
GB (1) GB2418854B (ru)
IL (1) IL180928A (ru)
MX (1) MX2007001904A (ru)
NO (1) NO20070871L (ru)
NZ (1) NZ552845A (ru)
SG (1) SG155880A1 (ru)
WO (1) WO2006024881A2 (ru)
ZA (1) ZA200701056B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
SI2266564T1 (sl) 1997-12-22 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Farmacevtska oralna dozirna oblika, ki vsebuje kombinacijo opioidnega agonista in opioidnega antagonista
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US7771707B2 (en) 2004-06-12 2010-08-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
NZ581862A (en) 2007-05-25 2012-06-29 Tolmar Therapeutics Inc Injectable subcutaneous formulation comprising risperidone capable of forming a solid, microporous implant in a patient
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DK2180882T3 (da) 2007-10-19 2013-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd Farmaceutisk faststofsammensætning af matrix-type
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
CA2754853C (en) 2009-03-10 2015-04-28 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011102504A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
EP2540317A4 (en) * 2010-02-22 2014-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd SOLID PREPARATION WITH DELAYED RELEASE FOR ORAL ADMINISTRATION
PE20130657A1 (es) 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
KR20130030261A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
EP2568965A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
KR101572336B1 (ko) 2010-12-22 2015-11-26 퍼듀 퍼머 엘피 케이싱된 탬퍼 저항성 제어 방출 투여 형태
AU2011346758C1 (en) 2010-12-23 2015-09-03 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AU2012292418B2 (en) 2011-07-29 2017-02-16 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013191668A1 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions preventing hypertension comprising soluplus
WO2014034929A1 (ja) 2012-09-03 2014-03-06 第一三共株式会社 ヒドロモルフォン塩酸塩含有の経口用徐放性医薬組成物
ES2851175T3 (es) 2013-02-05 2021-09-03 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a manipulación
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
UA116567C2 (uk) 2013-07-23 2018-04-10 Євро-Селтік С.А. Комбінація оксикодону та налоксону для застосування в лікуванні болю у пацієнтів, які страждають від болю та захворювання, що призводить до дисбактеріозу кишечнику та/або підвищує ризик кишкової бактеріальної транслокації
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
KR102194174B1 (ko) 2013-11-13 2020-12-23 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
ES2809458T3 (es) 2014-07-17 2021-03-04 Pharmaceutical Manufacturing Res Services Inc Forma de dosificación llena de líquido, disuasoria del abuso y de liberación inmediata
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996014058A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Euro-Celtique, S.A. Melt-extruded orally administrable opioid formulations
WO2001058447A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
RU2179453C2 (ru) * 1996-01-08 2002-02-20 Астразенека Аб Пероральные фармацевтические лекарственные формы, включающие ингибитор протонного насоса и антацидное вещество или альгинат
RU2197228C2 (ru) * 1995-09-29 2003-01-27 Басф Аг Твердые лекарственные формы, получаемые экструзией содержащего изомальт расплава полимера и активного вещества
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
RU2230556C2 (ru) * 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795766A (fr) * 1972-02-22 1973-08-22 Lilly Co Eli Particules de napsylate de propoxyphene retard et procede de fabrication de ces particules
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
JP3125221B2 (ja) * 1990-09-01 2001-01-15 大正製薬株式会社 ソファルコン含有固形製剤
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ATE157864T1 (de) * 1991-12-18 1997-09-15 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US7070806B2 (en) 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4227385A1 (de) * 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
ES2168290T3 (es) 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
MX9603480A (es) 1994-02-16 1997-12-31 Abbott Lab Procedimiento para preparar formulaciones farmaceuticas en particulas finas.
US20020006438A1 (en) 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
IL139728A (en) 1995-01-09 2003-06-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient
ATE240721T1 (de) 1996-03-08 2003-06-15 Nycomed Danmark As Dosiszusammensetzung mit modifizierter freigabe aus vielen einzelkomponenten
WO1997045091A2 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
FR2795326B1 (fr) 1999-06-28 2001-08-31 Adir Composition pharmaceutique solide thermoformable a liberation controlee
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
FR2818552B1 (fr) 2000-12-26 2003-02-07 Servier Lab Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine
UA81224C2 (ru) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
JP2005506323A (ja) 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
US7939102B2 (en) 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
AU2003272601B2 (en) 2002-09-20 2009-05-07 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sustained-release opioid formulations and methods of use
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
CN102888347B (zh) * 2011-07-22 2014-03-26 中国科学院烟台海岸带研究所 小球藻突变株及其应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996014058A1 (en) * 1994-11-04 1996-05-17 Euro-Celtique, S.A. Melt-extruded orally administrable opioid formulations
RU2197228C2 (ru) * 1995-09-29 2003-01-27 Басф Аг Твердые лекарственные формы, получаемые экструзией содержащего изомальт расплава полимера и активного вещества
RU2179453C2 (ru) * 1996-01-08 2002-02-20 Астразенека Аб Пероральные фармацевтические лекарственные формы, включающие ингибитор протонного насоса и антацидное вещество или альгинат
RU2230556C2 (ru) * 1999-10-29 2004-06-20 Эро-Селтик, С.А. Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
WO2001058447A1 (en) * 2000-02-08 2001-08-16 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0514474B1 (pt) 2018-11-06
EP2269582A3 (en) 2011-01-26
GB2418854B (en) 2009-12-23
US20080260815A1 (en) 2008-10-23
JP6306554B2 (ja) 2018-04-04
EP1809249A2 (en) 2007-07-25
IL180928A (en) 2017-06-29
KR101306500B1 (ko) 2013-09-09
WO2006024881A2 (en) 2006-03-09
KR20130084327A (ko) 2013-07-24
CA2576275C (en) 2014-03-18
IL180928A0 (en) 2007-07-04
NZ552845A (en) 2011-01-28
CA2576275A1 (en) 2006-03-09
KR20070046871A (ko) 2007-05-03
CN101052379A (zh) 2007-10-10
GB0419296D0 (en) 2004-09-29
JP2013129663A (ja) 2013-07-04
AU2005278919A1 (en) 2006-03-09
US9259872B2 (en) 2016-02-16
AU2005278919B2 (en) 2011-04-07
EP2269582A2 (en) 2011-01-05
JP2008511604A (ja) 2008-04-17
GB2418854A (en) 2006-04-12
KR101526779B1 (ko) 2015-06-05
WO2006024881A3 (en) 2006-05-26
CN103462904A (zh) 2013-12-25
EA200700340A1 (ru) 2007-08-31
ZA200701056B (en) 2008-07-30
MX2007001904A (es) 2007-04-25
BRPI0514474A (pt) 2008-06-10
NO20070871L (no) 2007-04-10
JP2016029091A (ja) 2016-03-03
SG155880A1 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017435B1 (ru) Мультичастицы, способ получения мультичастиц и их применения
EP1644002B1 (en) Multiparticulates
JP3186064B2 (ja) 溶融押出しによる経口投与可能なオピオイド製剤
US20060165790A1 (en) Multiparticulates
UA85750C2 (ru) Комбинация лекарственных форм с контролируемым высвобождением опиоидов
CA3000418A1 (en) Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation
CA3002181C (en) Food independent immediate release drug formulation with abuse deterrence and overdose protection
CA3067945A1 (en) Abuse deterrent oral solid dosage form
WO2017192608A1 (en) Immediate release drug formulation combining opioid and nonopioid analgesics with abuse deterrence and overdose protection

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU