JP6306554B2 - マルチ粒子 - Google Patents
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-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
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Description
びとりわけ押出した生産物、特に薬学上活性な原料の制御した放出を提供するマルチ粒子
に関する。
制御した放出性の薬学上の調製物を生産するための押出処理は、調製物の製造に必要な
処理工程を減らすこと、並びに継続的又は半-継続的な基準により遂行すべき製造を可能
にする利点を持つと思われる。活性な薬剤を含む軟化させたブレンド(配合物)のそのよう
な押出は、通常、溶融押出と称される。溶融押出技術のバックボーンは、マトリクス(媒
体)内の溶液又は分散物形態における包埋した薬物のためのバインダ(結合剤)として作用
する熱可塑性物質の適用である。低いガラス転移温度(Tg)を有する熱可塑性重合体は、溶
融押出による処理にとって好ましい。より一層低い処理温度が感熱性薬物及び他の必要な
賦形剤の安定性に関して好ましい。重合体のガラス転移温度を減少させ、可塑剤の随意の
添加によるより一層低い温度での処理を促進させることができる。
溶解性、及びそれに次ぐ生物学的利用能を高め、並びに制御した放出生産物についての中
等度から高度までの水溶性の薬物の薬物放出を遅延させることの双方が可能である。
うな溶融押出技術によって簡便に製造することができる。
する溶融押出方法を記述する。この方法は:
治療上活性な薬剤を、(1)アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸重合体及
び共重合体、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、及びその混合物からな
る群より選ばれる物質、及び(2)天然又は合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、及
びその混合物からなる群より選ばれる可融性(fusible)担体; 30-200℃間の融点を持ち、
及び治療上活性な薬剤の放出を更に遅らせるのに十分な量で含まれる遅延物質と一緒に配
合する工程;
前記配合物をそのものを押出すのに十分なように混合物を軟化させるのに十分な温度に
まで加熱する工程;
前記加熱した混合物を、0.1から3までのmmの直径を持つ糸(ストランド)として押出す工
程; 前記糸を冷却する工程; 及び前記糸を分けて0.1から5までのmmの長さを持つ前記押出
物の非-球状(non-spheroidal)のマルチ-粒子を形成する工程; 及び
前記非-球状マルチ-粒子を、前記治療上活性な薬剤の有効量を含む単位用量(unit dose
)に分かち、前記単位用量が前記治療上活性な薬剤の約8から約24までの時間の時間期間に
ついての徐放性を提供する工程
を備える。
滑剤として採用される。例として、例1から6までにおいて、調剤物は重量によってステア
リン酸の20%を含み、制御した放出物質は様々にエチルセルロース及びオイドラギット(Eu
dragit)(ユードラジットとも言う)RS POである。押出温度は85℃から105℃までの範囲
にある。
る低い温度で遂行されるべき処理を可能にするには、Tgが余りにも高過ぎる場合があるこ
とである。
であり、及び従って熱可塑性重合体のTgを低下させる。それは、重合体の内部潤滑の提供
によって凝集を減らすのに役立つ。
出願PCT WO 2005/000310号において、本発明者等は調剤物の例を記載し、そこでは、比較
的高いレベルの可塑剤、特にステアリルアルコール、及び潤滑剤、即ちステアリン酸が、
アクリル共重合体及び活性な原料としての塩酸オキシコドンと一緒に用いられる。これら
の調剤物を押出すのに必要な温度は、典型的に75℃から95℃までの範囲にある。そのよう
な温度では、加速された貯蔵条件(40℃/75%RH)の下での貯蔵後、押出物が良好な化学的安
定性を持つことが見出されたが、調剤物からの活性な薬剤の放出速度がインビトロ(試験
管内)試験において時間にわたって変化することが見出された。初期に、ステアリン酸は
、異なるpHの緩衝剤での放出速度上に及ぼす影響を持ち、及び従って探索が代わりの潤滑
剤について行われた。ベヘン酸グリセリルが有効であることが見出された。
低い温度から中等度までの温度で、例えば、75℃から95℃までの範囲において、制御した
放出調剤物の押出を可能にし、並びに放出速度の不安定性をもたらすことがある慣習的な
成分を除外することができる調剤物の押出を許す新しい処理及び調剤物の利用可能性につ
いての必要性が残っている。
本発明者等は驚くべきことに、可塑化効果を見せる賦形剤がまた、有用な潤滑特性をも
持ち得ることを見出した。潤滑は、押出機において媒体物質が押出室(チャンバ)の壁、オ
リフィスの壁、及び押出機におけるスクリュ及び他の要素の表面に付着するのを減少させ
る。この減少の効果は、押出のために必要なトルク及びモータに供給されなければならな
い力(電力)を減少させることを許す。
、全体的に潤滑剤成分を排除し、及び可塑剤濃度を増加させることによって、高められた
pH溶解安定性を持つ押出調剤物が得られることを見出した。しかし、若干の熱的な溶解の
不安定が見出された。可塑剤の濃度を減らすことは熱的な溶解の不安定を減少させたが、
より一層高い処理温度及び高められたトルクについての要求を導いた。驚くべきことに、
本発明者等は可塑剤の濃度の適した調整によって、処理が低温から中等度の温度までで遂
行され、良好な熱溶解安定性及び良好なpH溶解安定性を持つ押出生成物を生産し得ること
を見出した。
数の粒子を提供する。薬学上活性な薬剤は、通常、薬学的に許容可能な塩の形態にある。
マルチ粒子は、押出によって、可塑剤に対して追加的な潤滑剤を含ませる必要を伴わずに
、作製することができる。
可塑化及び潤滑の特性を提供する可塑化賦形剤を選定する工程、及び薬学上活性な薬剤及
び可塑化賦形剤を含有する混合物(mix)を押出す工程を備え、前記可塑化賦形剤を、混合
物にとって可塑剤として作用し、及び混合物にとって潤滑剤として作用するのに有効な量
において採用する。好ましくは、混合物は、その混合物を潤滑させるのに作用する更なる
賦形剤を実質的に含まない。
剤を含有し、更なる潤滑剤を実質的に含まない、マルチ粒子を調製することができる。
にして、例えば、マルチ粒子は、薬学上活性な薬剤、メタクリル酸アンモニウム共重合体
、非-支配的な(non-dominating)可塑剤である可塑剤、及び水浸透性調節剤(water permea
bility modifier)を含む。非-支配的な可塑剤によって、本発明者等は、主にガラス転移
温度(Tg)及び熱可塑性樹脂の溶融粘度に影響を及ぼす量で添加されたときに、低温から中
等度の温度まででの押出がダイ-ヘッドのオリフィスを介して可能になるもので、また、
十分な潤滑特性を持ち、高められたトルク及びモータへの電力供給によって生じ得る押出
機上での不必要な応力の生成が避けられる可塑剤を意味する。
コドンであり、及び通常は薬学的に許容可能な塩の形態であるもの、メタクリル酸アンモ
ニウム共重合体、水浸透性調節剤及び非-支配的な可塑剤を含有するか、又はそれらから
本質的に構成される。
、本発明者等は、水浸透性調節剤の溶解性が、胃及び腸の環境においてほぼ同じであるこ
とを好む。
十分な量の潤滑を提供する量で含んでいない。支配的な潤滑剤によって、本発明者等は、
熱可塑性重合体のTgを有意に低下させないで、押出機表面への熱可塑性重合体の付着を十
分に減少させる物質を意味する。非-支配的な潤滑剤は主に付着を減少させるが、またTg
をも若干の程度まで低下させる。
このようにして、本発明は一日に一回又は二回の投薬(dosing)に適したカプセルを提供す
る。制御した放出調剤物の他の剤形(dosage form)を提供することができる。
者)を処置する方法を提供する。この方法には、この発明にかかる剤形、好ましくはオキ
シコドン又はその塩を含有するものを、適切な治療、特にオキシコドンの鎮痛治療を必要
とする患者に投与する工程が包含される。関連する局面では、本発明は、鎮痛を患者に与
える方法を提供し、それは、薬学上活性な薬剤が鎮痛剤である本発明のマルチ粒子を備え
る制御した放出調剤物の有効量を管理する工程を備える。本発明は、更に患者に鎮痛を与
える方法のための単位用量の調製における鎮痛性の薬学上活性な薬剤の使用に及び、その
方法は、薬学上活性な薬剤が鎮痛剤である本発明のマルチ粒子を備える制御した放出調剤
物の有効量を管理する工程を備える。
は、WO9614058において開示する種類のものであり得、及び溶融押出と称される。実際、
重合体は軟化するが、実際には融解しないかもしれない。
含有するマルチ粒子を調製するための処理を提供し、それは、活性な薬剤、通常は薬学的
に許容可能な塩の形態であるもの、メタクリル酸アンモニウム共重合体、非-支配的な可
塑剤、及び水浸透性調節剤の押出可能な配合物の押出を備える。
の可塑剤を用い、マルチ粒子を形成するために押出可能な配合物を押出す工程を備える。
塑剤、潤滑剤及び水浸透性調節剤を備える押出可能な配合物の押出において熱劣化を避け
る方法に存在し、その方法は、潤滑剤としても作用する可塑剤の十分な量を選定する工程
を備える。関連する局面において、本発明は、熱に対して感受性の薬学上活性な薬剤を備
える押出可能な配合物を押出す方法を提供するもので、それには、また潤滑剤としても作
用し及び凝集及び付着力を十分に減少させることで高温での押出についての必要性を避け
る可塑剤の十分な量を使用する工程が包含される。
この発明の好適なマルチ粒子は、(a)活性な薬剤、(b)水-不溶性のメタクリル酸アンモ
ニウム共重合体、(c)非-支配的な可塑剤、及び(d)水浸透性調節剤を含有する。
0までの℃よりも高い温度で感熱性のあるものである。そのような活性な薬剤には、例え
ば、オピオイド、HMGCoA還元酵素抑制剤(スタチン)及び抗生物質が包含される。
ジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン(モルヒネ)、ベジトラミド
、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソ
モルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルフィン、ジアンプロミド
、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジ
メチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘ
プタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル
、ヒドロコドン、ヒドロモルフィン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン
、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタ
ジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、モルフィン-6-グルクロニド
、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン(nicomorphine)
、ノルレボルファノール(norlevorphanol)、ノルメサドン、ノルモルフィン、ノルピパノ
ン、ノルオキシモルフォン、オピウム(アヘン)、オキシコドン、オキシモルフォン、パパ
ベレタム(papaveretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾ
シン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール(pro
medol)、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタ
ニル、チリジン、トラマドール、及び薬学的に許容可能な塩が包含される。
ン、ジヒドロモルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン
、オキシコドン、オキシモルフォン及びトラマドール、及び薬学的に許容可能な塩である
。
ン、6-[4,4-ビス(フルオロフェニル)-3-(l-メチル-lH-テトラゾール-5-イル)-1,3-ブタジ
エニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オン、3-(12-カルボキシ-12-
メチルトリデシル)-3-ヒドロキシグルタル酸、セリバスタチン、ダルバスタチン、3,5-ジ
ヒドロキシ-9,9-ジフェニル-6,8-ノナジエン酸メチルエステル、フルインドスタチン(flu
indostatin)、フルバスタチン、6-[2-(4’-フルオロ-3,3’,5-トリメチル-2-ビフェニル
イル)ビニル]-4-ヒドロキシ-2-オキソテトラヒドロピラン、6-[2-[4-(4-フルオロフェニ
ル)-2-イソプロピル-6-フェニル-3-ピリジル]ビニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-4-ヒドロキ
シ-2H-ピラン-2-オン、ロバスタチン、メバスタチン、メビノリニック酸、モナコリンJ、
モナコリンL、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及
び薬学的に許容可能な塩が包含される。
、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン; カルバペネム類、例として、イミペ
ネム、メロペネム; セファロスポリン類、例として、セファクロル、セファドロキシル、
セファマンドール、セフィキシム、セフォタキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフ
プロジル、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファゾ
リン、セフラジン; セファマイシン類、例として、セフォキシチン; 葉酸抑制剤類、例と
して、トリメトプリム; リンコマイシン類(lincosamides)、例として、クリンダマイシン
