CN109481418A - 抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents

抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109481418A
CN109481418A CN201711379438.5A CN201711379438A CN109481418A CN 109481418 A CN109481418 A CN 109481418A CN 201711379438 A CN201711379438 A CN 201711379438A CN 109481418 A CN109481418 A CN 109481418A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nano particle
photosensitizer
organic compound
tumor
macromolecular organic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711379438.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109481418B (zh
Inventor
蔡林涛
邓冠军
孙枝红
龚萍
李三朋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN201711379438.5A priority Critical patent/CN109481418B/zh
Publication of CN109481418A publication Critical patent/CN109481418A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109481418B publication Critical patent/CN109481418B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
    • A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A61K9/5068—Cell membranes or bacterial membranes enclosing drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用，涉及纳米医药技术领域，本发明提供的抗肿瘤纳米颗粒，包括核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。由免疫佐剂包裹纳米颗粒得到的抗肿瘤纳米颗粒能够达到同时具有光动力治疗和免疫治疗的联合治疗效果，对靶组织及损伤程度具有可选择性，可减少对正常组织的损伤，同时通过增强患者自身免疫力来治疗肿瘤，同时具有反应快、无副作用、疗效持久且对预防术后复发具有重要作用等特点。本发明提供的上述抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，包括提供高分子有机化合物‑光敏剂纳米颗粒，然后将免疫佐剂包覆于纳米颗粒外，得到抗肿瘤纳米颗粒。该方法操作简单，易于掌握，普适性广。

Description

抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米医药技术领域，尤其是涉及一种抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是人类健康第一杀手。2014年世界卫生组织(WHO)的《世界癌症报告》数据显示，癌症的发病率、死亡率逐年攀升，是全球面临的最严峻的健康问题。中国2012年的发病数是307万，占全球的21％，死亡数是220万，占全球的27％，2014年的预测是到2030年中国的发病数和死亡数分别是500万和350万。但是实际上到2015年，《世界癌症报告》最新的数据显示，中国的情况是发病数已经上升到430万，而死亡数上升到280万。这个数据让人触目惊心。报告认为，全球癌症发病形势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势，发展中国家首当其冲，占全球新增病例的6成，年度死亡病例的7成。这些地区的民众容易患上宫颈癌、肝癌和胃癌。
癌症的传统治疗方式，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗，均具有不同的局限性。手术对于肿瘤未转移患者来说是首选的治疗方式，能直接将肉眼所见的肿瘤组织切除，但对于转移性患者手术治疗无能为力。放化疗能大面积多点杀伤肿瘤细胞，但同时亦可伤及正常组织细胞，产生程度不同的不良反应。靶向药物治疗效果明显、见效快，但肿瘤细胞很快就产生耐药。因此，传统的治疗方式不但面临各种副作用，同时也无法防止肿瘤复发。迫切的癌症治疗形势要求研究人员综合运用生物材料、纳米技术、生物技术和生物医学的理论与方法，研究其发生发展的原因和过程，寻找早期诊断方法和开发安全、高效、稳定、可控的靶向药物、生物制剂及生物免疫等综合治疗手段。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种抗肿瘤纳米颗粒，以缓解现有技术中存在的缺少能够安全、高效、稳定、可控的治疗肿瘤的药物的技术问题。
本发明的第二个目的在于提供上述抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，该方法操作简单，易于掌握，普适性广，能够产业化应用。
本发明的第三个目的在于提供上述的抗肿瘤纳米颗粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用，以缓解现有技术中存在的治疗肿瘤的方式不但面临各种副作用，同时也无法防止肿瘤复发的技术问题。
本发明提供了一种抗肿瘤纳米颗粒，所述抗肿瘤纳米颗粒包括：
