CN103041405A - 诊疗一体化载药聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种诊疗一体化载药聚合物,包括多糖和含羧基的光敏药物,所述多糖和所述含羧基的光敏药物通过二硫键连接。上述诊疗一体化载药聚合物,包括多糖和含羧基的光敏药物,由于多糖在酶的作用下会变成葡萄糖被动物体吸收,进而降解为二氧化碳和水,因此,多糖在动物体内具有良好的生物降解性能,并且降解产物没有毒性,相比于传统的包载药物的载体,上述诊疗一体化载药聚合物具有较好的生物相容性。本发明还公开了上述载药组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,特别是涉及一种诊疗一体化载药聚合物及其制备方法。
背景技术
癌症严重危害着人类的生命健康,已被列为人类面临的仅次于心血管疾病的“第二号杀手”。因此,对癌症的精确诊断、有效治疗已成为人们迫切的需求。荧光成像是一种肿瘤检测的重要手段。二氢卟吩e6(Chlorin e6,Ce6)、原卟啉(Protoporphyrin IX,PPIX)、脱镁叶绿酸-a(pheophorbide-a,pheo-A)等荧光分子因为其近红外激发特性而被广泛应用于荧光成像研究,在可以荧光成像的同时,还可以通过近红外照射激发产生单线态氧,从而杀死癌细胞。
纳米技术是一门新兴的交叉性很强的综合性学科,纳米颗粒具有量子尺寸效应、比表面积大、易于表面修饰等优点,在药物传输的应用方面具有诸多优越性。通常用于包载药物的载体有脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物、碳纳米管等多种形式。
传统的用于包载药物的载体生物相容性较差。
发明内容
基于此,有必要提供一种生物相容性较好的诊疗一体化载药聚合物。
一种诊疗一体化载药聚合物,包括多糖和含羧基的光敏药物,所述多糖和所述含羧基的光敏药物通过二硫键连接。
在一个实施例中,所述多糖为葡聚糖、海藻酸钠、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、果胶、普鲁兰多糖和环糊精中的至少一种。
在一个实施例中,所述含羧基的光敏药物为二氢卟吩e6、原卟啉、脱镁叶绿酸-a和改性吲哚菁绿中的至少一种。
一种诊疗一体化载药聚合物的制备方法,包括以下步骤:
制备多糖-对硝基氯甲酸苯酯;
将所述多糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐在有机溶剂存在的条件下,在室温下反应12h~24h,透析后冷冻干燥,得到多糖-二硫键-氨基;
将含羧基的光敏药物、N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺在所述有机溶剂存在的条件下反应1h~4h,加入所述多糖-二硫键-氨基,反应12h~24h,透析后冷冻干燥,得到由所述多糖和所述含羧基的光敏药物通过二硫键连接的诊疗一体化载药聚合物;所述多糖和所述含羧基的光敏药物的质量比为1:0.05~0.2。
在一个实施例中,所述制备多糖-对硝基氯甲酸苯酯的步骤具体为:
将多糖、对硝基氯甲酸苯酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中,在冰浴中反应4h~6h,沉淀,离心,真空干燥后得到多糖-对硝基氯甲酸苯酯。
在一个实施例中,所述多糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐的质量比为1:3~6。
在一个实施例中,所述含羧基的光敏药物、所述N-羟基琥珀酰亚胺和所述3-乙基碳二亚胺的质量比为1:0.5~1:1~2。在一个实施例中,所述有机溶剂为二甲基亚砜。
在一个实施例中,所述多糖为葡聚糖、海藻酸钠、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、果胶、普鲁兰多糖和环糊精中的至少一种。
在一个实施例中,所述含羧基的光敏药物为二氢卟吩e6、原卟啉、脱镁叶绿酸-a和改性吲哚菁绿中的至少一种。
上述诊疗一体化载药聚合物,包括多糖和含羧基的光敏药物,由于多糖在酶的作用下会变成葡萄糖被动物体吸收,进而降解为二氧化碳和水,因此,多糖在动物体内具有良好的生物降解性能,并且降解产物没有毒性,相比于传统的包载药物的载体,上述诊疗一体化载药聚合物具有较好的生物相容性。
附图说明
图1为纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒的结构示意图;
图2为一实施方式的诊疗一体化载药聚合物的制备方法流程图;
图3为诊疗一体化载药聚合物的制备方程式的示意图;
图4为实施例1制备的dextran-SS-Ce6纳米颗粒的透射电镜图;
图5为实施例1制备的dextran-SS-Ce6纳米颗粒波长-荧光强度曲线图;
