BRPI0514474B1 - multiparticulados, processo para preparar os mesmos, e medicamento em dose única - Google Patents

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Abstract

multiparticulados. extrusão de uma mistura contendo um agente farrnaceuticamente ativo pode ser obtida usando um excipiente plastificante em uma quantidade suficiente para agir como plastificante e também agir como lubrificante, evitando assim a necessidade de incluir um lubrificante. a invenção fornece multiparticulados com propriedades de liberação controlada, substancialmente livres de lubrificante.

Description

(54) Título: MULTIPARTICULADOS, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, E MEDICAMENTO EM DOSE ÚNICA (51) IntCI.: A61K 9/16; A61K 31/485.
(30) Prioridade Unionista: 31/08/2004 GB 04 19296.9.
(73) Titular(es): EURO-CELTIQUE S.A.
(72) Inventor(es): GEOFFREY GERARD HAYES; VINCENZO MARTINELLI; HASSAN MOHAMMAD; HARJIT TAMBER; MALCOLM WALDEN; STEVE WHITELOCK.
(86) Pedido PCT: PCT GB2005050140 de 31/08/2005 (87) Publicação PCT: WO 2006/024881 de 09/03/2006 (85) Data do Início da Fase Nacional: 16/02/2007 (57) Resumo: MULTIPARTICULADOS. Extrusão de uma mistura contendo um agente farmaceuticamente ativo pode ser obtida usando um excipiente plastificante em uma quantidade suficiente para agir como plastificante e também agir como lubrificante, evitando assim a necessidade de incluir um lubrificante. A invenção fornece multiparticulados com propriedades de liberação controlada, substancialmente livres de lubrificante.
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MULTIPARTICULADOS, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, E MEDICAMENTO EM DOSE ÚNICA.
A presente invenção refere-se a um processo para a produção de produtos farmacêuticos extrusados, especialmente multiparticulados, e em particular a produtos extrusados, especialmente multiparticulados que proporcionam liberação controlada de ingredientes farmaceuticamente ativos. Antecedentes da Invenção
Processamento por extrusão para produzir preparações farmacêuticas de liberação controlada é visto como tendo as vantagens de reduziras etapas processuais necessárias para produziras preparações bem como de permitir que a produção seja realizada de forma contínua ou semicontínua. A extrusão de uma mistura amolecida incluindo um agente ativo geralmente é chamada de extrusão por fusão. A medula da tecnologia de extrusão por fusão é a aplicação de materiais termoplásticos que agem como aglutinantes para drogas implantadas na forma de solução ou dispersão dentro de uma matriz. Polímeros termoplásticos com temperaturas de transição de vidro (Tg) baixas são preferidos para processamento por extrusão por fusão. Temperaturas de processamento mais baixas são preferidas no que refere-se à estabilidade de drogas sensíveis ao calor e outros excipientes necessários. As temperaturas de transição de vidro dos polímeros podem ser reduzidas para facilitar o processamento a temperaturas mais baixas pela adição opcional de plastificantes.
Com a escolha dos polímeros e aditivos adequados, a tecnologia de extrusão por fusão pode ser usada tanto para aumentar a solubilidade, e subsequentemente a biodisponibilidade, de drogas pouco solúveis em água quanto para retardar a liberação de droga de drogas moderada a altamente solúveis em água para produtos de liberação controlada.
Multiparticulados de dimensões uniformes com propriedades de liberação de droga modificadas podem ser facilmente produzidos por esta tecnologia de extrusão por fusão.
Ilustrativamente o documento WO 96 14058 descreve um métoPetição 870180049303, de 08/06/2018, pág. 19/41 (ο5 do de extrusão por fusão para preparar um extrusado farmacêutico de liberação sistemática adequado para administração oral. O método compreende:
misturar o agente terapeuticamente ativo junto com (1) um mate9 rial selecionado do grupo que consiste em alquilceluloses, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, goma-laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, e misturas dos mesmos e (2) um veículo fundível selecionado do grupo que consiste em ceras naturais ou sintéticas, ácidos graxos, álcoois graxos, e misturas dos mesmos; o referido ma10 terial retardador tendo um ponto de fusão entre 30 e 200°C e sendo incluído em uma quantidade suficiente para adicionalmente diminuir a liberação do agente terapeuticamente ativo;
< aquecer a referida mistura até uma temperatura suficiente para amolecer a mistura o suficiente para ser extrusada;
extrusar a referida mistura aquecida como um fio tendo um diâmetro de 0,1 - 3 mm; resfriar o referido fio; e dividir o referido fio para formar multiparticulados não-esferoidais do referido extrusado tendo um comprimento de 0,1 - 5 mm; e dividir os referidos multiparticulados não-esferoidais em doses unitárias contendo uma quantidade eficaz do referido agente terapeuticamente ativo, a referida dose unitária proporcionando uma liberação sistemática do referido agente terapeuticamente ativo por um período de tempo de cerca de 8 a cerca de 24 horas.
Nos exemplos funcionais usados para descrever este método, ácido esteárico é empregado como lubrificante na formulação extrusada. Por exemplo nos exemplos 1 a 6 a formulação contém 20% em peso de ácido esteárico, o material de liberação controlada sendo diversamente etil celulose e Eudragit RS PO. As temperaturas de extrusão variam na faixa de 85°C a 105°C.
Uma desvantagem do material termo plástico, no entanto, é que a Tg pode ser alta demais para permitir que o processamento seja realizado a temperaturas suficientemente baixas para evitar degradação do ingredien3 >0 t
te ativo e/ou dos excipientes.
Uma solução usada para atenuar este problema foi acrescentar material excipiente que tem efeito plastificante e dessa forma diminuir a Tg do polímero termoplástico. Ele serve para reduzir a coesão proporcionando r lubrificação interna do polímero.
No pedido de patente PCT copendente PCT WO 2005/000310 de 27 de junho de 2004 intitulado Multiparticulates, descrevem-se exemplos de formulações em que são usados níveis relativamente altos de um plastificante, especialmente álcool estearílico, e um lubrificante, a saber áci10 do esteárico, junto com copolímeros acrílicos de cloridrato de oxicodona como ingrediente ativo. As temperaturas requeridas para extrusar essas formulações estão tipicamente na faixa de 75°C a 95°C. A estas temperatu< ras foi descoberto que o extrusado possui boa estabilidade química depois de armazenamento em condições de armazenamento aceleradas (40°C/75% RH), mas foi verificado em um teste in vitro que a taxa de liberação do agente ativo da formulação varia com o tempo. Inicialmente, verificou-se que o ácido esteárico tem influência sobre taxas de liberação em tampões de diferentes pHs, e portanto foram buscados lubrificantes alternativos. Beenato de glicerilaa mostrou-se eficaz.
Ainda se faz necessária a disponibilidade de novos processos e formulações que permitam a extrusão de formulações de liberação controlada a temperaturas relativamente baixas a moderadas que não oferecem risco de degradação de ingredientes ativos ou outros componentes sensíveis ao calor ou labeis ao calor da formulação, por exemplo na faixa de 75°C a
95°C, assim como permitam a extrusão de formulações cujos componentes convencionais que podem resultar em instabilidade da taxa de liberação possam ser excluídos.
Sumário da Invenção
Descobriu-se surpreendentemente que excipientes que apresen30 tam um efeito plastificante também podem ter propriedades lubrificantes. A lubrificação reduz a adesão do material de matriz em um extrusor às paredes da câmara de extrusão, às paredes dos orifícios e às superfícies dos
Figure BRPI0514474B1_D0001
parafusos e outros elementos no extrusor. O efeito desta redução permite que o torque necessário para extrusão e que a energia que deve ser fornecida ao motor sejam reduzidos.
Mais particularmente, no caso das investigações que resultaram 5 no documento WO 2005/000310, descobriu-se inesperadamente que eliminando totalmente o componente lubrificante e aumentando a concentração de plastificante, eram obtidas formulações extrusadas que tinham estabilidade de dissolução de pH aumentada. No entanto, foi observada uma certa instabilidade de dissolução térmica. Redução da concentração de plastifi10 cante reduziu a instabilidade de dissolução térmica, mas levou à necessidade de temperaturas de processamento mais altas e torque aumentado. Surpreendentemente descobriu-se que pelo ajuste adequado da concentração '< de plastificante, o processamento poderia ser efetuado a temperaturas baixas a moderadas para produzir produtos extrusados tendo boa estabilidade 15 de dissolução térmica e boa estabilidade de dissolução de pH.