; マクロライド類、例として、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシ
ン、テリスロマイシン; モノバクタム類、例として、アズトレオナム; ニトロイミダゾー
ル類、例として、メトロニダゾール、チニダゾール; ペニシリン類、例として、アモキシ
シリン、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンG、フルクロキサシリン、チカルシリ
ン; キノロン類、例として、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、オ
フロキサシン; ストレプトグラミン、例として、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン;
スルホンアミド類、例として、スルファメトピラジン(sulfametopyrazine); 及びテトラ
サイクリン類、例として、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、
ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン
、及び薬学的に許容可能な塩が包含される。
、特に塩酸塩である。オキシコドンの更なる情報に関して、本発明者等は、マルチ粒子と
題する本発明者等の同時-係属PCT特許出願WO2005/000310を参照し、それを参考として本
明細書に組込む。別の好適な活性薬剤は、オキシモルフォンで、遊離塩基又は薬学上許容
可能な塩のいずれか、特に塩酸による塩である。
合体と称されるが、これは、適切には微粉にまでミルされたEudragit RS PO又はEudragit
RS 100である。それは次の特性を提示する:
・水不溶性から乏しい溶解性まで、
・低い水性の浸透性、
・様々な薬物及び他の添加剤との適合性(compatiblility, compatibility)を例示する
、
・中等度の温度で分解を伴わずに、又はより一層低い温度で適した可塑剤の存在下に押
出可能で、
・意図する貯蔵時間及び条件に関し安定であり、
・熱的な安定性。
媒体において包埋されたオキシコドンの放出を有意に遅延させることができる。それは、
媒体調剤物にとっての低い浸透性を有するpH非依存性の重合体粉体として説明される。そ
れは、アクリル及びメタクリル酸エステルの共重合体であり、浸透性を制御するために低
い含量の四級アンモニウム基、及びおよそ150,000の平均分子量を有する。
に役立ち、それがより一層容易に共重合体を押出させるようにする。この目的のため、典
型的な可塑剤は、不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体と混和性であり、減少した
引張強さ、より一層低い軟化温度、及び重合体のガラス転移温度、Tgにおける減少を生成
させる。それは、重合体の内部潤滑の提供によって凝集を減少させるのに役立つ。可塑剤
は、普通には、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセトステアリル(cetostear
yl)アルコールのような水不溶性固体; ソルビトール及びショ糖及び高分子量ポリエチレ
ングリコールのような水溶性固体; セバシン酸ジブチル及びクエン酸トリブチルのような
水不溶性液体、及びクエン酸トリエチル、プロピレングリコール及び低分子量ポリエチレ
ングリコールのような水溶性液体から選ばれる。室温で固体である可塑剤が好ましい。ス
テアリルアルコールは好適な可塑剤である。別の好適な可塑剤は、高分子量ポリエチレン
グリコール、好ましくは、PEG6000のような、4000から10000までの範囲の分子量を有する
。
剤の1種を模倣することができる可塑剤が包含される。そのような他の可塑剤は、従って
、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール
、ショ糖、高分子量ポリエチレングリコールで好ましくは4000から10000までの範囲にお
ける分子量を有するもので例としてはPEG6000、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチ
ル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール及び低分子量ポリエチレングリコールか
ら選ばれる物質のものに近似する可塑化及び潤滑の特性を持つ。例えば、適した他の可塑
剤は、セチルアルコールのもの、又はステアリルアルコールのもの、又はセトステアリル
アルコールのもの、又はソルビトールのもの、又はショ糖のもの、又は高分子量ポリエチ
レングリコールで好ましくは4000から10000までの範囲における分子量を有するもので例
としてはPEG6000のもの、又はセバシン酸ジブチルのもの、又はクエン酸トリブチルのも
の、又はクエン酸トリエチルのもの、又はプロピレングリコールのもの、又は低分子量ポ
リエチレングリコールのものに近似する可塑化及び潤滑の特性を持つ。ステアリルアルコ
ール又はPEG6000に対する近似が好ましい。
の判断基準によって識別することができる:
(a)Eudragit RS POにおける所定の濃度での示差操作熱量測定によって可塑化効果につ
いて試験するとき、Eudragit重合体のTg(℃として測定する)を、同じ濃度の典型的な可塑
剤によって提供される減少の±50%内だけ減少させる;
(b)Eudragit RS POにおける所定の濃度でのIKA(R)(商標)MKD 0,6-H60 High-performanc
e measuring kneader(高性能測定混練機)において潤滑効果について試験するとき、トル
ク(Nmとして測定する)を、同じ濃度の典型的な可塑剤によって提供される減少の±50%内
だけ減少させる;
そこではTg及びトルクの値は3種の試験結果の平均である。
を与えるものを採用することができる。
薬物放出を、特に溶解の後期(later stages)において高めるのに役立つが、本発明者等は
また、水浸透性調節剤が若干の場合に緩徐放出(slowing release)においての役割を担う
ことがあるのを予測する。押出したマルチ粒子の水浸透性を調節するのに用いる薬剤の例
には、不溶性の親水性ウィッキング剤、水和してゲルを形成し水の移動を制御するゲル化
剤、PEG6000のような高分子量ポリエチレングリコール、又は水浸透性メタクリル酸アン
モニウム共重合体で、また、微粉にまでミルしたEudragit RL PO又はEudragit RL 100の
ような、メタクリル酸アンモニオ共重合体と称されるものが包含される。Eudragit RL PO
は媒体調剤物のための高度に浸透性のpH非依存性重合体の粉体として記述される。それは
、アクリル及びメタクリル酸エステルの共重合体であり、浸透性を提供する四級アンモニ
ウム基の中身(a content of)、及びおよそ150,000の平均分子量を有する。
性ポリ(エチレンオキシド)のような高分子量のヒドロゲル、及び水浸透性のメタクリル酸
アンモニウム共重合体を用い、その活性物の合計の放出を高めてもよい。この最後の点で
