CN103041403A - 含葡聚糖的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含葡聚糖的药物组合物，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，所述顺乌头酸酐和所述药物通过酰胺键连接，所述被顺乌头酸酐活化的药物与所述葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。上述含葡聚糖的药物组合物进入生物体内时会形成壳核结构，能够逃过网状内皮系统的识别，在肿瘤部位逐渐聚集，在肿瘤部位的酸性条件下，被顺乌头酸酐活化的药物和葡聚糖-聚乙烯亚胺之间的酰胺键断裂，释放大量的药物，而在其他正常部位药物的释放量很小，对正常细胞的毒性较小，因此毒副作用小。本发明还公开了上述含葡聚糖的药物组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种含葡聚糖的药物组合物及其制备方法。
背景技术
葡聚糖（Dextran，DEX）具有生物相容性性好、生物可降解性、无免疫原性，能使胶束逃过网状内皮系统的识别，从而能在血液系统中循环足够长的时间，通过肿瘤部位的高通透及滞留效应进入肿瘤细胞等优点，日益受到青睐。聚乙烯亚胺（Polyethyleneimine，PEI）作为阳离子聚合物，具有成本低、稳定性好等优点，可有效地用于非病毒性基因载体。阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，能够有效地抑制RNA和DNA的合成，从而达到治疗癌症的效果。阿霉素为广谱抗肿瘤药，对多种肿瘤均有作用，然而，其对机体可产生广泛的生物化学效应，对正常细胞具有强烈的细胞毒性，毒副作用大。
发明内容
基于此，有必要提供一种毒副作用较小的能够承载阿霉素的含葡聚糖的药物组合物及其制备方法。
一种含葡聚糖的药物组合物，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，所述顺乌头酸酐和所述药物通过酰胺键连接，所述被顺乌头酸酐活化的药物与所述葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。
在一个实施例中，所述药物为阿霉素。
在一个实施例中，所述葡聚糖的分子量为6000~70000。
在一个实施例中，所述聚乙烯亚胺的分子量为600~2000。
一种含葡聚糖的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
制备葡聚糖-聚乙烯亚胺，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接；
制备被顺乌头酸酐活化的药物，所述顺乌头酸酐和所述药物之间通过酰胺键连接；
将所述葡聚糖-聚乙烯亚胺溶于水和二甲基甲酰胺的混合溶液中，再加入所述被顺乌头酸酐活化的药物，搅拌反应后透析，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物反生脱水缩合反应，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接，从而得到所述含葡聚糖的药物组合物。
在一个实施例中，所述制备葡聚糖-聚乙烯亚胺的步骤为：
按照质量比为1:0.02~0.05:0.2~0.5的比例将葡聚糖、4-二甲基氨基吡啶和4-硝基对苯氯甲酸酯溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，在冰浴中反应2~6小时后，将反应液滴入乙醇和乙醚的混合溶液中，离心收集沉积，洗涤，真空干燥得到葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯；
将葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯水溶液加入到聚乙烯亚胺的水溶液中，所述聚乙烯亚胺的量是葡聚糖的摩尔数的10~30倍，搅拌反应，透析，过滤，冷冻干燥后得到葡聚糖-聚乙烯亚胺。
在一个实施例中，所述葡聚糖的分子量为6000~70000；所述聚乙烯亚胺的分子量为600~2000。
在一个实施例中，所述药物为阿霉素。
在一个实施例中，所述制备被顺乌头酸酐活化的药物的步骤为：
将药物溶于二甲基甲酰胺中，按照药物：顺乌头酸酐：三乙胺的摩尔比为1:2:2的比例加入顺乌头酸酐和三乙胺，在氮气保护下反应12~24小时，按照顺乌头酸酐：N-羟基琥珀酰亚胺：3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:4的比例加入N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺，在氮气保护下反应2~7小时，得到被顺乌头酸酐活化的药物。
在一个实施例中，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物的质量比为1:0.05~0.3。
上述含葡聚糖的药物组合物进入生物体内时，由于葡聚糖具有亲水性，被顺乌头酸酐活化的药物具有疏水性，含葡聚糖的药物组合物在生物体内会形成壳核结构，被顺乌头酸酐活化的药物为内核，葡聚糖-聚乙烯亚胺为外壳，这种结构能够使含葡聚糖的药物组合物逃过网状内皮系统的识别，在血液系统中循环足够长的时间，从而在肿瘤部位逐渐聚集，在肿瘤部位的酸性条件下，被顺乌头酸酐活化的药物和葡聚糖-聚乙烯亚胺之间的酰胺键断裂，释放大量的药物，而在其他正常部位药物的释放量很小，对正常细胞的毒性较小，因此毒副作用小。
附图说明
图1为一实施方式的含葡聚糖的药物组合物的制备方法流程图；
图2为实施例1制备的含葡聚糖的药物组合物的粒径分布图；
图3为实施例1制备的含葡聚糖的药物组合物的透射电镜图；
图4为实施例1制备的含葡聚糖的药物组合物在不同pH条件下药物的释放曲线图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一实施方式的含葡聚糖的药物组合物，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，葡聚糖和聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，顺乌头酸酐和药物通过酰胺键连接，被顺乌头酸酐活化的药物与葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。
含葡聚糖的药物组合物的结构式如下：
其中，n为自然数，n表示聚乙烯亚胺的重复单元的个数。
葡聚糖的分子量可以为6000~70000。葡聚糖具有价格低廉、生物相容性好，可生物降解等优点。当含葡聚糖的药物组合物进入生物体内时，由于葡聚糖具有亲水性，葡聚糖-聚乙烯亚胺能够形成亲水性外壳，将被顺乌头酸酐活化的药物包裹在内部，而不被生理液中的酶分解。
聚乙烯亚胺的分子量可以为600~2000。聚乙烯亚胺具有较高的转染效率，并且无免疫源性、成本低、稳定性好等优点。同时，聚乙烯亚胺也具有非降解性、毒性、在血液中循环时间短等缺点。聚乙烯胺的分子量为600~2000时，聚乙烯亚胺的毒性低，且有很多氨基可用来进行改性反应。
将聚乙烯亚胺通过氨酯键连接到葡聚糖上，由于葡聚糖具有很好的生物相容性和生物可降解性，可以通过正常的生理途径吸收或者排除体外，可以降低聚乙烯亚胺的毒性。
药物可以为带氨基抗肿瘤药物，如，阿霉素。
上述含葡聚糖的药物组合物进入生物体内时，由于葡聚糖具有亲水性，被顺乌头酸酐活化的药物具有疏水性，含葡聚糖的药物组合物在生物体内会形成壳核结构，葡聚糖-聚乙烯亚胺为外壳，被顺乌头酸酐活化的药物为内核。由于被顺乌头酸酐活化的药物被包裹在葡聚糖-聚乙烯亚胺内部，可以避免在生理环境下的酶解破坏，葡聚糖-聚乙烯亚胺为外壳，能够使含葡聚糖的药物组合物逃过网状内皮系统的识别，从而能在血液系统中循环足够长的时间，从而在肿瘤部位逐渐聚集，同时，由于被顺乌头酸酐活化的药物与葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接，在肿瘤部位的酸性条件下，酰胺键断裂，释放大量的药物，而在其他正常部位药物的释放量很小，对正常细胞的毒性小，因此毒副作用小。
下面药物以阿霉素为例进行说明。含葡聚糖的药物组合物在血液环境中（pH=7.4），几乎不释放阿霉素，当到达肿瘤部位时，由于肿瘤部位为酸性环境，酰胺键断裂，含葡聚糖的药物组合物开始大量释放阿霉素，再通过内吞进入细胞器，达到治疗肿瘤的效果，减少了阿霉素的毒副作用。
如图1所示，上述含葡聚糖的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S10、制备葡聚糖-聚乙烯亚胺，葡聚糖和聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接。
葡聚糖-聚乙烯亚胺的制备方法包括如下步骤：