核心、包覆所述核心的包裹层及包覆所述包裹层的免疫层；
所述核心包括光敏剂，所述包裹层包括高分子有机化合物，所述免疫层包括免疫佐剂。
进一步地，所述光敏剂为卟啉类化合物、酞菁类化合物或荧光染料；
优选地，所述光敏剂为卟啉衍生物、金属酞菁类化合物或氟硼类荧光染料；
优选地，所述光敏剂为中-四(4-羧基苯基)卟吩、二氢卟吩、锌酞菁或氟硼二吡咯中的一种或多种。
进一步地，所述包裹层包括生物高分子有机化合物；
优选地，所述包裹层包括可降解的功能生物高分子有机化合物；
优选地，所述包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
进一步地，所述免疫层具有肿瘤主动靶向性。
进一步地，所述免疫层为免疫细胞的细胞膜，优选为自然杀伤细胞的细胞膜，更优选为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
本发明还提供了上述的抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，所述制备方法包括：
提供高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，然后将免疫佐剂包覆于所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒外，得到所述抗肿瘤纳米颗粒。
进一步地，所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒中的光敏剂为卟啉类化合物、酞菁类化合物或荧光染料，优选为卟啉衍生物、金属酞菁类化合物或氟硼类荧光染料，更优选为中-四(4-羧基苯基)卟吩、二氢卟吩、锌酞菁或氟硼二吡咯中的一种或多种；
和/或，所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒中的高分子有机化合物为生物高分子有机化合物，优选为可降解的功能生物高分子有机化合物，更优选为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
和/或，所述免疫佐剂为免疫细胞的细胞膜，优选为自然杀伤细胞的细胞膜，更优选为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
进一步地，将光敏剂溶液和高分子有机化合物溶液的混合溶液滴加到水中，经搅拌和透析后，得到所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒；
优选地，所述光敏剂溶液为每1-10mg光敏剂在200-600μL有机溶剂中溶解得到，更优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜；
优选地，所述高分子溶液为每60-100mg高分子有机化合物在6-10mL有机溶剂中溶解得到，更优选地，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺；
优选地，每200-600μL光敏剂溶液与6-10mL高分子溶液的混合溶液滴加到20-60mL水中；
优选地，所述搅拌的时间为3-4小时。
进一步地，将所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒与免疫佐剂混合并挤压，使所述免疫佐剂包覆所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，得到抗肿瘤纳米颗粒。
另外，本发明还提供了上述的抗肿瘤纳米颗粒在制备治疗肿瘤的药物和/或作为抗肿瘤药物载体中的应用。
本发明提供的抗肿瘤纳米颗粒，包括核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。其中，核心包括光敏剂，具有成像引导光动力治疗的作用。包裹层包括高分子有机化合物，将其包覆于核心外形成纳米颗粒，使得纳米颗粒的粒径可调控，合成的纳米颗粒具有符合增强渗透滞留效应的粒径范围，稳定性更高。免疫层包括免疫佐剂，将免疫层包覆于纳米颗粒外，能够使纳米颗粒具有主动靶向性，并且，免疫佐剂还具有引起免疫反应的功能。由免疫佐剂包裹纳米颗粒得到的抗肿瘤纳米颗粒能够达到同时具有光动力治疗和免疫治疗的联合治疗效果，对靶组织及损伤程度具有可选择性，可控性强，可减少对正常组织的损伤，更安全，同时通过增强患者自身免疫力来治疗肿瘤，同时具有反应快、效率高、无副作用、疗效持久、稳定且对预防术后复发具有重要作用等特点。
本发明提供的上述抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，包括合成高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，将免疫佐剂包覆于纳米颗粒外，得到抗肿瘤纳米颗粒。该方法操作简单，易于掌握，普适性广，有效的降低了成本，容易实现规模化的生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明提供的抗肿瘤纳米颗粒的制备过程示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种抗肿瘤纳米颗粒，包括：
核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。
其中，核心包括光敏剂，具有成像引导光动力治疗的作用。光动力疗法是利用光源活化光敏剂进行疾病治疗的新方法，其基本原理是将光敏剂输入人体，在一定时间后，以特定波长的光照射病变部位，通过一系列光化学和光生物学反应，在分子氧的参与下，产生大量的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子，使异常增生活跃的细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。一般的抗癌药物进入人体后无需外加条件便具有细胞毒性，不但对靶细胞如此，对正常细胞也是如此，因此，不可避免地会对人体造成伤害，尤其是对造血系统和免疫系统的抑制。而光敏剂在进入人体后，如果没有受到特定波长的光照，不会引发光动力学反应，产生细胞毒性。对靶组织及损伤程度都具有可选择性，可减少对正常组织的损伤。
包裹层包括高分子有机化合物，将其包覆于核心外形成纳米颗粒，使得纳米颗粒的粒径可调控，合成的纳米颗粒的水合粒径范围为80-90nm，例如可以为，但不限于80nm、85nm或90nm。具有符合增强渗透滞留效应的粒径范围，稳定性更高。
免疫层包括免疫佐剂，将免疫层包覆于纳米颗粒外，能够使纳米颗粒具有主动靶向性。并且，免疫佐剂还能够引起免疫反应，具有免疫增强的功能，能够通过激活机体的免疫系统产生抗肿瘤免疫，增强患者自身免疫力来治疗肿瘤，从而达到清除肿瘤细胞的目的。同时具有反应快、无副作用、疗效持久等特点。此外，机体免疫系统具有良好的记忆型免疫机制，故通过具有免疫增强功能的免疫层进行免疫治疗容易形成记忆型免疫，在防止肿瘤复发上具有显著优势。
因此，本发明提供的由免疫佐剂包裹纳米颗粒得到的抗肿瘤纳米颗粒，通过特定的层状包覆结构及对组成层结构的特定物质的选择，能够达到同时具有光动力治疗和免疫治疗的联合治疗效果，对靶组织及损伤程度具有可选择性，可减少对正常组织的损伤，同时通过增强患者自身免疫力来治疗肿瘤，同时具有反应快、无副作用、疗效持久且对预防术后复发具有重要作用等特点。
在一个优选的实施方式中，光敏剂为卟啉类化合物、酞菁类化合物或荧光染料。
卟啉类化合物(porphyrins)是一个以闭合成十J六圆环的四个吡咯核的结构为基础的一种复杂的含氮化合物，是由动植物色素(叶绿素或血红素)变化出来的。卟啉类化合物主要以金属配合物的形式存在，选择卟啉类化合物作为光敏剂，稳定性高。
酞菁类化合物是一种具有18个电子的大共轭体系的化合物，是一种完全由人工合成的化合物。选择酞菁类化合物作为光敏剂，来源广、易获得、成本低。
荧光染料是指吸收某一波长的光波后能发射出另一波长大于吸收光的光波的物质。它们大多是含有苯环或杂环并带有共轭双键的化合物。选择荧光染料作为光敏剂，感光性强，光动力治疗效果好。
优选地，光敏剂为卟啉衍生物、金属酞菁类化合物或氟硼类荧光染料。
优选地，光敏剂为中-四(4-羧基苯基)卟吩、二氢卟吩、锌酞菁或氟硼二吡咯中的一种或多种。
中-四(4-羧基苯基)卟吩(TPP)是一种卟啉类化合物，它在660nm激发下，能够迅速产生大量的ROS，氧化破坏能力强，因此适合用于肿瘤光动力治疗。
二氢卟吩(Ce6)也是一种卟啉类化合物，它在660nm激发下，能够迅速产生大量的ROS，氧化破坏能力强，因此同样适合用于肿瘤光动力治疗。
在一个优选的实施方式中，包裹层包括生物高分子有机化合物。
生物高分子有机化合物具有很好的生物相容性，能够有效避免与机体产生不良反应，副作用小。
优选地，包裹层包括可降解的功能高分子有机化合物。
可降解的功能高分子有机化合物具有可生物降解，进入人体后可自动分解后排出的功能，对人体无毒无害。
优选地，包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(mPEG(2000)-PLGA)由三种单体——乙二醇、乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊成膜的性能和生物降解性，且降解速度可控。应用聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为包裹层，不良反应小，生物利用度高。
在一个优选的实施方式中，免疫层具有肿瘤主动靶向性。
包覆有具有肿瘤主动靶向性的免疫层，使得抗肿瘤纳米颗粒能够主动转运到靶区(即肿瘤病变部位)浓集而发挥药效，避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变药物在体内的自然分布而达到特定的靶部位发挥作用，从而可发挥高效的治疗作用。
同时，免疫层还具有免疫增强功能的免疫层，能够通过激活机体的免疫系统产生抗肿瘤免疫，增强患者自身免疫力来治疗肿瘤，从而达到清除肿瘤细胞的目的。同时具有反应快、无副作用、疗效持久等特点。此外，机体免疫系统具有良好的记忆型免疫机制，故通过具有免疫增强功能的免疫层进行免疫治疗容易形成记忆型免疫，在防止肿瘤复发上具有显著优势。
在一个优选的实施方式中，免疫层为免疫细胞的细胞膜。
目前使用的大部分免疫佐剂是化学物质免疫佐剂如Imiquimod，但化学物质是外源性，生物相容性差，对身体有副作用。大部分只是靠被动运输富集在肿瘤部位，如果是想主动运输，则只能在上面修饰靶向因子，较为复杂。而细胞膜为生物内源性物质，生物相容性好，不会产生不良反应，具有无毒无害等优点。
免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。典型的免疫细为淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞或自然杀伤细胞等。其具有识别抗原、产生特异性免疫应答等功能。将免疫细胞的细胞膜作为免疫层，在生物相容性良好的基础上，使得抗肿瘤纳米颗粒同时具有主动靶向性和免疫增强功能。
更优选地，免疫层为自然杀伤细胞的细胞膜。
自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。将自然杀伤细胞的细胞膜作为免疫层，在生物相容性良好和使得抗肿瘤纳米颗粒同时具有主动靶向性和免疫增强功能的基础上，杀伤靶细胞的能力更强。
进一步优选地，免疫层为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
如图1所示，本发明还提供了上述的抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，包括：
提供高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，然后将免疫佐剂包覆于高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒外，得到抗肿瘤纳米颗粒。
本发明提供的上述抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，操作简单，易于掌握，普适性广，有效的降低了成本，容易实现规模化的生产。
在一个优选的实施方式中，高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒中的光敏剂为卟啉类化合物、酞菁类化合物或荧光染料，优选为卟啉衍生物、金属酞菁类化合物或氟硼类荧光染料，更优选为中-四(4-羧基苯基)卟吩、二氢卟吩、锌酞菁或氟硼二吡咯中的一种或多种；
和/或，高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒中的高分子有机化合物为生物高分子有机化合物，优选为可降解的功能生物高分子有机化合物，更优选为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
和/或，免疫佐剂为免疫细胞的细胞膜，优选为自然杀伤细胞的细胞膜，更优选为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
在一个优选的实施方式中，将光敏剂溶液和高分子有机化合物溶液的混合溶液滴加到水中，经搅拌和透析后，得到高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒。
优选地，光敏剂溶液为每1-10mg光敏剂在200-600μL有机溶剂中溶解得到，更优选地，有机溶剂为二甲基亚砜。
其中，光敏剂的取用量例如可以为，但不限于1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。二甲基亚砜的取用量例如可以为，但不限于200μL、250μL、300μL、350μL、400μL、450μL、500μL、550μL或600μL。
优选地，高分子溶液为每60-100mg高分子有机化合物在6-10mL有机溶剂中溶解得到，更优选地，有机溶剂为二甲基甲酰胺。
其中，高分子有机化合物的取用量例如可以为，但不限于60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。二甲基甲酰胺的取用量例如可以为，但不限于6mL、7mL、8mL、9mL或10mL。
优选地，每200-600μL光敏剂溶液与6-10mL高分子溶液的混合溶液滴加到20-60mL水中。
其中，水的取用量例如可以为，但不限于20mL、30mL、40mL、50mL或60mL。
优选地，搅拌的时间为3-4小时，例如可以为，但不限于3小时、3.5小时或4小时。
通过选取特定范围内质量的溶质，加入到特定范围内体积的溶剂中，制备得到的高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，具有符合增强渗透滞留效应的粒径范围，稳定性更高。当溶质和溶剂的取用量不在本实施方式的特定范围内时，制备得到的高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒稳定性较差，生物利用度低，成本高。
在一个更优选的实施方式中，光敏剂的取用量为4mg，二甲基亚砜的取用量为400μL，高分子有机化合物的取用量为80mg，二甲基甲酰胺的取用量为8mL，水的取用量为40mL。通过选取特定质量的溶质，加入到特定体积的溶剂中，制备得到的高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，其粒径范围能够最大化地增强渗透滞留效应，使稳定性进一步提高。
在一个优选的实施方式中，将高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒与免疫佐剂混合并挤压，使免疫佐剂包覆高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，得到抗肿瘤纳米颗粒。
将高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒与免疫佐剂混合，利用免疫佐剂的流动性，通过外力挤压作用使得免疫佐剂包覆高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒。
在一个更优选的实施方式中，应用220μm滤膜进行挤压，挤压次数为20次，能够保证挤压得到的抗肿瘤纳米颗粒粒径均一，且粒径范围符合增强渗透滞留效应，进而保证制备得到的抗肿瘤纳米颗稳定性更高，提高生物利用度。当滤膜的孔径大于或小于220μm时，制备得到的抗肿瘤纳米微粒的粒径均不符合增强渗透滞留效应，稳定性较差。
另外，本发明还提供了上述的抗肿瘤纳米颗粒在制备治疗肿瘤的药物和/或作为抗肿瘤药物载体中的应用。
应用本发明提供的上述的抗肿瘤纳米颗粒，制备得到的治疗肿瘤的药物，同时具有光动力治疗和免疫治疗的联合治疗效果，对靶组织及损伤程度具有可选择性，可减少对正常组织的损伤，同时通过增强患者自身免疫力来治疗肿瘤，同时具有反应快、无副作用、疗效持久且对预防术后复发具有重要作用等特点。应用本发明提供的上述的抗肿瘤纳米颗粒作为抗肿瘤药物载体，靶向性强，生物相容性好，不会产生不良反应，对机体损伤小，且稳定性高。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1
本实施例提供了一种抗肿瘤纳米颗粒，包括：
核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。
其中，核心为中-四(4-羧基苯基)卟吩(TPP)，包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(mPEG(2000)-PLGA)，免疫层为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞(NK-92细胞)的细胞膜。
实施例2
本实施例提供了一种抗肿瘤纳米颗粒，包括：
核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。