De acordo com a presente invenção, ofereceu-se uma pluralidade de partículas, chamadas de multíparticulados, contendo um agente farmaceuticamente ativo. O agente farmaceuticamente ativo geralmente está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Os multíparticulados po20 dem ser feitos por extrusão sem a necessidade de incluir um lubrificante adicional a um plastificante.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para preparar uma composição farmacêutica extrusada que compreender escolher um excipiente plastificante que oferece propriedades plastificantes e 25 lubrificantes, e extrusar uma mistura incluindo um agente farmaceuticamente ativo e o excipiente plastificante, o referido excipiente plastificante sendo empregado em uma quantidade eficaz para agir como plastificante para a mistura e para agir como lubrificante para a mistura. De preferência a mistura é substancial mente livre de outro excipiente agindo para lubrificar a mistu30 ra.
Por conseguinte, pela invenção, é possível preparar multiparticulados contendo um agente farmaceuticamente ativo e um excipiente plastifi-
Figure BRPI0514474B1_D0002
cante com propriedades lubrificantes, substancialmente livres de outro lubrificante.
Os multiparticulados desta invenção empregam um plastificante para agir acessoriamente como lubrificante. Por conseguinte, por exemplo, 5 os multiparticulados contêm um agente farmaceuticamente ativo, um copolímero de metacrilato de amônio, um plastificante que é um plastificante nãodominante, e um modificador de permeabilidade à água. Por plastificante não-dominante entende-se um plastificante que, quando adicionado em uma quantidade a fim de predominantemente afetar as temperaturas de transição 10 de vidro (Tg) e a viscosidade de fusão termoplástica para permitir a extrusão a temperaturas baixas a moderadas através de um orifício do cabeçote da matriz, também possui propriedades lubrificantes suficientes para evitar a à produção de esforço desnecessário sobre o extrusor que pode ser causado pelo torque aumentado e pelo fornecimento aumentado de energia ao mo15 tor.
Em um aspecto específico, os multiparticulados da invenção contêm ou consistem essencialmente no agente farmaceuticamente ativo, que é de preferência oxicodona e que geralmente está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, um copolímero de metacrilato de amônio, um 20 modificador de permeabilidade à água e um plastificante não-dominante.
O modificador de permeabilidade à água é de preferência um modificador de permeabilidade à água pH-independente. Mais particularmente, preferiu-se que a solubilidade do modificador de permeabilidade à água seja substancialmente a mesma nos ambientes gástrico e intestinal.
Os multiparticulados desta invenção não contêm um lubrificante dominante ou não-dominante, em uma que pelo menos oferece uma quantidade significativa da lubrificação durante o processamento. Por lubrificante dominante entende-se um material que reduz significativamente a adesão do polímero termoplástico às superfícies do extrusor sem reduzir significati30 vamente a Tg do polímero termoplástico. Um lubrificante não-dominante vai predominantemente reduzir a adesão mas também vai reduzir um pouco a Tg.
Figure BRPI0514474B1_D0003
Os multiparticulados desta invenção podem ser usados como enchimento em uma cápsula. Portanto, a presente invenção oferece uma cápsula adequada para ser administrada uma ou duas vezes ao dia. Podem ser oferecidas outras formas de dosagem da formulação de liberação con5 trolada.
Em um outro aspecto da invenção, é oferecido um método de tratamento de um paciente com uma formulação de liberação controlada desta invenção. O método inclui administrar uma forma de dosagem desta invenção, de preferência uma forma de dosagem contendo oxicodona ou um 10 sal da mesma, a um paciente com necessidade de terapia apropriada, especialmente terapia analgésica com oxicodona. Em um aspecto relacionado, a invenção oferece um método de proporcionar analgesia a um paciente que < compreende administrar uma quantidade eficaz de uma formulação de liberação controlada compreendendo multiparticulados da invenção onde o a15 gente farmaceuticamente ativo é um analgésico. A invenção se estende adicionalmente ao uso de uma agente farmaceuticamente ativo analgésico na preparação de uma dose unitária para um método de proporcionar analgesia ao paciente, método este que compreende administrar uma quantidade eficaz de uma formulação de liberação controlada compreendendo multiparti20 culados da invenção onde o agente farmaceuticamente ativo é um analgésico.
Os multiparticulados são de preferência obteníveis por extrusão de uma mistura extrusável. Tal extrusão pode ser do tipo apresentado no documento WO 9614058 e chamada de extrusão por fusão. Na prática, o 25 polímero fica mole, mas na prática pode não derreter.
Em um aspecto relacionado, ofereceu-se um processo para preparar multiparticulados contendo um agente ativo, de preferência oxicodona ou um sal da mesma, que compreende extrusão de uma mistura extrusável de agente ativo geralmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitá30 vel, um copolímero de metacrilato de amônio, um plastificante nãodominante e um modificador de permeabilidade à água.
Um processo preferido desta invenção compreende extrusar
Figure BRPI0514474B1_D0004
uma mistura extrusável para formar os multiparticulados, usando um ou mais plastificantes que também agem como o lubrificante.
A invenção reside ainda em um método para evitar degradação térmica em uma extrusão de uma mistura extrusável compreendendo um 5 agente farmaceuticamente ativo sensível ao calor, um copolímero de metacrilato de amônio, um plastificante, um lubrificante e um modificador de permeabilidade à água, método este que compreende escolher uma quantidade suficiente de plastificante que também age como o lubrificante. Em um aspecto relacionado, a presente invenção oferece um método para extrusar 10 uma mistura extrusável compreendendo um agente farmaceuticamente ativo sensível ao calor, que envolve usar uma quantidade suficiente de um plastiw ficante que também age como o lubrificante e evita a necessidade de extruM são a temperaturas altas reduzindo suficientemente as forças de coesão e de adesão.
Detalhes da Invenção
Os multiparticulados preferidos desta invenção contêm (a) agente ativo, (b) copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, (c) plastificante não-dominante, e (d) modificador de permeabilidade à água.
Agentes ativos que podem ser usados nas formulações e pro20 cessos da invenção são de preferência aqueles que são sensíveis ao calor a temperatura acima de digamos 95 - 100°C. Estes agentes ativos incluem por exemplo opióides, inibidores de HMGCoA redutase (estatinas) e antibióticos.
Opióides e opiáceos candidatos incluem alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, 25 clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, dihidrocodeína, díhidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxaphetil, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, 30 levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, morfina-6-glicuronídeo, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorphanol, normetadona, normorfina,
Η norpipanona, noroximorfona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, phenomorphan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, propheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina, tramadol, e sais farmaceuticamente acei5 táveis.
Opióides/opiáceos preferidos são: buprenorfina, codeína, dihidrocodeína, dihidromorfina, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona e tramadol, e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Inibidores de hidroximetilglutarif coenzima A redutase candidatos incluem atorvastatina, 6-[4,4-bis(fluorfenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidróxi-2H-piran-2-ona, ácido 3-(12-carbóxi-12metiltrideçil)-3-hidroxiglutárico, cerivastatina, dalvastatina, éster metílico do * ácido 3,5-dihidróxi-9,9-difenil-6,8-nonadienóico, fluindostatina, fluvastatina,
6-[2-(4’-flúor-3,3’,5-trimetil-2-bifeni[il)vinil]-4-hidróxi-2-oxotetrahidropírano, 615 [2-[4-(4-fluorfenil)-2-isopropil-6-fenil-3-piridil]vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidróxi2H-piran-2-ona, lovastatina, mevastatina, ácido mevinolínico, monacolin J, monacolin L, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina, e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Antibióticos candidatos incluem aminoglicosídeos, por exemplo amicacina, gentamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina; carbapenems, por exemplo imipenem, meropenem; cefalosporinas, por exemplo cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefixime, cefotaxime, cefpirome, cefpodoxime, cefprozil, ceftazidime, ceftriaxone, cefuroxime, cephalexin, cephazolin, cephradine; cefamicinas, por exemplo cefoxitin; inibidores de ácido fólico por e25 xemplo trimethoprim; lincosamidas, por exemplo clindamicina; macrolídeos, por exemplo azitromicina, claritromicina, eritromicina, telitromicina; monobactams, por exemplo aztreonam; nitroimidazóis, por exemplo metronidazol, tinidazol; penicilinas, por exemplo amoxicilina, ampicilina, piperacilina, penicilina G, flucloxacilina, ticarcilina; quinolonas, por exemplo ciprofloxacin, le30 vofloxacin, ácido nalid íxico, ofloxacin; streptogramin, por exemplo quinupristin/dalfopristin; sulfonamidas, por exemplo sulfametopirazina; e tetraciclinas, por exemplo demeclociclina, doxiclina, limeciclina, minociclina, oxitetracicli-
Figure BRPI0514474B1_D0005
w na, tetraciclina, clortetraciclina, e sais farmaceuticamente aceitáveis.
O agente ativo preferido é oxicodona, seja a base livre ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente o cloridrato. Para outras informações sobre oxicodona indica-se no pedido de patente PCT copen5 dente WO 2005/000310 intitulado Multiparticulates, que está aqui incorpo- rado a título de referência. Um outro agente ativo preferido é oximorfona, seja a base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, especialmente o sal cloridrato.
O copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, tam10 bém chamado de copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, é adequadamente Eudragit RS PO ou Eudragit RS 100 moído para dar um pó fino. Ele oferece as seguintes propriedades:
>4 insolúvel a pouco solúvel em água, baixa permeabilidade aquosa, demonstrou compatibilidade com uma variedade de drogas e outros aditivos, extrusável à temperaturas moderadas sem decomposição ou a temperaturas mais baixas na presença de um plastificante adequado, estável para o tempo e as condições de armazenamento desejáveis, 20 estabilidade térmica.
Em particular, Eudragit RS PO é um copolímero termoplástico de pouca permeabilidade à água que pode retardar significativamente a liberação de oxicodona implantada em sua matriz. Ele é descrito como um pó de polímero pH independente com pouca permeabilidade para formulações 25 matriciais. Ele é um copolímero de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, com um baixo teor de grupos amônio quaternário para controlar a permeabilidade, e tem um peso molecular médio de cerca de 150.000.
O plastificante não-dominante serve para amolecer o copolímero de metacrilato de amônio insolúvel para que fique mais fácil extrusar o copo30 límero. Para tanto, o plastificante típico é miscível com o copolímero de metacrilato de amônio insolúvel para produzir uma resistência à tração reduzida, uma temperatura de amolecimento mais baixa e uma diminuição na >Ύ temperatura de transição de vidro, Tg, do polímero. Ele serve para reduzir a coesão proporcionando lubrificação interna do polímero. O plastificante normalmente é escolhido de sólidos insolúveis em água tais como álcool cetílico, álcool estearílico e álcool cetoestearílico; sólidos solúveis em água tais como sorbitol e saca rose e polietileno glicol de alto peso molecular; lí. quidos insolúveis em água tais como sebacato de dibutilaa e citrato de tribu-! tilaa e líquidos solúveis em água tais como citrato de trietila, propileno glicol e polietileno glicol de baixo peso molecular. Plastificantes que são sólidos à temperatura ambiente são preferidos. Álcool estearílico é um plastificante preferido. Um outro plastificante preferido é um polietileno glicol de alto peso molecular, de preferência com um peso molecular na faixa de 4000 a 10000, tal como PEG 6000.
M Mais geralmente, outros plastificantes que podem ser usados de acordo com a invenção incluem plastificantes que podem imitar um dos plas15 tificantes típicos indicados. Estes outros plastificantes possuem portanto propriedades plastificantes e lubrificantes semelhantes àquelas de um material escolhido de álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, sorbitol, sacarose, polietileno glicol de alto peso molecular de preferência corri um peso molecular na faixa de 4000 a 10000, por exemplo PEG 6000, se20 bacato de dibutilaa, citrato de tributila, citrato de trietila, propileno glicol e polietileno glicol de baixo peso molecular. Por exemplo, outros plastificantes adequados possuem propriedades plastificantes e lubrificantes semelhantes àquelas de álcool cetílico, ou de álcool estearílico, ou de álcool cetoestearílico, ou de sorbitol, ou de sacarose, ou de polietileno glicol de alto peso mole25 cular de preferência com um peso molecular na faixa de 4000 a 10000, por exemplo PEG 6000, ou de sebacato de dibutila, ou de citrato de tributila, ou de citrato de trietila, ou de propileno glicol, ou de polietileno glicol de baixo peso molecular. Semelhança com álcool estearílico ou com PEG 6000 é preferida. I
Plastificantes com propriedades plastificantes e lubrificantes que são semelhantes às de um plastificante típico podem ser identificados pelos seguintes critérios:
Figure BRPI0514474B1_D0006
(a) quando testado quanto ao efeito plastificante por calorimetria de varredura diferencial a uma dada concentração em Eudragit RS PO, vai diminuir a Tg (medida como °C) do polímero Eudragit dentro dos ± 50% da redução proporcionada pela mesma concentração do plastificante típico;
(b) quando testado quanto ao efeito lubrificante em uma amassadeira medidora de alto desempenho IKA® MKD 0,6 - H 60 a uma dada concentração em Eudragit RS PO, vai reduzir o torque (medido como Nm) dentro dos ± 50% da redução proporcionada pela mesma concentração do plastificante típico;
onde os valores da Tg e do torque são a média de três resultados de teste.
De preferência a redução em (a) está dentro dos ± 25% da rev dução proporcionada pelo plastificante típico.
De preferência a redução em (b) está dentro dos ± 25% da re15 dução proporcionada pelo plastificante típico.
Por conseguinte, podem ser empregados outros plastificantes adequados que dão o efeito plastificante do teste (a), e o efeito plastificante do teste (b).
O modificador de permeabilidade à água modula a secreção da droga da forma de dosagem. Tipicamente o modificador de permeabilidade à água serve para aumentar a liberação da droga, especialmente nos últimos estágios da dissolução, embora também consideremos que o modificador de permeabilidade à água pode em alguns casos desempenhar um papel na redução da liberação. Exemplos de agentes usados para modificar a permeabilidade à água dos multiparticulados extrusados incluem um agente de mecha hidrófilo insolúvel, um agente gelificante que hidrata para formar um gel para controlar o deslocamento em água, um polietileno glicol de alto peso molecular tal como PEG 6000, ou um copolímero de metacrilato de amônio permeável à água, também chamado de copolímero de metacrilato de amônio, tal como Eudragit RL PO ou Eudragit RL 100 moído para dar um pó fino. Eudragit RL PO é descrito como um pó de polímero pH independente e altamente permeável para formulações matriciais. Ele é um copolímero
Figure BRPI0514474B1_D0007
de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, com um teor de grupos amônio quaternário para proporcionar permeabilidade, e um peso molecular médio de cerca de 150.000.
Por exemplo, celulose microcristalina, hidrogéis de alto peso molecular tais como hidroxipropilmetil celulose de alta viscosidade e poli(óxido de etileno) de alta viscosidade, e copolímeros de metacrilato de amônio permeáveis à água podem ser usados para aumentar a liberação total do ativo. Neste último caso, o copolímero de metacrilato de amônio empregado como agente (d) para modificar a permeabilidade à água não é o 10 mesmo copolímero que o copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água usado como ingrediente (b), sendo mais permeável à água devido a diferentes graus de substituição por grupos amônio quaternário.
μ A celulose microcristalina melhora a difusão e a troca em água e dessa forma aumenta a liberação da droga. A celulose microcristalina age 15 como um agente de mecha insolúvel porém hidrófilo. Alternativas para a celulose microcristalina são croscarmelose sódica, crospovidona ou glicolato de amido sódico.
Hidroxipropilmetil celulose (HPMC) de grau (alta viscosidade) e alto peso molecular inicialmente hidrata para formar um gel grosso para con20 trolar o deslocamento em água. Em seguida, o gel hidratado dissolve e/ou erode gradativamente com o tempo deixando uma estruturas porosa e altamente permeável. Segundo esta hipótese, acredita-se que a HPMC de alta viscosidade não aumenta significativamente a liberação da droga nas primeiras horas, mas aumenta a liberação em momentos posteriores. Outros 25 agentes gelificantes são candidatos, inclusive óxido de polietileno, pectina, goma de alfarroba e goma xantana.
Eudragit RL PO é um análogo altamente permeável à água e pode aumentar significativamente a taxa de liberação e a liberação total de droga.
Quantidades percentuais adequadas para os ingredientes (a) a (d) estão dadas na tabela a seguir, com base no peso total dos quatro ingredientes.
Figure BRPI0514474B1_D0008
Faixa típica faixa preferida faixa mais preferida
agente ativo 3 a 50 5 a 40 8 a 30
copolímero de metacrilato de amônio insolúvel 25 a 85 35 a 75 55 a 70
plastificante não-dominante 1 a 30 3 a 25 10 a 20
modificador de permeabilidade à água 1 a 30 3 a 25 10 a 20
Outros aditivos também podem ser empregados para produzir multiparticulados dentro de um conjunto de especificações predeterminadas. Agentes de encorpamento, por exemplo, lactose e fosfato de cálcio, são ex5 cipientes farmacêuticos amplamente usados e podem ser usados na presente invenção para modificar as taxas de liberação e/ou a liberação total.
m Outros agentes modificadores de liberação também são considerados para modular a taxa de liberação e/ou aumentar a liberação total. Antioxidantes, tal como hidroxitolueno butilado, também podem ser usados para estabilizar 10 as formulações da presente invenção prevenindo ou reduzindo a degradação química de ingredientes ativos ou excipientes sensíveis ao calor ou lábeis ao calor a temperaturas de produção mais elevadas.
Os multiparticulados da presente invenção não incluem uma quantidade uma quantidade de um lubrificante dominante ou não-dominante 15 suficiente para proporcionar uma quantidade significativa ou útil da lubrificação durante o processamento. Lubrificantes dominantes e não-dominantes típicos são sólidos, tal como ácido esteárico, beenato de glicerila, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco ou dióxido de silício (sílica fundida).
