CN102380104A - 去氧鬼臼毒素-羟丙基β-环糊精包合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，具体涉及一种去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精包合物的制备方法。其特征是：包合时用乙醇作溶剂，去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精的投料摩尔比为1∶6～1∶12。本发明能确保去氧鬼臼毒素完全包合，且适用于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种去氧鬼臼毒素-羟丙基β-环糊精包合物的制备方法。
背景技术
近二十年来，环糊精包合技术已成为提高难溶性物质溶解度的常用技术。《药剂学》(崔德福，人民卫生出版社，2004年11月，P354)和《环糊精包合技术》(何仲贵，人民卫生出版社，2008年1月，P69)中，均将“饱和水溶液法”(又称“共沉淀法”、“重结晶法”)列入使用最广泛的一种环糊精包合技术。公开发表的论文中，“饱和水溶液法”约占环糊精包合制备方法的70％以上。
发明人前期研究中，将去氧鬼臼毒素制备其环糊精包合物，公开于CN101693112“一种去氧鬼臼毒素环糊精包合物、其制法及抗癌用途”。该专利也是应用饱和水溶液法，制备去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精包合物，所得包合物大幅度提高了去氧鬼臼毒素在水中的溶解度。但随着发明人深入研究，该法在工业化生产时存在一定缺陷：其一，将去氧鬼臼毒素的有机溶液加到环糊精衍生物的水溶液中时，必须是缓慢的，实验室采用“滴加”。原因是如果速度稍快，原溶解于有机溶媒的去氧鬼臼毒素就会在包合溶液(醇-水体系)中析出，析出的去氧鬼臼毒素不能被包合，降低了包合收率。实验室制备量较小，用“滴加”的方法尚可行，但规模化生产是不可行的。其二，包合后处理难度很大。在醇-水体系中，总有部分去氧鬼臼毒素未被包合，因此，包合完成后需室温(或冷藏)静置，过滤除去未包合的去氧鬼臼毒素。但最终产物中仍会含有一定量的未包合的去氧鬼臼毒素，这不仅影响到包合物的含量测定和收得率的真实性，更重要的是用其制备注射液时质量无法得到保证。即便采取将包合液中的有机溶媒尽可能驱尽和对产物用适当有机溶剂洗涤的办法，在实验条件下，也难以将未包合的去氧鬼臼毒素去除干净，规模化生产更无法达到。而且包合液浓缩后期，粘度很大，成胶状物，剩余水份很难除尽。因此，用饱和水溶液法制备高质量的、符合药用要求的去氧鬼臼毒素-羟丙基β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精包合物不适用于规模化生产。
发明内容
本发明公开了一种适于工业化，操作简便的去氧鬼臼毒素(以下简称DPT)羟丙基β-环糊精(以下简称HP β-CD)包合物的制备方法。
本发明的制备方法包括：将去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精加入乙醇中加热回流至完全溶解，减压回收乙醇、干燥即得，其中DPT与HP β-CD的投料摩尔比不得大于1∶6，范围为1∶6～1∶12。优选1∶7～1∶8。包合温度优选为10～70℃，更优选40～50℃。
DPT-HP β-CD包合物摩尔比的确定
DPT和HP β-CD的分子量分别为398，1402。
室温条件下(15～25℃)将DPT配成100ml∶100mg的乙醇溶液，HP β-CD配制成100ml∶3.5g的乙醇溶液(均接近饱和状态)。按表1所列体积将两溶液混合，减压回收乙醇，真空干燥得白色粉末状固体。
表1室温下DPT-HP β-CD包合投料表
室温下将上述10份样品分别置50ml容量瓶中，加水至刻度，振摇，静置。溶解情况及初步稳定性见表2.
表2室温下DPT-HP β-CD包合物溶解度情况及初步稳定性
| 样品号 | 溶解初期情况 | 室温放置30天的情况 |
| 1 | 大量白色悬浮物 | 大量白色沉淀 |
| 2 | 大量白色悬浮物 | 大量白色沉淀 |
| 3 | 大量白色悬浮物 | 大量白色沉淀 |
| 4 | 明显白色悬浮物 | 明显白色沉淀 |
| 5 | 少量白色悬浮物 | 少量白色沉淀 |
| 6 | 澄清 | 澄清 |
| 7 | 澄清 | 澄清 |
| 8 | 澄清 | 澄清 |
| 9 | 澄清 | 澄清 |
| 10 | 澄清 | 澄清 |
滤取1号样品的沉淀，水洗，60℃干燥。经UV和HPLC检定，与样品DPT完全一致。由此可见，室温下HP β-CD与DPT能完全包合的投料摩尔比不小于6∶1，范围为6∶1～12∶1。当投料摩尔比小于6∶1时，DPT不能完全被包合；投料摩尔比越小，游离的未被包合的DPT就越多。投料摩尔比为6∶1～12∶1时，只需将两液相混，减压回收乙醇，真空干燥，就能得到水溶性极好的包合物，且无游离的DPT，不需要其他后处理工艺。实验室制备上述一个样品，操作只需数十分钟即可完成。
包合工艺的改进
为减少溶剂乙醇的用量，将配制DPT和HP β-CD乙醇溶液及两液混合和减压回收乙醇的温度提高至40～50℃。DPT配制成100ml∶150mg的乙醇溶液，HP β-CD配成100ml∶7.0g的乙醇溶液(均接近于该温度下的饱和状态)。按表3所列体积将两溶液混合，减压回收乙醇，真空干燥得白色粉末状固体。
表3 40～50℃DPT-HP β-CD包合投料表
室温下，将上述6份样品分别置于100ml容量瓶中，各加75ml水，振摇，静置。溶解情况及初步稳定性见表4。
表4 40～50℃DPT-HP β-CD包合物溶解情况及初步稳定性
| 样品号 | 溶解初期情况 | 室温放置30天情况 |
| 11 | 明显白色悬浮物 | 明显白色沉淀 |
| 12 | 少量白色悬浮物 | 少量白色沉淀 |
| 13 | 澄清 | 澄清 |
| 14 | 澄清 | 澄清 |
| 15 | 澄清 | 澄清 |
| 16 | 澄清 | 澄清 |
滤取11号样品的白色沉淀，水洗，60℃干燥，经UV及HPLC检定，与样品DPT完全一致。从上可见，40～50℃下配制DPT及HP β-CD乙醇溶液并混合，HP β-CD与DPT完全包合的投料摩尔比不小于6∶1。当投料摩尔比在6∶1～12∶1范围内，只需将两液混合，回收乙醇，真空干燥，无需其他处理，即能得到水溶性极好的包合物，且无游离的DPT。实验室制备上述一个样品，操作只需数十分钟。当投料摩尔比小于6∶1时，DPT不能完全被包合；摩尔比越小，游离的未被包合的DPT就越多。当投料比＞12∶1时，也能制备出溶解性能好的包合物，但HP β-CD用量过大，不仅浪费，而且还存在潜在毒副作用的隐患。
进一步简化操作，将HP β-CD14g和DPT500mg(投料摩尔比为8∶1)直接加到500ml乙醇中，于40～50℃回流搅拌，使完全溶解；减压回收乙醇，真空干燥，得白色粉末状固体。经HPLC-对照品法测定，产物中DPT含量为3.06％。将其配制成DPT浓度为1mg/ml的水溶液，室温放置6个月无沉淀析出。按中国药典凡例测定包合物在水中的溶解度，进而换算成DPT的浓度为2230mg/L。
将DPT和HP β-CD按规定的摩尔比直接加到一定量的乙醇中，于40～50℃水浴回流，确认包合液澄清后(DPT和HP β-CD已完全溶解)，减压回收乙醇，真空干燥，该工艺更为简便。
比较试验
用饱和水溶液法制备DPT-HP β-CD包合物。室温条件下，将DPT配成100ml∶100mg的乙醇溶液，HP β-CD配成100ml∶7g的水溶液(均接近于饱和状态)，按表5所列体积，于40～50℃磁力搅拌，将DPT乙醇溶液滴加到HP β-CD水溶液中，滴毕，敞口继续搅拌并尽力驱除乙醇，2～8℃冷藏12小时，滤除析出物，滤液薄膜蒸发浓缩，真空干燥得白色固体物。
表5饱和水溶液法制备DPT-HP β-CD包合物投料表
冷藏前五份包合液均可见不同程度的悬浮物，从第17份至21份，悬浮物有逐渐减少的趋势。冷藏后，五份包合液瓶底均有白色沉淀物，并呈逐渐减少的趋势。滤取第17份沉淀，水洗，60℃干燥。经UV和HPLC检定，与DPT样品完全一致。
室温下，将上述5份最终得到的白色固体物分别置于50ml容量瓶中，加水至刻度，振摇，静置。溶解情况及初步稳定性见表6。
表6饱和水溶液法制备DPT-HP β-CD包合物溶解情况及初步稳定性
| 样品号 | 溶解初期情况 | 室温放置30天情况 |
| 17 | 白色悬浮物 | 白色沉淀 |
| 18 | 白色悬浮物 | 白色沉淀 |
| 19 | 白色悬浮物 | 白色沉淀 |
| 20 | 少量白色悬浮物 | 少量白色沉淀 |
| 21 | 极少量白色悬浮物 | 极少量白色沉淀，转动后成线状上升 |
饱和水溶液法制备包合物时，包合液为乙醇-水体系，即使HP β-CD∶DPT摩尔比达12∶1，DPT也未能完全被包合。冷藏前，不能确保乙醇完全除尽，冷藏时也不能确保未被包合的DPT能完全析出，最终产物不可避免的会含有少量游离的DPT。因此复溶时，澄明度不易达到要求。即便HP β-CD∶DPT摩尔比达12∶1时，也是如此。且水溶液在浓缩干燥时，HP β-CD形成胶状，要将水分除尽得到白色固体所需时间很长。实验室制备一个样品，操作周期需两昼夜。
由此可见，在制备DPT-HP β-CD包合物时，用乙醇作包合溶媒，投料时HP β-CD∶DPT(摩尔比)为6∶1～12∶1，就能迅速制备出DPT溶解度大幅提高的包合物，包合物用水复溶后，溶液澄清、稳定性好。该包合工艺几乎不受温度、时间的影响，没有复杂的后处理，操作简便，产品质量高，符合注射用药品要求，适用于工业化生产。
附图说明
图1是DPT(A)、HP β-CD(B)、DPT+HP β-CD混合物(C)及DPT-HP β-CD包合物(摩尔比1∶8)(D)的X-射线粉末衍射图
图2是DPT(A)，HP β-CD(B)、DPT+HP β-CD混合物(C)及DPT-HP β-CD包合物(摩尔比1∶8)(D)的差示扫描量热法(DSC)图
具体实施方式
实施例1
将0.1％DPT乙醇溶液2000ml与3.5％HP β-CD乙醇溶液1200ml于室温下相混合(DPT与HP β-CD投料摩尔比为1∶6)。减压回收乙醇，真空干燥，得42.5g白色粉末状固体，收率96.6％。用HPLC-对照品法测定DPT的含量为4.51％。称取包合物2217mg置100ml容量瓶中，加水至刻度，振摇使溶液澄清(DPT的浓度为1000mg/L)；室温放置六个月，溶液仍澄清。
实施例2
将DPT4.0g和HP β-CD112g加至5000ml三颈瓶中，加乙醇4000ml(DPT与HP β-CD投料摩尔比为1∶8)，于40～50℃水浴回流，搅拌，使完全溶解。减压回收乙醇，真空干燥，得113.8g白色粉末状固体，收率98.1％。用HPLC-对照品法测定DPT的含量为3.40％。称取包合物2941mg置100ml容量瓶中，加水至刻度，振摇使溶液澄清(DPT的浓度为1000mg/L)；室温放置六个月，溶液仍澄清。
包合物的X-射线粉末衍射图见图1；差示扫描量热法(DSC)图见图2。
图1中，DPT+HPβ-CD混合物(C)与DPT(A)一样，具有DPT晶体的特征X-射线衍射峰，而包合物(D)中的DPT特征X-射线衍射峰已消失，与HPβ-CD(B)一样为无定型物。
图2中，DPT+HPβ-CD混合物(C)与DPT(A)具有相同的熔点峰：167℃，而包合物(D)中DPT的熔点峰已消失，与HPβ-CD(B)一样，仅在约50～110℃处有一个宽的吸热脱水峰。
从图1和图2可以确认，DPT与HPβ-CD已完全包合。
Claims (4)
1.一种去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精包合物的制备方法，包括：将去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精加入乙醇中加热回流至完全溶解，减压回收乙醇、干燥即得，其中去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精的投料摩尔比范围为1∶6～1∶12。
2.权利要求1的制备方法，其中去氧鬼臼毒素与羟丙基β-环糊精的投料摩尔比为1∶7～1∶8.。
3.权利要求1的制备方法，其中包合温度为10～70℃。
4.权利要求1的制备方法，其中包合温度为40～50℃。
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| CN101693112A (zh) * | 2009-10-15 | 2010-04-14 | 罗厚蔚 | 一种去氧鬼臼毒素环糊精包合物、其制法及抗癌用途 |
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