CN114652698B - 一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于乳腺癌治疗的siSphk1‑DOX共递送靶向纳米制剂及其制备方法和应用，所述共递送靶向纳米制剂由酸敏感脂质外层和DOX‑DE‑siSphk1纳米核组成，其中酸敏感脂质外层为DOPE、PC‑98T和胆固醇的混合物，DOX‑DE‑siSphk1纳米核中先将DOX荷载于DE胶束疏水内核形成DOX‑DE胶束，再将siRNA借助电荷物理结合于DOX‑DE胶束表面形成DOX‑DE‑siSphk1纳米粒。本发明还具体公开了该siSphk1‑DOX共递送靶向纳米制剂的制备方法及其在乳腺癌治疗中的应用。本发明的靶向纳米递送系统可通过静脉注射给药，借助酸敏感脂质外层和胶束内核实现siSphk1和DOX在乳腺癌细胞的靶向递送作用。

Description

一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于靶向纳米药物递送系统技术领域，具体涉及一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂及其制备方法和应用。
背景技术
乳腺癌是一种高度异质性的疾病，其病变过程涉及多种分子作用机制。目前，阿霉素（DOX）仍是临床上广泛使用的蒽醌类抗乳腺癌药物，可用晚期乳腺癌的治疗。但是DOX的治疗窗窄、心脏毒性大、耐药性强，这些问题严重制约其临床应用。很多情况下，化疗对乳腺癌患者的初期治疗有效，但在长期治疗过程中，会导致治疗失败甚至恶化复发。近年来，核酸（siRNA）和化疗药物的同时递送在乳腺癌治疗中引起极大的兴趣，有望提高阿霉素的治疗效果，并降低其心脏毒性和多药耐药性，实现乳腺癌的有效治疗。
研究显示，鞘氨醇激酶1（Sphingosine kinases 1，Sphk1）在乳腺癌中异常高表达，并参与肿瘤的生长和转移。RNA干扰技术将双链小RNA（siRNA）导入细胞，使靶基因发生转录后沉默，进而降低相关蛋白的生成，有望成为肿瘤治疗的新策略。然而，由于siRNA自身的分子量和分子结构的局限，在临床应用中面临众多挑战。本发明采用实验室合成的二油酰磷脂乙醇胺（Dioleoyl ethanolamine，DE）制备胶束疏水内核，胶束疏水内核包裹DOX，并借助物理吸附siRNA，外层包裹酸敏感脂质层，构建DOX和siSphk1共荷载纳米制剂，将DOX和siSphk1靶向递送至肿瘤组织，避免对正常组织的伤害。同时发挥DOX和siSphk1的抗肿瘤治疗作用，将有望提高DOX的抗癌治疗效果，并降低其心脏毒性和多药耐药现象，目前尚没有该方面的相关文献报道。
发明内容
为了降低DOX的心脏毒性和多药耐药性，本发明提供了一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂及其制备方法和应用，该方法制备的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂应用于乳腺癌治疗，可实现siSphk1和DOX的乳腺癌靶向递送和治疗。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂，其特征在于：所述共递送靶向纳米制剂由酸敏感脂质外层和DOX-DE-siSphk1纳米核组成，其重量百分比为酸敏感脂质外层60%-80%，DOX-DE-siSphk1纳米核20%-40%，其中酸敏感脂质外层为DOPE、PC-98T和胆固醇的混合物，其重量百分比为DOPE30%-45%、PC-98T 20%-45%和胆固醇10%-50%，DOX-DE-siSphk1纳米核中先将DOX荷载于DE胶束疏水内核形成DOX-DE胶束，其重量百分比为DOX 25%-45%和DE 55%-75%，再将siRNA借助电荷物理结合于DOX-DE胶束表面形成DOX-DE-siSphk1纳米粒，其重量百分比为siSphk11%-4%和DOX-DE 96%-99%，Sphk1 F：5’-CTGTCACCCATGAACCTGCT-3’，Sphk1 R：5’-TACAGGGAGGTAGGCCAGTC-3’，该共递送靶向纳米制剂静脉给药后靶向递送至乳腺癌细胞，用于乳腺癌靶向治疗。
本发明所述的用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：将DE和DOX溶解于无水乙醇，透析24h，取出透析袋内溶液稀释，挤膜，得DOX-DE胶束，随后加入siSphk1孵育24h，借助物理结合作用形成DOX-DE-siSphk1纳米粒；将脂质膜材用氯仿溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀脂质膜，加DOX-DE-siSphk1纳米粒分散液至脂质膜中，于40℃旋转震荡30min，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，即得用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂。
本发明所述的用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明制备了一种由PC-98T、DOPE和胆固醇组成的酸敏感脂质外层包裹DOX-DE-siSphk1纳米粒的靶向纳米递送系统，该靶向纳米递送系统可通过静脉注射给药，借助酸敏感脂质外层和胶束内核实现siSphk1和DOX在乳腺癌细胞的靶向递送作用。肿瘤微酸环境下释放的DE-siSphk1纳米粒可渗透进乳腺癌细胞内部，增加DOX和siSphk1在乳腺癌细胞的摄取，并提高DOX的乳腺癌治疗效果，同时降低其心脏毒性和多药耐药性。
附图说明
图1为siRNA和DOX共递送纳米粒透射电镜图，由图可见DOX-DE-siSphk1和DOX-DE-siSphk1/ASLNP的粒径分布为182.5±1nm和205.2±2nm，粒径分布均匀。
图2为siRNA和DOX共递送纳米粒的耐药乳腺癌细胞MCF-7/ADR摄取图，DOX-DE-siSphk1/ASLNP在MCF-7/ADR乳腺癌细胞中的摄取高于游离药物组和DOX-DE-siSphk1。
图3为DOX-DE-siSphk1/ASLNP尾静脉注射至腋下异位MCF-7/ADR乳腺癌细胞移植瘤动物模型体内，1h和6h后活体成像仪检测，以及尾静脉注射28天后，荷MCF-7/ADR乳腺癌小鼠体内肿瘤块，由图可知，DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒在肿瘤组织内的分布量远大于游离药物组和DOX-DE-siSphk1，而在肝和心脏的分布量少于游离药物组和DOX-DE-siSphk1。DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒的抗肿瘤疗效优于游离药物组和DOX-DE-siSphk1。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒的制备和表征
称取DOX 3mg和DE 7mg溶解于20mL无水乙醇，透析24h，取出透析袋内溶液稀释，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，得DOX-DE胶束。随后加入siSphk1 110μg孵育24h，借物理结合作用形成DOX-DE-siSphk1纳米粒。
DOX和siRNA的酸敏感递送系统膜材处方组成为DOPE 8mg、PC-98T 8mg和胆固醇4mg，加入圆底烧瓶中，氯仿适量溶解，于40℃旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀脂质膜。取6mL DOX-DE-siSphk1纳米粒分散液至脂质膜中，于40℃旋转震荡30min，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，即得DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒。用动态光散射法测定粒径，结果显示，平均粒径为205.2nm左右，粒径均一。
实施例2：DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒的制备和表征
称取DOX 2.5mg和DE 7.7mg溶解于20mL无水乙醇，透析24h，取出透析袋内溶液稀释，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，得DOX-DE胶束。随后加入siSphk1 130μg孵育24h，借物理结合作用形成DOX-DE-siSphk1纳米粒。
DOX和siRNA的酸敏感递送系统膜材处方组成为DOPE 12mg、PC-98T 12mg和胆固醇6mg，加入圆底烧瓶中，氯仿适量溶解，于40℃旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀脂质膜。取6mL DOX-DE-siSphk1纳米粒分散液至脂质膜中，于40℃旋转震荡30min，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，即得DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒。用动态光散射法测定粒径，结果显示，平均粒径为205.2nm左右，粒径均一。
实施例3：DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒的制备和表征
称取DOX 6mg和DE 10mg溶解于20mL无水乙醇，透析24h，取出透析袋内溶液稀释，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，得DOX-DE胶束。随后加入siSphk1 250μg孵育24h，借物理结合作用形成DOX-DE-siSphk1纳米粒。
DOX和siRNA的酸敏感递送系统膜材处方组成为DOPE 10mg、PC-98T 12mg和胆固醇5mg，加入圆底烧瓶中，氯仿适量溶解，于40℃旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀脂质膜。取6mL DOX-DE-siSphk1纳米粒分散液至脂质膜中，于40℃旋转震荡30min，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，即得DOX-DE-siSphk1/ASLNP纳米粒。用动态光散射法测定粒径，结果显示，平均粒径为205.2nm左右，粒径均一。
表1 不同pH值的磷酸盐溶液中，DOX-DE-siSphk1/ASLNP中DOX释放度
pH值 释放度
7.4 15%±1.3
6.5 75%±1.0
5.7 92%±1.5
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
序列表
<110> 新乡医学院
<120> 一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂及其制备方法和应用
<130> 2022
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<400> 1
ctgtcaccca tgaacctgct 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<400> 2
tacagggagg taggccagtc 20
序列表
<110> 新乡医学院
<120> 一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂及其制备方法和应用
<130> 2022
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 1
ctgtcaccca tgaacctgct 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 2
tacagggagg taggccagtc 20

Claims (3)

1.一种用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂，其特征在于：所述共递送靶向纳米制剂由酸敏感脂质外层和DOX-DE-siSphk1纳米核组成，其重量百分比为酸敏感脂质外层60%-80%，DOX-DE-siSphk1纳米核20%-40%，其中酸敏感脂质外层为DOPE、PC-98T和胆固醇的混合物，其重量百分比为DOPE 30%-45%、PC-98T 20%-45%和胆固醇10%-50%，DOX-DE-siSphk1纳米核中先将DOX荷载于DE胶束疏水内核形成DOX-DE胶束，其重量百分比为DOX25%-45%和DE 55%-75%，再将siRNA借助电荷物理结合于DOX-DE胶束表面形成DOX-DE-siSphk1纳米粒，其重量百分比为siSphk1 1%-4%和DOX-DE 96%-99%，Sphk1 F：5’-CTGTCACCCATGAACCTGCT-3’，Sphk1 R：5’-TACAGGGAGGTAGGCCAGTC-3’，该共递送靶向纳米制剂静脉给药后靶向递送至乳腺癌细胞，用于乳腺癌靶向治疗，所述DE为二油酰磷脂乙醇胺。
2.一种权利要求1所述的用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：将DE和DOX溶解于无水乙醇，透析24h，取出透析袋内溶液稀释，挤膜，得DOX-DE胶束，随后加入siSphk1孵育24h，借助物理结合作用形成DOX-DE-siSphk1纳米粒；将脂质膜材用氯仿溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀脂质膜，加DOX-DE-siSphk1纳米粒分散液至脂质膜中，于40℃旋转震荡30min，用200nm聚碳酸酯膜挤压过膜3次，即得用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂。
3.权利要求1所述的用于乳腺癌治疗的siSphk1-DOX共递送靶向纳米制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
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