步骤一、按照质量比为1:0.02~0.05:0.2~0.5的比例将葡聚糖、4-二甲基氨基吡啶和4-硝基对苯氯甲酸酯(p-nitrophenyl chloroformate，PNC)溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，在冰浴中反应2~6小时后，将反应液滴入乙醇和乙醚的混合溶液中生成沉淀，离心收集沉淀，然后用乙醚洗涤，真空干燥得到葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯。
葡聚糖的分子量可以为6000~70000。葡聚糖具有价格低廉、生物相容性好，可生物降解等优点。当含葡聚糖的药物组合物进入生物体内时，由于葡聚糖具有亲水性，能够将被顺乌头酸酐活化的药物包裹在葡聚糖的分子链内部，而不被生理液中的酶分解。
聚乙烯亚胺的分子量可以为600~2000。聚乙烯亚胺具有较高的转染效率，并且无免疫源性、成本低、稳定性好等优点。聚乙烯亚胺也具有非降解性、毒性、在血液中循环时间短等缺点。聚乙烯胺的分子量为600~2000时，聚乙烯胺的毒性低，且有很多氨基可用来进行改性反应。
二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，二甲基亚砜和吡啶的体积比可以为1:1。
乙醇和乙醚的混合溶液的体积可以为反应液的体积的5~20倍，其中，乙醇和乙醚的混合溶液中，乙醇和乙醚的体积比可以为1∶1。
步骤二、将葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯水溶液加入到聚乙烯亚胺的水溶液中，聚乙烯亚胺的量是葡聚糖的摩尔数的10~30倍，搅拌反应，透析，过滤，冷冻干燥后得到葡聚糖-聚乙烯亚胺。
将上述葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯水溶液加入到聚乙烯亚胺的水溶液中的操作中，加入的方式可以为滴加。将葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯水溶液滴加到聚乙烯亚胺的水溶液中，可以避免聚乙烯亚胺将葡聚糖交联成为凝胶。
葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯的水溶液的浓度可以为1mg/mL。
搅拌反应的时间为12~24小时。
透析在水溶液中进行，透析的时间为2~4天，透析膜的截留分子量为3500。
葡聚糖和4-硝基对苯氯甲酸酯发生亲核反应，4-硝基对苯氯甲酸酯中的氯离子离去，葡聚糖和4-硝基对苯氯甲酸酯之间通过酯键连接。聚乙烯亚胺的氨基和葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯的酯基发生脱醇缩合反应，对硝基酚离去，聚乙烯亚胺和葡聚糖通过氨酯键连接。
S20、制备被顺乌头酸酐活化的药物，顺乌头酸酐和药物之间通过酰胺键连接。
制备被顺乌头酸酐活化的药物的步骤为：
将药物溶于二甲基甲酰胺(Dimethylformamide，DMF)中，按照药物：顺乌头酸酐：三乙胺的摩尔比为1:2:2的比例加入顺乌头酸酐和三乙胺，在氮气保护下反应12~24小时，按照顺乌头酸酐：N-羟基琥珀酰亚胺(N-Hydroxysuccinimide，NHS)：3-乙基碳二亚胺(3-ethylcarbodiimide，EDC)的摩尔比为1:2:4的比例加入NHS和EDC，在氮气保护下反应2~7小时，得到被顺乌头酸酐活化的药物。
药物可以为带氨基抗肿瘤药物，如，阿霉素。
下面药物以阿霉素进行说明。顺乌头酸酐和阿霉素反应时，顺乌头酸酐的羧基和阿霉素的氨基反应，脱水缩合，生成酰胺键，顺乌头酸酐和阿霉素通过酰胺键连接。同时，顺乌头酸酐的酸酐键发生水解反应，生成两个羧酸基团。因此，得到的被顺乌头酸酐活化的阿霉素含有两个羧基。
S30、将葡聚糖-聚乙烯亚胺溶于水和二甲基甲酰胺的混合溶液中，再加入被顺乌头酸酐活化的药物，搅拌反应后透析，葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物反生脱水缩合反应，从而得到含葡聚糖的药物组合物。
葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。
药物以阿霉素为例进行说明，葡聚糖-聚乙烯亚胺上的氨基和被顺乌头酸酐活性的阿霉素的羧基发生脱水缩合反应，生成酰胺键。
水和二甲基甲酰胺的混合溶液中，水和二甲基甲酰胺的体积比可以为1:1。
葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物的质量比可以为1:0.05~0.3。
搅拌反应的时间可以为12~24小时。
透析在水溶液中进行，透析的时间为12~48小时，透析膜的截留分子量为3500。
这种含葡聚糖的药物组合物的制备方法具有操作简单，重复性好，载药率高等优点，制备的含葡聚糖的药物组合物性质稳定。