其中，核心为二氢卟吩(Ce6)，包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物，免疫层为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
实施例3
本实施例提供了一种抗肿瘤纳米颗粒，包括：
核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。
其中，核心为锌酞菁，包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物，免疫层为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
实施例4
本实施例提供了一种抗肿瘤纳米颗粒，包括：
核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。
其中，核心为中-四(4-羧基苯基)卟吩，包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物，免疫层为淋巴细胞的细胞膜。
实施例5-8
一种抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)分别按实施例1-4提供的免疫层提取免疫细胞的细胞膜。
(b)分别按实施例1-4提供的核心及包裹层制备高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒；
具体制备方法为：
取4mg光敏剂在400μL二甲基亚砜中溶解，得到第一溶液；取80mg高分子有机化合物在8mL二甲基甲酰胺中溶解，得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合均匀，得到第三溶液；将第三溶液滴入40mL水中，并搅拌3-4小时，透析后得到高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒。
(c)将高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒分别与实施例1-4提供的细胞膜混合并应用220μm滤膜进行挤压，反复挤压20次，使细胞膜包覆高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，得到抗肿瘤纳米颗粒。
实施例9
一种抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)按实施例1提供的免疫层提取免疫细胞的细胞膜。
(b)按实施例1提供的核心及包裹层制备高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒；
具体制备方法为：
取1mg中-四(4-羧基苯基)卟吩在600μL二甲基亚砜中溶解，得到第一溶液；取60mg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物在10mL二甲基甲酰胺中溶解，得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合均匀，得到第三溶液；将第三溶液滴入20mL水中，并搅拌3-4小时，透析后得到聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒。
(c)将聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒与实施例1提供的细胞膜混合并应用220μm滤膜进行挤压，反复挤压20次，使细胞膜包覆聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒，得到抗肿瘤纳米颗粒。
实施例10
一种抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)按实施例1提供的免疫层提取免疫细胞的细胞膜。
(b)按实施例1提供的核心及包裹层制备高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒；
具体制备方法为：
取10mg中-四(4-羧基苯基)卟吩在200μL二甲基亚砜中溶解，得到第一溶液；取100mg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物在6mL二甲基甲酰胺中溶解，得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合均匀，得到第三溶液；将第三溶液滴入60mL水中，并搅拌3-4小时，透析后得到聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒。
(c)将聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒与实施例1提供的细胞膜混合并应用220μm滤膜进行挤压，反复挤压20次，使细胞膜包覆聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒，得到抗肿瘤纳米颗粒。
对比例1
本对比例提供了一种抗肿瘤纳米颗粒，包括：
核心、包覆核心的包裹层及包覆包裹层的免疫层。
其中，核心为中-四(4-羧基苯基)卟吩，包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物，免疫层为咪喹莫特(Imiquimod)。
对比例2
一种抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)按实施例1提供的免疫层提取免疫细胞的细胞膜。
(b)按实施例1提供的核心及包裹层制备高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒；
具体制备方法为：