图6为将Ce6注射到荷瘤裸鼠体内和将实施例1制备的dextran-SS-Ce6纳米颗粒注射到荷瘤裸鼠体内24h后的荧光成像对比图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进,因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
一实施方式的诊疗一体化载药聚合物,包括多糖和含羧基的光敏药物,多糖和含羧基的光敏药物通过二硫键连接。
多糖可以为葡聚糖(Dextran)、海藻酸钠(Alginate)、透明质酸(Hyaluronicacid)、肝素(Heparin)、硫酸软骨素(Chondroitin sulphate)、果胶(Pectin)、普鲁兰多糖(Pullulan)和环糊精(Cyclodextrin)中的至少一种。多糖为葡聚糖、海藻酸钠、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、果胶、普鲁兰多糖和环糊精中的至少一种时,具有价格低廉、生物相容性好、可生物降解等优点。
含羧基的光敏药物为在适当波长光的激发下能产出单线态氧而破坏靶细胞的物质。
含羧基的光敏药物可以为二氢卟吩e6、原卟啉、脱镁叶绿酸-a和改性吲哚菁绿(Indocyanine Green,ICG)中的至少一种。含羧基的光敏药物为Ce6、PPIX和pheo-A中的至少一种时,由于具有近红外激发特性,能够在荧光成像的同时,通过近红外照射激发产生单线态氧,从而杀死肿瘤细胞。含羧基的光敏药物为改性ICG时,改性ICG在近红外激发时产生热,杀死肿瘤细胞,实现光热治疗。
当将上述诊疗一体化载药聚合物制备成水溶液时,由于多糖具有亲水性,含羧基的光敏药物具有疏水性,因此,诊疗一体化载药聚合物在水溶液中能够组装成包覆结构,形成纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒。多糖能够将含羧基的光敏药物包覆在内部,使含羧基的光敏药物不会被生理环境中的酶分解,同时,纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒能够逃过网状内皮系统的识别,在血液系统中循环足够长的时间,通过肿瘤部位的高通透性和滞留效应(enhanced permeabilityand retention effect,EPR)到达肿瘤部位后,被细胞内吞,进入细胞质。由于二硫键在细胞质内还原性环境中会发生还原反应,而在血液循环中,二硫键较稳定。因此在肿瘤细胞内,二硫键断裂,释放大量含羧基的光敏药物,实现近红外荧光活体成像,同时,在近红外光的照射下杀死肿瘤细胞,实现光动力治疗。
上述诊疗一体化载药聚合物,包括多糖和含羧基的光敏药物,由于多糖在酶的作用下会变成葡萄糖被动物体吸收,进而降解为二氧化碳和水,因此,多糖在动物体内具有良好的生物降解性能,并且降解产物没有毒性,相比于传统的包载药物的载体,上述诊疗一体化载药聚合物具有较好的生物相容性。
在实际应用中,根据实际需要,诊疗一体化载药聚合物可以制成注射制剂等形式。
将诊疗一体化载药聚合物溶于水中得到纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100,纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100的结构如图1所示。
纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100包括多糖110和含羧基的光敏药物120。多糖110为外壳,含羧基的光敏药物120被多糖包覆在内部,多糖110和含羧基的光敏药物120通过二硫键130连接。
纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100的粒径可以为100nm~200nm。纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100的粒径较小,容易被肿瘤部位的细胞吞噬,从而进入肿瘤细胞,发挥药效。
纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100的Zeta电位可以为-15mV~-30mV。Zeta电位在-15mV~-30mV时,纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100之间不容易团聚,纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒100的水溶液的稳定性较好。
请参考图2和图3,一实施方式的诊疗一体化载药聚合物的制备方法,包括以下步骤:
S10、制备多糖-对硝基氯甲酸苯酯。制备多糖-对硝基氯甲酸苯酯的具体步骤为:
将多糖、对硝基氯甲酸苯酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中,在冰浴中反应4h~6h,沉淀,离心,真空干燥后得到多糖-对硝基氯甲酸苯酯。
多糖可以为葡聚糖、海藻酸钠、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、果胶、普鲁兰多糖和环糊精中的至少一种。多糖为葡聚糖、海藻酸钠、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、果胶、普鲁兰多糖和环糊精中的至少一种时,具有价格低廉、生物相容性好、可生物降解等优点。
二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中,二甲基亚砜和吡啶的体积比可以为1:1。
多糖的量可以为1g,对硝基氯甲酸苯酯的量可以为0.7g,4-二甲氨基吡啶的量可以为0.05g,二甲基亚砜和吡啶的混合溶液的体积可以为40mL。
沉淀的步骤为,将冰浴反应后的溶液滴入400mL乙醇和乙醚的混合液中,其中,乙醇和乙醚的体积比为1:1,生成沉淀。
多糖以葡聚糖为例进行说明。葡聚糖和对硝基氯甲酸苯酯反应时,发生亲核取代反应,对硝基氯甲酸苯酯上的氯离子离去,葡聚糖代替氯离子,生成葡聚糖-对硝基氯甲酸苯酯。
S20、将多糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐在有机溶剂存在的条件下,在室温下反应12h~24h,透析后冷冻干燥,得到多糖-二硫键-氨基。
多糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐的质量比可以为1:3~6。
有机溶剂可以为二甲基亚砜。
透析可以在超纯水溶液中进行,透析的时间可以为24h~72h。
多糖以葡聚糖为例进行说明。葡聚糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐反应时,葡聚糖-对硝基氯甲酸苯酯的酯基和胱胺二盐酸盐的氨基发生脱醇缩合反应,生成氨酯键,葡聚糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐通过氨酯键相连,得到葡聚糖-二硫键-氨基。
S30、将含羧基的光敏药物、N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺在有机溶剂存在的条件下反应1h~4h,加入多糖-二硫键-氨基,反应12h~24h,透析后冷冻干燥,得到由多糖和含羧基的光敏药物通过二硫键连接的诊疗一体化载药聚合物。
多糖和含羧基的光敏药物的质量比可以为1:0.05~0.2。
含羧基的光敏药物可以为二氢卟吩e6、原卟啉、脱镁叶绿酸-a和改性吲哚菁绿中的至少一种。含羧基的光敏药物为Ce6、PPIX和pheo-A中的至少一种时,由于其具有近红外激发特性,能够在荧光成像的同时,通过近红外照射激发产生单线态氧,从而杀死肿瘤细胞。含羧基的光敏药物为改性ICG时,改性ICG在近红外激发时产生热,杀死肿瘤细胞,实现光热治疗。
含羧基的光敏药物、N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺的质量比可以为1:0.5~1:1~2。
有机溶剂可以为二甲基亚砜。
透析可以在超纯水溶液中进行,透析的时间可以为24h~72h。
多糖以葡聚糖为例进行说明。葡聚糖-二硫键-氨基和含羧基的光敏药物反应时,葡聚糖-二硫键-氨基的氨基和含羧基的光敏药物的羧基,反生脱水缩合反应,葡聚糖-二硫键-氨基和含羧基的光敏药物通过酰胺键连接,生成葡聚糖-二硫键-含羧基的光敏药物。
上述诊疗一体化载药聚合物的制备方法,操作工艺简单,原料来源广泛,价格低廉,制备得到的诊疗一体化载药聚合物可在血液中长时间循环,从而聚集到肿瘤部位,在肿瘤部位发生还原响应,双硫键断裂,快速释放药物进行成像与治疗,并且多糖可在体内完全降解、代谢,生物安全性好。
步骤S30中,还可以包括将诊疗一体化载药聚合物溶于水中,得到纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒的操作。
将诊疗一体化载药聚合物溶于水中,由于多糖具有亲水性,含羧基的光敏药物具有疏水性,多糖链会将含羧基的光敏药物包覆在内部,从而使多糖和含羧基的光敏药物组装成包覆结构,多糖和含羧基的光敏药物通过二硫键连接。
纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒的粒径可以为100nm~200nm。纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒的粒径较小,容易被肿瘤部位的细胞吞噬,从而进入肿瘤细胞,发挥药效。
纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒的Zeta电位可以为-15mV~-30mV。Zeta电位在-15mV~-30mV时,纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒之间不容易团聚,纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒的水溶液的稳定性较好。
下面为具体实施例部分。
实施例1
将1g葡聚糖、0.7g对硝基氯甲酸苯酯和0.05g4-二甲氨基吡啶溶于40mL体积比为1∶1的二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中,在冰浴中反应4h后,滴入400mL乙醇和乙醚的混合液中,其中,乙醇和乙醚的体积比为1:1,生成沉淀,离心收集沉淀,真空干燥,得到葡聚糖-对硝基氯甲酸苯酯。
将0.5g葡聚糖-对硝基氯甲酸苯酯和2g胱胺二盐酸盐溶于50mL二甲基亚砜中,在室温条件下反应12h。在超纯水溶液中,采用截留分子量3500的透析膜,透析24h,冷冻干燥,得到dextran-SS-NH2。
将0.4g Ce6、0.2g NHS和0.4g EDC溶于20mL二甲基亚砜中,反应1h,然后加入2g dextran-SS-NH2,反应12h。在超纯水溶液中,采用截留分子量3500的透析膜,透析48h,冷冻干燥,得到dextran-SS-Ce6。
称取10mg dextran-SS-Ce6溶于10mL水中,涡旋溶解得纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒。
通过马尔文粒度仪分析得出dextran-SS-Ce6纳米颗粒的Zeta电位为-21mV,纳米颗粒的粒径平均为105nm左右。
制备得到的纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒的透射电镜图如图4所示,从图中可以看出,得到的纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒很小,粒径平均在40nm左右。
实施例2
将1g普鲁兰多糖、0.7g对硝基氯甲酸苯酯和0.05g4-二甲氨基吡啶溶于40mL体积比为1:1的二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中,在冰浴中反应6h后,滴入400mL乙醇和乙醚的混合液中,其中,乙醇和乙醚的体积比为1:1,生成沉淀,离心收集沉淀,真空干燥,得到普鲁兰多糖-对硝基氯甲酸苯酯。
将0.5g普鲁兰多糖-对硝基氯甲酸苯酯和1.5g胱胺二盐酸盐溶于50mL二甲基亚砜中,在室温条件下反应20h。在超纯水溶液中,采用截留分子量3500的透析膜,透析72h,冷冻干燥,得到Pullulan-SS-NH2。
将0.5g PPIX、0.5g NHS和1g EDC溶于20mL二甲基亚砜中,反应4h,然后加入10g Pullulan-SS-NH2,反应20h。在超纯水溶液中,采用截留分子量3500的透析膜,透析24h,冷冻干燥,得到Pullulan-SS-PPIX。
称取10mg Pullulan-SS-PPIX溶于10mL水中,涡旋溶解得纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒。
实施例3
将1g透明质酸(Hyaluronic acid)、0.7g对硝基氯甲酸苯酯和0.05g4-二甲氨基吡啶溶于40mL体积比为1:1的二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中,在冰浴中反应5h后,滴入400mL乙醇和乙醚的混合液中,其中,乙醇和乙醚的体积比为1:1,生成沉淀,离心收集沉淀,真空干燥,得到透明质酸-对硝基氯甲酸苯酯。
将0.5g透明质酸-对硝基氯甲酸苯酯和3g胱胺二盐酸盐溶于50mL二甲基亚砜中,在室温条件下反应24h。在超纯水溶液中,采用截留分子量3500的透析膜,透析60h,冷冻干燥,得到Hyaluronic acid-SS-NH2。
将0.5g pheo-A、0.3g NHS和0.5g EDC溶于20mL二甲基亚砜中,反应3h,然后加入5g Hyaluronic acid-SS-NH2,反应24h。在超纯水溶液中,采用截留分子量3500的透析膜,透析72h,冷冻干燥,得到Hyaluronic acid-SS-pheo-A。
称取10mg Hyaluronic acid-SS-pheo-A溶于10mL水中,涡旋溶解得纳米诊疗一体化载药聚合物颗粒。
效果测试
将实施例1制备得到的dextran-SS-Ce6分成两等份,一份溶于pH=7.4的PBS缓冲溶液中,一份溶于含二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol,DTT)的pH=7.4的PBS缓冲溶液中,其中,DTT的浓度为10mM,在37℃下孵育1h,通过荧光猝灭-恢复实验,分别测定两份溶液的荧光强度,表征含羧基的光敏药物Ce6的还原响应性释放,结果如图5所示。
