WO2023051796A1 - 一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法 - Google Patents

一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法 Download PDF

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WO2023051796A1
WO2023051796A1 PCT/CN2022/123347 CN2022123347W WO2023051796A1 WO 2023051796 A1 WO2023051796 A1 WO 2023051796A1 CN 2022123347 W CN2022123347 W CN 2022123347W WO 2023051796 A1 WO2023051796 A1 WO 2023051796A1
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phase
pipeline
combined
phase solution
photosensitizer
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PCT/CN2022/123347
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English (en)
French (fr)
Inventor
张富尧
万家勋
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上海弼领生物技术有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/20—Jet mixers, i.e. mixers using high-speed fluid streams
    • B01F25/21—Jet mixers, i.e. mixers using high-speed fluid streams with submerged injectors, e.g. nozzles, for injecting high-pressure jets into a large volume or into mixing chambers

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of biomedicine, in particular to a preparation system for producing nanoparticles and a preparation method thereof, in particular to a production method comprising merging a two-phase solution containing a photosensitizer and an antineoplastic drug in a merging pipeline to form a merging phase, and The process of fully mixing through a turbulent mixing device to form a stable and dispersed composite nano-preparation of photosensitizer and anti-tumor drug with a certain particle size and distribution coefficient.
  • the invention belongs to the technical field of nano drug preparations.
  • the antitumor drugs used in the treatment options include chemotherapy drugs, targeted drugs, photosensitive molecules, photothermal molecules, polypeptides, proteins, siRNA, etc., among which Some drugs need to be made into nano dosage forms to achieve the effect of treating tumors.
  • Commonly used nano-preparation forms include: nanoparticles, liposomes, polymer micelles, dendrimers, etc.
  • Photosensitizer/anti-tumor drug composite nanoparticles can not only exert the single curative effect of anti-tumor drugs in the process of tumor treatment, but also play a role in synergistic treatment.
  • the following photosensitizer/anti-tumor drug composite nanoparticles have been found in the literature Report: Ce6-DOX composite nanoparticles (ACS Appl.Mater.Interfaces 2016,8,13262-13269), Ce6-HCPT composite nanoparticles (Nanoscale,2017,9,14347), Ce6-SN-38 composite nanoparticles (Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2020, 188, 110722), ICG-PTX composite nanoparticles (J.Mater.Chem.B, 2019, 7, 6914), ICG-PTX-UA composite nanoparticles (ACS Appl.Mater.Interfaces 2017, 9, 43508), UA-LA-ICG composite nanoparticles (Acta Biomaterialia, 2018, 70, 197),
  • the large-scale preparation methods of nano-preparations include high-pressure homogenization method, high-shear emulsification method, micro-fluidic homogenization method, etc., but these preparation methods are all batch preparations, with many process control parameters and poor batch-to-batch reproducibility. The disadvantages of enlarging the production are difficult.
  • the production method of the continuous preparation method of nano-preparation can form uniform nanoparticles with adjustable size during the continuous operation process.
  • the quality of the nano-preparation can be monitored in real time, and the quality standard can be collected in real time. nano formulations.
  • ethanol injection method can be used for continuous production.
  • the microfluidic device of Canada Precision NanoSystems can be used for continuous preparation of liposomes (Langmuir, 2012, 28, 3633), using laminar flow of lipid organic phase and aqueous phase to quickly mix in a staggered static mixer, through Parameter optimization can continuously prepare liposomes, but since the microfluidic flow channels are usually at the micron level, the fluid flow is under laminar flow conditions, and the output of a single channel is extremely small. Multi-channel parallel connection is required for scale-up production, and the production of each liposome needs to be controlled. unit consistency.
  • the device for continuously preparing blank liposomes using the ethanol injection method reported in the literature (Pharm Res., 2016, 33, 404-416) and the invention patent (CN107427791) can prepare liposomes with low polydispersity coefficients by adjusting the flow rates of the ethanol phase and the water phase. Blank liposomes.
  • the polymer/drug nanoparticle system can be continuously prepared by flash nanoprecipitation (FNP) (US10940118B2, CN108137819, CN108542894).
  • FNP flash nanoprecipitation
  • the nanoprecipitation method is based on the principle of kinetic control and uses the fluid turbulent mixing in chemical engineering to realize the rapid preparation of nanoparticles. It has high drug loading rate, short preparation time (milliseconds), easy to control the size of nanoparticles, easy to scale up and continuous characteristics of chemical production.
  • the principle of preparing drug/polymer nanoparticles by nanoprecipitation method is: carrier or stabilizer (usually amphiphilic polymer) and hydrophobic drug are dissolved in a good solvent miscible with water to form a homogeneous solution.
  • the preparation devices adopted by the nano-precipitation method include: a closed impingement jet mixer (confined impinging jet mixer, CIJM) (Physical Review Letters, 2003, 91, 118301; AIChE Journal, 2003, 49, 2264), a multi-entry vortex mixer ( multi-inlet vortex mixer, MIVM) (Mol.Pharm., 2013, 10, 4367; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2021, 60, 15590).
  • CIJM confined impinging jet mixer
  • MIVM multi-entry vortex mixer
  • the microstructure of small molecule photosensitizer/antineoplastic drug composite nanoparticles is quite different: liposomes are bilayer phospholipid structures; polymer nanoparticles are amphiphilic embedded The core-shell structure of segmented polymer coating hydrophobic drugs; the small molecule photosensitizer/anti-tumor drug composite nanoparticles are self-stabilizing photosensitizer/anti-tumor drug nano-aggregates. Therefore, whether the nanoprecipitation method is suitable for the preparation of small molecule photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles is unpredictable, and a large number of experiments are required for research, verification and optimization. So far, there is no report on the continuous production of photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles by nanoprecipitation method.
  • this application Based on the preparation of polymer/drug nanoparticles by nanoprecipitation method, this application has carried out repeated research and experiments, and developed a preparation system for the large-scale production of photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles. This system is suitable for Continuous and controllable scale-up production of photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles.
  • the technical problem solved by the present invention is to overcome the defects and deficiencies of the existing photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticle preparation technology, and provide a preparation system and preparation method for producing nanoparticle, which is suitable for photosensitizer/antitumor drug Continuous scale-up production of composite nanoparticles.
  • the invention provides a preparation system for continuous, large-scale and controllable production of photosensitizer/anti-tumor drug composite nanoparticles, which is suitable for the production of nano-preparations including but not limited to the particle size range of 1-1000nm, nano-preparation It is photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticle.
  • the present invention provides a (continuous, scalable and controllable) preparation system (for the production of photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles), which includes (1) a first pipeline, (2) a second pipeline, (3) Combined pipelines and their (fluid) outlets;
  • first pipeline and the second pipeline are connected to the merging pipeline, the first phase solution enters the merging pipeline through the outlet of the first pipeline, the second phase solution enters the merging pipeline through the second pipeline outlet, and the first phase solution and the second phase
  • the solutions are mixed in the combined pipeline to form a combined phase; and flow out through the outlet of the combined pipeline.
  • the core part of the preparation system includes: (1) a first pipeline; (2) a second pipeline; (3) a combined pipeline; (4) a turbulent mixing device; (5) a fluid outlet;
  • the first pipeline and the second pipeline are connected with the combined pipeline, the first phase solution flows into the combined pipeline through the outlet of the first pipeline, the second phase solution flows into the combined pipeline through the outlet of the second pipeline, and the first phase solution and the second phase
  • the solutions are combined in the combined pipeline to form a combined phase, which is fully mixed by a turbulent mixing device.
  • the composite nanoparticles are collected into a suitable container through the outlet of the combined phase pipeline.
  • the first conduit is coaxial with the merging conduit and the second conduit is perpendicular to the merging conduit.
  • the mixing is turbulent mixing.
  • the turbulent mixing can be realized by adding a turbulent mixing device in the merging pipeline.
  • the turbulent mixing device may be one or more.
  • the first conduit outlet is located within the merged conduit.
  • the outlet of the first pipeline is a spray hole with a certain shape and diameter, and the first phase solution passes through the first pipeline and enters the combined pipeline through the spray hole.
  • the range of the nozzle aperture D 1 (S) at the end of the first pipeline is selected from 0.03-5.0mm; the range of the second pipeline inner diameter D 2 (IN) is selected from 0.3-50.0mm; the combined pipeline inner diameter D 3 (IN ) range is selected from 0.3-50.0mm.
  • the length of the merged pipeline (ie, the length of the merged phase) is selected from a range of 6 to 120 cm, such as 9 cm.
  • the ratio of the length of the combined pipeline to the inner diameter of the combined pipeline is (16-17):1, such as 16.7:1.
  • the outer diameter D 1 (O) of the first pipe is 2mm.
  • the diameter D 1 (S) of the nozzle hole at the end of the first pipeline is 0.3 to 0.6 mm, such as 0.3 mm or 0.6 mm.
  • the outer diameter D 2 (O) of the second pipe is 6mm.
  • the inner diameter D 2 (IN) of the second conduit is 5.4 mm.
  • the combined pipe outer diameter D 3 (O) is 6mm.
  • the internal diameter D 3 (IN) of the combined conduit is 5.4 mm.
  • the second conduit inner diameter D 2 (IN) is the same as the combined conduit inner diameter D 3 (IN).
  • the ratio of the nozzle hole diameter D 1 (S) at the end of the first pipeline to the inner diameter D 3 (IN) of the combined pipeline may be 1:(2-50), for example 1:9 or 1: 18.
  • the turbulent mixing device is a device that mixes the first phase solution and the second phase solution to achieve a turbulent state, such as a static mixer.
  • the static mixer can be selected from one or more of SV type static mixer, SX type static mixer, SL type static mixer, SH type static mixer and SK type static mixer, preferably SK type static mixer mixer.
  • the materials used in the first pipeline, the second pipeline, the combined pipeline, the turbulent mixing device, and the fluid outlet are each selected from stainless steel, polytetrafluoroethylene, polyethylene, polypropylene, latex, silica gel or other polymer materials one or more of.
  • the turbulent mixing can bring the fluid in the combined phase to a turbulent transition state or a turbulent state by increasing the fluid flow rate.
  • the Reynolds number in the merged phase depends on the smoothness of the circular stainless steel pipe wall. For example, when the pipe wall is rough, a lower Reynolds number can also achieve turbulent mixing conditions (such as Re between 500-2000, this range is usually considered as a layer flow conditions).
  • the turbulent mixing can be achieved by making the merged phase a curved pipe with a certain curvature, changing the flow direction of the fluid, enhancing the convection of the fluid, and enhancing the mixing of the fluid.
  • the Reynolds number in the merged phase calculated with the fluid in the circular tube can also be between 500-4000.
  • the turbulent mixing can be realized by equipping a static mixer in the combined phase
  • the static mixer includes but not limited to: SV type static mixer, SX type static mixer, SL type static mixer, SH type Static mixers, SK static mixers, etc., can divide the fluid through turbulent mixing elements, change the flow direction of the fluid, enhance the convection of the fluid, and increase the mixing of the fluid.
  • the Reynolds number in the merged phase calculated from the fluid in the circular tube may be between 500 and 4000 in addition to being greater than 4000.
  • the flow rate Q of the first phase solution through the first pipeline is selected from 1-1000ml/min; the temperature T of the first phase solution is selected from 0-90°C; the second phase solution is passed through The flow rate Q2 of the second pipeline is selected from the range of 10-10000ml/min; wherein the temperature T2 of the second phase solution is selected from the range of 0-90°C.
  • the present invention also provides a (continuous, large-scale and controllable) preparation method for producing photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles, which includes the following steps: in the above-mentioned preparation system, the first phase The solution is mixed with the second phase solution, and the resulting combined phase is collected through the fluid outlet to collect photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles;
  • the solvent in the first phase solution is a good solvent for an antitumor drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the solute is (1) an antitumor drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a photosensitizer, or (2) an antitumor drug Drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • the solvent in the second phase solution is an anti-solvent of an antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the solute is (1) absent, or (2) a photosensitizer;
  • the solute in the first phase solution is an antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a photosensitizer
  • the solute in the second phase solution does not exist
  • the solute in the first phase solution is an antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the solute in the second phase solution is a photosensitizer
  • the preparation method comprises:
  • phase solvent is a good solvent for antitumor drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof and photosensitizers
  • the second phase solution is an anti-solvent of an antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a photosensitizer
  • the first-phase solution is combined in the combined phase with the flow rate of Q1 and the second-phase solution with the flow rate of Q2.
  • the two-phase solutions are mixed rapidly and formed in the mixed solvent of the first phase and the second phase
  • the two-phase solutions are mixed rapidly, and the antitumor drug or its pharmaceutically acceptable drug dissolved in the first-phase solution
  • the salt reaches a high supersaturation state in the combined phase, the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt undergoes rapid nucleation in the mixed solvent, and the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt core interacts with the photosensitizer while growing
  • the composite nano-preparation of photosensitizer and anti-tumor drug with a certain particle size and distribution coefficient is formed stably dispersed in the mixed solvent of the first phase and the second phase.
  • the obtained composite nano-preparation of photosensitizer and anti-tumor drug is further removed by ultrafiltration to remove pharmaceutically unusable solvents, added with a freeze-drying protective agent, sterilized by filtration, filled and freeze-dried under aseptic conditions, to obtain different clinically available nano-preparations.
  • the preparation method comprises:
  • One or more of the antineoplastic drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof are dissolved in a first phase solvent to form a first phase solution, and the first phase solvent is an antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof Good solvents for accepted salts;
  • One or more of the photosensitizers are dissolved in a second phase solvent to form a second phase solution, and the second phase solvent is an anti-solvent for an antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the first-phase solution is combined in the combined phase with the flow rate of Q1 and the second-phase solution with the flow rate of Q2.
  • the two-phase solutions are mixed rapidly and formed in the mixed solvent of the first phase and the second phase
  • the temperature of the first phase solution is 0-90°C, such as 25°C.
  • the temperature of the second phase solution is 0-90°C, such as 25°C.
  • the combined phase has a fluid Reynolds number Re of 800 to 7700, such as 839, 1934, 2579, 3868, 5158, 5236, 5539, 5841, 5236, 6477, 6750, 7053, 7356 or 7659), Preferably 3000 to 7700, more preferably 3868 to 7659.
  • the flow rate ratio FVR of the solution in the first phase to the combined phase is 5 to 26 (e.g., 5.2, 5.8, 17.3, 18.1, 18.9, 19.8, 20.8, 21.9, 23.1, 24.4, or 26) , preferably 17 to 26, more preferably 20.8 to 26.
  • the FVR of the preparation system when the Re of the combined phase is less than 3000, the FVR of the preparation system is 17 to 26, and/or, the preparation system further includes a static mixer.
  • the FVR of the preparation system when the Re of the combined phase is less than 3868, the FVR of the preparation system is 20.8 to 26, and/or, the preparation system further includes a static mixer.
  • the preparation system when the FVR of the preparation system is less than 17, the Re of the combined phase is 3000 to 7700, and/or, the preparation system further includes a static mixer.
  • the preparation system when the FVR of the preparation system is less than 20.8, the Re of the combined phase is 3868 to 7659, and/or, the preparation system further includes a static mixer.
  • the photosensitizer used includes one or more of IR780, IR820, indocyanine green or indocyanine green analogues;
  • the porphyrin molecules are selected from hematoporphyrin Methyl ether;
  • the porphyrin molecule precursor is selected from one of 5-aminopentanruvonic acid and 5-aminopentanruvate;
  • the phthalocyanine molecules are selected from copper phthalocyanine and cobalt phthalocyanine , Aluminum phthalocyanine, Nickel phthalocyanine, Calcium phthalocyanine, Sodium phthalocyanine, Magnesium phthalocyanine, Zinc phthalocyanine, Indium phthalocyanine, Oxytitanium phthalocyanine, Magnesium phthalocyanine, Manganese phthalocyanine or phthalocyanine derivatives one or more;
  • the chlorin molecules are selected from the group consisting of chlorin, taraporfin, verte
  • the photosensitizer used is selected from one or more of cyanine molecules, porphyrin molecules, porphyrin molecule precursors, phthalocyanine molecules and chlorin molecules; wherein , the cyanine molecules are preferably selected from one or more of indocyanine green (IR780), new indocyanine green (IR820), indocyanine green and indocyanine green analogs; the porphyrin Molecules, preferably selected from hematoporphyrin monomethyl ether; described porphyrin molecule precursors, preferably selected from 5-aminopentanuronic acid and/or 5-aminopentanuronic acid ester; described phthalocyanine molecules, Preferably selected from copper phthalocyanine, cobalt phthalocyanine, aluminum phthalocyanine, nickel phthalocyanine, calcium phthalocyanine, sodium phthalocyanine, magnesium phthalocyanine, zinc phthalocyanine, indium phthalocyanine, oxyt
  • the photosensitizer is indocyanine green or chlorin e6.
  • the antitumor drug used has one or more aromatic rings or aromatic heterocyclic rings in its structure.
  • the antitumor drug used is selected from camptothecin compounds, paclitaxel compounds, anthracycline compounds, targeted drugs or other antineoplastic drugs; wherein the camptothecin drugs are preferably selected from camptothecin, 9- Aminocamptothecin, 9-nitrocamptothecin, letotecan, gematecan, belotecan, 10-hydroxycamptothecin, SN-38, exinotecan, irinotecan, topotecan One or more of Kang and deruxtecan; the paclitaxel drugs are preferably selected from paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, 7-epipaclitaxel, 2'-acetyl paclitaxel, 10-deacetyl paclitaxel, 10-deacetyl-7-epitaxol, 7-xylosyl pac
  • the antineoplastic drug is camptothecin, 10-hydroxycamptothecin, exitecan, Dxd, paclitaxel, sorafenib or curcumin.
  • the combination of the photosensitizer and the anti-tumor drug is a combination of indocyanine green and camptothecin, indocyanine green and 10-hydroxy
  • camptothecin the combination of indocyanine green and 7-ethylcamptothecin
  • indocyanine green and 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin the combination of indocyanine green and exinotecan Combination
  • Combination of Indocyanine Green and Dxd Combination of Indocyanine Green and Paclitaxel
  • Combination of Indocyanine Green and Docetaxel Combination of Indocyanine Green and Cabazitaxel
  • Indocyanine Green and Sola A combination of fenib, a combination of indocyanine green and curcumin or a combination of chlorin e6 and 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin;
  • the range of antitumor drug/(antitumor drug+photosensitizer) in the composite nanoparticle is 0.1-0.9, such as 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% , 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%.
  • the molar ratio of the antitumor drug or its pharmaceutically acceptable salt to the photosensitizer is (1-15):1, such as 1:1, 2:1, 5:1, 6 :1, 7:1, 8:1, 10:1 or 15:1.
  • the antineoplastic drug when the antineoplastic drug is 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin and the photosensitizer is indocyanine green, the antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with The molar ratio of the photosensitizer is (2-15):1, such as 2:1, 5:1, 10:1 or 15:1.
  • the molar ratio of the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt to the photosensitizer is (1-10):1, such as 1:1, 2:1, 5:1 or 10:1.
  • the combination of the antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the photosensitizer is (1-10):1, eg 1:1, 2:1, 5:1 or 10:1.
  • the molar ratio of the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt to the photosensitizer is It is (2-15):1, preferably (2-10):1, such as 2:1, 5:1 or 10:1.
  • the molar ratio of the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt to the photosensitizer is (5 -10):1, such as 5:1 or 10:1.
  • the molar ratio of the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt to the photosensitizer It is (6-8):1, such as 6:1 or 8:1.
  • the molar ratio of the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt to the photosensitizer is (1 -10):1, such as 1:1, 2:1, 5:1 or 10:1.
  • the molar ratio of the antineoplastic drug or its pharmaceutically acceptable salt to the photosensitizer is ( 5-8):1, such as 5:1, 6:1, 7:1 or 8:1.
  • the antineoplastic drug is 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin and the photosensitizer is chlorin e6
  • the antineoplastic drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 2:1.
  • the solvent used for the first phase solution and the second phase solution is water, a buffered aqueous solution with a certain pH value or an organic solvent miscible with water
  • the organic solvent is methanol, ethanol, acetone Alcohol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, DMF, DMAc, N-methylpyrrolidone, DMSO, sulfolane, sulfolane, THF, 2-methyltetrahydrofuran, acetonitrile, acetone, ethylene glycol, One or more of ethylene glycol methyl ether, ethylene glycol ethyl ether, HMPA, dioxane, formic acid, acetic acid, hydroxypropionic acid, ethylamine, ethylenediamine, glycerin or pyridine.
  • the solvent in the first phase solution is selected from methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, DMF, DMAc, N-methylpyrrolidone, DMSO , sulfolane, sulfolane, THF, 2-methyltetrahydrofuran, acetonitrile, acetone, ethylene glycol, ethylene glycol methyl ether, ethylene glycol ether, HMPA, dioxane, formic acid, acetic acid, hydroxypropionic acid, ethylamine , one or more of ethylenediamine, glycerol and pyridine, preferably DMSO.
  • the solvent in the second phase solution is water or a buffer solution with a pH of 2-10, preferably water.
  • the molar concentration of the antitumor drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the first phase solution is 0.01-0.3M; preferably 0.05-0.1M, such as 0.05M or 0.1M.
  • the molar concentration of the photosensitizer in the first phase solution or the second phase solution is 0.01-0.3M; preferably 0.05-0.1M, such as 0.05M or 0.1M.
  • the volume concentration range of the antitumor drug in the first phase solution is 0.1-200 mg/ml, such as 0.1 mg/ml, 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 20 mg/ml, 40mg/ml, 60mg/ml, 80mg/ml, 100mg/ml, 120mg/ml, 140mg/ml, 160mg/ml, 180mg/ml, 200mg/ml, preferably 10-100mg/ml.
  • the volume mass concentration range of the photosensitizer in the first phase solution or the second phase solution is 0.1-200 mg/ml, such as 0.1 mg/ml, 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml , 20mg/ml, 40mg/ml, 60mg/ml, 80mg/ml, 100mg/ml, 120mg/ml, 140mg/ml, 160mg/ml, 180mg/ml, 200mg/ml, preferably 10-100mg/ml.
  • the preparation method further includes the following post-processing steps: adding water to the prepared mixed solution, and performing ultrafiltration; or further concentrating, and performing ultrafiltration.