は、水浸透性を調節するために薬剤(d)として採用するメタクリル酸アンモニウム共重合
体は、原料(b)として用いる水不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体と同じ共重合
体ではなく、四級アンモニウム基による置換の異なる程度のせいでより一層水浸透性のも
のである。
る。微結晶性セルロースは、不溶性であるが親水性のウィッキング剤として作用する。微
結晶性セルロースの代替物はクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、クロスポ
ビドン(crospovidone)又はでんぷんグリコール酸ナトリウム(sodium starch glycollate,
sodium starch glycolate)である。
し、水の動きを制御するために厚いゲルを形成する。水和したゲルは次いで徐々に多孔性
及び高度に浸透性の構造を残して時間を経て溶解及び/又は腐食する。この仮説に従って
、高い粘性のHPMCがより一層早い時間で薬物放出を有意に増加させないが、より一層遅い
時間点の放出を高めると信じられる。他のゲル化剤は、ポリエチレンオキシド、ペクチン
、イナゴマメガム又はキサンタンガムを含む候補である。
有意に高めることができる。
重量に基づく:
。増量剤、例えば、乳糖及びリン酸カルシウムは、広く用いられる薬学的賦形剤であり、
及び本発明において用いて、放出速度及び/又は合計の放出を調節することができる。ま
た、他の放出調節剤が、放出速度を調節するか、及び/又は合計の放出を高めると考えら
れる。ブチルヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene)のような、抗酸化剤をまた
用いてもよく、感熱性又は熱不安定性の活性原料又は賦形剤のより一層高い製造温度での
化学的劣化を防ぐか、又は減少させることによって、本発明の調剤物を安定化させる。
配的又は非-支配的な潤滑剤の量を含まない。典型的な支配的及び非-支配的な潤滑剤は、
ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、タルク又は二酸化シリコーン(溶融シリカ、溶融石英)のような、固体である。
55から70までの%w/w、好ましくは約61.7%w/wの、Eudragit RS PO; 10から20までの%w/w
、好ましくは約15%w/wの、Eugragit RL PO; 及び10から20までの%w/w、好ましくは約15%w
/wの、ステアリルアルコールを備える。
ルを提供するための要件は、薬物負荷の更なる再-評価に導かれ、及びこの関係で、本発
明者等は原料(a)から(d)までについての次の表に与える次の適した比率の量を識別するが
、それらは4種の原料の合計重量に基づく:
のは、貯蔵するとき3月までの間、25℃/60%の相対湿度、“RH”で、又は30℃/65%RHで、
本明細書に開示する方法に従って試験して、溶解性における変化を、示さないか又は無視
できる変化しか示さない。40℃/75%RHで試験するとき、溶解における僅かな変化、例とし
て、3から5までの%だけの減少を伴うものが1月の貯蔵の後で観察されたが、それは、継続
的貯蔵の際に更に変化しなかった。
はWO9614058で与えられ、それを本明細書に特定の参考として十分に組込む。
-回転(co-rotating)又は逆-転(counter-rotating)スクリュを持つことができる。本質的
には、粉体としての配合物は、通常、比較的低温、例えば10-20℃で、供給装置(フィーダ
)によってバレルの最初の区域(セグメント)中に供給され、高温バレルへの一定の粉体流
が確かにされる。フィーダは押出機に配合物の均一な流れを提供する。一貫性が好ましく
、それは、不規則な及び変動的な供給速度が密度及び空隙率のような、物理的特性の変動
を伴うマルチ粒子を生産することがあるからである。
に、二軸スクリュ、好ましくは逆-転スクリュを有して設計される。配合物の成分及び押
出条件の選定に従って、配合物が融解並びに軟化するかもしれない。これらのスクリュは
、この押出処理の有意な部分を実行し、様々なスクリュ要素及び混練機(ニーダ)要素から
選ばれる、異なったより一層小さな要素で造られる。混合及び混練の時間は、スクリュ要
素及び多分ニーダ要素の種類、長さ及び配置の変化によって有意に変えることができる。
短い滞留時間及び中等度から低度までのせん断力は、感熱性薬物を用いても安全な処理及
び安定な生成物に貢献する。入手可能な押出機には、Leistritz(レイストリッツ)、Brabe
nder(ブラベンダ)、Randcastle(ランドキャッスル)、及びKurimoto Co. Ltd.(くりもと社
)によって製造されるもの、例えば、Leistritzマイクロ18マシンが包含される。
給速度の適切な補償を伴わない高い回転速度は、変動性の薬物放出速度を有する高い空隙
率のマルチ粒子を生産するかもしれない。他方で、遅いスクリュ回転は不必要な長い滞留
時間を誘発する。押出機のバレルに接続される真空は、軟化した配合物内の捕捉された空
気を除去し、従って密で低い空隙率のマルチ粒子を生産するのに望ましい。
仕様に適合するように、オリフィスの数、形状及び直径を変化させることができる。
ルク、個々のバレルの温度、及び押出ヘッドの圧力及び温度である。
び去る。糸の直径は、配合物供給速度、スクリュ速度、バレル温度、ダイ-ヘッドの設計
及びオリフィス直径、運搬速度及びニップロール速度によって影響される。押出した糸を
レーザゲージ又は他の測定装置にまで運び、1.0mmのような望ましい直径を監視するのに
は、運搬が適切である。この運搬処理中に、糸は徐々に冷めるが、本質的に可とう性のま
まである。可とう性の糸は、レーザ測定装置上で、ペレタイザ供給ニップロールの間及び
ペレタイザへの侵入中に、完全性を保持する。急速に冷却した糸は、調剤物によっては、
それらの完全性を失い、及びニップロール及びペレタイザの通過中に、平らでない-形状
の及び不規則な-寸法のマルチ粒子に粉々になるかもしれない。
例として、回転ナイフカッタを用い、予め-定めた長さ、例えば、1.0mmにまで切断する。
糸の供給速度及びペレタイザのカッタ速度はマルチ粒子の長さを定める。
(co-ordination)/相互作用は、最終的なマルチ粒子生成物の量、質及び再現性に影響を与
える重要な変動要素である。
去られ、典型的にシリンダ(筒状)の形態をとる。
プレート(取付板)のオリフィスからのまだ柔らいうちに切断する。カッタは、適切にはダ
イ-ヘッドの表面上を掃きオリフィスを通る1種又はそれよりも多い種類のブレード(刃)を
有する回転カッタ(ロータリカッタ)である。2種のまったく正反対の刃が好ましい。理想
的には、押出オリフィスに対する内面及び外面の境界は、粘着しない(non-stick)物質、
例としてポリテトラフルオロエチレン(PTFE) で被覆される。切断した押出物粒子が膨ら
み及び冷却されると同時に、それらは円形にされた表面を形成する傾向がある。ダイ-ヘ
ッドの押出圧力、押出速度、ダイ-ヘッド設計及びオリフィス直径及びオリフィスの数、
及びカッタ刃の速度の適切な調整によって、得るべき、球状又は近い-球状のマルチ粒子
を手配することが可能である。あるいはまた、この処理は、望むならば、ロッド(棒)を生
産するのに操作することができる。1種の具体例では、空気の流れを、ダイ-ヘッドの表面
で向け、空気は低下した温度であり、押出物を冷却し、及び固化を速め、それによって粘
着性を減少させる。
より一層良好なバッチからバッチまでの再現性。
より一層容易な被覆及びより一層低い必要被覆重量。
より一層良好なカプセル充填及びより一層高い収量。
高められた貯蔵温度でのより一層の安定。
より一層のタンパレジスタント(tamper resistant、不正防止)。
減らされた下流での処理。
異なる長さのペレット(小球)及び静電気にまで粉々にされる糸のような、糸の運搬及び
ペレット化中に生じる若干の問題の減少又は除去。
しくはヒト患者に鎮痛を提供するのに十分なオキシコドンの用量が包含される。オキシコ
ドンの適した用量は5から400までのmg、特に5mg、10mg、20mg、40mg、80mg、120mg又は16
0mgの単位用量である。この局面において、単位用量は、有効量の治療上活性な薬剤を含
み、患者に疼痛緩和及び/又は鎮痛を生成する。患者に投与されるオキシコドンの用量は
、非常に多くの因子、患者の重量、痛みの重症度、代謝状態及び耐性、投与される任意の
他の治療上の薬剤の性質と並んで、それらを含むものによって変動する。
される。充填重量は、カプセルにおいて、好ましくは80から500までのmgの範囲、より一
層好ましくは120から500までのmgである。この発明の変形においては、マルチ粒子の単位
用量は、他の固形の薬学的な剤形中に、例えば、錠剤中への圧縮又は成形を用い、小袋(s
achets)への充填によってか、又は押出した生成物の座剤の形態にまでの形成によって、
組込んでもよい。
おいて記載するように、マルチ粒子及び従って塩酸オキシコドンを含有するカプセルが調
製されることを可能にし、及びインビトロ及び好ましくはOxyContin(R)(オキシコンティ
ン)タブレットのインビボ(生体内)での放出の特長を模倣する。特に、組合せは、オキシ
コドンの適当な初期の放出(早い時間)を可能にする一方、溶解のより一層遅い時間での活
性原料の高い合計放出を維持する。好ましい形態でのそのような調剤物は、良好な熱化学
的安定性及び熱物理学的な/溶解速度の安定性を、加速された条件下での貯蔵の後に試験
するインビトロにおいて実証する。
用いることができる。
オキシコドン生産物は、鎮痛剤の継続的な及び持続的な(around-the-clock)供給が延長し
た期間の時間の間に必要なとき、痛みの管理を可能にする。
5に記述される。顆粒化の手法が典型的に採用される。例3では、10mgの塩酸オキシコドン
を含有する錠剤は、塩酸オキシコドン、乳糖、ポビドン、Eudragit RS 30 D、トリアセチ
ン、ステアリルアルコール、タルク及びステアリン酸マグネシウムの混合物から調製され
る。同じ原料で調整した量を、例4において採用し、20mgの塩酸オキシコドンを含有する
錠剤を調製する。得られる生成物は、異なっている薬物動態学的及び薬力学的な特性を見
せる。
5において与える:
た放出のオキシコドンの錠剤は、OxyContin(登録商標)Tablets(タブレット)として入手で
き、それは12時間にわたりオキシコドンの制御した送達を提供するように設計される。
トから十分に吸収される。OxyContin(R)タブレットの即時-放出の経口剤形に対しての相
対的な経口生物学的利用能は100%である。薬物動態学的調査における正常なボランティア
での繰返した投薬に際し、定常状態レベルが24-36時間内に達成された。
ついて、双方のピーク血しょうレベル(Cmax)及び吸収の範囲(生物学的利用能)、AUCに関
して、次のデータによって示されるように確立された:
して大規模に代謝され、及び主に尿中に排出される。オキシコドンの見かけ上の排出(app
arent elimination)の半減期とそれに次ぐOxyContin(R)タブレットの投与は、即時-放出
オキシコドンについての3.2時間に比べて4.5時間であった。
コンパートメント(central compartment)に達する。この高い経口生物学的利用能は、低
いプレ-全身系(pre-systemic)及び/又は初回-通過(first-pass)の代謝によるものである
。正常なボランティアにおいて、吸収のt1/2は、即時-放出の経口オキシコドンについて0
.4時間である。対照的に、OxyContin(R)タブレットは、0.6及び6.9時間の2種の見かけ上
の吸収の半減期を有する二相性の吸収パターンを見せ、それは、錠剤からのオキシコドン
の初期の放出、それに次ぐ延長した放出を説明する。
のマルチ粒子と称するものを提供する。
チ粒子、及びオキシコドンの高い合計放出を提供する。放出の特性は、例えば、ヒトの胃
液又はヒトの腸環境を擬態(シミュレート)する制御したインビトロ条件下でのオキシコド
ンの放出に関して現わすことができる。生理学的なpH、例えば、約1.2又は約6.8のpHでの
放出を試験することができる。試験手法はまた、胃から腸までのスイッチが身体を通じて
の通過中に反映されるように設計することができる。
若干の生物学的同等性を示すオキシコドンのマルチ粒子の押出を認め得ることを見出した
。マルチ粒子は、薬物動態学的及び/又は薬力学的な特性で、OxyContin(R)タブレットの
それらに近づくものを持つことができる。とりわけ、マルチ粒子は、インビトロの放出速
度で、OxyContin(R)タブレットのそれらに近いものを持つことができる。
のもの、メタクリル酸アンモニウム共重合体、可塑剤で、また潤滑剤としても作用するも
の、及び水浸透性調節剤を備えるオキシコドンマルチ粒子を提供する。
は、OxyContin(R)タブレットに対して若干の生物学的同等性を示す。剤形は、薬物動態学
的及び/又は薬力学的な特性で、OxyContin(R)タブレットのそれらに近づくものを持つこ
とができる。とりわけ、剤形は、インビトロの放出速度で、OxyContin(R)タブレットのそ
れらに近いものを持つことができる。
ontin(R)タブレットのそれらに近いものを与える。OxyContin(R)タブレットの放出速度は
、高い初期放出、及び高い合計放出について顕著である。好ましくは、オキシコドンの放
出は、およそ1からおよそ7までのpH範囲において実質上pHに非依存性である。この目的の
ため、実質的にpH-非依存性の放出は、所定の調剤物について、擬態されたpH6.8での腸液
で試験するとき、任意の所定の時間点で、放出されたオキシコドンの量が、調剤物中での
オキシコドンの元の量の比率として、擬態されたpH1.2での胃液において試験するときに
、調剤物でのオキシコドンの元の量に基づいて放出されたオキシコドンの比率の量にほぼ
等しいことを意味する。放出は、それぞれ量が、±30%、より一層好ましくは±20%及び最
も好ましくは±15%だけ異なるときに、ほぼ等しい。
2での酵素を伴わない胃液において、Ph. Eur.のバスケット溶解器機(basket dissolution
apparatus)を用いることを含む特定の方法によって放出速度を測定する。1種の変形にお
いて、溶解媒質(medium)は擬態したpH6.8での酵素を伴わない腸液である。
