NO149490B - Fremgangsmaate ved fremstilling av tabletter med regulert frigjoerelse av den aktive bestanddel - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling åv slike tabletter i hvilke den aktive bestanddel kan frigjøres fra tabletten med en regulert hastighet og i hvilke frigjøringshastigheten kan innstilles på samme nivå fra sats til sats.

Når et farmasøytisk materiale administreres oralt, kan det ha skadelige virkninger som bør unngåes. Forekomsten av disse bivirkninger kan ofte reduseres ved teknologiske midler ved å bringe frigjøringen til en slik form fra hvilken den aktive bestanddel frigjøres langsommere enn normalt. Den aktive bestanddel kan irritere fordøyelses-kanalen lokalt når høye konsentrasjoner av den aktive bestanddel kommer i kontakt med tarmveggene. I slike tilfelle når frigjøringen av den aktive' bestanddel fra preparatet foregår passende slik at dets absorpsjon og dets frigjøring fra preparatet står i riktig forhold, kan den irriterende virkning ofte unngåes.

Dessuten er der tilfelle hvori virkningen av den aktive bestanddel er av slik kort varighet at administrasjons-intervallet i lys av opprettholdelse av den riktige konsen-trasjon av aktiv bestanddel blir ubekvemt kort, fra pasientens synspunkt, hvilket igjen er tilbøyelig til å bevirke ujevnhet i administrasjonen og glemsomhet med hensyn til å ta medi-sinen. En slik situasjon kan også lettes ved hjelp av en preparatform som har en høyere mengde av aktiv bestanddel, men forsinket frigjøring.

Der er mange metoder for å fremstille oralt adminis-trerte medisiner som frigjør den aktive bestanddel langsomt, ved teknologiske midler.

Det er mulig å fremstille korn som er belagt med en film som sinker frigjøringen av den aktive bestanddel. Av slike korn er det mulig å presse tabletter, eller kornene kan pakkes som doser i gelatinkapsler. Metoden kan også be-traktes som inkludert i denne gruppe i hvilken hele tabletten belegges med den ovennevnte film.

Et annet hovedprinsipp er at en såkalt matrikstablett fremstilles i hvilken den aktive bestanddel og hjelpe-stoffene, sammen med midler som sinker frigjøringen, presses til et jevnt nettverk- eller porestruktur-ramme, fra hvilken den aktive bestanddel langsomt frigjøres. En slik "nettverk-struktur" kan også dannes efter komprimering, f.eks.

ved hjelp av varmebehandling, når der anvendes materialer som smelter eller blir myke ved den anvendte temperatur.

Selv om farmasøytiske preparater med retardert fri-gjøring av den aktive bestanddel har vist seg meget viktige i praksis, har imidlertid deres anvendelse som regel den ulempe at frigjøringshastigheten av det aktive middel varierer og kan endog være bemerkelsesverdig forskjellig i forskjellige fremstillingssatser. Dette fører endog til alvorlige uheldige virkninger. Eftersom forsøk gjøres, ved hjelp av langsom frigjøring, på å hindre irriterende virkninger bevirket på tarmveggen, f.eks. ved høye lokale konsentrasjoner, kan variasjoner i frigjøringshastigheten bevirke to typer av ulemper. Hvis frigjøringshastigheten er høyere enn tilsiktet, kan ikke irritasjonsvirkningene elimineres tilstrekkelig. På den annen side hvis frigjørings-hastigheten er lavere enn tilsiktet, vil tilstrekkelig høye konsentrasjoner av det aktive middel ikke nå inn i organismen til at responsen på behandlingen blir som tilsiktet.

Når hensikten med retardert frigjøring er, f.eks. lengre administrasjonsintervaller eller eliminering av øye-blikkelig altfor høye konsentrasjoner av aktivt middel i organismen, vil der i disse tilfelle oppstå risikoer hvis der er variasjoner i frigjøringen av det aktive middel. En langsommere frigjøring enn tilsiktet kan endog bevirke forekomsten av uheldige bivirkninger. Risikoen kan imidlertid være endog høyere hvis frigjøringshastigheten blir meget høy, for i preparater av denne type er mengden av aktivt middel ofte større enn i vanlige tabletter.

For å endre ovenstående ulemper har forsøk vært gjort på å avpasse frigjøringshastigheten av det aktive middel til-det passende nivå, f.eks. ved å bestemme kompresjonskraften som ansees for å være passende ved begynnelsen av tablettdannelsen. Dette er imidlertid en meget dårlig måte, for under tablettfremstillingen kan kompresjonskraften variere av mange grunner, og føre til variasjoner av frigjør-ingshastigheten innen en sats, og disse er ikke lett kontroll- erbare. En annen måte er å kontrollere satsene omhyggelig efterpå og kassere de ikke godtagbare satser. Dette er igjen en operasjon som innebærer omkostninger.

Fl 51900, som tilsvarer NO 133 220, angår en fremgangsmåte ved hvilken bestemte plastmaterialer og bestemte voks-'arter anvendes for å oppnå forsinket oppløsning. Mengden av plastmateriale synes imidlertid å være så liten at der neppe kan dannes noe tredimensjonalt nett. Åpenbart er opphet-ningen av tablettene til ca. 110-115°C en helt vesentlig del av fremgangsmåten. I farmasøytisk teknologi kalles denne oppvarmning sintring, og den er en alminnelig kjent måte for å oppnå forsinket oppløsning.

Ved foreliggende fremgangsmåte anvendes forskjellige materialer, granulering er obligatorisk (den er alternativ i Fl 51900), ingen sintring utføres, og mengdene av plastene

er også så store at et tredimensjonalt nett virkelig dannes.

Pharmazie 32, H12 (1977) angår en fremgangsmåte som er basert på kjemisk reaksjonskinetikk og på kjente surhetsfor-skjeller mellom ventrikkelen og tarmkanalen. Den i fremgangsmåten anvendte sure harpiks oppløses i den basiske tarm-kanal, men ikke i den sure ventrikkel. Når tablettene også inneholder en svak, tungtoppløselig syre, forsinker den med sin surhet oppløsningen av harpiksen i tarmkanalen og omvendt. Når begge oppløsningshastigheter minskes, sinkes også oppløs-ningene av det aktive emne.

Pharm. Ind. 38, nr. 12 (1976), 1178-81, angår kjente fettbasetabletter. Deres største ulempe er at oppløsnings-hastigheten ofte varierer for meget mellom forskjellige prod-uksjonspartier.

I Henkel og Cie GmbH, Vorlaiifiges Merkblatt, omtales

(R)

Cutina^HR, men denne brosjyre viser bare den kjente fett-basetablettmetode for å sinke oppløsningshastigheten. I brosjyren nevnes også noen andre anvendelsesmuligheter som tar sikte på andre anvendelser.

I Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis 1971,

7. bind, del A, Arzneiformen, nevnes bare helt generelt methacrylsyreesteres kombinasjonsmuligheter med andre hjelpe- stoffer. Av fortegnelsen er det dog tydelig at det her bare menes vanlige, for selve tabletteringsprosessen typiske hjelpemidler. Et slikt middel er f.eks. magnesiumstearat som anvendes for å hindre at massen fester seg i maskinen.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse bygger på fremstillingen av tablettene med retardert frigjøring av det aktive middel i andre henseender på en i og for seg kjent måte, hvilken måte imidlertid er, før kompresjonstrinnet kombinert med anvendelsen, i henhold til foreliggende oppfinnelse, av tilsetninger som vil bli beskrevet nærmere i det følgende, for å innstille frigjøringshastigheten på det ønskede nivå.

Den retarderte frigjøring av det aktive middel frem-bringes ved hjelp av en såkalt matriksmetode i hvilken tidligere kjente polymethacrylatplaster, som også tidligere har vært anvendt til dette formål, anvendes som dannere av den retarderende matriks.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av tabletter inneholdende et aktivt middel og med regulert frigivelse av det aktive middel, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at (a) det aktive middel granuleres med en organisk løsnings-middeloppløsning eller en vanndispersjon av en polymer av acryl- og methacrylsyreestere inneholdende kvartære ammoniumgrupper eller en anionisk copolymer av methacrylsyre og methylester av methacrylsyre, (b) granulene blandes med en ester av en fettsyre inneholdende 10 til 30 carbonatomer, hvilken ester er tilstede i en mengde mindre enn 15% av den totale vekt av blandingen, hvorved granulene belegges med angitte ester, og (c) den resulterende blanding presses til tabletter hvorved tablettene frigir det aktive middel i en hastighet som er hovedsakelig uavhengig av sammenpresnings-trykket.

Drogen, dvs. det aktive middel, med dens hjelpemidler, granuleres ved hjelp av en vanndispersjon eller en oppløs-ning av et polymethacrylat som er uoppløselig i vann ved pH 7,0 eller lavere, i hvilken oppløsning polymeren er opp-løst i organiske oppløsningsmidler som halogenerte hydro-carboner, fortrinnsvis methylenklorid, aceton, alkoholer eller blandinger av disse. I henhold til utførte undersøk-elser er det, i tilfelle av aktive midler som er høyt dissosierbare i vann, fordelaktig å anvende en oppløsning av polymethacrylat i et organisk oppløsningsmiddel, fordi da er vanndispersjonen tilbøyelig til å nedbrytes og en virkning av inhibering av oppløsningsnedbrytning ikke be-virkes med rimelige lave mengder av polymer.

Egnede polymethacrylatplaster er en copolymer av

acryl- og methacrylsyreestere inneholdende kvartære ammoniumgrupper, eller en copolymer av methacrylsyre og methylester av methacrylsyre med anionisk karakter. Det er også mulig å anvende en vanndispersjon av en copolymer av methyl- og ethylestere av acrylsyre og methacrylsyre med nøytral karakter.

Polymethacrylatplaster som er anvendbare i prosessen, er tilgjengelige, f.eks. under følgende handelsnavn:

Eudragit RS

Eudragit RL

Eudragit ® E 30 D (30% vanndispersjon)

Eudragit S

Eudragit L

Selve granuleringen kan utføres ved hjelp av kjente metoder og utstyr som anvendes ved fremstilling av tablett-blandingen. Materialene kan så fuktes med en oppløsning eller dispersjon av polymeren, siktet til en kornform av passende størrelse, og tørret, eller de kan granuleres ved spraying i en oppløsning eller dispersjon i et såkalt "sveve-lag"-apparat eller i et sveveskiktsapparat.

Når tabletter presses av slike korn, har det vist seg at frigjøringen av det aktive middel fra dem er nesten uavhengig av kompresjonskraften, hvilken kraft, som regel, i tabletter av matrikstypen fremstilt ved hjelp av andre frem-gangsmåter, har en betraktelig virkning på<*>frigjøringshastig- heten. Denne egenskap er viktig fordi forandringer i kompresjonstrykket som inntrer under tablettdannelsen i prod-uksjonen, kan ikke bevirke uhomogenitet i tablettene.

For å regulere frigjøringshastigheten av aet aktive middel til det ønskede nivå ved foreliggende fremgangsmåte anvendes spesielle reguleringsmidler i tablettene som presses av kornene fremstilt som beskrevet ovenfor. Da der ble søkt efter materialer som var best egnet til dette formål, fant man at en forutsetning for deres anvendbarhet var, for-uten sammenhengen med deres mengde og frigjøringshastig-heten av det aktive middel, at virkningen allerede måtte fremkomme ved anvendelse av små mengder for at det skulle være mulig å unngå variasjoner i vekt og størrelse ved større mengder av reguleringsmidler i forskjellige tablettsatser.

De anvendte mengder kan være maksimalt 30%, fortrinnsvis under 15%, av totalvekten av tabletten. Som passende forbind-elser fant man visse estere av høymolekylære fettsyrer som kan bringes i pulverform og som enten forekommer i naturen eller kan fåes fra materialer som forekommer i naturen ved hjelp av hydrogenering, som voksarter og hydrogenerte fett. Som mettede høymolekylære fettsyrer kan ansees glycerider av syrer med formelen C11_23H23_47COOHsåvel som cio-30<H2>1-61OH~estere av de samme syrer og av høymolekylære alkoholer. Det er også mulig å anvende derivater av umettede fettsyrer eller deres hydrogenerte derivater som inneholder det samme antall carbonatomer. Blant egnede kommersielle produkter må nevnes Cutina HR, som er hydrogenert ricinusolje, og Sterotex , som er hydrogenert bomullsfrøolje.

Reguleringsmidlene tilsettes før presning av tablettene i pulverform til ferdigtørrede korn ved røring. Da de har lipidnatur, vil de i rommet mellom kornene regulere inntreng-ningen av vann i matriksens nettverkstruktur og derved på-virke oppløsningshastigheten av det aktive middel. Anvendt i passende konsentrasjoner er virkningen i lineært forhold til mengden av materialene.