  • the ultrafiltration can adopt 2-100kDa ultrafiltration membrane, preferably 30kDa ultrafiltration membrane.
  • the (average) size of the nanoparticles produced is less than 1000 nm.
  • the (average) size of the nanoparticles produced is less than 500 nm.
  • the (average) size of the nanoparticles produced is less than 200 nm.
  • the (average) size range of the prepared nanoparticles is selected from 50-200 nm.
  • the prepared nanoparticles have a polydispersity index of less than 0.3.
  • the prepared nanoparticles have a polydispersity index of less than 0.2.
  • the prepared nanoparticles have a polydispersity index of less than 0.1.
  • the prepared SN-38/ICG nanoparticles 15-20ml scale SN-38 encapsulation efficiency is 98.2%, and the particle size of the nanoparticles is 114 ⁇ 6nm; the 60ml scale SN-38 encapsulation efficiency is 91.7%, the nanoparticles
  • the particle size is 127 ⁇ 6nm; the encapsulation efficiency of SN-38 in 557ml scale is 89.2%, and the particle diameter of nanoparticles is 129 ⁇ 10nm; the encapsulation efficiency of SN-38 can be maintained greater than 80% during the amplification process.
  • the present invention also provides a photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticle, which is prepared by the above-mentioned preparation method.
  • the combination of the photosensitizer and the anti-tumor drug is a combination of indocyanine green and camptothecin, indocyanine green and 10-hydroxy Combination of camptothecin, combination of indocyanine green and exitecan, combination of indocyanine green and Dxd, combination of indocyanine green and paclitaxel, combination of indocyanine green and sorafenib, indole A combination of cyanine green and curcumin, a combination of indocyanine green and 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, or a combination of chlorin e6 and 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the present invention solves the problem that the current photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles cannot be prepared in a continuous and large-scale manner, and provides a continuous, large-scale and controllable production of photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles.
  • the particle preparation system can be used for the continuous production of nano preparations with a particle size ranging from 1 to 1000 nm.
  • the present invention provides a method for preparing photosensitizer/antitumor drug composite nanoparticles, which has good reproducibility, can be scaled up step by step, has simple equipment, is easy to operate, and can produce nano-particles with controllable size and low polydispersity coefficient on a large scale. particle.
  • Figure 28 SN-38/ICG nanoparticles (embodiment 30) particle size and distribution
  • the turbulent mixing part is a circular pipe with a certain diameter and length, which can achieve turbulent flow conditions through one or more of the following methods:
  • Re is the Reynolds number
  • Q is the flow rate
  • d is the pipe diameter
  • ⁇ is the fluid velocity in the pipe
  • Re in the range of 500-4000, can also obtain nano-preparations with a certain particle size and particle size distribution.
  • Static mixers include but not limited to: SV type static mixer, SX type static mixer, SL type static mixer, SH type static mixer, SK type static mixer, etc., divide the fluid through turbulent mixing elements, change the fluid Flow direction, enhance fluid convection, increase fluid mixing.
  • the SV static mixer unit is a cylinder assembled from certain regular corrugated plates.
  • the SX static mixer unit consists of many X-shaped units composed of crossed horizontal bars according to certain rules.
  • the SL type static mixer unit consists of crossed horizontal bars to form a single X-shaped unit according to certain rules.
  • the SK type static mixer unit is assembled and welded by a single-channel left and right twisted helical piece.
  • the SH type static mixer unit is composed of double channels, with a fluid redistribution chamber between the units.
  • Embodiment 1 the preparation of the first phase solution and the second phase solution
  • ICG 1.30g and SN-38 1.30g were dissolved in 35.1g DMSO, with a total weight of 37.7g, SN-38 content: 3.4wt.%, ICG content: 3.4wt.%, SN-38 and ICG moles The ratio is 2:1.
  • the second phase solution is water.
  • Embodiment 2 SN-38, ICG concentration determination
  • Mobile phase use 10mmol/L sodium dihydrogen phosphate solution (phosphoric acid to adjust pH4.0) as phase A, acetonitrile as phase B, and perform gradient elution according to the following table:
  • test solution use a pipette gun to precisely draw 200 ⁇ l of the SN-38/ICG nano preparation solution, put it in a 10ml measuring bottle, add DMSO to dissolve it and quantitatively dilute it to the mark, shake it well, and get it.
  • Reference substance solution Take about 10 mg of ICG or SN-38 reference substance, weigh it accurately, put it in a 100ml measuring bottle, add DMSO to dissolve it, dilute it quantitatively to the mark, shake well, and get it.
  • the rest of the compounds are determined with this mobile phase, and the wavelength depends on the specific compound.
  • Embodiment 3 Nanoparticle size measurement
  • Dynamic light scattering method the concentration of nanoparticles is 10-100 ⁇ g/ml, and the particle size and distribution of nanoparticles are measured with a nanometer particle size analyzer (laser light source 633nm). Each sample is measured three times, and the average value and variance of the particle size of nanoparticles are calculated.
  • a nanometer particle size analyzer laser light source 633nm.
  • the photosensitizer molecules usually have a certain absorption on the laser light source (633nm) of the dynamic light scattering instrument, the intercept in the fitting graph is low, and there is a certain deviation between the three measurement results of the same sample. Therefore, the average value of the three measurements is used to reduce the deviation. Peaks in the micron range in the graph are usually caused by dust.
  • Embodiment 4 Determination of encapsulation efficiency of hydrophobic drug
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 3.1m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.15m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 1934, and the combined phase is not equipped with a static mixer.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 7.1m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.34m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 9.43m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.45m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 14.1m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.68m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 18.9m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.91m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 839, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 3.1m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.15m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 1934, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 7.1m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.34m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 2579, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 9.43m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.45m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 3868, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 14.1m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.68m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 18.9m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.91m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 6477, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 0.77m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.15m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 1934, and the combined phase is not equipped with a static mixer.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 1.77m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.34m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 3.54m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.68m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 4.72m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.91m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 839, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 0.77m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.15m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 1934, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 1.77m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.34m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 3868, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 3.54m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.68m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 4.72m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.91m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 6477, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.91m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 5539, and the combined phase is not equipped with a static mixer.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.97m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.02m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.08m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 6750, and the combined phase is not equipped with a static mixer.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.19m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 7053, and the combined phase is not equipped with a static mixer.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.25m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.31m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 7659, and the combined phase is not equipped with a static mixer.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.36m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.02m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 23.6m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.02m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 6477, the combined and added SK type static mixer, the size of the static mixer is: 5.3mm*85mm, a total of 16 sections of repeated spiral pieces.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 4.72m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.91m/s
  • the concentration of SN-38 in the preparation solution was 2.05 mg/ml, and the concentration of SN-38 after filtration with a 0.22 ⁇ m filter membrane was 1.89 mg/ml, and the encapsulation efficiency of SN-38 preparation: 92.2 %.
  • the ultrafiltrate was concentrated to 166.1 g, and the concentration of SN-38 was 5.07 mg/ml; after filtration with a 0.22 ⁇ m filter membrane, the concentration of SN-38 was 4.60 mg/ml, and the encapsulation efficiency of SN-38 after ultrafiltration was 90.8%.
  • SN-38 was dissolved in DMSO (39.2mg/ml, 0.1M), ICG was dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M), SN-38DMSO solution and ICG DMSO solution were mixed according to the ratio in the table as the first phase solution, water as the second phase solution.
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • Camptothecin is dissolved in DMSO (20mg/ml, 0.057M), ICG is dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M), camptothecin DMSO solution and ICG DMSO solution are mixed in the proportions in the table below as the first phase solution, with water as the second phase solution.
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • 10-Hydroxycamptothecin is dissolved in DMSO (36.4mg/ml, 0.1M), ICG is dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M), 10-Hydroxycamptothecin DMSO solution and ICG DMSO solution are mixed according to the ratio in the table After that as the first phase solution, water as the second phase solution.
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 5.89m/s
  • the velocity of the second phase is: 1.14m/s
  • Sorafenib was dissolved in DMSO (46.5mg/ml, 0.1M), ICG was dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M), Sorafenib DMSO solution and ICG DMSO solution were mixed according to the ratio in the table as the first phase solution and water as the second phase solution.
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • Paclitaxel was dissolved in methanol (42.7mg/ml, 0.05M), ICG was dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M), paclitaxel methanol solution and ICG DMSO solution were mixed according to the ratio in the table as the first phase solution, and water was used as the second phase solution.
  • two-phase solution Paclitaxel was dissolved in methanol (42.7mg/ml, 0.05M)
  • ICG was dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M)
  • paclitaxel methanol solution and ICG DMSO solution were mixed according to the ratio in the table as the first phase solution, and water was used as the second phase solution.
  • two-phase solution two-phase solution.
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • Curcumin is dissolved in DMSO (36.8mg/ml, 0.1M), ICG is dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M), curcumin DMSO solution and ICG DMSO solution are mixed according to the ratio in the table as the first phase solution, water as a second-phase solution.
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • Chlorin e6 (Ce6) was dissolved in DMSO (59.7mg/ml, 0.1M), SN-38 was dissolved in DMSO (39.2mg/ml, 0.1M), the volume ratio of SN-38DMSO solution and Ce6DMSO solution was 2:1 Mixed as the first phase solution, water as the second phase solution.
  • the inner diameter of the second pipe D 2 (IN) 5.4mm;
  • the outer diameter of the first pipe end D 1 (O) 2mm;
  • the outer diameter of the second pipe D 2 (O) 6mm
  • the temperature of the first phase solution T 1 25°C;
  • the combined phase Re 1934, and the combined phase is not equipped with a static mixer.
  • the flow velocity at the outlet of the first phase is: 1.77m/s
  • the velocity of the second phase is: 0.34m/s
  • Comparative Example 1 Preparation of PTX/ICG nanoparticles by thin film hydration method
  • mPEG 2k -PLA 2k and PTX can form ⁇ 20nm PTX/mPEG-PLA micelles with 30wt.% drug loading and more than 90% encapsulation efficiency by thin film hydration method.
  • SN-38 was dissolved in DMSO (39.2mg/ml, 0.1M), ICG was dissolved in DMSO (77.5mg/ml, 0.1M), and the DMSO solutions of SN-38 and ICG were filtered with 0.22 ⁇ m nylon filter heads, and the filtered SN-38DMSO solution and ICG DMSO solution were mixed in a 1.5ml EP tube according to the ratio in the table.
  • SN-38/ICG nanoparticles prepared intermittently in small quantities, when the molar ratio of SN-38 and ICG is 10:1 to 1:1, the encapsulation efficiency of SN-38 decreases from 72.3% to 27.1%, among which SN-38 : ICG (2:1), SN-38 encapsulation rate of 36.9% of the sample ultrasonic probe with 300W, SN-38 encapsulation rate only increased to 76.1%.

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Abstract

本发明公开了一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法。具体公开了一种制备系统，其包括(1)第一管道，(2)第二管道，(3)合并管道及流体出口；其中，所述第一管道、第二管道与合并管道相连，第一相溶液经第一管道出口进入合并管道，第二相溶液经第二管道出口进入合并管道，第一相溶液与第二相溶液在合并管道内混合形成合并相；并经合并管道的出口流出。本发明的制备系统及制备方法能够实现连续化、规模化和可控化生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子。

Description

一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法
本申请要求申请日为2021/9/30的中国专利申请2021111789355的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法，具体涉及的生产方法包括含有光敏剂和抗肿瘤药物的两相溶液在合并管道内合并形成合并相，并通过湍流混合装置进行充分混合，形成稳定分散的、具有一定粒径和分布系数的光敏剂与抗肿瘤药物复合纳米制剂的过程。
本发明属于纳米药物制剂技术领域。
背景技术
在肿瘤治疗过程中，有多种治疗方案可以延长肿瘤患者的生存期，治疗方案中所使用抗肿瘤药物包括化疗药物、靶向药物、光敏分子、光热分子、多肽、蛋白质、siRNA等，其中的一些药物需要制成纳米剂型才能达到治疗肿瘤的效果。常用的纳米制剂形式包括：纳米粒子、脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物等。
光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子，在肿瘤治疗过程中不但能发挥抗肿瘤药物的单一疗效，同时还能起到协同治疗的作用，以下光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子已见文献报道：Ce6-DOX复合纳米粒子(ACS Appl.Mater.Interfaces 2016,8,13262-13269)、Ce6-HCPT复合纳米粒子(Nanoscale,2017,9,14347)、Ce6-SN-38复合纳米粒子(Colloids and Surfaces B:Biointerfaces,2020,188,110722)、ICG-PTX复合纳米粒子(J.Mater.Chem.B,2019,7,6914)、ICG-PTX-UA复合纳米粒子(ACS Appl.Mater.Interfaces 2017,9,43508)、UA-LA-ICG复合纳米粒子(Acta Biomaterialia,2018,70,197)、SN-38/ICG复合纳米粒子(CN108159422B)。由于此类复合纳米粒子制备方法的复杂性导致了复合纳米粒子制备过程重现性差而难以实现放大，无法产业化生产，从而限制了此类光敏剂/抗肿瘤药物复合纳米粒子的临床使用。因此，对于光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子连续化、规模化和可控化的制备方法亟待进一步开发。
目前纳米制剂的大规模制备方法包括高压匀质法、高剪切乳化法、微射流均质法等，但这些制备方法均为批次制备，存在工艺控制参数多，批次间重现性差，放大生产难度大等缺点。
与批次制备方法相比，纳米制剂的连续化制备方法生产方式可以在连续操作过程中形成具有可调尺寸的均匀纳米粒子，生产过程中可以通过实时监测纳米制剂质量，实时收集符合质量标准的纳米制剂。
例如，对于脂质体体系，可以利用乙醇注入法进行连续化生产。加拿大Precision NanoSystems公司的微流控装置可用于连续化制备脂质体(Langmuir,2012,28,3633)，利用层流的脂质有机相和水相在错列的静态混合器中快速混合，通过参数优化可以连续化制备脂质体，但由于微流控流通管道通常在微米级，流体流动为层流条件，单通道产量极小，放大生产需多通道并联，需要控制每个脂质体生 产单元的一致性。文献(Pharm Res.,2016,33,404～416)和发明专利(CN107427791)报道的利用乙醇注入法连续制备空白脂质体的装置，可以通过调节乙醇相和水相流速，制备得到多分散系数低的空白脂质体。
对于聚合物/药物纳米粒子体系，可以通过瞬时纳米沉淀法(flash nanoprecipitation,FNP)进行连续制备(US10940118B2、CN108137819、CN108542894)。纳米沉淀法是基于动力学控制原理、利用化学工程中的流体湍流混合实现纳米粒子的快速制备，具有载药率高、制备时间短(毫秒级)、易于控制纳米粒子的尺寸、易于放大和连续化生产等特点。纳米沉淀法制备药物/聚合物纳米粒子的原理为：载体或稳定剂(通常为两亲性聚合物)和疏水性药物溶解于与水互溶的良溶剂中形成均一溶液，该溶液在固定的通道内与反溶剂(通常为水)快速混合，由于此时疏水物质在混合溶剂中为高度过饱和状态，疏水性物质在水中快速成核，成核同时与溶液中的聚合物(通常是两亲性嵌段聚合物)相互作用，聚合物对成核核心包覆形成聚合物纳米粒子，聚合物对纳米粒子起到保护作用，防止形成的纳米粒子再聚集，从而形成在水中具有良好分散性的纳米粒子(Expert Opin.Drug Deliv.,2009,6,865)。纳米沉淀法所采用的制备装置包括：封闭撞击流混合器(confined impinging jet mixer,CIJM)(Physical Review Letters,2003,91,118301；AIChE Journal,2003,49,2264)、多入口涡流混合器(multi-inlet vortex mixer,MIVM)(Mol.Pharm.,2013,10,4367；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2021,60,15590)。
然而，与脂质体和聚合物纳米粒子相比，小分子光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子微观结构大不相同：脂质体为双层磷脂结构；聚合物纳米粒子为两亲性嵌段聚合物包覆疏水药物的核壳结构；小分子光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子为自稳定的光敏剂/抗肿瘤药物纳米聚集体。因此，纳米沉淀法是否适用于小分子光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的制备不可预见，需要做大量的实验进行研究、验证和优化。到目前为止，未发现采用纳米沉淀法进行连续化生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的报道。
本申请在纳米沉淀法制备聚合物/药物纳米粒子的基础上，进行了反复的研究和试验，开发了一种光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子规模化生产的制备系统，该系统适于光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的连续可控放大生产。
发明内容
本发明所解决的技术问题是克服现有光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子制备技术的缺陷和不足，提供一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法，适用于光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的连续化放大生产。
本发明提供了一种连续化、规模化和可控化生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的制备系统，适用于包括但不限于粒径范围1～1000nm的纳米制剂的生产，纳米制剂为光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子。
本发明提供了一种(连续化、规模化和可控化)(生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的)制备系统，其包括(1)第一管道，(2)第二管道，(3)合并管道及其(流体)出口；
其中，所述第一管道、第二管道与合并管道相连，第一相溶液经第一管道出口进入合并管道，第二相溶液经第二管道出口进入合并管道，第一相溶液与第二相溶液在合并管道内混合形成合并相；并 经合并管道的出口流出。
在一些实施方式中，所述制备系统，其核心部分包含：(1)第一管道；(2)第二管道；(3)合并管道；(4)湍流混合装置；(5)流体出口；
其中，第一管道、第二管道与合并管道相连，第一相溶液流经第一管道出口进入合并管道，第二相溶液流经第二管道出口进入合并管道，第一相溶液与第二相溶液在合并管道内合并形成合并相，并通过湍流混合装置进行充分混合，合并相在经过湍流混合后，经合并相管道出口收集复合纳米粒子到合适容器内。
在一些实施方式中，所述第一管道与合并管道同轴，所述第二管道垂直于合并管道。
在一些实施方式中，所述混合为湍流混合。所述湍流混合可通过在合并管道内增加湍流混合装置实现。所述湍流混合装置可为一个或多个。
在一些实施方式中，第一管道出口位于合并管道内。
在一些实施方式中，第一管道出口为具有一定形状和孔径的喷孔，第一相溶液经过第一管道通过喷孔进入合并管道。
在一些实施方式中，第一管道末端喷孔孔径D 1(S)范围选自0.03-5.0mm；第二管道内径D 2(IN)范围选自0.3-50.0mm；合并管道内径D 3(IN)范围选自0.3-50.0mm。
在一些实施方式中，所述合并管道长度(即合并相长度)范围选自6至120cm，例如9cm。
在一些实施方式中，所述合并管道长度与所述合并管道内径的比例为(16-17):1，例如16.7:1。
在一些实施方式中，所述第一管道外径D 1(O)为2mm。
在一些实施方式中，所述第一管道末端喷孔孔径D 1(S)为0.3至0.6mm，例如0.3mm或0.6mm。
在一些实施方式中，所述第二管道外径D 2(O)为6mm。
在一些实施方式中，所述第二管道内径D 2(IN)为5.4mm。
在一些实施方式中，所述合并管道外径D 3(O)为6mm。
在一些实施方式中，所述合并管道内径为D 3(IN)为5.4mm。
在一些实施方式中，所述第二管道内径D 2(IN)与所述合并管道内径D 3(IN)相同。
在一些实施方式中，所述第一管道末端喷孔孔径D 1(S)与所述合并管道内径D 3(IN)的比可为1:(2-50)，例如1:9或1:18。
在一些实施方式中，所述湍流混合装置为使第一相溶液与第二相溶液混合后达到湍流状态的装置，例如静态混合器。所述静态混合器可选自SV型静态混合器、SX型静态混合器、SL型静态混合器、SH型静态混合器和SK型静态混合器中的一种或多种，优选为SK型静态混合器。
在一些实施方式中，其中第一管道、第二管道、合并管道、湍流混合装置、流体出口所用材料各自选自不锈钢、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乳胶、硅胶或者其它高分子材料中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述湍流混合可通过增加流体流速使得合并相中流体达到湍流过渡状态或湍流状态。合并相内雷诺数视圆形不锈钢管道管壁光滑程度而定，例如当管壁粗糙时，较低的雷诺数也能达到湍流混合条件(如Re介于500-2000，此范围通常认为为层流条件)。
在一些实施方式中，所述湍流混合可通过使合并相为具有一定曲率的弯折管道，通过改变流体流动方向，增强流体的对流，增强流体的混合实现。此时以圆形管内流体计算出的合并相内雷诺数除了 大于4000以外，还可以介于500-4000。
在一些实施方式中，所述湍流混合可通过在合并相内装备静态混合器实现，静态混合器包括但不限于：SV型静态混合器、SX型静态混合器、SL型静态混合器、SH型静态混合器、SK型静态混合器等，通过湍流混合元件可以对流体进行分割，改变流体流动方向，增强流体的对流，增加流体的混合。此时以圆形管内流体计算出的合并相内雷诺数除了大于4000以外，还可以介于500-4000。
在一些实施方式中，其中第一相溶液经过第一管道的流量Q 1范围选自1-1000ml/min；其中第一相溶液温度T 1范围选自0-90℃；其中第二相溶液经过第二管道的流量Q 2范围选自10-10000ml/min；其中第二相溶液温度T 2范围选自0-90℃。
本发明还提供了一种(连续化、规模化和可控化)生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的制备方法，其包括如下步骤：在如上所述的制备系统中，第一相溶液和第二相溶液混合，得到的合并相经流体出口收集光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子即可；
所述第一相溶液中溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐的良溶剂，溶质为(1)抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐以及光敏剂，或(2)抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐；
所述第二相溶液中溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐的反溶剂，溶质为(1)不存在，或(2)光敏剂；
当第一相溶液中溶质为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐以及光敏剂时，第二相溶液中溶质不存在；
当第一相溶液中溶质为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐时，第二相溶液中溶质为光敏剂。
在一些实施方式中，所述制备方法包括：
1)一种或多种的所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐和一种或多种的所述光敏剂溶解于第一相溶剂中形成第一相溶液，所述的第一相溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐和光敏剂的良溶剂；
2)第二相溶液为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐和光敏剂的反溶剂；
3)第一相溶液以流量Q1和流量为Q2的第二相溶液在合并相中合并，在湍流剪切的作用下，两相溶液快速混合，形成在第一相和第二相混合溶剂中稳定分散的、具有一定粒径和分布系数的光敏剂与抗肿瘤药物复合纳米制剂。
其中，第一相溶液与第二相溶液在合并相中合并过程中，在湍流剪切的作用下，两相溶液快速混合，第一相溶液中溶解的抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐在合并相中达到高度过饱和状态，抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐在混合溶剂中经历快速成核，抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐核心在生长同时与光敏剂相互作用，形成在第一相和第二相混合溶剂中稳定分散的、具有一定粒径和分布系数的光敏剂和抗肿瘤药物复合纳米制剂。得到的光敏剂和抗肿瘤药物复合纳米制剂进一步通过超滤除去药学上不可用溶剂，加入冻干保护剂，过滤除菌，无菌条件下灌装冻干，得到临床上可用的不同纳米制剂。
在一些实施方式中，所述制备方法包括：
1)一种或多种的所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐溶解于第一相溶剂中形成第一相溶液，所述的第一相溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐的良溶剂；
2)一种或多种的所述光敏剂溶解于第二相溶剂中形成第二相溶液，所述的第二相溶剂为抗肿瘤 药物或其药学上可接受的盐的反溶剂；
3)第一相溶液以流量Q1与流量为Q2的第二相溶液在合并相中合并，在湍流剪切的作用下，两相溶液快速混合，形成在第一相和第二相混合溶剂中稳定分散的、具有一定粒径和分布系数的光敏剂与抗肿瘤药物复合纳米制剂。
在一些实施方式中，所述第一相溶液的温度为0-90℃，例如25℃。
在一些实施方式中，所述第二相溶液的温度为0-90℃，例如25℃。
在一些实施方式中，所述合并相的流体雷诺数Re为800至7700，例如839、1934、2579、3868、5158、5236、5539、5841、5236、6477、6750、7053、7356或7659)，优选3000至7700，更优选3868至7659。
在一些实施方式中，在所述第一相溶液与所述合并相的流速比FVR为5至26(例如5.2、5.8、17.3、18.1、18.9、19.8、20.8、21.9、23.1、24.4或26)，优选17至26，更优选20.8至26。
在一些实施方式中，当所述合并相的Re小于3000时，所述制备系统的FVR为17至26，和/或，所述制备系统还包括静态混合器。
在一些实施方式中，当所述合并相的Re小于3868时，所述制备系统的FVR为20.8至26，和/或，所述制备系统还包括静态混合器。
在一些实施方式中，当所述制备系统的FVR小于17时，所述合并相的Re为3000至7700，和/或，所述制备系统还包括静态混合器。
在一些实施方式中，当所述制备系统的FVR小于20.8时，所述合并相的Re为3868至7659，和/或，所述制备系统还包括静态混合器。
在一些实施方式中，所采用的光敏剂，包括IR780、IR820、吲哚菁绿或吲哚菁绿类似物中的一种或多种；所述的卟啉类分子，选自血卟啉单甲醚；所述的卟啉分子前驱体，选自5-氨基戊酮酸、5-氨基戊酮酸酯中的一种；所述的酞菁类分子，选自酞菁铜、酞菁钴、酞菁铝、酞菁镍、酞菁钙、酞菁钠、酞菁镁、酞菁锌、铟酞菁、氧钛酞菁、酞菁镁、锰酞菁或酞菁类衍生物中的一种或多种；所述的二氢卟吩类分子选自二氢卟吩、他拉泊芬、维替泊芬、替莫泊芬、罗他泊芬、卟吩姆钠、海姆泊芬、HPPH中的一种或多种。
在一些实施方式中，所采用的光敏剂，选自花菁类分子、卟啉类分子、卟啉分子前驱体、酞菁类分子和二氢卟吩类分子中的一种或多种；其中，所述花菁类分子优选选自吲哚绿(IR780)、新吲哚菁绿(IR820)、吲哚菁绿和吲哚菁绿类似物中的一种或多种；所述的卟啉类分子，优选选自血卟啉单甲醚；所述的卟啉分子前驱体，优选选自5-氨基戊酮酸和/或5-氨基戊酮酸酯；所述的酞菁类分子，优选选自酞菁铜、酞菁钴、酞菁铝、酞菁镍、酞菁钙、酞菁钠、酞菁镁、酞菁锌、铟酞菁、氧钛酞菁、酞菁镁、锰酞菁和酞菁类衍生物中的一种或多种；所述的二氢卟吩类分子优选选自二氢卟吩、他拉泊芬、维替泊芬、替莫泊芬、罗他泊芬、卟吩姆钠、海姆泊芬和光克洛(HPPH)中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述的光敏剂为吲哚菁绿或二氢卟吩e6。
在一些实施方式中，所采用的抗肿瘤药物，结构含有芳香环或芳香杂环中的一种或多种。所采用的抗肿瘤药物选自喜树碱类化合物、紫杉醇类化合物、蒽环类化合物、靶向药物或其它抗肿瘤药物；其中所述喜树碱类药物，优选选自喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、勒托替康、吉马替康、贝 洛替康、10-羟基喜树碱、SN-38、伊喜替康、伊立替康、拓扑替康和deruxtecan中的一种或多种；所述紫杉醇类药物，优选选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、7-表紫杉醇、2'-乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-戊二酰紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇和莱龙泰素中的一种或多种；所述蒽环类药物，优选选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、吡喃阿霉素和阿克拉霉素中的一种或多种；所述靶向药物，优选选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、凡德他尼、来那替尼、奥希替尼、伊马替尼、索拉非尼、苏尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼、奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、氟唑帕利、帕米帕利、维利帕利、他拉唑帕尼和阿帕替尼中的一种或多种；所述其它抗肿瘤药物，优选选自依托泊苷、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、美登素、姜黄素、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、吉西他滨、卡培他滨、氟达拉滨、克拉曲滨、培美曲塞、硼替佐米、卡非佐米、艾莎佐米、卡莫司汀、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、环孢菌素A、艾日布林和曲贝替定中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述的抗肿瘤药物为喜树碱、10-羟基喜树碱、依喜替康、Dxd、紫杉醇、索拉非尼或姜黄素。
在一些实施方式中，光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子中，所述光敏剂与所述抗肿瘤药物的组合为吲哚菁绿和喜树碱的组合、吲哚菁绿和10-羟基喜树碱的组合、吲哚菁绿和7-乙基喜树碱的组合、吲哚菁绿和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合、吲哚菁绿和依喜替康的组合、吲哚菁绿和Dxd的组合、吲哚菁绿和紫杉醇的组合、吲哚菁绿和多西他赛的组合、吲哚菁绿和卡巴他赛的组合、吲哚菁绿和索拉非尼的组合、吲哚菁绿和姜黄素的组合或二氢卟吩e6和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合；
优选为吲哚菁绿和喜树碱的组合、吲哚菁绿和10-羟基喜树碱的组合、吲哚菁绿和依喜替康的组合、吲哚菁绿和Dxd的组合、吲哚菁绿和紫杉醇的组合、吲哚菁绿和索拉非尼的组合、吲哚菁绿和姜黄素的组合、吲哚菁绿和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合、或二氢卟吩e6和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合。
在一些实施方式中，复合纳米粒子中抗肿瘤药物/(抗肿瘤药物+光敏剂)的范围为0.1-0.9，例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％。
在一些实施方式中，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-15):1，例如1:1、2:1、5:1、6:1、7:1、8:1、10:1或15:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为7-乙基-10-羟基喜树碱，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(2-15):1，例如2:1、5:1、10:1或15:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为喜树碱，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-10):1，例如1:1、2:1、5:1或10:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为10-羟基喜树碱，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-10):1，例如1:1、2:1、5:1或10:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为依喜替康，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(2-15):1，优选(2-10):1，例如2:1、5:1或10:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为Dxd，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其 药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(5-10):1，例如5:1或10:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为索拉非尼，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(6-8):1，例如6:1或8:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为紫杉醇，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-10):1，例如1:1、2:1、5:1或10:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为姜黄素，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(5-8):1，例如5:1、6:1、7:1或8:1。
在一些实施方式中，当所述抗肿瘤药物为7-乙基-10-羟基喜树碱，所述光敏剂为二氢卟吩e6时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为2:1。
在一些实施方式中，第一相溶液和第二相溶液所用的溶剂为水、具有一定pH值的缓冲水溶液或与水互溶的有机溶剂，进一步地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、DMF、DMAc、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、丁砜、环丁砜、THF、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、HMPA、二氧六环、甲酸、乙酸、羟基丙酸、乙胺、乙二胺、甘油或吡啶的一种或多种。
在一些实施方式中，所述第一相溶液中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、DMF、DMAc、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、丁砜、环丁砜、THF、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、HMPA、二氧六环、甲酸、乙酸、羟基丙酸、乙胺、乙二胺、甘油和吡啶的一种或多种，优选DMSO。
在一些实施方式中，所述第二相溶液中的溶剂为水或pH为2～10的缓冲液，优选水。
在一些实施方式中，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐在所述第一相溶液中的摩尔浓度为0.01-0.3M；优选0.05-0.1M，例如0.05M或0.1M。
在一些实施方式中，所述光敏剂在所述第一相溶液中或第二相溶液中的摩尔浓度为0.01-0.3M；优选0.05-0.1M，例如0.05M或0.1M。
在一些实施方式中，抗肿瘤药物在第一相溶液的体积质量浓度范围为0.1-200mg/ml，例如可以是0.1mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml、60mg/ml、80mg/ml、100mg/ml、120mg/ml、140mg/ml、160mg/ml、180mg/ml、200mg/ml，优选为10-100mg/ml。
在一些实施方式中，光敏剂在第一相溶液或第二相溶液中的体积质量浓度范围为0.1-200mg/ml，例如可以是0.1mg/ml、1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml、60mg/ml、80mg/ml、100mg/ml、120mg/ml、140mg/ml、160mg/ml、180mg/ml、200mg/ml，优选为10-100mg/ml。
在一些实施方式中，所述的制备方法还包括如下后处理步骤：制备得到的混合溶液加水，超滤；或进一步浓缩，超滤。
其中，所述的超滤可采用2-100kDa超滤膜，优选为30kDa超滤膜。
在一些实施方式中，制备的纳米粒子(平均)粒径小于1000nm。
在一些实施方式中，制备的纳米粒子(平均)粒径小于500nm。
在一些实施方式中，制备的纳米粒子(平均)粒径小于200nm。
在一些实施方式中，制备的纳米粒子(平均)粒径范围选自50-200nm。
在一些实施方式中，制备的纳米粒子多分散指数小于0.3。
在一些实施方式中，制备的纳米粒子多分散指数小于0.2。
在一些实施方式中，制备的纳米粒子多分散指数小于0.1。
在一些实施方式中，制备的SN-38/ICG纳米粒子15-20ml规模SN-38包封率98.2％，纳米粒子粒径为114±6nm；60ml规模SN-38包封率91.7％，纳米粒子粒径为127±6nm；557ml规模SN-38包封率89.2％，纳米粒子粒径为129±10nm；放大过程中能够维持SN-38包封率大于80％。
本发明还提供了一种光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子，其通过如上所述制备方法制得。
在一些实施方式中，光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子中，所述光敏剂与所述抗肿瘤药物的组合为吲哚菁绿和喜树碱的组合、吲哚菁绿和10-羟基喜树碱的组合、吲哚菁绿和依喜替康的组合、吲哚菁绿和Dxd的组合、吲哚菁绿和紫杉醇的组合、吲哚菁绿和索拉非尼的组合、吲哚菁绿和姜黄素的组合、吲哚菁绿和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合、或二氢卟吩e6和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明解决了目前光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子无法连续化大规模制备的问题，提供了能够实现连续化、规模化和可控化生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的制备系统，可用于粒径范围1～1000nm的纳米制剂的连续化生产。
(2)本发明提供的连续化、规模化和可控化生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的制备系统和制备方法具有普适性，适用于不同组合的光敏剂与抗肿瘤药物的复合型纳米粒子的连续化生产。
(3)本发明提供了光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子制备方法，重现性好，可逐级放大，设备简单，易于操作，可以大规模生产尺寸可控且多分散系数低的纳米粒子。
附图说明
图1.连续化生产光敏剂和抗肿瘤药物复合纳米制剂的制备系统核心部分(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm)示意图
图2.连续化生产光敏剂和抗肿瘤药物复合纳米制剂的制备系统核心部分(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm,SK静态混合器)示意图
图3.SN-38/ICG纳米粒子(实施例5)粒径及分布
图4.SN-38/ICG纳米粒子(实施例6)粒径及分布
图5.SN-38/ICG纳米粒子(实施例7)粒径及分布
图6.SN-38/ICG纳米粒子(实施例8)粒径及分布
图7.SN-38/ICG纳米粒子(实施例9)粒径及分布
图8.SN-38/ICG纳米粒子(实施例10)粒径及分布
图9.SN-38/ICG纳米粒子(实施例11)粒径及分布
图10.SN-38/ICG纳米粒子(实施例12)粒径及分布
图11.SN-38/ICG纳米粒子(实施例13)粒径及分布
图12.SN-38/ICG纳米粒子(实施例14)粒径及分布
图13.SN-38/ICG纳米粒子(实施例15)粒径及分布
图14.SN-38/ICG纳米粒子(实施例16)粒径及分布
图15.SN-38/ICG纳米粒子(实施例17)粒径及分布
图16.SN-38/ICG纳米粒子(实施例18)粒径及分布
图17.SN-38/ICG纳米粒子(实施例19)粒径及分布
图18.SN-38/ICG纳米粒子(实施例20)粒径及分布
图19.SN-38/ICG纳米粒子(实施例21)粒径及分布
图20.SN-38/ICG纳米粒子(实施例22)粒径及分布
图21.SN-38/ICG纳米粒子(实施例23)粒径及分布
图22.SN-38/ICG纳米粒子(实施例24)粒径及分布
图23.SN-38/ICG纳米粒子(实施例25)粒径及分布
图24.SN-38/ICG纳米粒子(实施例26)粒径及分布
图25.SN-38/ICG纳米粒子(实施例27)粒径及分布
图26.SN-38/ICG纳米粒子(实施例28)粒径及分布
图27.SN-38/ICG纳米粒子(实施例29)粒径及分布
图28.SN-38/ICG纳米粒子(实施例30)粒径及分布
图29.SN-38/ICG纳米粒子(实施例31)粒径及分布
图30.SN-38/ICG纳米粒子(实施例32)粒径及分布
图31.SN-38/ICG纳米粒子(实施例33)粒径及分布
图32.SN-38/ICG纳米粒子(实施例34)粒径及分布
图33.SN-38/ICG纳米粒子(实施例35)粒径及分布
图34.SN-38/ICG纳米粒子(实施例36)粒径及分布
图35.SN-38/ICG纳米粒子(实施例37)粒径及分布
图36.SN-38/ICG纳米粒子(实施例38)粒径及分布
图37SN-38/ICG纳米粒子(实施例39)超滤前粒径及分布
图38.SN-38/ICG纳米粒子(实施例39)超滤后粒径及分布
图39.对比例2SN-38/ICG纳米粒子制备(SN-38:ICG＝10:1～1:1，摩尔比)，少量以纳米沉淀法制备
图40.实施例40SN-38/ICG纳米粒子制备(SN-38:ICG＝15:1～5:1，摩尔比)粒径分布图
图41.实施例41喜树碱/ICG纳米粒子制备(喜树碱:ICG＝10:1～1:1，摩尔比)粒径分布图
图42.实施例42 10-羟基喜树碱/ICG纳米粒子制备(10-羟基喜树碱:ICG＝10:1～1:1，摩尔比)粒径分布图
图43.实施例43依喜替康/ICG纳米粒子制备(依喜替康:ICG＝2:1～10:1，摩尔比)粒径分布图
图44.实施例45索拉非尼/ICG纳米粒子制备(索拉非尼:ICG＝1:1～8:1，摩尔比)溶液离心后沉淀情况
图45.实施例45索拉非尼/ICG纳米粒子制备(索拉非尼:ICG＝6:1～8:1，摩尔比)粒径分布图
图46.实施例46 PTX/ICG纳米粒子制备(PTX:ICG＝5:1～10:1，摩尔比)粒径分布图
图47.实施例47姜黄素/ICG纳米粒子制备(姜黄素:ICG＝5:1～8:1，摩尔比)粒径分布图
图48.实施例48 SN-38/Ce6纳米粒子制备(SN-38/Ce6＝2:1，摩尔比)二氢卟吩e6粒径分布图
具体实施方式
本发明中使用到的缩写如表1所示。
表1
Figure PCTCN2022123347-appb-000001
Figure PCTCN2022123347-appb-000002
本发明中使用到的物料对应结构如表2所示。
表2
Figure PCTCN2022123347-appb-000003
Figure PCTCN2022123347-appb-000004
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本申请中湍流混合部分为一定直径和长度的圆形管道，通过以下几种方式中的一种或多种达到湍流条件：
1)增加流速：
充分混合需达到湍流，Re>4000
流量Q＝πd 2/4*υ
Re＝ρυd/μ＝4ρQ/(πdμ)>4000
当d＝0.25mm
Q>πμd＝2.8L/h
当d＝4mm
Q>45L/h
当d＝40mm
Q>450L/h
其中，Re为雷诺数，Q为流量，d为管道直径，υ为管道内流体流速，μ为流体粘度20℃μ 水＝10 -3Pa·s
其中，需要指出的是，对于制备某些光敏剂和抗肿瘤药物复合纳米粒子，Re在500-4000范围内，也能得到一定粒径和粒径分布的纳米制剂。
2)改变管道形貌：
通过增加管道曲折程度,流体流动方向被强行变更，增强流体混合。
3)管道内增加静态混合器：
静态混合器包括但不限于：SV型静态混合器、SX型静态混合器、SL型静态混合器、SH型静态混合器、SK型静态混合器等，通过湍流混合元件对流体进行分割,改变流体流动方向,增强流体的对流，增加流体的混合。
SV型静态混合器单元是由一定规律的波纹板组装而成的圆柱体。
SX型静态混合器单元由交叉的横条按一定规律构成许多的X型单元。
SL型静态混合器单元由交叉的横条按一定规律构成单X型单元。
SK型静态混合器单元由单孔道左、右扭转的螺旋片组焊而成。
SH型静态混合器单元由由双孔道组成，单元之间设有流体再分配室。
实施例1：第一相溶液与第二相溶液的配制
示例：SN-38:ICG＝2:1(摩尔比)第一相溶液的配制
第一相溶液配制：ICG 1.30g和SN-38 1.30g溶解于35.1g DMSO，总重37.7g，SN-38含量：3.4wt.％，ICG含量：3.4wt.％，SN-38与ICG摩尔比为2:1。
除特别注明外，第二相溶液为水。
实施例2：SN-38、ICG浓度测定
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪
色谱柱：Waters XBridge C18 4.6*150mm，3.5μm
流动相：以10mmol/L磷酸二氢钠溶液(磷酸调节pH4.0)为A相，以乙腈为B相，按照下表进行梯度洗脱：
时间(min) A％ B％
0 80 20
10 20 80
11 80 20
16 80 20
色谱参数：流速：1ml/min；柱温：35℃；检测波长：264nm；进样量：10μl
稀释剂：DMSO
供试品溶液：以移液枪精密吸取SN-38/ICG纳米制剂溶液200μl，置10ml量瓶中，加DMSO使溶解并定量稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液：取ICG或SN-38对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加DMSO使其溶解并定量稀释至刻度，摇匀，即得。
计算方法：峰面积外标法
除特殊说明外，其余化合物均以此流动相测定，波长视具体化合物而定。
实施例3：纳米粒子粒径测定
动态光散射法：纳米粒子浓度为10～100μg/ml，以纳米粒径仪测定纳米粒子粒度及分布(激光光源633nm)，每个样品测量三次，计算纳米粒子粒径平均值和方差。不同纳米粒子的粒径分布具体可参见图3-图43以及图45-图48，附图中三条不同的曲线代表样品分别测量三次的结果。
由于光敏剂分子通常对动态光散射仪激光光源(633nm)具有一定吸收，导致拟合图中截距偏低， 同一样品三次测量结果间有一定偏差，因此采用三次测量取平均值方式减少偏差，图中微米范围内峰通常为灰尘导致。
实施例4：疏水药物包封率测定
示例：SN-38包封率测定
取1ml SN-38/ICG溶液，以0.22μm尼龙针式过滤器过滤，HPLC测定SN-38浓度。
Figure PCTCN2022123347-appb-000005
除特殊说明外，疏水药物包封率测定均按此方法进行。
实施例5：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相13ml/min，第二相203ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000006
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝839，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：3.1m/s
第二相流速为：0.15m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000007
实施例6：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相30ml/min，第二相468ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000008
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝1934，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：7.1m/s
第二相流速为：0.34m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000009
实施例7：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相40ml/min，第二相624ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000010
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝2579，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：9.43m/s
第二相流速为：0.45m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000011
实施例8：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相60ml/min，第二相936ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000012
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝3868，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：14.1m/s
第二相流速为：0.68m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000013
实施例9：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相80ml/min，第二相1248ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000014
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5158，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：18.9m/s
第二相流速为：0.91m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000015
实施例10：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1560ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000016
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000017
实施例11：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm,SK静态混合器，第一相13ml/min，第二相203ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000018
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝839，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：3.1m/s
第二相流速为：0.15m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000019
实施例12：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm,SK静态混合器，第一相30ml/min，第二相468ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000020
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝1934，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：7.1m/s
第二相流速为：0.34m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000021
实施例13：SN-38/ICG纳米粒子制备(D1(S)＝0.3mm,D3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相40ml/min，第二相624ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000022
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝2579，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：9.43m/s
第二相流速为：0.45m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000023
实施例14：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm,SK静态混合器，第一相60ml/min，第二相936ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000024
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝3868，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：14.1m/s
第二相流速为：0.68m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000025
实施例15：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm,SK静态混合器，第一相80ml/min，第二相1248ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000026
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5158，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：18.9m/s
第二相流速为：0.91m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000027
实施例16：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm,SK静态混合器，第一相100ml/min，第二相1560ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000028
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝20.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000029
实施例17：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相13ml/min，第二相203ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000030
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝839，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：0.77m/s
第二相流速为：0.15m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000031
实施例18：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相30ml/min，第二相468ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000032
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝1934，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：1.77m/s
第二相流速为：0.34m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000033
实施例19：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相60ml/min，第二相936ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000034
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝3868，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：3.54m/s
第二相流速为：0.68m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000035
实施例20：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相80ml/min，第二相1248ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000036
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5158，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：4.72m/s
第二相流速为：0.91m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000037
实施例21：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1560ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000038
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000039
实施例22：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相13ml/min，第二相203ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000040
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝839，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：0.77m/s
第二相流速为：0.15m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000041
实施例23：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相30ml/min，第二相468ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000042
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝1934，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：1.77m/s
第二相流速为：0.34m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000043
实施例24：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相60ml/min，第二相936ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000044
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝3868，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：3.54m/s
第二相流速为：0.68m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000045
实施例25：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相80ml/min，第二相1248ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000046
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5158，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：4.72m/s
第二相流速为：0.91m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000047
实施例26：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相100ml/min，第二相1560ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000048
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000049
实施例27：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1248ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000050
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5236，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：0.91m/s
FVR＝26.0
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000051
实施例28：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1326ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000052
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5539，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：0.97m/s
FVR＝24.4
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000053
实施例29：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1404ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000054
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5841，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.02m/s
FVR＝23.1
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000055
实施例30：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1482ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000056
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5236，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.08m/s
FVR＝21.9
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000057
实施例31：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1638ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000058
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6750，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.19m/s
FVR＝19.8
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000059
实施例32：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1716ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000060
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝7053，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.25m/s
FVR＝18.9
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000061
实施例33：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1794ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000062
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝7356，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.31m/s
FVR＝18.1
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000063
实施例34：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1872ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000064
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝7659，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.36m/s
FVR＝17.3
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000065
实施例35：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1404ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000066
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5841，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.02m/s
FVR＝23.1
制备量：60ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000067
实施例36：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.3mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1404ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000068
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5841，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：23.6m/s
第二相流速为：1.02m/s
FVR＝23.1
制备量：557ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000069
实施例37：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，第一相100ml/min，第二相1560ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000070
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：60ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000071
实施例38：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相100ml/min，第二相1560ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000072
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：60ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000073
实施例39：SN-38/ICG纳米粒子制备(D 1(S)＝0.6mm,D 3(IN)＝5.4mm，SK静态混合器，第一相80ml/min，第二相1248ml/min)
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000074
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝5158，合并相加SK型静态混合器，静态混合器尺寸为：5.3mm*85mm，共16节重复螺旋片。
第一相出口流速为：4.72m/s
第二相流速为：0.91m/s
FVR＝5.2
制备量：425ml
制备液SN-38浓度为2.05mg/ml，0.22μm滤膜过滤后SN-38浓度为1.89mg/ml，SN-38制备包封率：92.2％，原溶液加871.4g水，以0.05m 2 30kDa PES超滤膜包进行超滤。
超滤液浓缩到166.1g，SN-38浓度5.07mg/ml；以0.22μm滤膜过滤后，SN-38浓度4.60mg/ml， 超滤后SN-38包封率为90.8％。
超滤前后粒径变化：
Figure PCTCN2022123347-appb-000075
实施例40：SN-38/ICG纳米粒子制备(SN-38:ICG＝15:1～5:1，摩尔比)
SN-38溶解于DMSO(39.2mg/ml,0.1M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，SN-38DMSO溶液和ICG DMSO溶液按表中比例混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000076
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000077
实施例41：喜树碱/ICG纳米粒子制备(喜树碱:ICG＝10:1～1:1，摩尔比)
喜树碱溶解于DMSO(20mg/ml,0.057M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，喜树碱DMSO 溶液和ICG DMSO溶液按下表中比例分别混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000078
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000079
实施例42：10-羟基喜树碱/ICG纳米粒子制备(10-羟基喜树碱:ICG＝10:1～1:1，摩尔比)
10-羟基喜树碱溶解于DMSO(36.4mg/ml,0.1M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，10-羟基喜树碱DMSO溶液和ICG DMSO溶液按表中比例混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000080
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000081
实施例43：依喜替康/ICG纳米粒子制备(依喜替康:ICG＝1:1～10:1，摩尔比)
依喜替康(游离碱，Mw＝435.4)溶解于DMSO(43.5mg/ml,0.1M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，依喜替康DMSO溶液和ICG DMSO溶液按表中比例混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000082
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000083
注：依喜替康：ICG＝1:1时为透明溶液
实施例44：Dxd/ICG纳米粒子制备(Dxd:ICG＝10:1～1:1，摩尔比)
Dxd(Mw＝493.5)溶解于DMSO(49.4mg/ml,0.1M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，Dxd DMSO溶液和ICG DMSO溶液按表中比例混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000084
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝6477，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：5.89m/s
第二相流速为：1.14m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000085
注：Dxd:ICG＝2:1～1:1时为透明溶液
实施例45：索拉非尼/ICG纳米粒子制备(索拉非尼:ICG＝1:1～8:1，摩尔比)
索拉非尼溶解于DMSO(46.5mg/ml,0.1M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，索拉非尼DMSO溶液和ICG DMSO溶液按表中比例混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000086
制备量：15ml-20ml
离心后，索拉非尼和ICG的摩尔比为1:1时溶液澄清，当增加索拉非尼的量时沉淀逐渐增多。
Figure PCTCN2022123347-appb-000087
结论：当索拉非尼与ICG的摩尔比为6:1和8:1时，能够检测出粒径，说明索拉非尼与ICG能够自组装成纳米颗粒。
实施例46：PTX/ICG纳米粒子制备(PTX:ICG＝1:1～10:1，摩尔比)
紫杉醇溶解于甲醇(42.7mg/ml,0.05M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，紫杉醇甲醇溶液和ICG DMSO溶液按表中比例混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000088
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000089
实施例47：姜黄素/ICG纳米粒子制备(姜黄素:ICG＝2:1～8:1，摩尔比)
姜黄素溶解于DMSO(36.8mg/ml,0.1M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，姜黄素DMSO溶液和ICG DMSO溶液按表中比例混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.3mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000090
制备量：15ml-20ml
离心后得到体积比为2：1，4：1的溶液澄清未发现沉淀；从5：1开始沉淀逐渐增多。
Figure PCTCN2022123347-appb-000091
注：当姜黄素:ICG＝2:1～4:1时，制备得到的姜黄素/ICG粒径较小未能检测出。随着姜黄素比例增加，粒径逐渐变大。
实施例48：SN-38/Ce6纳米粒子制备(SN-38/Ce6＝2:1，摩尔比)
二氢卟吩e6(Ce6)溶解于DMSO(59.7mg/ml,0.1M)，SN-38溶解于DMSO(39.2mg/ml,0.1M)，SN-38DMSO溶液和Ce6DMSO溶液按体积比2:1混合后作为第一相溶液，水作为第二相溶液。
第一管道末端喷孔孔径D 1(S)＝0.6mm；
第二管道内径D 2(IN)＝5.4mm；
合并管道内径D 3(IN)＝5.4mm；
第一管道末端外径D 1(O)＝2mm；
第二管道外径D 2(O)＝6mm；
合并管道外径D 3(O)＝6mm；
合并相长度＝90mm；
第一相溶液温度T 1＝25℃；
第二相溶液温度T 2＝25℃；
Figure PCTCN2022123347-appb-000092
按圆形管道内流体计算，合并相Re＝1934，合并相未加静态混合器。
第一相出口流速为：1.77m/s
第二相流速为：0.34m/s
FVR＝5.2
制备量：15ml-20ml
Figure PCTCN2022123347-appb-000093
对比例1：薄膜水化法制备PTX/ICG纳米粒子
称取15.72mg紫杉醇与36.42mg ICG于50ml茄形瓶中，以5ml甲醇溶解，紫杉醇质量分数～30wt.％。60度旋蒸除去甲醇，抽真空除去残余溶剂。加入7.860ml 60度预温的去离子水，60度下进行旋转水化，无法得到均一的PTX/ICG纳米粒子。
而公开的文献表明mPEG 2k-PLA 2k和PTX可通过薄膜水化法以30wt.％载药量以及大于90％包封率形成～20nm的PTX/mPEG-PLA胶束。
因此，聚合物和光敏剂的性质存在本质上的差别，并不能简单替换。
对比例2：SN-38/ICG纳米粒子制备(SN-38:ICG＝10:1～5:1，摩尔比)，以纳米沉淀法间歇法小批量制备
SN-38溶解于DMSO(39.2mg/ml,0.1M)，ICG溶解于DMSO(77.5mg/ml,0.1M)，SN-38和ICG的DMSO溶液分别以0.22μm尼龙滤头过滤，过滤后的SN-38DMSO溶液和ICG DMSO溶液按表中比例在1.5ml EP管中混合。
水按下表量预先加入8ml西林瓶中，置于120W超声浴，SN-38和ICG DMSO混合液以移液枪快速加入水中，并持续超声30s，测定粒径分布和包封率。
Figure PCTCN2022123347-appb-000094
Figure PCTCN2022123347-appb-000095
注：其中2:1探头超声，指SN-38:ICG＝2:1(摩尔比)样品继续以300W探头式超声器超声30s，超声1s停止1s。
以间歇性少量制备的SN-38/ICG纳米粒子，SN-38和ICG摩尔比在10:1～1:1时，SN-38包封率从72.3％降低到27.1％，其中取SN-38:ICG(2:1)、SN-38包封率36.9％的样品以300W探头超声，SN-38包封率仅提高到76.1％。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (18)

  1. 一种制备系统，其包括(1)第一管道，(2)第二管道，(3)合并管道及流体出口；
    其中，所述第一管道、第二管道与合并管道相连，第一相溶液经第一管道出口进入合并管道，第二相溶液经第二管道出口进入合并管道，第一相溶液与第二相溶液在合并管道内混合形成合并相；并经合并管道的出口流出。
  2. 如权利要求1所述的制备系统，其特征在于，所述制备系统核心部分包含：(1)第一管道；(2)第二管道；(3)合并管道；(4)湍流混合装置；(5)流体出口；
    其中，第一管道、第二管道与合并管道相连，第一相溶液流经第一管道出口进入合并管道，第二相溶液流经第二管道出口进入合并管道，第一相溶液与第二相溶液在合并管道内合并形成合并相，并通过湍流混合装置进行充分混合，合并相在经过湍流混合后，经合并相管道出口收集复合纳米粒子到合适容器内。
  3. 如权利要求1或2所述的制备系统，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述第一管道与合并管道同轴，所述第二管道垂直于合并管道；
    (2)所述混合为湍流混合；所述湍流混合可通过在合并管道内增加湍流混合装置实现；
    (3)所述的第一管道出口位于合并管道内；
    (4)所述的第一管道出口为具有一定形状和孔径的喷孔，所述的第一相溶液经过第一管道通过喷孔进入合并管道。
  4. 如权利要求3所述的制备系统，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述喷孔孔径D 1(S)范围选自0.03-5.0mm；所述第二管道内径D 2(IN)范围选自0.3-50.0mm；所述合并管道内径D 3(IN)范围选自0.3-50.0mm；
    (2)所述合并管道长度范围选自6至120cm；
    (3)所述合并管道长度与所述合并管道内径的比例为(16-17):1；
    (4)所述第二管道内径D 2(IN)与所述合并管道内径D 3(IN)相同；
    (5)所述喷孔孔径D 1(S)与所述合并管道内径D 3(IN)的比为1:(2-50)；
    (6)所述湍流混合装置实现湍流的方式包括但不限于：增加合并相流速、改变管道曲折程度、或管道内增加挡流板或异形物；例如静态混合器，以圆形管内计算合并相中流体雷诺数Re范围选自500-100000。
  5. 如权利要求4所述的制备系统，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述喷孔孔径D 1(S)为0.3至0.6mm；
    (2)所述第二管道内径D 2(IN)为5.4mm；
    (3)所述合并管道内径为D 3(IN)为5.4mm；
    (4)所述合并管道长度为9cm；
    (5)所述合并管道长度与所述合并管道内径的比例为16.7:1；
    (6)所述喷孔孔径D 1(S)与所述合并管道内径D 3(IN)的比为1:9或1:18；
    (7)所述第一管道外径D 1(O)为2mm；
    (8)所述第二管道外径D 2(O)为6mm；
    (9)所述合并管道外径D 3(O)为6mm；
    (10)所述湍流混合装置为静态混合器，所述静态混合器可选自SV型静态混合器、SX型静态混合器、SL型静态混合器、SH型静态混合器和SK型静态混合器中的一种或多种，优选为SK型静态混合器；
    (11)所述湍流混合装置为一个或多个；
    (12)所述第一管道、第二管道、合并管道、湍流混合装置、流体出口所用材料各自选自不锈钢、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乳胶、硅胶或其它高分子材料的一种或多种。
  6. 一种生产光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子的制备方法，其包括如下步骤：在如权利要求1-5中任一项所述的制备系统中，第一相溶液和第二相溶液混合，得到的合并相经流体出口收集光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子即可；
    所述第一相溶液中溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐的良溶剂，溶质为(1)抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐以及光敏剂，或(2)抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐；
    所述第二相溶液中溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐的反溶剂，溶质为(1)不存在，或(2)光敏剂；
    当第一相溶液中溶质为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐以及光敏剂时，第二相溶液中溶质不存在；
    当第一相溶液中溶质为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐时，第二相溶液中溶质为光敏剂。
  7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其为如下任一方法：
    方法一：(1a).一种或多种的所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐和一种或多种的所述光敏剂溶解于第一相溶剂中形成第一相溶液，所述的第一相溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐和光敏剂的良溶剂；
    (1b).第二相溶液为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐和光敏剂的反溶剂；
    (1c).所述第一相溶液以流量Q 1和流量为Q 2的第二相溶液在合并相中合并，在湍流剪切的作用下，两相溶液快速混合，形成在第一相和第二相混合溶剂中稳定分散的、具有一定粒径和分布系数的光敏剂与抗肿瘤药物复合纳米制剂；或，
    方法二：(2a).一种或多种的所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐溶解于第一相溶剂中形成第一相溶液，所述的第一相溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐的良溶剂；
    (2b).一种或多种的所述光敏剂溶解于第二相溶剂中形成第二相溶液，所述的第二相溶剂为抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐的反溶剂；
    (2c).所述第一相溶液以流量Q 1与流量为Q 2的第二相溶液在合并相中合并，在湍流剪切的作用下，两相溶液快速混合，形成在第一相和第二相混合溶剂中稳定分散的、具有一定粒径和分布系数的光敏剂与抗肿瘤药物复合纳米制剂。
  8. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述第一相溶液经过第一管道的流量Q 1范围选自1-1000ml/min；所述第一相溶液温度T 1范围选自0-90℃；所述第二相溶液经过第二管道的流量Q 2范围选自10-10000ml/min；所述第二相溶液温度T 2范围选自0-90℃。
  9. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述第一相溶液的温度为0-90℃；
    (2)所述第二相溶液的温度为0-90℃；
    (3)所述合并相的流体雷诺数Re为800至7700；
    (4)所述第一相溶液与所述合并相的流速比FVR为5至26；
    (5)当所述合并相的Re小于3000时，所述制备系统的FVR为17至26，和/或，所述制备系统还包括静态混合器；
    (6)当所述制备系统的FVR小于17时，所述合并相的Re为3000至7700，和/或，所述制备系统还包括静态混合器。
  10. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述第一相溶液的温度为25℃；
    (2)所述第二相溶液的温度为25℃；
    (3)所述合并相的流体雷诺数Re为3000至7700，优选3868至7659；
    (4)所述第一相溶液与所述合并相的流速比FVR为17至26，优选20.8至26；
    (5)当所述合并相的Re小于3868时，所述制备系统的FVR为20.8至26，和/或，所述制备系统还包括静态混合器；
    (6)当所述制备系统的FVR小于20.8时，所述合并相的Re为3868至7659，和/或，所述制备系统还包括静态混合器。
  11. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述光敏剂选自花菁类分子、卟啉类分子、卟啉分子前驱体、酞菁类分子和二氢卟吩类分子中的一种或多种；
    (2)所述抗肿瘤药物化学结构含有芳香环或芳香杂环中的一种或多种，所述芳香环或芳香杂环，拥有共轭的平面环体系，原子间成键被离域π电子云覆盖，其选自喜树碱类化合物、紫杉醇类化合物、蒽环类化合物、靶向药物或其它抗肿瘤药物；
    (3)所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-15):1；
    (4)所述的第一相溶液和第二相溶液所用的溶剂各自选自水、具有一定pH值的缓冲水溶液或与水互溶的有机溶剂，进一步地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、DMF、DMAc、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、丁砜、环丁砜、THF、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、HMPA、二氧六环、甲酸、乙酸、羟基丙酸、乙胺、乙二胺、甘油或吡啶的一种或多种；
    (5)所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐在所述第一相溶液中的摩尔浓度为0.01-0.3M；
    (6)所述光敏剂在所述第一相溶液中或第二相溶液中的摩尔浓度为0.01-0.3M。
  12. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述的花菁类分子，选自IR780、IR820、吲哚菁绿和吲哚菁绿类似物中的一种或多种；
    (2)所述的卟啉类分子，选自血卟啉单甲醚；
    (3)所述的卟啉分子前驱体，选自5-氨基戊酮酸和/或5-氨基戊酮酸酯；
    (4)所述的酞菁类分子，选自酞菁铜、酞菁钴、酞菁铝、酞菁镍、酞菁钙、酞菁钠、酞菁镁、酞菁锌、铟酞菁、氧钛酞菁、酞菁镁、锰酞菁和酞菁类衍生物中的一种或多种；
    (5)所述的二氢卟吩类分子选自二氢卟吩、他拉泊芬、维替泊芬、替莫泊芬、罗他泊芬、卟吩姆钠、海姆泊芬和HPPH中的一种或多种；
    (6)所述的喜树碱类药物，选自喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、勒托替康、吉马替康、贝洛替康、10-羟基喜树碱、SN-38、伊喜替康、伊立替康、拓扑替康和deruxtecan中的一种或多种；
    (7)所述的紫杉醇类药物，选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、7-表紫杉醇、2'-乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-戊二酰紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇和莱龙泰素中的一种或多种；
    (8)所述的蒽环类药物，选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、吡喃阿霉素和阿克拉霉素中的一种或多种；
    (9)所述的靶向药物，选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、凡德他尼、来那替尼、奥希替尼、伊马替尼、索拉非尼、苏尼替尼、拉帕替尼、达沙替尼、奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、氟唑帕利、帕米帕利、维利帕利、他拉唑帕尼和阿帕替尼中的一种或多种；
    (10)所述的其它抗肿瘤药物，选自依托泊苷、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、美登素、姜黄素、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、吉西他滨、卡培他滨、氟达拉滨、克拉曲滨、培美曲塞、硼替佐米、卡非佐米、艾莎佐米、卡莫司汀、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、环孢菌素A、艾日布林和曲贝替定中的一种或多种；
    (11)所述第一相溶液中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、DMF、DMAc、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、丁砜、环丁砜、THF、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙二醇、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、HMPA、二氧六环、甲酸、乙酸、羟基丙酸、乙胺、乙二胺、甘油和吡啶的一种或多种，优选DMSO；
    (12)所述第二相溶液中的溶剂为水或pH为2～10的缓冲液，优选水；
    (13)所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐在所述第一相溶液中的摩尔浓度为0.05M至0.1M，例如0.05M或0.1M；
    (14)所述光敏剂在所述第一相溶液中或第二相溶液中的摩尔浓度为.05M至0.1M，例如0.05M或0.1M。
  13. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述的光敏剂为吲哚菁绿或二氢卟吩e6；
    (2)所述的抗肿瘤药物为喜树碱、10-羟基喜树碱、依喜替康、Dxd、紫杉醇、索拉非尼或姜黄素。
  14. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子中，所述光敏剂与所述抗肿瘤药物的组合为吲哚菁绿和喜树碱的组合、吲哚菁绿和10-羟基喜树碱的组合、吲哚菁绿和7-乙基喜树碱的组合、吲哚菁绿和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合、吲哚菁绿和依喜替康的组合、吲哚菁绿和Dxd的组合、吲哚菁绿和紫杉醇的组合、吲哚菁绿和多西他赛的组合、吲哚菁绿和卡巴他赛的组合、吲哚菁绿和索拉非尼的组合、吲哚菁绿和姜黄素的组合或二氢卟吩e6和7- 乙基-10-羟基喜树碱的组合；
    优选为吲哚菁绿和喜树碱的组合、吲哚菁绿和10-羟基喜树碱的组合、吲哚菁绿和依喜替康的组合、吲哚菁绿和Dxd的组合、吲哚菁绿和紫杉醇的组合、吲哚菁绿和索拉非尼的组合、吲哚菁绿和姜黄素的组合、吲哚菁绿和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合、或二氢卟吩e6和7-乙基-10-羟基喜树碱的组合。
  15. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)当所述抗肿瘤药物为7-乙基-10-羟基喜树碱，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(2-15):1，例如2:1、5:1、10:1或15:1；
    (2)当所述抗肿瘤药物为喜树碱，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-10):1，例如1:1、2:1、5:1或10:1；
    (3)当所述抗肿瘤药物为10-羟基喜树碱，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-10):1，例如1:1、2:1、5:1或10:1；
    (4)当所述抗肿瘤药物为依喜替康，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(2-15):1，优选(2-10):1，例如2:1、5:1或10:1；
    (5)当所述抗肿瘤药物为Dxd，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(5-10):1，例如5:1或10:1；
    (6)当所述抗肿瘤药物为索拉非尼，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(6-8):1，例如6:1或8:1；
    (7)当所述抗肿瘤药物为紫杉醇，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(1-10):1，例如1:1、2:1、5:1或10:1；
    (8)当所述抗肿瘤药物为姜黄素，所述光敏剂为吲哚菁绿时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为(5-8):1，例如5:1、6:1、7:1或8:1；
    (9)当所述抗肿瘤药物为7-乙基-10-羟基喜树碱，所述光敏剂为二氢卟吩e6时，所述抗肿瘤药物或其药学上可接受的盐与所述光敏剂的摩尔比为2:1。
  16. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括如下后处理步骤：制备得到的混合溶液加水，超滤；或，进一步浓缩，超滤；
    其中，所述的超滤采用2-100kDa超滤膜，优选为30kDa超滤膜。
  17. 如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
    (1)所述的纳米粒子粒径小于1000nm，优选小于500nm，更优选小于200nm(例如10-200nm)；
    (2)所述的纳米粒子多分散指数小于0.4。
  18. 一种光敏剂/抗肿瘤药物复合型纳米粒子，其通过权利要求6-17中任一项所述的制备方法制得。
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