Uma formulação particularmente preferida compreende 7,5 a 9% 20 p/p, de preferência cerca de 8,3% p/p, de cloridrato de oxicodona; 55 a 70% p/p, de preferência cerca de 61,7% p/p, de Eudragit RS PO; 10 a 20% p/p, de preferência cerca de 15% p/p, de Eudragit RL PO; e 10 a 20% p/p, de preferência cerca de 15% p/p, de álcool estearílico.
Além disso, as exigências para oferecer uma cápsula para uso duas vezes ao dia em dosagens de 40 mg e 80 mg usando cápsulas de tamanho 1 levaram a uma reavaliação da carga de droga e neste caso identi14 ficam-se as quantidades percentuais adequadas a seguir para os ingredientes (a) a (d) dadas na tabela a seguir, com base no peso total dos quatro ingredientes.
Faixa típica faixa preferida faixa mais preferida
agente ativo, de preferência cloridrato de oxicodona 25 a 32 29 a 31 cerca de 30, por exemplo 30,3
copolímero de metacrilato de amônio insolúvel 25 a 85 35a75 50 a 60
plastificante não-dominante 1 a 30, por exemplo 1 a 10 3a25 5a15
modificadorde permeabilidade à água 1 a 30, por exemplo 10 a 20 3a25 3a15
Formulações preferidas, por exemplo contendo 8,3% p/p de cloridrato de oxicodona, de acordo com esta invenção, quando guardadas por até 3 meses a 25°C/60% de umidade relativa, RH, ou 30°C/65% RH, não apresentam nenhuma dissolução ou dissolução desprezível quando testadas segundo os métodos descritos neste relatório. Quando testadas a 10 40°C/75% RH, foi observada uma alteração mínima, por exemplo com uma redução em 3 a 5%, depois de guardadas por um mês que, no entanto, não sofreram outras alterações com armazenamento prolongado.
No processo da invenção, os ingredientes são misturados e extrusados. Detalhes de tais procedimentos estão dados no documento WO 15 9614058, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência específica.
Para a presente invenção, preferiu-se empregar um extrusor de parafuso duplo, que pode ter parafusos co-giratórios ou contra-giratórios. Essencialmente, a mistura como um pó é introduzida em um alimentador no 20 primeiro segmento do barril normalmente a uma temperatura relativamente baixa, por exempio 10 - 20°C, para garantir um fluxo constante do pó para os barris de alta temperatura. O alimentador fornece uma corrente uniforme da mistura para o extrusor. Consistência é desejável uma vez que taxas de alimentação irregulares e variáveis podem produzir multiparticulados com
Figure BRPI0514474B1_D0009
propriedades físicas variáveis, tais como densidade e porosidade.
O extrusor preferido é projetado com parafusos duplos, de preferência parafusos contra-giratórios, para desempenhar as funções de transporte, misturação, compressão, aquecimento e amolecimento da mistura.
Dependendo da escolha dos componentes da mistura e das condições de extrusão, pode ser que a mistura derreta bem como amoleça. Os parafusos que realizam uma parte significativa deste processo de extrusão são construídos de diferentes elementos menores escolhidos de uma variedade de elementos de parafuso e elementos de amassadeira. O tempo de mistura10 ção e amassamento podem ser significativamente alterados trocando-se o tipo, o comprimento e a configuração dos elementos de parafuso e possivelmente dos elementos de amassadeira. Tempos de residência curtos e < forças de cisalhamento moderadas a baixas contribuem para um processamento seguro e um produto estável mesmo com drogas sensíveis ao calor.
Exemplos de extrusores disponíveis incluem aqueles produzidos por Leistritz, Brabender, Randcastle, and Kurimoto Co. Ltd., por exemplo uma máquina Leistritz Micro 18.
As velocidades de rotação dos parafusos podem ter participação na qualidade dos multiparticulados produzidos. Velocidades de rotação altas 20 sem compensação apropriada da taxa de alimentação da mistura podem produzir multiparticulados com alta porosidade com uma taxa de liberação de droga variável. Por outro lado baixa rotação dos parafusos induziría tempos de residências longos e desnecessários. Um vácuo conectado ao barril do extrusor é desejável para remover o ar aprisionado no interior da mistura 25 amolecida e dessa forma produzir multiparticulados densos e de baixa porosidade.
O cabeçote de extrusão é tipicamente projetado para produzir fios de diâmetro fixo. O número, o formato e o diâmetro dos orifícios podem ser alterados para se adequarem a uma especificação predeterminada.
Além da velocidade dos parafusos, os outros parâmetros influentes principais são o torque dos parafusos, a temperatura individual do barril, e a pressão e temperatura do cabeçote de extrusão.
«3
De acordo com um procedimento de corte desta invenção, os fios extrusados são levados do cabeçote da matriz sobre um transportador.
O diâmetro do fio é afetado pela taxa de alimentação da mistura, pela velocidade dos parafusos, pela temperatura do barril, pelo desenho do cabeçote
W* da matriz e pelo diâmetro do orifício, pela velocidade de transporte e pela velocidade dos rolos intervalados. O transporte é apropriado para levar o fio extrusado para um graduador a laser ou outro dispositivo medidor para monitorar um diâmetro desejado tal como 1,0 mm. Durante este processo de transporte os fios esfriam gradativamente, mas permanecem essencialmen10 te flexíveis. Cordões flexíveis mantêm a integridade no dispositivo graduador a laser, entre os rolos intervalados de alimentação do peletizador e durante a entrada no peletizador. Fios esfriados rapidamente, dependendo da formu* lação, podem perder sua integridade e quebrar durante a passagem pelos rolos intervalados e pelo peletizador até formar multiparticulados de formato 15 desigual e tamanho irregular.
Os fios são introduzidos no peletizador por rolos intervalados. O peletizador corta os fios introduzidos, por exemplo usando um facão giratório, em um comprimento predeterminado, por exemplo 1,0 mm. A taxa de alimentação dos fios e a velocidade do facão do peletizador determinam o 20 comprimento dos multiparticulados.
Em geral, a coordenação/interação entre o alimentador de pó, o extrusor, o transportador, o graduador a laser e o peletizador é um parâmetro importante que afeta a quantidade, a qualidade e a reprodutibilidade dos produtos multiparticulados finais.
Multiparticulados produzidos por este procedimento de corte onde os fios extrusados são retirados do cabeçote da matriz tipicamente adquirem a forma de cilindros.
Em um outro procedimento de corte preferido, um facão corta a mistura extrusada quando ela emerge sob pressão e ainda amolecida dos 30 orifícios da placa de matriz. O facão é adequadamente um facão giratório com uma ou mais lâminas que se deslocam rapidamente sobre a superfície do cabeçote da matriz para transpor os orifícios. Duas lâminas diametral17 mente opostas são preferidas. De forma ideal, os limites da superfície interna e externa com os orifícios de extrusão são revestidos com um material não aderente, por exemplo, um politetrafluoretileno (PTFE). À medida que as partículas de extrusado cortado se expandem e esfriam, elas tendem a 5 formar superfícies arredondadas. Com o ajuste apropriado da pressão de extrusão do cabeçote da matriz, da taxa de extrusão, do projeto do cabeçote da matriz e do diâmetro de orifícios e número de orifícios, e da velocidade da lâmina do facão, é possível planejar a obtenção de multiparticulados esféricos ou quase esféricos. Alternativamente, este processo pode ser opera10 do para produzir bastões se desejado. Em uma modalidade uma corrente de ar é direcionada para a superfície do cabeçote da matriz, o ar estando a uma temperatura reduzida para esfriar o extrusado e acelerara solidificação, dessa forma reduzindo a aderência.
Multiparticulados esféricos produzidos por este método ofere15 cem inúmeras vantagens possíveis.
Melhor reprodutibilidade de batelada para batelada. Revestimento mais fácil e exigido peso de revestimento mais baixo.
Melhor enchimento das cápsulas e maior rendimento.
Mais estável à alta temperatura de armazenamento.
Mais resistente à violação. Processamento de jusante reduzido.
Redução ou eliminação de alguns problemas que surgem durante o transporte e a pelotização dos fios tais como fios estilhaçando em péle25 tes de comprimento e carga estática diferentes.
Os multiparticulados podem ser divididos em doses unitárias de modo que cada dose unitária individual inclua uma dose de oxicodona suficiente para proporcionar analgesia a um mamífero, de preferência um paciente humano. Uma dose adequada de oxicodona é de 5 a 400 mg, especi30 almente doses unitárias de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg ou
160 mg. Neste contexto, uma dose unitária contém uma quantidade eficaz do agente terapêutica mente ativo para produzir alívio de dor e/ou analgesia
Figure BRPI0514474B1_D0010
para o paciente. A dose de oxicodona administrada a um paciente vai variar devido a numerosos fatores, incluindo o peso do paciente, a severidade da dor, o estado metabólico e a tolerância, junto com a natureza de quaisquer outros agentes terapêuticos sendo administrados.
Em uma modalidade preferida, os multiparticulados são introduzidos em cápsulas de gelatina duras cada uma contendo uma dose unitária. O peso de enchimento na cápsula está de preferência na faixa de 80 a 500 mg, mais preferivelmente 120 a 500 mg. Em uma variação desta invenção, as doses unitárias dos multiparticulados podem ser incorporadas em outras 10 formas de dosagem farmacêutica sólidas, por exemplo usando compressão e modelagem como comprimidos, sendo enchidas em sachets ou transformando o produto extrusado na forma de um supositório.
- Com a escolha dos ingredientes de acordo com a presente invenção fica possível em um aspecto preferido da invenção e como descrito 15 nas modalidades abaixo preparar multiparticulados e assim cápsulas contendo cioridrato de oxicodona e que se imitam as características de liberação in vitro e de preferência in vivo de OxyContin® comprimidos. Em particular, a combinação permite uma liberação inicial adequada de oxicodona (primeiras horas) ao mesmo tempo em que mantém uma liberação total alta 20 do ingrediente ativo nas últimas horas de dissolução. Tais formulações em uma forma preferida demonstram boa estabilidade química térmica e estabilidade física térmica/taxa de dissolução em testes in vitro depois de armazenamento em condições aceleradas.
O cloridrato de oxicodona é a forma preferida de oxicodona, 25 embora outros sais farmaceuticamente aceitáveis possam ser usados.
A oxicodona é indicada para o tratamento de dor moderada a severa. Produtos de oxicodona de liberação controlada permitem controle da dor quando é necessária uma administração contínua e ininterrupta de analgésico por um período de tempo prolongado.
Formulações de oxicodona que proporcionam liberação controlada de oxicodona estão descritas por exemplo no documento WO 9310765. Um procedimento de granulação é tipicamente empregado. No exemplo 3,
Figure BRPI0514474B1_D0011
um comprimido contendo 10 mg de cloridrato de oxicodona é preparado a partir de uma mistura de cloridrato de oxicodona, lactose, povidona, Eudragit
RS 30 D, triacetina, álcool estearílico, talco e estearato de magnésio. Os mesmos ingredientes em quantidades ajustadas são empregados no exem5 pio 4 para preparar comprimidos contendo 20 mg de cloridrato de oxicodona. Os produtos resultantes apresentam propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas diversas.
Ilustrativamente, as taxas de liberação in vitro dos comprimidos de oxicodona de 10 mg e 20 mg estão dados no documento WO 9310765 10 da seguinte maneira:
% cloridrato de oxicodona liberada
hora 10 mg 20 mg
1 38,0 31
2 47,5 44
4 62,0 57
8 79,8 71
12 91,1 79
18 94,9 86
24 98,7 89
Comprimidos deste tipo e tais taxas de liberação constituem a base para um produto comercial. Comprimidos de oxicodona de liberação controlada estão disponíveis como OxyContin (Marca Registrada) Compri15 midos, que foram criados para proporcionar distribuição controlada de oxicodona por 12 horas.
A oxicodona é bem absorvido de OxyContin® comprimidos com uma biodisponibilidade oral de 60% a 87%. A biodisponibilidade oral relativa de OxyContin® comprimidos para formas de dosagem oral de liberação i20 mediata é de 100%. Com a administração repetida em voluntários normais em estudos farmacocinéticos, níveis estáveis foram obtidos em 24 - 36 horas.
A proporcionalidade da dose foi estabilidade para potências de comprimido de 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg e 160 em relação tanto aos ní20
Figure BRPI0514474B1_D0012
veis plasmáticos máximos (Cmax) quanto ao grau de absorção (biodisponibilidade), AUC, como indicado pelos dados a séguir:
Média [% variação de coeficiente]
Regime Forma de Dosagem AUC (ng.h/ml)* Cmax (ng/ml) Tmax (h) Cone, na tina (Trough Cone.) (ng/ml)
Dose Única 10 mg OxyContin® Comprimidos 100,7 [26,6] 10,6 [20,1] 2,7 [44,1] n.a.
20 mg OxyContin® Comprimidos 207,5 [35,9] 21,4 [36,6] 3,2 [57,9] n.a.
40 mg OxyContin® Comprimidos 423,1 [33,3] 39,3 [34,0] 3,1 [77,4] n.a.
80 mg OxyContin® Comprimidos** 1085,5 [32,3] 98,5 [32,1] 2,1 [52,3] n.a.
Dose Múltipla 10 mg OxyContin® Comprimidos q!2h 103,6 [38,6] 15,1 [31,0] 3,2 [69,5] 7.2 [48.1]
5mg q6h de liberação imediata 99,0 [36,2] 15,5 [28,8] 1,6 [49,7] 7.4 [50.9]
* AUC para dose única = AUC0.inf, AUC para dose múltipla = AUC0.T **dados obtidos, enquanto os voluntários recebiam naltrexona que pode aumentar a absorção
A oxicodona é extensamente metabolizada e eliminada principalmente na urina como metabólitos conjugados e não-conjugados. A meia10 vida de eliminação aparente da oxicodona depois da administração de OxyContin® comprimidos foi de 4,5 horas em comparação com as 3,2 horas para oxicodona de liberação imediata.
Cerca de 60% a 87% de uma dose oral de oxicodona atingem o compartimento central em comparação com uma dose parenteral. Esta bio15 disponibilidade oral alta deve-se ao baixo metabolismo pré-sistêmico e/ou de primeiro passe. Em voluntários normais, o t,/2 de absorção é 0,4 hora para oxicodona oral de liberação imediata. Em contraste, OxyContin® comprimidos apresentam um padrão de absorção bifásico com duas meias-vidas de absorção aparentes de 0,6 e 6,9 horas, que descreve a liberação inicial da 20 oxicodona do comprimido seguida de uma liberação prolongada.
De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, ofe21 receu-se uma pluralidade de partículas de oxicodona, chamadas de multiparticulados de oxicodona.
Em um aspecto, ofereceram-se multiparticulados de oxicodona com uma alta liberação inicial de oxicodona, e uma alta liberação total de 5 oxicodona. As propriedades de liberação podem ser expressas em termos de liberação de oxicodona em condições in vitro controlados que por exemplo simulam os fluidos gástricos do homem ou o ambiente intestinal do homem. É possível testar a liberação a um pH fisiológico, por exemplo um pH de cerca de 1,2 ou cerca de 6,8. Também podem ser criados procedimentos 10 de teste para refletir a mudança do estômago para o intestino durante a passagem pelo corpo.
Em particular, descobriu-se que a inclusão de um modificador de permeabilidade à água pode permitir a extrusão de multiparticulados de oxicodona que apresentam alguma bioequivalência a OxyContin® comprimi15 dos. Os multiparticulados podem ter propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas semelhantes àquelas de OxyContin® comprimidos. Em particular, os multiparticulados podem ter taxas de liberação in vitro que são semelhantes àqueles de OxyContin® comprimidos.
Em um aspecto relacionado, ofereceram-se multiparticulados de 20 oxicodona compreendendo oxicodona normalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, um copolímero de metacrilato de amônio, um plastificante que também age como lubrificante, e um modificador de permeabilidade à água.
A forma de dosagem que utiliza multiparticulados de oxicodona 25 é de preferência uma forma de dosagem unitária, e de preferência apresenta alguma bioequivalência ao OxyContin® comprimidos. A forma de dosagem pode ter propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas semelhantes àquelas de OxyContin® comprimidos. Em particular, a forma de dosagem pode ter taxas de liberação in vitro semelhantes àquelas de OxyCon30 tin® comprimidos.
Os multiparticulados de oxicodona desta invenção dão de preferência taxas de liberação in vitro que são semelhantes àquelas de OxyCon22
Figure BRPI0514474B1_D0013
tin® comprimidos. As taxas de liberação de OxyContin® comprimidos são notáveis por uma liberação inicial alta, e uma liberação total alta. De preferência a taxa de liberação de oxicodona é substancialmente independente do pH na faixa de pH de cerca de 1 a cerca de 7. Neste contexto, liberação 5 substancial mente independente de pH pode significar que para uma dada formulação quando testada em líquido intestinal simulado a um pH 6,8, em qualquer momento a quantidade de oxicodona liberada como uma percentagem da quantidade original de oxicodona na formulação é substancialmente igual à quantidade percentual de oxicodona liberada com base na 10 quantidade original de oxicodona na formulação quando testada em líquido gástrico simulado a um pH 1,2. A liberação é substancial mente igual quando as respectivas quantidades diferem em ±30, mais preferivelmente ± 20% e ainda mais preferivelmente ±15%.