高い初期放出を反映して、1時間後に少なくとも15%のオキシコドンを放出する。好ましく
は、それらは少なくとも20%、より一層好ましくは少なくとも25%及び最も好ましくは少な
くとも35%のオキシコドンを、1時間後に放出する。
に、少なくとも30%のオキシコドンを放出する。好ましくは、それらは、少なくとも40%、
より一層好ましくは少なくとも50%及び最も好ましくは少なくとも55%のオキシコドンを、
2時間後に放出する。
に、少なくとも60%のオキシコドンを放出する。好ましくは、それらは、少なくとも70%、
より一層好ましくは少なくとも75%及び最も好ましくは少なくとも80%のオキシコドンを、
4時間後に放出する。
に、少なくとも75%のオキシコドンを放出する。好ましくは、それらは、少なくとも80%、
より一層好ましくは少なくとも90%及び最も好ましくは少なくとも95%のオキシコドンを、
10時間後に放出する。
コドンマルチ粒子は、高い合計放出を反映して、12時間後に100%のオキシコドンを放出す
ることができる。
モニウム共重合体、(c)可塑剤及び(d)水浸透性調節剤を含む。原料のこの選定を用いて、
マルチ粒子及び従ってオキシコドンを含有するカプセルを調製することが可能になり、及
びそれらは、OxyContin(R)タブレットのインビトロでの、及び好ましくはインビボでの放
出特長を模倣する。とりわけ、水浸透性調節剤を含む組合せは、オキシコドンの適当な初
期放出(早い時間)を可能にしつつ、溶解のより一層後の時間での活性な原料の高い合計放
出を維持する。
の投与について設計される。この目的のために、単位用量の形態は、適切には、USPのPad
dle Method(パドル方法)(U.S. Pharmacopoeia XXII 1990(米国薬局方XXII 1990)参照)に
よって、100rpmで、37℃の900mLの水性緩衝剤(1.6及び7.2の間のpH)において測定したと
きに、インビトロでのオキシコドン溶解速度で、1時間後の12.5及び42.5%(重量によって)
の間の放出されたオキシコドン、2時間後の25及び56% (重量によって)の間の放出された
オキシコドン、4時間後の45及び75%(重量によって)の間の放出されたオキシコドン及び6
時間後の55及び85%(重量によって)の間の放出されたオキシコドンを持つ。さらに、本発
明者等は、インビボで得られるオキシコドンのピーク血しょうレベルが剤形の投与後2及
び4.5の間の時間に生じることを好む。
10765に与え、それを、本明細書に特定の参考として十分に組込む。
のようである:
のようである:
の形態を、約24時間の間隔での投与のために設計する。この目的のために、適切には、US
PのBasket Method(バスケット方法)によって、100rpmで、37℃での1.6及び7.2の間のpHの
900mLの水性緩衝剤において測定して、インビトロでのオキシコドン溶解速度で、1時間で
0%から約40%まで、4時間で約8%から約70%まで、8時間で約20%から約80%まで、12時間で約
30%から約95%まで、18時間で約35%から約95%まで、及び24時間で約50%よりも多くのもの
を持つ。さらに、本発明者等は、インビボで得られるオキシコドンのピーク血しょうレベ
ルが剤形の定常状態での投与後約2時間から約17時間までで達成されることを好む。
を、WO02087512に与え、それを本明細書に特定の参考として十分に組込む。
ドンのアンタゴニスト(拮抗物質)を含有する単位用量を提供する。この点で、WO0313433
への参照を行うが、それを本明細書に特定の参考として十分に組込む。とりわけ、単位用
量はオキシコドン及びナルトレキソンを含有することができる。この技術で既知の他のオ
ピオイドアンタゴニスト類、例えば、ナロキソンを用いることができる。
キソン又はナロキソンのようなオキシコドンアンタゴニストの押出マルチ粒子を提供する
。ナルトレキソンマルチ粒子は、慣習上の投与の際、ナルトレキソンを放出しないで、及
び例えば、非-放出被膜を持つ。双方の集団は、好ましくは視覚的に及び物理的に同一で
ある。
ドンマルチ粒子、及び約200mgまでのタンパ-プルーフ(tamper-proof、不正でない証明)の
オコシコドンアンタゴニストを備えるカプセルである。例えば、それには、120から300ま
でのmgのオキシコドンマルチ粒子、及び125から175までのmgのタンパ-プルーフのオコシ
コドンアンタゴニストマルチ粒子であってよい。
(標準化条件)
次の実験作業のために、標準化された条件を、塩酸オキシコドン配合物の押出について
確立した。特に他に規定しない限り、押出機はLeistritz Micro 18であり、140rpmのスク
リュ速度で駆動し、2.6kg/hの供給速度を有し、1mm直径及び1mm長さの小球を生産する。
示される部品を用いて示す。目標は、混合物を、追加の混合要素‘GGC2’又は‘ZS’を添
加することによって至適化し、混合の問題を避け、及び滞留時間を‘FD’要素を含ませる
ことによって増加させ、湿潤の問題を避けることである。
図1上で5Dから10Dにまで伸び、及び35Dから40Dまで伸びるゾーン8までなど、及び次いで
ゾーン9及び10は押出機のヘッドにある。
典型的なバッチゾーン温度を後に与える。
オキシコドン押出マルチ粒子の例1から7までのものを、Ph. Eur. のバスケット溶解器
機を、37℃、100rpm、900mLのUSP擬態の胃液、SGFでの、pH1.2で酵素を伴わないものにお
いて用いて、溶解について試験した。標準的なHPLC手法をアッセイのために用いた。
を、37℃、100rpm、900mLの擬態の腸液、SIFでの、pH6.8で酵素を伴わないものにおいて
用いて、溶解について試験した。再び、標準的なHPLC手法をアッセイのために用いた。
インビトロでの放出速度を測定し、及び添付する図2から5までにプロットした結果を与
えた。
次の試行バッチで、8.3%w/wの薬物負荷を用いたものを調製したが、そこでは重量は単
位用量当りのmgである。
力及びトルクは次のようであった:
Q12Hrの調剤物を、30.3%w/wの薬物負荷を用いて調製し、サイズ1のカプセルへの充填を
可能にした: 132mgの用量重量における40mg及び264mgの用量重量における80mg。成分レベ
ルは比較的低い処理温度で達成されることを可能にした。コンベヤ及びペレタイザの速度
は処理中至適化した。例4及び5についての処理条件を示す。
例4は好適な30.3%w/wの薬物負荷の生成物である。
押出機: Leistritz Micro18
スクリュ配置: 図1の図表参照
供給速度(kg/時間): 2.0
スクリュ速度(rpm): 120
ダイプレートオリフィス直径(mm): 1.0(8オリフィスプレート)
小球寸法: 1.0mm×1.0mm(範囲0.8-1.2mm)
(例4:)
融解圧力(バール): 94-101
ダイプレートオリフィス深さ(mm): 3.7
押出機: Leistritz Micro 18
スクリュ配置: 図1の図表参照
供給速度(kg/時間): 2.6
スクリュ速度(rpm): 140
ダイプレートオリフィス直径(mm): 1.0(8オリフィスプレート)
小球寸法: 1.0mm×1.0mm(範囲0.8-1.2mm)
(例5:)