曲线I为含dextran-SS-Ce6和二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol,DTT)的pH=7.4的PBS缓冲溶液的荧光强度图。从曲线Ⅰ可知,诊疗一体化载药聚合物dextran-SS-Ce6纳米颗粒在还原性环境中荧光强度比在非还原环境中荧光强度要强很多。
曲线Ⅱ为含dextran-SS-Ce6的pH=7.4的PBS缓冲溶液的荧光强度图。从曲线Ⅱ可知,诊疗一体化载药聚合物dextran-SS-Ce6纳米颗粒在非还原环境中的荧光强度不是很强。
结果显示,制备得到的诊疗一体化载药聚合物纳米颗粒在还原性环境中,二硫键断裂,释放大量药物,荧光强度增强。
将Ce6注射到荷瘤裸鼠体内进行治疗,在24h后进行活体成像,结果如图6(a)所示。从图中可以看出,单纯的Ce6在荷瘤裸鼠体内很快的代谢掉,缺少靶向性。
将实施例1制备得到的dextran-SS-Ce6纳米颗粒的水溶液注射到荷瘤裸鼠体内进行治疗,在24h后进行活体成像,结果如图6(b)所示。从图中可以看出,裸鼠体内移植了瘤的部位荧光强度很强,在其他正常细胞的部位,荧光强度很弱,说明dextran-SS-Ce6在荷瘤裸鼠体内具有很好的靶向性,Ce6主要集中在移植了瘤的部位。这主要是由于dextran-SS-Ce6的葡聚糖外壳能够保护dextran-SS-Ce6纳米颗粒在血液中长时间循环,逐渐集中到肿瘤部位,并且在肿瘤部位进入细胞质后,在其还原环境中二硫键断裂从而释放大量的Ce6。
因此,实施例1制备得到的dextran-SS-Ce6纳米颗粒中的Ce6大部分集中在移植瘤的部位,具有很好的靶向性,能够减少含羧基的光敏药物对正常细胞的毒副作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种诊疗一体化载药聚合物,其特征在于,包括多糖和含羧基的光敏药物,所述多糖和所述含羧基的光敏药物通过二硫键连接。
2.根据权利要求1所述的诊疗一体化载药聚合物,其特征在于,所述多糖为葡聚糖、海藻酸钠、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、果胶、普鲁兰多糖和环糊精中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的诊疗一体化载药聚合物,其特征在于,所述含羧基的光敏药物为二氢卟吩e6、原卟啉、脱镁叶绿酸-a和改性吲哚菁绿中的至少一种。
4.一种诊疗一体化载药聚合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
制备多糖-对硝基氯甲酸苯酯;
将所述多糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐在有机溶剂存在的条件下,在室温下反应12h~24h,透析后冷冻干燥,得到多糖-二硫键-氨基;
将含羧基的光敏药物、N-羟基琥珀酰亚胺和3-乙基碳二亚胺在所述有机溶剂存在的条件下反应1h~4h,加入所述多糖-二硫键-氨基,反应12h~24h,透析后冷冻干燥,得到由所述多糖和所述含羧基的光敏药物通过二硫键连接的诊疗一体化载药聚合物;所述多糖和所述含羧基的光敏药物的质量比为1:0.05~0.2。
5.根据权利要求4所述的诊疗一体化载药聚合物的制备方法,其特征在于,所述制备多糖-对硝基氯甲酸苯酯的步骤具体为:
将多糖、对硝基氯甲酸苯酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜和吡啶的混合溶液中,在冰浴中反应4h~6h,沉淀,离心,真空干燥后得到多糖-对硝基氯甲酸苯酯。
6.根据权利要求4所述的诊疗一体化载药聚合物的制备方法,其特征在于,所述多糖-对硝基氯甲酸苯酯和胱胺二盐酸盐的质量比为1:3~6。
7.根据权利要求4所述的诊疗一体化载药聚合物的制备方法,其特征在于,所述含羧基的光敏药物、所述N-羟基琥珀酰亚胺和所述3-乙基碳二亚胺的质量比为1:0.5~1:1~2。
8.根据权利要求4所述的诊疗一体化载药聚合物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为二甲基亚砜。
9.根据权利要求4所述的诊疗一体化载药聚合物的制备方法,其特征在于,所述多糖为葡聚糖、海藻酸钠、透明质酸、肝素、硫酸软骨素、果胶、普鲁兰多糖和环糊精中的至少一种。
10.根据权利要求4所述的诊疗一体化载药聚合物的制备方法,其特征在于,所述含羧基的光敏药物为二氢卟吩e6、原卟啉、脱镁叶绿酸-a和改性吲哚菁绿中的至少一种。
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