A menos que de outra forma indicado, medimos as taxas de li15 beração por um método específico que envolve o uso de um aparelho de dissolução de cesto Ph.Eur. (Ph.Eur. basket dissolution apparatus) a 37°C, 100 rpm em 900 ml de líquido gástrico simulado USP a um pH 1,2 sem enzima. Em uma variação, o meio de dissolução é líquido intestinal simulado a um pH 6,8 sem enzima.
Para o líquido gástrico simulado a um pH 1,2, os multiparticulados de oxicodona desta invenção tipicamente liberam pelo menos 15% de oxicodona depois de 1 hora, refletindo uma liberação inicial alta. De preferência eles liberam pelo menos 20%, mais preferivelmente pelo menos 25% e mais preferivelmente ainda pelo menos 35% da oxicodona depois de 1 25 hora.
Os multíparticulados de oxicodona desta invenção tipicamente liberam pelo menos 30% de oxicodona depois de 2 horas, refletindo uma liberação inicial alta. De preferência eles liberam pelo menos 40%, mais preferivelmente pelo menos 50% e ainda mais preferivelmente pelo menos 55% 30 da oxicodona depois de 2 horas.
Os multíparticulados de oxicodona desta invenção tipicamente liberam pelo menos 60% de oxicodona depois de 4 horas, refletindo uma
Figure BRPI0514474B1_D0014
liberação inicial alta. De preferência eles liberam pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 75% e ainda mais preferivelmente pelo menos 80% da oxicodona depois de 4 horas.
Os multiparticulados de oxicodona desta invenção tipicamente liberam pelo menos 75% de oxicodona depois de 10 horas, refletindo uma liberação total alta. De preferência eles liberam pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90% e ainda mais preferivelmente pelo menos 95% da oxicodona depois de 10 horas.
Além disso, é preferível uma liberação de pelo menos 85% de 10 oxicodona depois de 8 horas. Os multiparticulados de oxicodona desta invenção podem liberar 100% de oxicodona depois de 12 horas, refletindo uma liberação total alta.
Os multiparticulados preferidos desta invenção contêm (a) oxicodona, (b) copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, (c) 15 plastificante e (d) modificador de permeabilidade à água. Com esta escolha de ingredientes é possível preparar multiparticulados e por conseguinte cápsulas contendo oxicodona e que imitam as características de liberação in vitro e de preferência in vido de OxyContin® comprimidos. Em particular, a combinação que inclui um modificador de permeabilidade à água possibilita 20 uma liberação inicial adequada de oxicodona (primeiras horas) ao mesmo tempo em que mantém uma liberação total alta do ingrediente ativo nas últimas horas de dissolução.
As cápsulas ou outras formas de dose unitária desta invenção são de preferência criadas para administração a intervalos de cerca de 12 25 horas. Para isto, a forma de dose unitária tem adequadamente uma taxa de dissolução de oxicodona in vitro, quando medida pelo Método USP Paddle (vide U.S. Pharmacopoeia XXII 1990) a 100 rpm em 900 ml de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 7,2) a 37°C de entre 12,5 a 42,5% (em peso) de oxicodona liberada depois de 1 hora, entre 25 e 56% (em peso) de oxicodona 30 liberada depois de 2 horas, entre 45 e 75% (em peso) de oxicodona liberada depois de 4 horas e entre 55 e 85% (em peso) de oxicodona liberada depois de 6 horas. Além disso, preferimos que o nível plasmático máximo de oxico dona obtido in vivo ocorra entre 2 e 4,5 horas depois da administração da forma de dosagem.
Mais informações sobre as características desejáveis para estas formulações de oxicodona estão dadas no documento WO 9310765 que 5 está aqui incorporado em sua integridade a título de referência específica.
Usando o método específico a um pH 1,2, líquido gástrico simulado, as taxas de liberação são adequadamente as seguintes:
Limites preferidos
Hora % Limite inferior liberado % Limite superior liberado
1 16 56
2 37 77
4 60 100
10 75 100
Limites mais preferíveis
Hora % Limite inferior liberado % Limite superior liberado
1 21 51
2 42 72
4 65 95
10 80 100
Limites mais preferidos
Hora % Limite inferior liberado % Limite superior liberado
1 24 48
2 45 69
4 68 92
10 83 100
Usando o método específico a um pH 6,8, líquido intestinal simulado, as taxas de liberação são adequadamente as seguintes:
Figure BRPI0514474B1_D0015
Limites preferidos
Hora % Limite inferior liberado % Limite superior liberado
1 11 51
2 28 68
4 48 88
10 61 100
Limites mais preferíveis
Hora % Limite inferior liberado % Limite superior liberado
1 16 46
2 33 63
4 53 83
10 66 96
Limites mais preferidos
Hora % Limite inferior liberado % Limite superior liberado
1 19 43
2 36 60
4 56 80
10 69 93
Como uma alternativa à administração a intervalos de cerca de horas, as cápsulas ou outras formas de dose unitária desta invenção são criadas para administração a intervalos de cerca de 24 horas. Nesse caso, a 10 forma de dose unitária tem adequadamente uma taxa de dissolução de oxicodona in vitro, quando medida pelo método USP Basket a 100 rpm em 900 ml de tampão aquoso a um pH entre 1,6 e 7,2 a 37°C de 0% a cerca de 40% em 1 hora, de cerca de 8% a cerca de 70% em 4 horas, de cerca de 20% a cerca de 80% em 8 horas, de cerca de 30% a cerca de 95% em 12 horas, 15 de cerca de 35% a cerca de 95% em 18 horas, e mais de cerca de 50% em horas. Além disso, preferiu-se que o nível plasmático máximo de oxicodona obtido in vivo seja atingido em cerca de 2 horas a cerca de 17 horas depois da administração em estado estável da forma de dosagem.
Mais informações sobre as características desejáveis para estas formulações de oxicodona estão dadas no documento WO 02087512 que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência específica.
Em uma variação, a presente invenção oferece doses unitárias que contêm oxicodona e um antagonista de oxicodona eficaz para impedir violação. Nesse sentido, faz-se referência ao documento WO 0313433 que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência específica. Em particular, a dose unitária pode conter oxicodona e naltrexona. Podem ser usados outros antagonistas opióides que são conhecidos na técnica, por 10 exemplo naloxona.
Para tanto, um outro aspecto da presente invenção oferece multiparticulados extrusados de oxicodona, e multiparticulados extrusados de antagonista de oxicodona tais como naltrexona e naloxona. Os multiparticulados de naltrexona não liberam naltrexona por administração convencional, 15 e por exemplo possuem um revestimento de não-liberação. Ambas populações são de preferência visual e fisicamente idênticas.
Um aspecto importante desta invenção é uma cápsula com um enchimento de dose unitária inferior a 500 mg, compreendendo até cerca de 350 irig de multiparticulados de oxicodona, e até cerca de 200 mg de anta20 gonista de oxicodona à prova de violação. Por exemplo, pode haver 120 a 300 mg de multiparticulados de oxicodona, e 125 a 175 mg de multiparticulados de antagonista de oxicodona à prova de violação.
Desenhos
Faz-se referência aos desenhos anexos, onde:
A figura 1 é uma representação esquemática de um dos trens de parafusos do extrusor de parafuso duplo Leistritz Micro 18 usado nos exemplos.
As figuras 2 a 5 fornecem taxas de liberação in vitro para os produtos indicados.
Exemplos da Invenção
Condições padronizadas
Para o trabalho experimental a seguir, foram estabelecidas con27
Figure BRPI0514474B1_D0016
dições padronizadas para a extrusão de misturas de cloridrato de oxicodona. A menos que de outra forma especificado, o extrusor era um Leistritz Micro 18 operando a uma velocidade dos parafusos de 140 rpm, com uma taxa de alimentação de 2,6 kg/h produzindo péletes de 1 mm de diâmetro e 1 mm de comprimento.
O desenho do parafuso está mostrado na figura 1 usando componentes indicados pelos códigos de fabricação do distribuidor Leistritz LISA. O objetivo é otimizar a mistura adicionado elementos de misturação extras ‘GGC2’ ou ‘ZS’ para evitar problemas de misturação, e para aumentar o tempo de residência incluindo elementos ‘FD’ para evitar problemas de umidifi cação.
O extrusor compreende dez zonas, com a zona 1 se estendendo de 0 a 5D na figura 1; a zona 2 se estendendo de 5D a 10D na figura 1, e assim por diante até a zona 8 se estendendo de 35D a 40D, e então as zonas 9 e 10 ficam no cabeçote do extrusor.
Temperaturas típicas da zona de batelada estão dadas mais adiante.
Estudos da taxa de liberação
Os muitiparticulados extrusados de oxicodona dos exemplos 1 a 7 foram testados quanto à dissolução usando o aparelho de dissolução de cesto Ph.Eur. a 37°C, 100 rpm em 900 ml de líquido gástrico simulado USP, a um 1,2 sem enzima. Procedimentos tradicionais de HPLC foram usados para o ensaio.
Adicionalmente, os multiparticulados extrusados de oxicodona do exemplo 2 foram testados quanto à dissolução usando o aparelho de dissolução de cesto Ph.Eur. a 37°C, 100 rpm em 900 ml de líquido intestinal simulado, SIF, a um pH 6,8 sem enzima. Mais uma vez, os procedimentos tradicionais de HPLC foram usados para o ensaio.
As taxas de liberação in vitro foram medidas, e deram os resultados representados graficamente nas figuras 2 a 5 em anexo.
Exemplos 1 a 3
Foram preparadas as bateladas de teste a seguir com uma car28
Figure BRPI0514474B1_D0017
ga de droga de 8,3% p/p, onde os pesos estão em mg por dose unitária.
Quantidade (mg) em peso de dose unitária (% do total)
Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3
Oxicodona HCI 10,0 (8,3%) 10,0 (8,3%) 10,0 (8,3%)
Eudragit RS PO 79,0 (65,8%) 71,0(59,2%) 74,0(61,7%)
Eudragit RL PO 18,0(15,0%) 26,0(21,7%) 18,0(15,0%)
Álcool estearílico 13,0(10,8%) 13,0(10,8%) 18,0(15,0%)
Total 120 mg 120 mg 120 mg
As temperaturas típicas da zona de batelada (°C), as pressões de fusão e o torque usado no processamento das formulações dos exem5 pios 1 a 3 foram os seguintes:
Exemplo Temperatura da zona (°C)
1 2 3-6 7-8 9 10 pressão de fusão (bar) torque (%)
1 14 40 125 115 120 125 74-85, por exemplo 74-81, 75-83 ou 79-85 82-91, por exemplo 82-85, 83-87 ou 86-91
2 14 40 125 115 120 125 72-90 por exemplo 72-79 ou 83-90 85-92 por exemplo 88-92
3 14 40 103 102 105 105 83-90 87-90
A formulação do exemplo é o produto com carga de droga de
8,3% p/p atualmente preferido.
Exemplos 4 e 5
Formulações Q12Hr foram preparadas com uma carga de droga de 30,3% p/p, para possibilitar encher cápsulas tamanho 1: 40 mg em peso de dose de 132 mg e 80 mg em peso de dose de 264 mg. Os níveis dos componentes possibilitaram atingir temperaturas de processamento relativamente baixas. As velocidades do transportador e do peletizador foram 15 otimizadas durante o processamento. Estão mostradas as condições de processamento para os exemplos 4 e 5.
O exemplo 4 é um produto com carga de droga de 30,3% p/p
Figure BRPI0514474B1_D0018
Quantidade (mg) em peso de dose unitária (% do total) preferido.
Oxicodona HCI Eudragit RS PO Eudragit RL PO Álcool estearílico
Exemplo 4 40,0 (30,3%) 68,0(51,5%)
8,0(6,1%) 16,0(12,1%)
Exemplo 5
40,0 (30,3%)
66,0 (50,0%)
7,0 (5,3%)
19,0(14,4%)
Total
132 mg
132 mg
Exemplo 4: Condições de processamento do extrusor
Extrusor: Leistritz Micro 18
Configuração do parafuso: Vide diagrama na figura 1
Taxa de alimentação (kg/hora): 2,0
Velocidade do parafuso (rpm): 120
Diâmetro do orifício da placa da matriz (mm): 1,0 (placa de orifício 8)
Dimensões do pélete: 1,0 mm x 1,0 mm (faixa 0,8 -1,2 mm)
Exemplo 4:
Zona de aquecimento: 1 2 3-8 9-10
Temp* (°C) 14 40 107 109
Torque (%): 94-97
Pressão de fusão (bar): 94-101
Altura do orifício da placa da matriz (mm): 3,7
Exemplo 5: Condições de processamento do extrusor:
Extrusor:
Configuração do parafuso:
Taxa de alimentação (kg/hora):
Velocidade do parafuso (rpm):
Diâmetro do orifício da placa da matriz(mm):
Dimensões do pélete:
Leistritz Micro 18
Vide diagrama na figura 1
2,6
140
1.0 (placa de orifício 8)
1,0 mm x 1,0 mm (faixa 0,8
1,2 mm)
Figure BRPI0514474B1_D0019
Exemplo 5:
Zona de aquecimento 1 2 3-6 7-8 9-10
Temp* (°C ) 14 40 102-103 103 104
Torque (%):81-84
Pressão de fusão (bar):79-83
Altura do orifício da placa da matriz (mm):3,7
Exemplo 6
Foi preparada uma formulação à base na batelada do exemplo 5 com um nível ajustado de plastificante. O processamento desta batelada foi realizado usando uma placa de matriz de extrusão com uma altura de orifício de 2,4 mm. Outras melhorias nas condições de processamento, isto é, pressão de fusão e torque do parafuso, foram obtidas depois do ajuste da altura da placa da matriz de extrusão de 3,7 mm para 2,4 mm. A temperatura e as condições da placa de matriz estão mostradas abaixo.
Número da batelada Oxicodona HCI Eudragit RSPO Eudragit RLPO Álcool estearílico
Quantidade (mg) em peso de dose unitária (% do total) Exemplo 6
40,0 (30,3%)
70,0 (53,0%)
4,0 ( 3,0%)
18,0(13,6%)
Total 132 mg
Exemplo 6:
Zona de aquecimento: 1 2 3-6 7-8 9-10
Temp* (°C) 14 40 102-103 102-103 104
Torque (%): 74-76
Pressão de fusão (bar): 70-73
Altura do orifício da placa da matriz (mm): 2,4
Foram realizados testes de dissolução para as cápsulas do exemplo 6, também chamado de F764/61. Como mostrado na figura 5, os perfis de dissolução da oxicodona são bem equiparáveis com o perfil alvo designado PN2797 (produto encapsulado). O perfil para uma batelada comercial de OxyContin® 40 mg comprimidos também está dado na figura 5. Exemplo 7
Uma outra formulação, com um teor reduzido de álcool estearíli5 co, foi criada para garantir a estabilidade melhorada ao armazenamento e minimizar alterações nos perfis de dissolução durante o armazenamento. Esta abordagem já mostrou melhorar a estabilidade da taxa de dissolução em condições de armazenamento acelerado para formulações de produto de dose de 10/20 mg, por exemplo 10 mg de cloridrato de oxicodona em 10 120 mg de peso de enchimento de cápsula e 20 mg de cloridrato de oxicodona em 240 mg de peso de enchimento de cápsula.
O exemplo 7 é um produto com carga de droga de 30,3% p/p. Condições de processamento de extrusão aceitáveis podem não ser estabelecidas no extrusor Leistritz Micro 18 devido ao fato de o limite de torque 15 máximo ser atingido com esta formulação. Esta formulação, no entanto, é recomendada para processamento em um extrusor Leistritz Micro 27, que é capaz de manipular níveis mais altos de torque, para gerar produtos com estabilidade ao armazenamento melhorada.
Quantidade (mg) em peso de dose unitária (% do total)
Número da batelada
Oxicodona HCI
Eudragit RSPO
Eudragit RLPO
Álcool estearílico
Exemplo 7
40,0 (30,3%)
71,0(53,8%)
5,0 ( 3,8%)
16,0(12,1%)
Total 132 mg
Exemplo 8
Co-encapsulação de multiparticulados de oxicodona extrusada e multiparticulados de naltrexona extrusada pode ser usada para obter um produto combinado resistente à violação.
Multiparticulados de oxicodona e multiparticulados de naltrexona descritos no documento WO 03013433 podem ser introduzidos em cápsulas usando um processo de enchimento de estágio único ou de dois estágios. A quantidade de multiparticulados de naltrexona que pode ser introduzida é 150 mg, contendo 8 mg de naltrexona. Os pesos de enchimento recomendados de multiparticulados de oxicodona para obter doses de oxicodona variando de 10 mg a 40 mg são os seguintes (vide também a tabela a seguir):
1. 120 mg e 240 mg de multiparticulados carregados com 8,3% (p/p) de droga para doses de oxicodona de 10 mg e 20 mg, respectivamente.
2. 160 mg de multiparticulados carregados com 25% (p/p) de droga para uma dose de oxicodona de 40 mg.
3. 132 mg de multiparticulados carregados com 30,3% (p/p) de droga para uma dose de oxicodona de 40 mg.
Além disso, doses de oxicodona de 5 mg e 80 mg também podem ser considerados, com os respectivos pesos de enchimento de cápsula a seguir:
1. 60 mg de multiparticulados carregados com 8,3% (p/p) de droga para uma dose de oxicodona de 5 mg.
2. 320 mg de multiparticulados carregados com 25% (p/p) de droga para uma dose de oxicodona de 80 mg.
3. 264 mg de multiparticulados carregados com 30,3% (p/p) de droga para uma dose de oxicodona de 80 mg.
O enchimento de cápsulas com as proporções exigidas de multiparticulados de oxicodona e naltrexona pode ter obtido usando um processo de um único estágio ou de preferência um processo de enchimento de dois estágios. No processo de enchimento de um único estágio, as respectivas proporções de multiparticulados podem ser pré-misturadas e introduzidas em cápsulas processos manuais ou de preferência automáticos. Pelo processo de enchimento de dois estágios preferido, um tipo de multiparticulados pode ser introduzido em um primeiro estágio, processos manuais ou de preferência automáticos. O segundo tipo de multiparticulados pode ser
Figure BRPI0514474B1_D0020
então introduzido no segundo estágio de enchimento, novamente por processos manuais ou de preferência automáticos.
Os pesos de enchimento teóricos para uma faixa de potências de cápsula com base na carga de droga estão dados na tabela abaixo.
oxicodona mg por cápsula Carga de oxicodona 8,3% p/p
multiparticulados de oxicodona (mg) multiparticulados de oxicodona e naltrexona 0 (mg)
10 120 270 (cápsula tamanho 1)
20 240 390 (cápsula tamanho 0)
40 480 630 (não pode ser enchida)
5+ 60* 210 (cápsula tamanho 1)
80+ 960 1110 (não pode ser enchida)
* Peso abaixo do peso de enchimento de cápsula possível mínimo presumido.
+ Incluído como ilustração de possibilidades, se forem exigidas potências mais baixas ou mais altas na faixa.
0 120 mg de multiparticulados de naltrexona + 20% revestimento.
oxicodona mg por cápsula Carga de oxicodona 25% p/p
multiparticulados de oxicodona (mg) multiparticulados de oxicodona e naltrexona 0 (mg)
10 40* pouco para encher
20 80 230 (cápsula tamanho 1)
40 160 310 (cápsula tamanho 0)
5+ 20* pouco para encher
80+ 320 470 (cápsula tamanho 0E)
* Peso abaixo do peso de enchimento de cápsula possível mínimo presumido.
+ Incluído como ilustração de possibilidades, se forem exigidas potências mais baixas ou mais altas na faixa.
120 mg de multiparticulados de naltrexona + 20% revestimento.

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Multiparticulados de liberação controlada extrusados por fusão, caracterizados pelo fato de que contêm:
    (a) um agente farmaceuticamente ativo;
    (b) um copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, (c) um modificador de permeabilidade à água selecionado entre celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, glicolato de amido sódico, hidroxipropilmetil celulose, óxido de polietileno, pectina, goma de alfarroba, goma xantana, um polietileno glicol de alto peso molecular e um copolímero de metacrilato de amônio permeável à água; e (d) um plastificante não-dominante selecionado entre álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, sorbitol, sacarose, polietileno glicol de alto peso molecular, sebacato de dibutila, citrato de tributila, citrato de trietila, propileno glicol e polietileno glicol de baixo peso molecular;
    sendo que os ditos multiparticulados não incluem uma quantidade de um lubrificante dominante ou não-dominante selecionado entre ácido esteárico, beenato de glicerila, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e dióxido de silício suficiente para fornecer uma quantidade significativa ou útil de lubrificação durante o processamento, e sendo que a quantidade de plastificante não-dominante é de 1 a 15% com base no peso total dos ingredientes (a)-(d).
  2. 2. Multiparticulados, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é selecionado entre alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxaphetil, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, morfina6-glicuronídeo, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorphanol,
    Petição 870180049303, de 08/06/2018, pág. 27/41 normetadona, normorfina, norpipanona, noroximorfona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, phenomorphan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, propheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, tilidina, tramadol, atorvastatina, 6-[4,4-bis(fluorfenil)-3-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-1,3-butadienil]3,4,5,6-tetrahidro-4-hidróxi-2H-piran-2-ona, ácido 3-(12-carbóxi-12metiltridecil)-3-hidroxiglutárico, cerivastatina, dalvastatina, éster metílico do ácido 3,5-dihidróxi-9,9-difenil-6,8-nonadienóico, fluindostatina, fluvastatina, 6-[2-(4'-flúor-3,3',5-trimetil-2-bifenilil)vinil]-4-hidróxi-2-oxotetrahidropirano, 6[2-[4-(4-fluorfenil)-2-isopropil-6-fenil-3-piridil]vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidróxi2H-piran-2-ona, lovastatina, mevastatina, ácido mevinolínico, monacolin J, monacolin L, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, sinvastatina, aminoglicosídeos, carbapenems, cefalosporinas, cefamicinas, inibidores do ácido fólico, lincosamidas, macrolídeos, monobactams, nitroimidazóis, penicilinas, quinolonas, estreptogramin, sulfonamidas, tetraciclinas e sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Multiparticulados, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é um opióide.
  4. 4. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é uma base livre de oxicodona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  5. 5. Multiparticulados, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que a oxicodona está presente como um sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Multiparticulados, de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que a oxicodona está presente como cloridrato de oxicodona.
  7. 7. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que o plastificante não-dominante é álcool estearílico.
    Petição 870180049303, de 08/06/2018, pág. 28/41
  8. 8. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que o copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água é um copolímero de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, com um baixo teor de grupos amônio quaternário para controlar a permeabilidade, apresentando um peso molecular médio de 150.000.
  9. 9. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que o modificador de permeabilidade à água é um copolímero de metacrilato de amônio permeável à água.
  10. 10. Multiparticulados, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo fato de que o modificador de permeabilidade à água é um copolímero de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, com um teor de grupos amônio quaternário para proporcionar a permeabilidade, e apresenta um peso molecular médio de cerca de 150.000.
  11. 11. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que a quantidade de plastificante não-dominante é de 3 a 15%, com base no peso total dos ingredientes (a)(d).
  12. 12. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que a quantidade de plastificante não-dominante é de 5 a 15%, com base no peso total dos ingredientes (a)(d).
  13. 13. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que a quantidade de plastificante não-dominante é de 10 a 15%, com base no peso total dos ingredientes (a)(d).
  14. 14. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que a quantidade de plastificante não-dominante é de 5 a 10%, com base no peso total dos ingredientes (a)(d).
  15. 15. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que a quantidade de agente farmaceuticamente ativo é de 8 a 30%, com base no peso total dos ingredienPetição 870180049303, de 08/06/2018, pág. 29/41 tes (a)-(d).
  16. 16. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que a quantidade de agente farmaceuticamente ativo é de 25 a 32%, com base no peso total dos ingredientes (a)-(d).
  17. 17. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizados pelo fato de que a quantidade de copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água é de 35 a 75%, com base no peso total dos ingredientes (a)-(d).
  18. 18. Multiparticulados, de acordo com a reivindicação 17, caracterizados pelo fato de que a quantidade de copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água é de 50 a 60% com base no peso total dos ingredientes (a)-(d).
  19. 19. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizados pelo fato de que a quantidade de modificador de permeabilidade à água é de 3 a 25%, com base no peso total dos ingredientes (a)-(d).
  20. 20. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, que caracterizados pelo fato de que contêm em termos de p/p:
    de 3 a 50% de agente farmaceuticamente ativo, de 25 a 85% de copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, de 1 a 15% de plastificante não-dominante, e de 1 a 30% de modificador da permeabilidade à água.
  21. 21. Multiparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que contêm em termos de p/p:
    de 8 a 30% de agente farmaceuticamente ativo, de 55 a 70% de copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, de 1 a 15% de plastificante não-dominante, e de 3 a 25% de modificador da permeabilidade à água.
    Petição 870180049303, de 08/06/2018, pág. 30/41
  22. 22. Multíparticulados, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizados pelo fato de que consistem essencial mente em agente farmaceuticamente ativo, copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, plastificante não-dominante, e um modificador de permeabilidade à água.
  23. 23. Medicamento em dose única, caracterizado pelo fato de que é formada de multíparticulados, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22.
  24. 24. Medicamento em dose única, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que contém de 5 a 400 mg de cloridrato de oxicodona.
  25. 25. Medicamento em dose única, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que compreende uma cápsula com um enchimento dos multíparticulados.
  26. 26. Medicamento em dose única, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo é oxicodona e sendo que o medicamento em dose única compreende ainda um antagonista de oxicodona.
  27. 27. Processo para preparar multíparticulados, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que compreende preparar uma mistura contendo um agente farmaceuticamente ativo, um copolímero de metacrilato de amônio insolúvel em água, um modificador de permeabilidade à água e um plastificante não-dominante; e extrusão da mistura.
    Petição 870180049303, de 08/06/2018, pág. 31/41
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