下面为具体实施例部分。
实施例1
将0.3g分子量为6000的葡聚糖溶于体积比为1:1的12mL二甲基亚砜和吡啶混合溶液中，加入11.28mg4-二甲基氨基吡啶和93mg4-硝基对苯氯甲酸酯，在冰浴中反应4小时，反应结束后，将反应液滴入120mL乙醇和乙醚的混合溶液中，生成沉淀，离心收集沉淀，然后用乙醚洗涤，真空干燥得到DEX-PNC。
将DEX-PNC水溶液滴加到分子量为2000的PEI的水溶液中，PEI和葡聚糖的摩尔比为1:20，在搅拌条件下反应24小时，在水溶液中，采用截留分子量为3500的透析膜透析2天，过滤后冷冻干燥得到DEX-PEI。
将5mg的DOX溶于1mL DMF溶液中，按照DOX和顺乌头酸酐的摩尔比为1:2的比例加入顺乌头酸酐，按照DOX和三乙胺的摩尔比为1:2的比例加入三乙胺，反应24小时后，再按照顺乌头酸酐：NHS：EDC的摩尔比为1:2:4的比例加入NHS和EDC，抽真空，充氮气，在氮气保护下反应2小时，得到被顺乌头酸酐活化的阿霉素。
将DEX-PEI溶于体积比为1:1的水和二甲基甲酰胺的混合溶液中，按照DEX-PEI和被顺乌头酸活化的阿霉素的质量比为1:0.2的比例，滴加被顺乌头酸酐活化的阿霉素至混合溶液中，在搅拌条件下反应24小时，然后在pH=8.0左右的水溶液中，采用截留分子量为3500的透析膜透析48小时，得到DEX-PEI-DOX纳米颗粒制剂。通过马尔文激光粒度仪分析得出DEX-PEI-DOX纳米颗粒的粒径平均为115nm，zeta电位为+25mV。
如图2所示，DEX-PEI-DOX纳米颗粒的水合粒径主要分布在100nm~200nm范围。
如图3所示，制备得到的DEX-PEI-DOX纳米颗粒的用TEM观察平均粒径为50nm左右，粒子呈球形，分散比较均匀。
如图4所示，DEX-PEI-DOX中阿霉素的释放结果由于pH值的不同，释放的速度和量有所不同，结果显示，DEX-PEI-DOX在pH=7.4的中性环境下释放较少的阿霉素，在pH=4.0的酸性环境下释放大量阿霉素。
实施例2
将0.3g分子量为40000的葡聚糖溶于体积比为1:1的10mL二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，加入20.8mg4-二甲基氨基吡啶和112.08mg4-硝基对苯氯甲酸酯，在冰浴中反应2小时，反应结束后，将反应液滴入200mL乙醇和乙醚的混合溶液中，生成沉淀，离心收集沉淀，然后用乙醚洗涤，真空干燥得到DEX-PNC。
将DEX-PNC水溶液滴加到分子量为600的PEI的水溶液中，PEI和葡聚糖的摩尔比为1:10，在搅拌条件下反应12小时，在水溶液中，采用截留分子量为3500的透析膜透析4天，过滤后冷冻干燥得到DEX-PEI。
将5mg的DOX溶于1mL DMF溶液中，按照DOX和顺乌头酸酐的摩尔比为1:2的比例加入顺乌头酸酐，按照DOX和三乙胺的摩尔比为1:2的比例加入三乙胺，反应12小时，再按照顺乌头酸酐：NHS：EDC的摩尔比为1:2:4的比例加入NHS和EDC，抽真空，充氮气，在氮气保护下反应7小时，得到被顺乌头酸酐活化的阿霉素。
将DEX-PEI溶于体积比为1:1的水和DMF的混合溶液中，按照DEX-PEI和被顺乌头酸活化的阿霉素的质量比为1:0.05的比例滴加被顺乌头酸酐活化的阿霉素至混合溶液中，在搅拌条件下反应12小时，然后在pH=8.0左右的水溶液中，采用截留分子量为3500的透析膜透析40小时，得到DEX-PEI-DOX纳米颗粒制剂。
实施例3
将0.3g分子量为70000的葡聚糖溶于体积比为1:1的14mL二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，加入27.8mg4-二甲基氨基吡啶和149.3mg4-硝基对苯氯甲酸酯，在冰浴中反应6小时，反应结束后，将反应液滴入70mL乙醇和乙醚的混合溶液中，生成沉淀，离心收集沉淀，然后用乙醚洗涤，真空干燥得到DEX-PNC。
将DEX-PNC水溶液滴加到分子量为2000的PEI的水溶液中，PEI和葡聚糖的摩尔比为1:30，在搅拌条件下反应20小时，在水溶液中，采用截留分子量为3500的透析膜透析3天，过滤后冷冻干燥得到DEX-PEI。
将5mg的DOX溶于1mL DMF溶液中，按照DOX和顺乌头酸酐的摩尔比为1:2的比例加入顺乌头酸酐，按照DOX和三乙胺的摩尔比为1:2的比例加入三乙胺，反应20小时，再按照顺乌头酸酐：NHS：EDC的摩尔比为1:2:4的比例加入NHS和EDC，抽真空，充氮气，在氮气保护下反应4.5小时，得到被顺乌头酸酐活化的阿霉素。
将DEX-PEI溶于体积比为1:1的水和DMF的混合溶液中，按照DEX-PEI和被顺乌头酸活化的阿霉素的质量比为1:0.3的比例滴加被顺乌头酸酐活化的阿霉素至混合溶液中，在搅拌条件下反应20小时，然后在pH=8.0左右的水溶液中，采用截留分子量为3500的透析膜透析12小时，得到DEX-PEI-DOX纳米颗粒制剂。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，包括葡聚糖-聚乙烯亚胺和被顺乌头酸酐活化的药物，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接，所述顺乌头酸酐和所述药物通过酰胺键连接，所述被顺乌头酸酐活化的药物与所述葡聚糖-聚乙烯亚胺通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接。
2.根据权利要求1所述的含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，所述药物为阿霉素。
3.根据权利要求1所述的含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为6000~70000。
4.根据权利要求1所述的含葡聚糖的药物组合物，其特征在于，所述聚乙烯亚胺的分子量为600~2000。
5.一种含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
制备葡聚糖-聚乙烯亚胺，所述葡聚糖和所述聚乙烯亚胺之间通过氨酯键连接；
制备被顺乌头酸酐活化的药物，所述顺乌头酸酐和所述药物之间通过酰胺键连接；
将所述葡聚糖-聚乙烯亚胺溶于水和二甲基甲酰胺的混合溶液中，再加入所述被顺乌头酸酐活化的药物，搅拌反应后透析，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物反生脱水缩合反应，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物通过顺乌头酸酐和聚乙烯亚胺之间的酰胺键连接，从而得到所述含葡聚糖的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备葡聚糖-聚乙烯亚胺的步骤为：
按照质量比为1:0.02~0.05:0.2~0.5的比例将葡聚糖、4-二甲基氨基吡啶和4-硝基对苯氯甲酸酯溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中，在冰浴中反应2~6小时后，将反应液滴入乙醇和乙醚的混合溶液中生成沉淀，离心收集后洗涤，真空干燥得到葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯；
将葡聚糖-4-硝基对苯氯甲酸酯水溶液加入到聚乙烯亚胺的水溶液中，所述聚乙烯亚胺的量是葡聚糖的摩尔数的10~30倍，搅拌反应，透析，过滤，冷冻干燥后得到葡聚糖-聚乙烯亚胺。
7.根据权利要求6所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为6000~70000；所述聚乙烯亚胺的分子量为600~2000。
8.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物为阿霉素。
9.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备被顺乌头酸酐活化的药物的步骤为：
将药物溶于二甲基甲酰胺中，按照药物：顺乌头酸酐：三乙胺的摩尔比为1:2:2的比例加入顺乌头酸酐和三乙胺，在氮气保护下反应12~24小时，按照顺乌头酸酐：N-羟基琥珀酰亚胺：3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:2:4的比例加入N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺，在氮气保护下反应2~7小时，得到被顺乌头酸酐活化的药物。
10.根据权利要求5所述的含葡聚糖的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖-聚乙烯亚胺和所述被顺乌头酸酐活化的药物的质量比为1:0.05~0.3。
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN103041403B (zh) | 2015-04-08 |
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