取0.5mg中-四(4-羧基苯基)卟吩在700μL二甲基亚砜中溶解，得到第一溶液；取50mg聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物在12mL二甲基甲酰胺中溶解，得到第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合均匀，得到第三溶液；将第三溶液滴入10mL水中，并搅拌3-4小时，透析后得到聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒。
(c)将聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩生物纳米颗粒与实施例1提供的细胞膜混合并并应用220μm滤膜进行挤压，反复挤压20次，使细胞膜包覆聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物-中-四(4-羧基苯基)卟吩纳米颗粒，得到抗肿瘤纳米颗粒。
为了对本发明提供的抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法的有益效果进行进一步的说明，进行如下实验：
实验例1
分别将实施例1-10和对比例1和2提供的抗肿瘤纳米颗粒与巨噬细胞共培养6小时，以刺激巨噬细胞。利于RT-PCR的方法检测巨噬细胞产生的免疫因子(IFN-γ和TNF)的相对表达量，结果如下表所示：
组别 IFN-γ(％) TNF(％)
实施例1 33.76±1.33 24.58±0.91
实施例2 32.48±1.43 26591±0.89
实施例3 31.45±0.87 22.37±1.02
实施例4 29.16±0.99 20.84±0.29
实施例5 35.37±1.12 27.66±0.38
实施例6 33.09±1.16 28.93±0.71
实施例7 32.44±1.12 24.08±0.91
实施例8 29.99±0.81 21.38±0.65
实施例9 34.07±0.56 26.12±0.73
实施例10 34.26±1.32 26.57±0.75
对比例1 19.83±0.21 17.26±1.19
对比例2 18.04±1.41 16.59±0.29
由上表的测试结果可知，实施例1-10中的抗肿瘤纳米颗粒刺激巨噬细胞后所产生的IFN-γ和TNF相对表达量均高于对比例1和2，说明本发明提供的抗肿瘤纳米颗粒经过其核心、包裹层和免疫层的合理选择及配合，具有刺激巨噬细胞产生大量免疫因子的作用，改变其选择，其刺激巨噬细胞产生免疫因子的作用不理想，即不能够有效地引起免疫反应功能。
进一步分析可知，实施例5-10中的抗肿瘤纳米颗粒采用了本发明的制备方法制备得到，其刺激巨噬细胞产生免疫因子的作用比实施例1-4更好，说明本发明的制备方法工艺合理，充分考量了各原料自身的性质，能够进一步引起免疫反应功能。
并且，实施例5、9、10和对比例2均使用实施例1提供的抗肿瘤纳米颗粒的原料进行制备，应用实施例5、9、10提供的制备方法制备得到的抗肿瘤纳米颗粒，其刺激巨噬细胞产生免疫因子的作用比对比例2更好，说明本发明的制备方法工艺合理，通过选取特定质量的溶质，加入到特定体积的溶剂中，制备得到的抗肿瘤纳米离子能够进一步引起免疫反应功能。
实验例2
分别将实施例1-10和对比例1和2提供的抗肿瘤纳米颗粒与肿瘤细胞4T1共培养24小时，以杀伤肿瘤细胞。检测肿瘤细胞的存活率及抗肿瘤纳米颗粒中光敏剂的含量，结果如下表所示：
组别 肿瘤细胞的存活率(％) 光敏剂的含量(％)
实施例1 20.65±1.13 96
实施例2 22.37±1.03 93
实施例3 21.34±0.81 92
实施例4 23.36±0.87 94
实施例5 15.32±1.03 100
实施例6 16.09±0.86 98
实施例7 16.44±1.03 98
实施例8 17.99±1.01 99
实施例9 19.07±0.59 97
实施例10 19.26±1.11 97
对比例1 39.39±0.91 77
对比例2 38.04±1.41 79
由上表的测试结果可知，实施例1-10中的抗肿瘤纳米颗粒刺激肿瘤细胞后肿瘤细胞的存活率均低于对比例1和2，说明本发明提供的抗肿瘤纳米颗粒经过其核心、包裹层和免疫层的合理选择及配合，具有杀伤肿瘤细胞的作用，改变其选择，其杀伤肿瘤细胞的作用不理想。同时，在共培养相同的时间后，实施例1-10中的抗肿瘤纳米颗粒中光敏剂的含量均高于对比例1和2，说明本发明提供的抗肿瘤纳米颗粒经过其核心、包裹层和免疫层的合理选择及配合，纳米颗粒稳定，载药效果优异，改变其选择或采用现有的原料，其稳定性和载药效果均不理想。
进一步分析可知，实施例5-10中的抗肿瘤纳米颗粒采用了本发明的制备方法制备得到，其杀伤肿瘤细胞的作用比实施例1-4更好，说明本发明的制备方法工艺合理，充分考量了各原料自身的性质，能够进一步加强对肿瘤细胞的杀伤功能。并且，在共培养相同的时间后，实施例5-10中的抗肿瘤纳米颗粒中光敏剂的含量比实施例1-4更高，说明本发明的制备方法工艺合理，充分考量了各原料自身的性质，能够进一步加强纳米颗粒的载药能力。
并且，实施例5、9、10和对比例2均使用实施例1提供的抗肿瘤纳米颗粒的原料进行制备，应用实施例5、9、10提供的制备方法制备得到的抗肿瘤纳米颗粒，其杀伤肿瘤细胞的作用显著高于对比例2，说明本发明的制备方法工艺合理，通过选取特定质量的溶质，加入到特定体积的溶剂中，制备得到的抗肿瘤纳米离子能够进一步加强对肿瘤细胞的杀伤功能。并且，在共培养相同的时间后，应用实施例5、9、10提供的制备方法制备得到的抗肿瘤纳米颗粒中光敏剂的含量显著高于对比例2，说明本发明的制备方法工艺合理，通过选取特定质量的溶质，加入到特定体积的溶剂中，制备得到的抗肿瘤纳米离子能够进一步加强纳米颗粒的载药能力。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤纳米颗粒，其特征在于，所述抗肿瘤纳米颗粒包括：
核心、包覆所述核心的包裹层及包覆所述包裹层的免疫层；
所述核心包括光敏剂，所述包裹层包括高分子有机化合物，所述免疫层包括免疫佐剂。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤纳米颗粒，其特征在于，所述光敏剂为卟啉类化合物、酞菁类化合物或荧光染料；