融解圧力(バール): 79-83
ダイプレートオリフィス深さ(mm): 3.7
調剤物を、例5のバッチに基づいて、可塑剤の調整したレベルを用いて調製した。この
バッチの処理を、2.4mmのオリフィス深さを有する押出ダイプレートを用いて遂行した。
処理条件、即ち融解圧力及びスクリュトルクにおける更なる改善を、3.7mmから2.4mmまで
の押出ダイプレート深さの調整後に得た。用いる温度及びダイプレートの条件を以降に示
す。
融解圧力(バール): 70-73
ダイプレートオリフィス深さ(mm): 2.4
すように、この調剤物からのオキシコドン溶解プロファイルをPN2797で指定される標的の
プロファイル(カプセル化(被包)生産物)と十分に比較した。OxyContin(R)の40mgの錠剤の
商業上バッチについてのプロファイルを、また図5に与える。
更なる調剤物で、減少した含量のステアリルアルコールを有するものを設計して、改善
された安定性が、貯蔵され及び貯蔵中の溶解プロファイルにおける変化を最小にするのを
確実にした。この手法は、10/20mgの用量生成物の調剤物、例として、120mgのカプセル充
填重量における10mgの塩酸オキシコドン及び240mgのカプセル充填重量における20mgの塩
酸オキシコドンについて、加速された貯蔵条件下での溶解速度の安定性を改良するために
、前もって示した。
剤物を用いて達せられる最大トルク制限のためにLeistritz Micro 18押出機上で確立でき
なかった。しかし、この調剤物は、Leistritz Micro 27押出機上での処理として推奨され
、それは、より一層高いトルクレベルを扱え、改良された貯蔵安定性を有する生成物を発
生させことができる。
押出オキシコドンマルチ粒子及び押出ナルトレキソンマルチ粒子の同時-被包化(Co-enc
apsulation)は、タンパレジスタントの組合せ生成物のために用いることができる。
子は、単一又は二重の段階の充填処理を用いてカプセル中に充填してよい。充填し得るナ
ルトレキソンマルチ粒子の量は、150mgであり、8mgのナルトレキソンを含む。10mgから40
mgまでに及ぶオキシコドンの用量を達成するオキシコドンマルチ粒子の推奨される充填重
量は、次のようである(また次の表を参照):
1. 10mg及び20mgのオキシコドン用量のそれぞれのための8.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒
子の120mg及び240mg
2. 40mgのオキシコドン用量のための25%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の160mg
3. 40mgのオキシコドン用量のための30.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の132mg。
重量を用いて考慮されてよい:
1. 5mgのオキシコドン用量のための8.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の60mg
2. 80mgのオキシコドン用量のための25%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の320mg
3. 80mgのオキシコドン用量のための30.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の264mg。
階の処理又は好ましくは二重の段階の充填処理のいずれかを用いて達成し得る。単一段階
充填処理では、マルチ粒子のそれぞれの割合は、マニュアル又は好ましくは自動化した処
理のいずれかによって、カプセル中に予備-配合(pre-blended)し及び充填し得る。好適な
二重段階充填処理によれば、マルチ粒子の1つの種類を第1段階において、マニュアル又は
好ましくは自動化した処理のいずれかによって充填することができる。次いで第2の種類
のマルチ粒子を、第2の充填段階において、再び、マニュアル又は好ましくは自動化した
処理のいずれかによって充填することができる。
を、次の表に与える。
Claims (27)
- 溶融押出しされた、制御された放出性のマルチ粒子であって、(a)薬学上活性な薬剤、(b)不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体、(c)水浸透性調節剤および(d)非支配的な可塑剤を含み、前記非支配的な可塑剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール、ショ糖、4000乃至10,000の範囲内の分子量を有する高分子量ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールからなる群から選ばれるか、またはセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール、ショ糖、4000乃至10,000の範囲内の分子量を有する高分子量ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールからなる群から選ばれた物質の可塑化および潤滑の特性に対し近似する特性を有する前記非支配的な可塑剤であり、前記非支配的な可塑剤は次の判断基準によって識別可能であり、すなわち
(a)前記識別可能な非支配的な可塑剤は、オイドラギットRS POにおける所定の濃度での示差走査熱量測定によって可塑化効果について試験するとき、オイドラギットRS POのTg(℃として測定する)を、前記選ばれた物質の同じ濃度によって提供される減少の±50%の範囲内だけ減少させ、および
(b)前記識別可能な非支配的な可塑剤は、オイドラギットRS POにおける所定の濃度でのIKA MKD 0,6-H60 高性能測定混練機における潤滑効果について試験するとき、トルク(Nmとして測定する)を、前記選ばれた物質の同じ濃度によって提供される減少の±50%の範囲内だけ減少させ、
そこではTgおよびトルクについての値は3つの試験結果の平均であり、
および前記マルチ粒子は、処理中の潤滑に有意なまたは有用な量を提供するのに十分な、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクまたは溶融シリカから選ばれる支配的または非支配的な潤滑剤の量を含まず、非支配的な可塑剤の量は、原料(a)〜(d)の合計重量に基づき5〜15%であり、かつ、前記マルチ粒子は、サイズ1のカプセルを用いる40および80mgの強さにおける一日に二回のカプセル用である、マルチ粒子。 - 非支配的な可塑剤は次の判断基準によって識別可能である、すなわち
(a)前記識別可能な非支配的な可塑剤は、オイドラギットRS POにおける所定の濃度での示差走査熱量測定によって可塑化効果について試験するとき、オイドラギットRS POのTg(℃として測定する)をステアリルアルコールの同じ濃度によって提供される減少の±50%の範囲内だけ減少させ、および
(b)前記識別可能な非支配的な可塑剤は、オイドラギットRS POにおける所定の濃度でのIKA MKD 0,6-H60 高性能測定混練機における潤滑効果について試験するとき、トルク(Nmとして測定する)をステアリルアルコールの同じ濃度によって提供される減少の±50%の範囲内だけ減少させ、
そこではTgおよびトルクについての値は3つの試験結果の平均である請求項1に記載のマルチ粒子。 - 薬学上活性な薬剤は、オピオイド、HMGCoA還元酵素抑制剤または抗生物質である、請求項1または2に記載のマルチ粒子。
- 薬学上活性な薬剤は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルフィン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、モルフィン-6-グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、ノルオキシモルフォン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、アトルバスタチン、6-[4,4-ビス(フルオロフェニル)-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1,3-ブタジエニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オン、3-(12-カルボキシ-12-メチルトリデシル)-3-ヒドロキシグルタル酸、セリバスタチン、ダルバスタチン、3,5-ジヒドロキシ-9,9-ジフェニル-6,8-ノナジエン酸メチルエステル、フルインドスタチン、フルバスタチン、6-[2-(4’-フルオロ-3,3’,5-トリメチル-2-ビフェニルイル)ビニル]-4-ヒドロキシ-2-オキソテトラヒドロピラン、6-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-6-フェニル-3-ピリジル]ビニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オン、ロバスタチン、メバスタチン、メビノリニック酸、モナコリンJ、モナコリンL、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、アミノグリコシド類、カルバペネム類、セファロスポリン類、セファマイシン類、葉酸抑制剤類、リンコマイシン類(リンコサミド類)、マクロライド類、モノバクタム類、ニトロイミダゾール類、ペニシリン類、キノロン類、ストレプトグラミン、スルホンアミド類、テトラサイクリン類、および薬学上許容可能な塩から選ばれる、請求項1乃至3のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 薬学上活性な薬剤はオピオイドである、請求項1乃至4のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 薬学上活性な薬剤はオキシコドン遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩である、請求項1乃至5のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- オキシコドンは薬学上許容可能な塩として存在する、請求項6に記載のマルチ粒子。
- オキシコドンは塩酸オキシコドンとして存在する、請求項7に記載のマルチ粒子。
- 非支配的な可塑剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール、ショ糖、高分子量ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールから選ばれる、請求項1乃至8のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 非支配的な可塑剤はステアリルアルコールである、請求項9に記載のマルチ粒子。
- 不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体はオイドラギットRS POである、請求項1乃至10のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 水浸透性調節剤は、不溶性の親水性ウィッキング剤、水の移動を制御するために水和してゲルを形成するゲル化剤、高分子量ポリエチレングリコール、または水浸透性メタクリル酸アンモニウム共重合体から選ばれる、請求項1乃至11のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 水浸透性調節剤は水浸透性メタクリル酸アンモニウム共重合体である、請求項12に記載のマルチ粒子。
- 水浸透性調節剤はオイドラギットRL POである、請求項13に記載のマルチ粒子。
- 薬学上活性な薬剤の量は原料(a)〜(d)の合計重量に基づき8乃至30%である、請求項1乃至14のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 薬学上活性な薬剤の量は原料(a)〜(d)の合計重量に基づき25乃至32%である、請求項1乃至14のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体の量は原料(a)〜(d)の合計重量に基づき35乃至75%である、請求項1乃至16のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体の量は原料(a)〜(d)の合計重量に基づき50乃至60%である、請求項17に記載のマルチ粒子。
- 水浸透性調節剤の量は原料(a)〜(d)の合計重量に基づき3乃至25%である、請求項1乃至18のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 薬学上活性な薬剤、不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体、非支配的な可塑剤および水浸透性調節剤で本質上構成される、請求項1乃至19のいずれか一項に記載のマルチ粒子。
- 請求項1乃至20のいずれか一項に記載のマルチ粒子を含むカプセル、錠剤、小袋または座剤。
- 5乃至400mgの塩酸オキシコドンを含む、請求項21に記載のカプセル、錠剤、小袋または座剤。
- 1日2回投与に適する、請求項21または22に記載のカプセル、錠剤、小袋または座剤。
- マルチ粒子の充填を伴うカプセルが包含される、請求項21乃至23のいずれか一項に記載のカプセル、錠剤、小袋または座剤。
- 薬学上活性な薬剤はオキシコドンであり、および単位用量はオキシコドンアンタゴニストを更に含む、請求項21乃至24のいずれか一項に記載のカプセル、錠剤、小袋または座剤。
- 薬学上活性な薬剤、不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体、非支配的な可塑剤および水浸透性調節剤を含むブレンドを調製すること、およびブレンドを押し出すことを含む、請求項1乃至20のいずれか一項に記載のマルチ粒子を調製する方法。
- 患者に鎮痛を与えるための請求項21乃至25のいずれか一項に記載のカプセル、錠剤、小袋または座剤の調製における、薬学上活性な薬剤の使用。
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