JP2013507401A - シクロデキストリンのデオキシポドフィロトキシン包接錯体、その調製法、および癌治療への使用 - Google Patents
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Abstract
Description
水溶液から撹拌-減圧濃縮-乾燥法により調製する、具体的な操作方法を以下に示す。
異なる濃度のHP-β-CD水溶液100mlを調製し、ビーカー内で加熱しながらマグネチックスターラーによる撹拌を実施し、DPTエタノール溶液の添加(DPTとHP-β-CDが1対2のモル比となるように添加)を行い、添加後所定時間の保温撹拌を続けた後、0.45μmのフィルター膜を用いて高温状態のまま溶液を濾過し、抱合されていないDPTは除去し、ろ液をロータリーエバポレーターを用いて真空乾燥させて、最終的に白色個体を得る。
水溶液からの撹拌-凍結乾燥法により調製する、具体的な操作方法を以下に示す。
異なる濃度のSBE-β-CD水溶液100mlを調製し、ビーカー内で加熱しながらマグネチックスターラーによる撹拌を実施し、DPTアセトン溶液の添加(DPTとHP-β-CDが1対3のモル比となるように添加)を行い、次に、添加後所定時間の保温撹拌を続けた後、溶液を室温で2時間保存し、0.45μmのフィルター膜で溶液を濾過し、ろ液を冷凍機内で12時間予備凍結し、凍結乾燥器で48時間凍結乾燥させ、最後に、白色個体を得る。
[複数の腫瘍細胞に対するDPT包接錯体のin vitro活性試験]
腫瘍株はA-549(ヒト肺腺癌細胞株)、BGC-823(ヒト胃癌細胞株)、C-6(マウス神経膠細胞腫細胞株)、Hep G2(ヒト肝癌細胞株)、HL-60(ヒト白血病細胞株)、K-562(ヒト赤血病細胞株)、Hela(ヒト子宮頚癌細胞株)である。試験試料はDPTとSBE-β-CDの包接錯体であり(含有量は5.05%)、対照薬はエトポシド注射液(5ml 0.1g;Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.製)である。予め、各薬物を生理食塩水を用いて10−2M濃度に調製しておき、5つの濃度勾配、すなわち、C1 5×10−5M、C2 10−5M、C3 10−6M、C4 10−7M、C5 10−8M、に希釈して試験液として用いた。
試験試料:DPTおよびSBE-β-CDの包接錯体であり、その含有量は5.05%であり、生理食塩水で所定濃度に調製する。
実験群:DPT群については10、5、2.5mg/kgを設け、加えて、ブランク対照群、及び、陽性対照群としてのシクロホスファミド(CTX)群とエトポシド群を設けた。
投与経路:尾静脈への注射とした。体重当たり投与量として0.4ml/20gとなるように投与した。
投与期間:薬物は株接種から24時間後の投与し、その後2日おきに1回、合計4回の投与とした。
試験試料:DPTとSBE-β-CDの包接錯体であり、その含有量は5.05%である。
調製方法:至適量の食塩水中に穏やかに振盪しながらで溶解して濃度を0.4mg/ml(これは、8mg/kg群の試験液)に調製し、別の濃度のものは0.4mg/ml溶液を生理食塩水を用いて必要な濃度まで希釈して調製した。
調製方法:エトポシド注射液は透明性、粘着性があり、至適量の生理食塩水で希釈し、穏やかに振とうして均一な溶液として調製するが、濃度は1mg/mlとした。
指数増殖期にあるヒト非小細胞肺癌H460細胞株を無菌状態下で、2×107/mlの細胞懸濁液として調製し、0.1mlをヌードマウスの右脇の下に皮下接種する。ヌードマウスの移植腫瘍の直径をスライドカリパスで測定し、腫瘍が100〜300mm3に増殖したら動物を異なる群に無作為に分ける。試験試料の抗腫瘍効果を、腫瘍の直径を計測することで動的に観察する。腫瘍の直径を2日に1回測定する。体重当たり投与量は0.4ml/20gである。投与から21日後にマウスを殺し腫瘍を外科的に分離して重さを測る。腫瘍体積(tumor volume;TV)の計算式は以下の通りである:
TV = 1/2×a×b2
ここで、aとbは、それぞれ全長と幅を表す。
ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌H460の移植腫瘍に関する、DPT実験的治療の結果を表10と表11に示す。DPTを尾静脈を介した静脈注射で、投薬量8mg/kgで週3回、合計9回投与した。ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌H460の移植腫瘍のT/C(%)は49.68%、腫瘍抑制率は43.08%である。DPT投与群では、各群において実験動物の体重におよぼす明らかな抑制作用はみられなかった。
ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌H460移植腫瘍に関するDPTのT/Cおよび腫瘍抑制率の実験結果によると、DPTはヌードマウスでのヒト非小細胞肺癌の移植腫瘍H460の増殖におよぼす抑制効果は顕著であり、DPTは良好な抗癌活性を備えること、新規の抗腫瘍剤の有効性に関する中国のSFDAの要件(T/C<60%、腫瘍抑制率>40%)を満たしており、加えて毒性は比較的少ないこと、が示された。
30%のSBE-β-CD水溶液100mLを200mlの三つ首フラスコに移し、ウォーターバスで加熱して50±5℃の温度に維持し、撹拌しながら10%DPTアセトン溶液37.3mlを滴下した後、さらに2時間保温撹拌を継続してから室温で2時間保持し、その後、0.45μmのフィルター膜で溶液を高温状態のまま濾過した。
Claims (10)
- デオキシポドフィロトキシンとβ-シクロデキストリン誘導体の包接錯体であって、
前記デオキシポドフィロトキシン対前記β-シクロデキストリン誘導体のモル比が1:1〜1:10であり、
前記β-シクロデキストリン誘導体がスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであることを特徴とする、デオキシポドフィロトキシンとβ-シクロデキストリン誘導体の包接錯体。 - 前記β-シクロデキストリン誘導体がスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンであり、前記デオキシポドフィロトキシン対前記スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンのモル比が1:1.00〜1:8.06であることを特徴とする、請求項1に記載の包接錯体。
- 前記デオキシポドフィロトキシン対前記スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンのモル比が1:2.33〜1:6.42であることを特徴とする、請求項2に記載の包接錯体。
- 前記β-シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであり、前記デオキシポドフィロトキシン対前記ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのモル比が1:2.24〜1:6.35であることを特徴とする、請求項1に記載の包接錯体。
- β-シクロデキストリン誘導体の水溶液を調製し保温状態で撹拌またはすり潰しを行う工程、エタノール、アセトンもしくはメタノールのDPT溶液を調製する工程、得られた前記DPT溶液を前記β-シクロデキストリン誘導体水溶液に滴下する工程、前記滴下後に保温状態での撹拌またはすり潰しを継続する工程を経た後、乾燥させることで包接錯体を得る工程からなる、請求項1に記載の包接錯体の製造方法。
- 前記β-シクロデキストリン誘導体水溶液中のβ-シクロデキストリン誘導体の重量/体積濃度が10〜40%であることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。
- 前記DPT溶液を前記β-シクロデキストリン誘導体水溶液に滴下する工程後の撹拌またはすり潰しを継続する工程における前記保温状態の温度が40〜70℃であることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。
- 前記DPT溶液を前記β-シクロデキストリン誘導体水溶液に滴下する工程後の撹拌またはすり潰しを継続する工程における前記保温状態の温度が50〜55℃であることを特徴とする、請求項7に記載の製造方法。
- 前記滴下後に保温状態での撹拌またはすり潰しを継続する工程における継続時間が0.5〜3時間であることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。
- 小細胞肺癌、悪性リンパ腫、悪性胚腫瘍、白血病、神経膠細胞腫、子宮頚癌、非小細胞肺癌、胃癌、または肝癌を治療する薬物を製造するための、請求項1に記載の包接錯体の使用。
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