优选地，所述光敏剂为卟啉衍生物、金属酞菁类化合物或氟硼类荧光染料；
优选地，所述光敏剂为中-四(4-羧基苯基)卟吩、二氢卟吩、锌酞菁或氟硼二吡咯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤纳米颗粒，其特征在于，所述包裹层包括生物高分子有机化合物；
优选地，所述包裹层包括可降解的功能生物高分子有机化合物；
优选地，所述包裹层为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤纳米颗粒，其特征在于，所述免疫层具有肿瘤主动靶向性。
5.根据权利要求1-4任一项所述的抗肿瘤纳米颗粒，其特征在于，所述免疫层为免疫细胞的细胞膜，优选为自然杀伤细胞的细胞膜，更优选为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
6.如权利要求1-5任一项所述的抗肿瘤纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
提供高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，然后将免疫佐剂包覆于所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒外，得到所述抗肿瘤纳米颗粒。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒中的光敏剂为卟啉类化合物、酞菁类化合物或荧光染料，优选为卟啉衍生物、金属酞菁类化合物或氟硼类荧光染料，更优选为中-四(4-羧基苯基)卟吩、二氢卟吩、锌酞菁或氟硼二吡咯中的一种或多种；
和/或，所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒中的高分子有机化合物为生物高分子有机化合物，优选为可降解的功能生物高分子有机化合物，更优选为聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
和/或，所述免疫佐剂为免疫细胞的细胞膜，优选为自然杀伤细胞的细胞膜，更优选为人恶性非霍奇金淋巴瘤患者的自然杀伤细胞的细胞膜。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，将光敏剂溶液和高分子有机化合物溶液的混合溶液滴加到水中，经搅拌和透析后，得到所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒；
优选地，所述光敏剂溶液为每1-10mg光敏剂在200-600μL有机溶剂中溶解得到，更优选地，所述有机溶剂为二甲基亚砜；
优选地，所述高分子溶液为每60-100mg高分子有机化合物在6-10mL有机溶剂中溶解得到，更优选地，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺；
优选地，每200-600μL光敏剂溶液与6-10mL高分子溶液的混合溶液滴加到20-60mL水中；
优选地，所述搅拌的时间为3-4小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒与免疫佐剂混合并挤压，使所述免疫佐剂包覆所述高分子有机化合物-光敏剂纳米颗粒，得到抗肿瘤纳米颗粒。
10.如权利要求1-5任一项所述的抗肿瘤纳米颗粒在制备治疗肿瘤的药物和/或作为抗肿瘤药物载体中的应用。
CN201711379438.5A 2017-12-19 2017-12-19 抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用 Active CN109481418B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711379438.5A CN109481418B (zh) 2017-12-19 2017-12-19 抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711379438.5A CN109481418B (zh) 2017-12-19 2017-12-19 抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109481418A true CN109481418A (zh) 2019-03-19
CN109481418B CN109481418B (zh) 2022-08-19

Family

ID=65688045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711379438.5A Active CN109481418B (zh) 2017-12-19 2017-12-19 抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109481418B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113679829A (zh) * 2020-05-18 2021-11-23 国家纳米科学中心 一种预防癌症术后复发的肿瘤疫苗及其制备方法和应用
WO2023051796A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 上海弼领生物技术有限公司 一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102740892A (zh) * 2009-12-11 2012-10-17 拜莱泰克制药市场有限公司 基于聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)（plga）的用于光动力疗法（pdt）的纳米粒子载体系统