Formuleringen må gjøres slik at den innbefatter i

hvert spesielt tilfelle en passende mengde av et reguleringsmiddel i pulverform, hvorved det ved hjelp av mindre forandringer i konsentrasjonen av midlet før tablettfremstill-

ing, er mulig ved hjelp av beregning, å avpasse den endelige og nøyaktige frigjøringshastighet av det aktive middel fra

tablettene.

En ytterligere fordel ved anvendelse av reguleringsmidlet er at rislingen av kornene i maskinen forbedres og eventuelle vanskeligheter med kompresjonstrykk og fordeling, også elimineres ad denne vei. Det er videre viktig at uavhengigheten av frigjørings-hastigheten av det aktive middel fra forandringer i kompresjonstrykket, som ovenfor nevnt, opprettholdes til tross for anvendelsen av reguleringsmidlene.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Kinidintabletter

Kinidin-bisulfatet, Macrogol. 6000, og talcumet ble blandet sammen, og blandingen ble granulert ved hjelp av Eudragit ®E 30 D (vanndispersjon), og kornene ble tørret.

Til den tørre kornblanding ble Cutina<®>HR i pulverform blandet. Blandingen ble tablettert til 11 - 12 kg styrke (Pfizer apparat) på i og for seg kjent vis.

Oppløsningen (frigjøringen) fra tablettene av det aktive middel i vann i løpet av 1 time ble bestemt som en funksjon av mengden av reguleringsmidlet (Cutina® HR) (fig. 1 i ved-lagte tegning).

I et annet forsøk ble kompresjonen av tablettene ut-ført med samme blanding, men ved anvendelse av forskjellige kompresjonstrykk, hvorpå oppløsningen av det aktive middel i vann i løpet av 1 time ble bestemt som en funksjon av kompresjonstrykket (fig. 2). Som oppløsningsapparat ble anvendt apparatet beskrevet i Pharmacopoea Nordica og USP, og som oppløsningsvæske ble anvendt vann.

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble følgende blandinger formet til tabletter:

Det ble funnet at oppløsningen var praktisk talt

Æs direkte proporsjonal med mengden av anvendt Cutina^HR som reguleringsmiddel og uavhengig av kompresjonstrykket.

Metforminkloridet og Cutina HR som ble anvendt her og var allerede delvis granulert for å forhindre klebning av blandingen til maskinene, ble blandet sammen.

Blandingen ble fuktet med Eudragit RS-methylenklorid-oppløsning og tørret.

Den tørre blanding ble siktet, og Cutina HR

anvendt for å regulere frigjøringen ble blandet til de på denne måte erholdte korn.

Oppløsningen av det aktive middel i vann i løpet av

1 time ble bestemt på tablettene som en funksjon av mengden av reguleringsmiddel (Cutina ® HR) (fig. 3).

I det annet forsøk ble kompresjonen av tablettene ut-ført fra samme blanding med forskjellige kompresjonstrykk, hvorpå oppløsningen av det aktive middel i løpet av 1 time ble bestemt som beskrevet ovenfor (fig. 4).

På analogt vis ble der ved anvendelse av methylen-kloridoppløsning av polymethacrylat, fremstilt tabletter med følgende sammensetninger:

Og som ovenfor, ble der også i dette tilfelle funnet

at oppløsningen var praktisk talt direkte proporsjonal med mengden av anvendt Cutina<®>HR som reguleringsmiddel og uav-

hengig av kompresjonstrykket.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter inneholdende et aktivt middel og med regulert frigivelse av det aktive middel,karakterisert vedat (a) det aktive middel granuleres med en organisk løsnings-middeloppløsning eller en vanndispersjon av en polymer av acryl- og methacrylsyreestere inneholdende kvartære ammoniumgrupper eller en anionisk copolymer av methacrylsyre og methylester av methacrylsyre, (b) granulene blandes med en ester av en fettsyre innehold-

ende 10 til 30 carbonatomer, hvilken ester er tilstede i en mengde mindre enn 15% av den totale vekt av blandingen, hvorved granulene belegges med angitte ester, og (c) den resulterende blanding presses til tabletter hvorved tablettene frigir det aktive middel i en hastighet som er hovedsakelig uavhengig av sammenpresnings-trykket.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det som retarderende matrisesubstans anvendes en vanndispersjon av en copolymer av methyl- og ethylestere av acrylsyre og methacrylsyre med nøy-tral karakter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det som fettsyre-ester anvendes hydrogenert kastorolje eller hydrogenert bomullsfrøolje.