CN105903037A (zh) * 2016-02-01 2016-08-31 刘威 一种靶向药物载体及其制法与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102740892A (zh) * 2009-12-11 2012-10-17 拜莱泰克制药市场有限公司 基于聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)（plga）的用于光动力疗法（pdt）的纳米粒子载体系统
CN105903037A (zh) * 2016-02-01 2016-08-31 刘威 一种靶向药物载体及其制法与应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHILAN CHAI，等: "Cell membrane-coated nanoparticles for tumor-targeted drug delivery", 《SCIENCE CHINA MATERIALS》 *
何黎黎，等: "PELGE空白纳米粒的体外免疫学评价", 《华西药学杂志》 *
熊小强，等: "PLGA-m-THPC纳米型光敏剂的制备及其光动力治疗肝癌细胞的研究", 《中华普通外科学文献（电子版）》 *
袁士翔，等: "光动力疗法与免疫疗法在肿瘤治疗中的联合应用", 《中国临床神经外科杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113679829A (zh) * 2020-05-18 2021-11-23 国家纳米科学中心 一种预防癌症术后复发的肿瘤疫苗及其制备方法和应用
WO2021233237A1 (zh) 2020-05-18 2021-11-25 国家纳米科学中心 一种肿瘤疫苗及其制备方法和应用
CN113679829B (zh) * 2020-05-18 2024-01-02 北京繁易纳维科技有限公司 一种预防癌症术后复发的肿瘤疫苗及其制备方法和应用
WO2023051796A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 上海弼领生物技术有限公司 一种生产纳米粒子的制备系统及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109481418B (zh) 2022-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sun et al. Red‐Light‐Controlled Release of Drug–Ru Complex Conjugates from Metallopolymer Micelles for Phototherapy in Hypoxic Tumor Environments
US11331387B2 (en) Self-assembled drug-loading system and preparation method therefor
CN108653288B (zh) 一种乏氧响应聚合物纳米粒及其应用
KR102081666B1 (ko) 암 치료용 약학 조성물
US20070148074A1 (en) Nanoparticle based stabilization of ir fluorescent dyes
CN104177624B (zh) 含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用
CN106139144A (zh) 一种具有协同抗肿瘤特性的透明质酸修饰的金‑碳纳米球及其制备方法与应用
CN107007835B (zh) 载普鲁士蓝靶向纳米复合物及其制备方法
CN108452303A (zh) 一种载双药纳米制剂及其制备方法
CN110101684A (zh) 一种生物正交靶向的细胞膜仿生纳米颗粒及其制备方法和用途
CN108671231B (zh) 一种用于肿瘤光热增效治疗和超声成像的多功能纳米载体及制备方法
Yang et al. NIR-activated self-sensitized polymeric micelles for enhanced cancer chemo-photothermal therapy
CN113559064B (zh) 一种新型自供氧脂质体纳米粒及其制备方法与应用
CN112451680A (zh) 一种具有协同诱导光动力治疗和铁死亡的ros敏感性纳米试剂及其制备方法
CN106344924B (zh) 一种联合代谢阻断的纳米剂型及其耐药逆转应用
CN106166141A (zh) 一种用于肿瘤成像与治疗的多功能复合纳米药物及其制备方法
Yu et al. Combined Chemo–Immuno–Photothermal Therapy for Effective Cancer Treatment via an All-in-One and One-for-All Nanoplatform
CN106668859B (zh) 一种对微弱光敏感的光敏药物及其制备方法
CN109481418A (zh) 抗肿瘤纳米颗粒及其制备方法和应用
Makhadmeh et al. Silica Nanoparticles Encapsulated Cichorium Pumilum as a Promising Photosensitizer for Osteosarcoma Photodynamic Therapy: In-vitro study
CN110448699A (zh) 包含功能性多肽修饰七甲川花菁素类染料的肿瘤细胞核靶向载药纳米粒子及制备方法
CN106606783B (zh) 一种靶向共递释光敏剂与化疗药物的药物递释系统
CN109589402A (zh) 一种具有靶向光热治疗和可控释药的多重作用纳米材料的制备方法及应用
CN109851799A (zh) 一种c(RGDfk)环肽-壳聚糖硬脂酸嫁接物载药胶束及制备与应用
CN109953974A (zh) 一种酶-还原双响应性透明质酸-聚硫化丙烯共聚物纳米胶囊的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant