CN102740892A - 基于聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)（plga）的用于光动力疗法（pdt）的纳米粒子载体系统 - Google Patents

基于聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)（plga）的用于光动力疗法（pdt）的纳米粒子载体系统 Download PDF

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阿诺·维厄
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Abstract

本发明提供了储存稳定的组合物和在光动力疗法中临床应用的基于药物的纳米粒子制剂的生产方法，所述制剂包含疏水性光敏剂、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、和稳定剂。这些纳米粒子药物制剂提供了用于胃肠外施用的治疗有效量的光敏剂。具体来说，可以使用四吡咯衍生物作为光敏剂，通过这种纳米粒子制剂增强所述四吡咯衍生物的功效和安全性。本发明还教导了在无菌条件下制备基于PLGA的纳米粒子的方法。在本发明的一个优选实施方式中，基于PLGA的纳米粒子具有小于500nm的平均粒度，并且光敏剂是替莫卟吩5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPC）。在另一个实施方式中，光敏剂2,3-二羟基-5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPD-OH）被配制为用于胃肠外施用的纳米粒子。另外，在另一个实施方式中，优选的光敏剂是5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）。所述制剂可用于治疗增生性和赘生性病症、炎性问题、和更特别是靶向肿瘤细胞。

Description

基于聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)的用于光动力疗法(PDT)的纳米粒子载体系统
发明人：克劳斯·兰格尔；托马斯·克诺布洛赫；比特·罗德；安格莱特·普鲁斯；沃科尔·阿尔布莱奇特；苏珊娜·格拉菲；阿诺·维厄；哈根·冯布里森；卡林·洛和西尔维娅·瓦格内。
受让人：拜莱泰克制药市场有限公司
发明背景
1.根据35 USC 119(e)条的优先权
本申请要求由Klaus Langer等在2009年12月11日提交的序号为61/285,895的美国临时申请的权益和优先权，所述申请题为“基于聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)（PLGA）的用于光动力疗法（PDT）的纳米粒子载体系统（NANOPARTICLE CARRIER SYSTEMS BASED ONPOLY(DL-LACTIC-CO-GLYCOLIC ACID)(PLGA)FORPHOTODYNAMIC THERAPY(PDT)）”，其通过参考结合于此。
2.发明领域
本发明涉及含有疏水性光敏剂的纳米粒子制剂的制备和它们利用静脉内施用在光动力疗法、特别是光动力肿瘤疗法中的应用。
3.信息公开状态
光动力疗法（PDT）是目前正在开发用于各种医疗应用的最有前途的新技术之一，其特别是用于破坏肿瘤的公认疗法。光动力疗法利用光和光敏剂（染料）来达到它预期的医疗效果。大量天然存在和合成的染料已被评估为用于光动力疗法的潜在光敏剂。研究得最广泛的光敏剂类别也许是四吡咯大环化合物。其中，特别测试了卟啉和二氢卟酚的PDT功效。
卟啉是具有连接吡咯形成特征性的四吡咯环结构的一碳原子桥的大环化合物。有许多不同类的卟啉衍生物，包括含有一个二氢吡咯单元的二氢卟酚和含有两个二氢吡咯单元的菌绿素。上述两种具备用于PDT的潜力的卟啉衍生物可源自于天然来源或源自于全合成。
与卟啉相比，二氢卟酚具有的优点为它们具备更有利的吸收谱，即，它们在电磁波谱的红光区和近红外区域具有更强烈的吸收。由于波长较长的光能更深地穿透入组织中，因此，当采用PDT用于肿瘤治疗时，有可能处理例如更加扩大的肿瘤。
然而，由于光敏剂（PS）的固有特点，PDT治疗各类疾病的应用已受到限制。所述光敏剂的固有特点包括它们的高成本、在宿主有机体中的长时间滞留、显著的皮肤光毒性、在生理溶液中的溶解度低（这还降低了它们用于血管内施用的有用性，因为它可引起血栓栓塞意外）、以及低靶向有效性。这些缺点，特别是现有技术中PS的缺点，已导致施用非常高剂量的光敏剂，这大大增加了光敏剂在非受损组织中蓄积的可能性，并伴随着在照射时影响非受损部位的风险。
减少成本和降低背景毒性的工作已在进行之中，但与本发明的产生无关。针对改善在生理溶液中的溶解度、皮肤光毒性效应、在宿主有机体中的滞留的工作，以及针对靶向有效性程度较低的工作，在这些领域中，本发明对于PDT治疗各种肿瘤形成、增生、和相关疾病的应用提供了新的和不明显的改善。
成功应用于光动力肿瘤疗法的大多数物质是亲脂性物质，由于所述物质固有的在水中的低溶解度，它们需要以适当的方式进行配制。因此，非常需要基于四吡咯的光敏剂的新制剂，以提高它们在体内的摄取和它们的生物利用度。
集中研究了纳米粒子作为脂溶性药物载体。事实上，欧洲和美国的监管当局最近已批准了抗癌药物紫杉醇基于人血清白蛋白（HSA）的纳米粒子制剂。
纳米粒子通常是固体胶态粒子，典型地在10nm至1000nm的大小范围内。它们由大分子材料组成，活性成分被溶解、包埋、或包裹在所述大分子材料中，和/或活性成分被吸附或连接在所述大分子材料上。已研究了许多不同种类的纳米粒子材料，即量子点、基于二氧化硅的纳米粒子、光子晶体、脂质体、基于天然和合成来源的不同聚合物的纳米粒子、和基于金属的纳米粒子。
已研究了与光敏剂组合的纳米粒子，即，用于许多应用、包括成像方法，例如由Sadoqi等在专利公布N°US 2007/0148074A1中公开的包含可生物降解聚合物材料的纳米粒子，所述可生物降解聚合物材料包埋了近红外染料以在生物成像中使用它们。此外，将荧光成像与磁共振成像组合在一起的其它纳米粒子系统，特别是与基于金属（铁）的纳米粒子组合的纳米粒子系统是本领域已知的（参见Mulder等，Nanomed.，2007，2，307-324；Kim等，Nanotechnol.，2002，13，610-614；Primo等，J.Magnetism Magn.Mater.，2007，311，354-357），但这种开发与本发明无关。另外，本领域已知的基于脂质体、量子点、无机材料（包括金属）的其它纳米粒子制剂不干扰本发明。
作为光敏剂的载体系统，最吸引人的是由生物相容性材料组成的纳米粒子。这种载体系统可以显著改善光动力疗法的治疗方案。具有这种已知的高生物相容性的载体系统是例如聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)（PLGA）。PLGA材料已被成功配制为纳米粒子。
作为光敏剂载体的基于PLGA的纳米粒子在本领域中已知有一些实例（参见Gomes等，Photomed.Laser Surg.，2007，25，428-435；Ricci-Junior等，J.Microencapsul，2006，23，523-538；Ricci-Junior等，Int.J.Pharm.，2006，310，187-195；Saxena等，Int.J.Pharm.，2006，308，200-204；McCarthy等，Abstracts of Papers，229th ACS Meeting，2005；Vargas等，Int.J.Pharm.，2004，286，131-145；Konan等，Eur.J.Pharm.Sci.，2003，18，241-249；Konan等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2003，55，115-124；Vargas等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2008，69，43-53；Pegaz等，J.Photochem.Photobiol.B：Biology，2005，80，19-27）。
然而，上述的一些已知领域集中于其它类型的光敏剂，例如专利申请N°WO9701081A1中公开的包含光敏剂酞菁锌（II）和吲哚菁绿的发明，这与本发明无关。
在其他情况下，例如在Allemann等的专利公布N°WO03097096A1和专利US 7,455,858 B2中，被用作光敏剂载体的基于PLGA的纳米粒子旨在将所述纳米粒子引入到含有血清蛋白的环境中之后快速释放药物、优选在约60秒内，因此并不非常适合于将药物转运到靶细胞和组织。当光敏剂在被引入到含有血清蛋白的环境后于几秒钟内释放时，基于PLGA的纳米粒子缺乏靶向有效性。此外，对于本领域已知的小尺寸和单分散的基于PLA或PLGA的纳米粒子的制备来说，采用了在水相中的范围为约5-20%的高浓度聚乙烯醇（PVA）稳定剂。
纳米粒子制剂在临床实践中供胃肠外施用的应用要求能确保根据药典规范所述的制剂的无菌性。由于纳米粒子基质材料的不稳定性以及光敏剂的不稳定性，包含PLGA的纳米粒子光敏剂制剂的无菌性问题是富有挑战的。常规的灭菌方法（高压蒸汽灭菌、使用环氧乙烷、γ射线照射）与这些光敏剂制剂不相容（参见Athanasiou等，Biomaterials，1996，17，93-102；Volland等，J.Contr.Rel.，1994，31，293-305）。对于这种化学和热敏感的材料来说，备选方法是通过规定大小的膜滤器进行无菌过滤。无菌过滤的孔径通常为0.22μm，而本发明的纳米粒子在100和500nm之间的大小范围内。因此，无菌过滤有它的缺点，并且通常与作为本发明主题的纳米粒子不相容。
此外，对于临床应用来说，高度希望可以将制剂冷冻干燥并在以后复溶在水性介质中。特别是，在本发明的二氢卟酚或菌绿素型（即携带一个或两个二氢吡咯单元的四吡咯）光敏剂的情况下，开发无菌纳米粒子制剂和适合于冷冻干燥的纳米粒子制剂是很困难的，因为这种系统对纳米粒子制备中经常使用的处理条件所引起的氧化和光化学改性特别敏感（参见Hongying等，Dyes Pigm，1999，43，109-117；Hadjur等，J.Phoiochem.Photobiol.B：Biology，1998，45，170-178；Bonnett等，J.Chem.Soc.Perkin Tram：2，1999，325-328）。这些具有一个或两个二氢吡咯单元的二氢卟酚或菌绿素型光敏剂在它们的化学和物理行为上分别与相应的卟啉显著不同（参见Bonnett等，J.Chem.Soc.Perkin Tram：2，1999，325-328；Bonnett等，J.Porphyrins Phihalocyanines，2001，5，652-661）。第二点是，到目前为止仅解决了化学上更基于四吡咯的光敏剂的无菌和冷冻干燥的问题，这特别适用于Allemann等描述的绿卟啉或Konan等研究的光敏剂。
本领域已知被用作光敏剂载体的基于PLGA的纳米粒子未解决如无菌性和冷冻干燥这种问题，若是解决了这种问题，则所研究的光敏剂由于它们的化学结构更稳定，在这方面是不太成问题的。
专利公布N°WO 2006/133271A2的情况就是这样，所述专利公开了包含形成纳米粒子核心芯的光敏剂、可生物降解的聚合物壳、和靶向适配体（例如ErbB3受体特异性适配体）的光敏剂纳米粒子适配体结合物（Photosensitizer Nanoparticle Aptamer Conjugates），但既不解决纳米粒子光敏剂制剂的无菌性问题，也不解决获得稳定的纳米粒子光敏剂制剂所需要的冷冻干燥工艺问题。
不管上述缺点，本发明提供了基于PLGA的纳米粒子制剂和制备适合于胃肠外应用的光敏剂的方法，所述方法可制备如二氢卟酚和菌绿素这种敏感的化合物。
本领域中仍存在着这些问题，本发明解决了这些问题并提供了解决方案。
发明目的和概要
本发明的目的是，提供用于光动力疗法的疏水性光敏剂基于生物相容性PLGA材料的纳米粒子制剂。
本发明的另一个目的是提供四吡咯型疏水性光敏剂即二氢卟酚和菌绿素基于聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)（PLGA）和稳定剂的纳米粒子制剂，所述稳定剂优选选自聚(乙烯醇)、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、和人血清白蛋白等。
本发明的又一个目的是提供疏水性光敏剂的纳米粒子制剂，所述制剂能够使粒子系统中的光敏剂荷载效率高度变化（2至320μg光敏剂/mg纳米粒子），从而产生药物药代动力学的高变异性的机会。
本发明的再一个目的是提供疏水性光敏剂的纳米粒子制剂，所述制剂能够将药物有效地转运到靶细胞和组织与在细胞蓄积后释放药物结合起来。
本发明的再一个目的是提供平均粒度小于500nm的基于PLGA的荷载光敏剂的无菌纳米粒子的生产方法，所述光敏剂为二氢卟酚或菌绿素。本发明的纳米粒子是稳定的，足以允许冷冻干燥和在水性介质中复溶。
本发明的又一个主题是提供基于PLGA的纳米粒子光敏剂制剂在PDT中的应用方法，以用于但不限于治疗肿瘤和其它赘生性疾病、皮肤病、眼病、泌尿系病、关节炎和类似的炎性疾病。
简单地说，本发明提供了储存稳定的组合物和用于光动力疗法临床应用的基于药物的纳米微粒制剂的生产方法，所述制剂包含疏水性光敏剂、聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、和稳定剂。这些纳米微粒制剂提供了用于胃肠外施用的治疗有效量的光敏剂。具体来说，可以使用四吡咯衍生物作为光敏剂，通过这种纳米微粒制剂增强所述四吡咯衍生物的功效和安全性。本发明还教导了在无菌条件下制备基于PLGA的纳米粒子的方法。在本发明的一个优选实施方式中，基于PLGA的纳米粒子具有小于500nm的平均粒度，并且光敏剂是替莫卟吩5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPC）。在另一个实施方式中，光敏剂2,3-二羟基-5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPD-OH）被配制为用于胃肠外施用的纳米粒子。另外，在另一个实施方式中，优选的光敏剂是5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）。所述制剂可用于治疗增生性和赘生性病症、炎性问题、和更特别是靶向肿瘤细胞。
结合附图阅读以下说明，本发明的上述和其它主题、特点、和优点将变得显而易见。
附图说明
图1描绘了本发明中使用的二氢卟酚和菌绿素的优选结构。
图2描绘了用来配制在本发明的纳米粒子中的特别优选的二氢卟酚的结构。
图3显示的曲线表明根据药物与PLGA的比率，可以达到在2和320μg mTHPP/毫克PLGA之间的载药效率。
图4A和B显示了具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）的基于PLGA的纳米粒子的细胞摄取和细胞内分布的激光共聚焦扫描显微镜图像。
图5A和B显示了具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPC）的基于PLGA的纳米粒子的细胞摄取和细胞内分布的激光共聚焦扫描显微镜图像。
图6显示了3μM mTHPC和不同的荷载mTHPC的PLGA纳米粒子在孵育不同时间后在Jurkat细胞上的光毒性结果。
图7显示了3μM mTHPC和不同的荷载mTHPC的PLGA纳米粒子在孵育不同时间后被Jurkat细胞摄取入细胞内的结果。
优选实施方式的具体描述
所描述的本发明纳米粒子系统的制备方法提供了即使在血清蛋白存在下也能够在数小时期间释放药物并因此适合于将药物转运到靶细胞和组织的系统。这与在PLGA纳米粒子系统的现有技术应用中粒子立即分解和光敏剂立即释放相反。此外，取决于在粒子制备期间使用赋形剂的方式，获得了药物释放动力学的高变异性。
如上所概述，诸如无菌性和冷冻干燥的问题对光敏剂纳米粒子制剂的开发是至关重要的。目前已发现，可以通过无菌制造过程制备这种适合于临床应用的基于PLGA的纳米粒子光敏剂制剂。因此，本发明提供了平均粒度小于500nm的基于PLGA的荷载光敏剂的无菌纳米粒子的生产方法，所述光敏剂为二氢卟酚或菌绿素。此外，本发明的纳米粒子药物制剂是稳定的，足以允许冷冻干燥和在水性介质中复溶。因此，本发明解决了用于光动力疗法的疏水性光敏剂的适当的纳米粒子药物制剂的问题，所述制剂满足了在临床实践中用于胃肠外施用的需要。
基于PLGA的纳米粒子光敏剂制剂在PDT中的治疗应用包括但不限于皮肤病、眼病、泌尿系病症、关节炎和类似的炎性疾病。更优选地，基于PLGA的纳米粒子光敏剂制剂在PDT中的治疗应用包括治疗肿瘤组织、肿瘤形成、增生、和相关病症。
可以在存在量减少的稳定剂（即10%PVA）下制备用于胃肠外应用的二氢卟酚和菌绿素基于PLGA的纳米粒子制剂的所述纳米系统。所述系统即使在血清蛋白存在下也能够在数小时期间释放药物并因此适合于将药物转运到靶细胞和组织。延长的药物释放能够使药物靶向配体与粒子表面（例如抗体）连接，以将光敏剂更有利地转运至靶细胞和组织。
本发明部分基于出乎意料地发现，在粒子制备期间，能够以某种方式使用赋形剂例如聚乙烯醇（PVA），使得1)将光敏剂通过掺入在粒子基质中进行连接，2)通过吸附于粒子基质进行连接，3)或通过掺入和吸附于粒子基质进行连接，从而导致药物释放动力学的高变异性。
在本发明特别优选的实施方式中，基于PLGA的纳米粒子具有小于500nm的平均粒度，并且光敏剂是替莫卟吩5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPC）。
在本发明另一个实施方式中，基于PLGA的纳米粒子具有小于500nm的平均粒度，并且光敏剂是2,3-二羟基-5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPD-OH）。
在另一个实施方式中，基于PLGA的纳米粒子具有小于500nm的平均粒度，并且光敏剂是5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）。
本发明提供了制备含有光敏剂的纳米粒子制剂的方法，优选使用二氢卟酚和菌绿素型光敏剂。通过下文公开的方法制备的纳米粒子具有可预见的大小和均匀度（用粒度分布表示）。在无菌制造过程中制备纳米粒子。优选的基于PLGA的纳米粒子具有小于500nm的平均粒度。术语“直径”并不旨在表示纳米粒子必须具有球形。该术语是指纳米粒子的近似平均宽度。
在本发明优选的实施方式中，可以制备基于PLGA的纳米粒子，使得光敏剂荷载量可以在宽的浓度范围（2至320μg光敏剂/mg纳米粒子）内变化。
在本发明特别优选的实施方式中，可以制备基于PLGA的纳米粒子，使得将光敏剂通过掺入在粒子基质中进行连接、通过吸附于粒子基质进行连接、或通过掺入和吸附于粒子基质进行连接，从而导致药物释放动力学的高变异性。
可以用一种或多种与PLGA纳米粒子结合的配体来增强本发明纳米粒子系统的药物靶向有效性，所述一种或多种配体通过不与光敏剂分子结合来维持光敏剂的化学完整性。
可以将本发明的纳米粒子脱水以提高储存稳定性。优选的脱水方法是冷冻干燥或冻干。任选地，可以使用低温保护剂作为添加剂，以提高冷冻干燥期间和在水性介质中复溶期间的稳定性。
在另一个实施方式中，本发明提供了基于PLGA的纳米粒子光敏剂制剂在PDT中的应用方法，所述方法包括施用纳米粒子、它们蓄积在靶组织中、和通过特定波长的光激活光敏剂。所述施用优选通过胃肠外手段，例如但不限于静脉内注射。
用于制备荷载光敏剂的纳米粒子的材料
聚合物
本发明所使用的聚合物的非限制性实例为聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)，其优选特征为50:50或75:25的共聚物比率。用于本发明潜在制剂的PLGA得自Boehringer Ingelheim（Resomer RG502H和ResomerRG504H）。
光敏剂
本发明所使用的光敏剂优选但不限于二氢卟酚和菌绿素型四吡咯。这种光敏剂可源自于天然来源或通过全合成。通过首先合成卟啉，然后将它转移到二氢卟酚和菌绿素系统中（例如R.Bonnett，R.D.White，U.-J.Winfield，M.C.Berenbaum，作为肿瘤光敏剂的间-四(羟基苯基)卟啉系列的氢化卟啉（Hydroporphyrins of themeso-tetra(hydroxyphenyl)porphyrin series as tumor photosensitizers），Biochem.J.1989，261，277-280），可以执行二氢卟酚和菌绿素的全合成。
本发明所使用的二氢卟酚和菌绿素具有下面在图1中所描绘的优选结构。
被配制在本发明的纳米粒子中的特别优选的二氢卟酚具有图2所描绘的结构。
使用Ultra-Turrax分散装置，通过乳化-扩散-蒸发过程制备本发明的基于PLGA的纳米粒子。可以实现将光敏剂吸附性结合于粒子基质、掺入性结合于粒子基质中、以及吸附性和掺入性结合于粒子基质的组合。可以在低温保护剂例如葡萄糖、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇等存在下将荷载药物的纳米粒子冷冻干燥。
通过以下实施例进一步说明本发明，但本发明不受此限制。
实施例1a
制备和表征具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）的基于PLGA的纳米粒子；吸附和掺入性结合于粒子基质的组合
使用Ultra-Turrax分散装置（Ultra Turrax T25 digital，IKA，Staufen，德国），通过乳化-扩散-蒸发过程制备本发明的基于PLGA的纳米粒子。
将500mg量的PLGA（Resomer RG 502H或504H）溶解在5mL乙酸乙酯（Fluka，Steinheim，德国）中。向该溶液中加入不同量的mTHPP。评估了在1至200mg范围内的量。通常，使用50mg mTHPP。
将该有机溶液加入到10mL的1%聚乙烯醇（PVA）稳定的水溶液中。用Uitra-Turrax分散装置（17,000rpm，5分钟）形成水包油纳米乳液。在该制备步骤后，将乳液加入到40mL PVA稳定的水溶液中，以在有机溶剂完全扩散到外部水相中后引起纳米粒子形成。保持恒定的机械搅拌（550rpm）18h，以让乙酸乙酯完全蒸发。
通过将5个周期的离心（16,100G；8分钟）和在超声浴中重新分散在1.0mL水中（5分钟），来纯化粒子。
用于制备粒子的所有水溶液均是无菌的，并通过孔径为0.22μm的膜（Schleicher und Schiill，Dassel，德国）预先过滤。将所使用的所有器械在121℃下高压蒸汽灭菌超过20分钟。在空气层流柜中执行用于制备粒子的所有操作步骤。
使用Zetasizer 3000HSA（Malvern Instruments，Malvern，UK）通过光子相关光谱法测量平均粒度和多分散性。通过微重力测量法测定纳米粒子含量。
直接定量程序：将PLGA纳米粒子溶解在丙酮中，并在512nm以光度计法测量溶液的mTHPP，以确定光敏剂的含量。取决于药物与PLGA的比率，可以达到在2和320μg mTHPP/毫克PLGA之间的载药效率（图3）。
可以根据以下方案执行纳米粒子的冻干：将海藻糖以3%（m/V）的浓度加到纳米粒子样品中，用于冷冻干燥过程。将样品转移到冷冻干燥器中，并以1℃/分钟的速率将搁架温度从5℃降低至-40℃。压力为0.08毫巴。将这些参数保持6h。将温度以0.5℃/分钟从-40℃增加至-25℃来完成初次干燥。压力保持不变。在初次干燥的加热升温结束时，执行压力上升试验（PRT）。随着初次干燥的结束，通过将温度以0.2℃/分钟的速率增加至25℃，继之以二次干燥。在60mT（=0.08毫巴）的压力下保持该温度6h。
实施例1b
制备和表征具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚mTHPC的基于PLGA的纳米粒子；吸附和掺入性结合于粒子基质的组合
除了使用mTHPC代替mTHPP以外，根据实施例1a制备纳米粒子。在517nm以光度计法定量mTHPC。取决于药物与PLGA的比率，可以达到在2和320μg mTHPC/毫克PLGA之间的载药效率。
如实施例1a所述，表征荷载mTHPC的纳米粒子。
实施例1c
制备和表征具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）的基于PLGA的纳米粒子；仅吸附性结合于粒子基质
使用上述标准方法（实施例1a）制备空的PLGA纳米粒子。除了加入光敏剂mTHPP以外，如实施例1a所述执行制备步骤。
在接下来的步骤中，制备PVA稳定的mTHPP溶液。因此，将25mgmTHPP溶解在5mL乙酸乙酯中，然后加入10mL 1%的PVA水溶液。用Ultra-Turrax分散装置制备乳液。将乳液加入到40mL PVA溶液（1%）中。保持恒定的机械搅拌（550rpm）18h，以让乙酸乙酯完全蒸发。
将相当于10mg纳米粒子的PLGA纳米粒子悬浮液体积离心（16,100G；8分钟），并弃去上清。使用超声浴（5分钟）将纳米粒子重新分散在PVA稳定的mTHPP溶液中。
将混合物搅拌（Thermomixer comfort，Eppendorf，Hamburg，德国）18h（500rpm，20℃），以达到mTHPP与粒子表面的吸附平衡。如前所述纯化纳米粒子。
取决于药物与PLGA的比率，可以达到在2和80μg mTHPP（根据标准方案，典型地为20μg）/毫克PLGA之间的载药效率。
如实施例1a所述，对荷载（吸附）mTHPP的纳米粒子进行表征并冻干。
实施例1d
制备和表征具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚mTHPC的基于PLGA的纳米粒子；仅吸附性结合于粒子基质
除了使用mTHPC代替mTHPP以外，根据实施例1c制备纳米粒子。在517nm以光度计法定量mTHPC。
取决于药物与PLGA的比率，可以达到在2和80μg mTHPC（根据标准方案，典型地为20μg）/毫克PLGA之间的载药效率。
如实施例1a所述，对荷载（吸附）mTHPC的纳米粒子进行表征并冻干。
实施例1e
制备和表征具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）的基于PLGA的纳米粒子；仅掺入性结合于粒子基质
根据实施例1a制备PLGA纳米粒子。用5%（m/V）PVA水溶液代替纯水洗涤所产生的纳米粒子，从而将吸附性结合的mTHPP从纳米粒子表面移除。在用PVA溶液洗涤3个周期后，通过重复离心和再分散在净化水中来进一步纯化纳米粒子。
取决于药物与PLGA的比率，可以达到在15和80μg mTHPP（根据标准方案，典型地为50μg）/毫克PLGA之间的载药效率。
如实施例1a所述，对荷载（掺入）mTHPP的纳米粒子进行表征并冻干。
实施例1f
制备和表征具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚mTHPC的基于PLGA的纳米粒子；仅掺入性结合于粒子基质
除了使用mTHPC代替mTHPP以外，根据实施例1e制备纳米粒子。在517nm以光度计法定量mTHPC。
取决于药物与PLGA的比率，可以达到在15和80μg mTHPC（根据标准方案，典型地为50μg）/毫克PLGA之间的载药效率。
如实施例1a所述，对荷载（掺入）mTHPC的纳米粒子进行表征并冻干。
实施例2a
具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）的基于PLGA的纳米粒子的相应细胞摄取和细胞粘附
为了分别显示基于PLGA的纳米粒子的细胞摄取和细胞粘附、以及细胞内分布，使用激光共聚焦扫描显微镜。将HT29细胞培养在玻片（BD Biosciences GmbH，Heidelberg）上，并与纳米微粒制剂在37℃下孵育4h。之后，用PBS洗涤细胞两次，并用伴刀豆球蛋白AAlexaFluor350（5μg/ml；Invitrogen，Karlsruhe）将膜染色2分钟。用0.4%多聚甲醛将细胞固定6分钟。在固定后，将细胞洗涤两次，并包埋在Vectashield HardSet封固剂（Axxora，Grünberg）中。用具有510 NLOMeta装置（Zeiss，Jena）、chameleon飞秒激光器或氩离子激光器、和LSM图像检查软件的Axiovert 200M显微镜执行显微镜分析。基于PLGA的纳米粒子由于掺入的Lumogen Yellow(R)（BASF；Ludwigshafen）引起的绿色荧光和光敏剂5,10,10,20-四(3-羟基苯基)卟啉（mTHPP）的红色自发荧光被用于测定分布。
图4A和B显示了通过激光共聚焦扫描显微镜研究的具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）的基于PLGA的纳米粒子的细胞摄取/粘附和细胞内分布。将HT29细胞培养在玻片上，并与纳米粒子在37℃下孵育4h。使用光敏剂mTHPP的红色自发荧光。纳米粒子含有掺入的Lumogen Yellow(R)（绿色）。
(图4A)显示了绿色纳米粒子通道；(图4B)显示了红色光敏剂通道。比例尺=20°μm。
实施例2b
具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPC）的基于PLGA的纳米粒子的相应细胞摄取和细胞粘附。
图5A和B显示了通过激光共聚焦扫描显微镜研究的具有光敏剂5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPC）的基于PLGA的纳米粒子的细胞摄取/粘附和细胞内分布。将HT29细胞培养在玻片上，并与纳米粒子在37℃下孵育4h。使用光敏剂mTHPC的红色自发荧光。纳米粒子含有掺入的Lumogen Yellow(R)（绿色）。
（图5A）显示了绿色纳米粒子通道；（图5B）显示了红色光敏剂通道。比例尺=20μm。
实施例3
荷载mTHPC光敏剂的PLGA纳米粒子的细胞内摄取和光动力活性
针对mTHPC-PLGA-纳米粒子的细胞内摄取和光毒性，测试表1所列的样品。
Figure BDA00001961327300171
在Jurkat细胞悬液中，将所有细胞样品与染料浓度为3μM的mTHPC在培养基（RPM11640）中孵育1h、3h、5h、24h。
用台盼蓝试验和凋亡的细胞形态变化评估荷载mTHPC的不同PLAG纳米粒子在孵育不同时间后对Jurkat细胞的光毒性。用660nmLED光源、120s的暴露时间、和290mJ/cm2的光剂量执行实验。
图6显示了3μM mTHPC和荷载mTHPC的不同PLGA纳米粒子在孵育不同时间后对Jurkat细胞的光毒性结果。左：凋亡率，右：坏死率。（孵育参比细胞，但不用光敏剂照射）。光源：LEDλexe=660nm；暴露时间：120s；光剂量：290mJ/cm2。将实验重复2次，对于每次测量来说，在光暴露后2小时将细胞数计数3次，以得到平均值。误差棒表示6次测量（n=6）的标准偏差。
还执行实验以定量荷载mTHPC的不同PLGA纳米粒子的细胞内摄取。
图7显示了3μM mTHPC和荷载mTHPC的不同PLGA纳米粒子在孵育不同时间后被Jurkat细胞细胞内摄取的结果。将实验重复2次，对于每次测量来说，将细胞数计数3次，以得到平均值。误差棒表示6次测量（n=6）的标准偏差。
在孵育后，用血球计对细胞计数，洗涤细胞（PBS，400g，3分钟，2x），并将细胞团冷冻储存在-20℃过夜，以破坏细胞膜。
在乙醇中利用超声从这些细胞提取mTHPC。
利用标准的荧光系列通过荧光测定乙醇提取物中的mTHPC浓度。为了计算细胞内浓度，假定细胞直径为10μm（测量3次）。
全部3种PLGA纳米粒子均将mTHPC转运到细胞中。当mTHPC在NP中掺入时，以更快的方式发生向细胞内的转运。
在孵育5h后，所有NP均引起高光毒性。
已参考附图描述了本发明的优选实施方式，应理解本发明不限于严格的实施方式，本领域专业技术人员在不背离所附权利要求所定义的本发明的范围下可以实现变化和修改。

Claims (13)

1.用于光动力疗法临床应用的纳米粒子药物制剂，其包含：
-在小于500nm范围内的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)粒子；
-治疗有效量的基于四吡咯的疏水性光敏剂；
-稳定剂；
其中所述光敏剂是式A的二氢卟酚或菌绿素衍生物
Figure FDA00001961327200011
其中：
R1是：H或OH
R2至R5是苯环的间位或对位的取代基，且R2至R5相互独立地选自以下取代基：-OH、-COOH、-NH2、-COOX、-NHX、OX、-NH-Y-COOH、或-CO-Y-NH2，
其中：
X是(CH2CH2O)nCH3的聚乙二醇残基，其中n=1-30；或碳水化合物部分
Y是肽或寡肽，其中n=1-30，
环D具有以下结构：
其中所述稳定剂选自包括聚(乙烯醇)、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、和人血清白蛋白的典型的稳定剂。
2.权利要求1的纳米粒子药物制剂，其中光敏剂的治疗有效浓度从10至320μg/mg纳米粒子高度变化。
3.权利要求1的纳米粒子药物制剂，其中所述光敏剂是替莫卟吩（mTHPC）、或2,3-二羟基-5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-二氢卟酚（mTHPD-OH）、或5,10,15,20-四(3-羟基苯基)-卟啉（mTHPP）。
4.权利要求1的纳米粒子药物制剂，其中所述载药纳米粒子能在低温保护剂存在下冷冻干燥，所述低温保护剂选自葡萄糖、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、以及它们的组合。
5.权利要求1的纳米粒子药物制剂，其中优选通过胃肠外手段施用所述制剂，所述胃肠外手段包括静脉内注射。
6.权利要求1的纳米粒子药物制剂，其中所述制剂能够使药物靶向配体与纳米粒子表面连接，以将光敏剂有利地转运至靶细胞和组织。
7.权利要求1的纳米粒子药物制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a.将PLGA溶解在有机溶剂中；
b.将所述PLGA溶液和稳定性水溶液通过过滤装置过滤；
c.通过吸附性结合在粒子表面上、掺入性结合、以及两者的组合来加入光敏剂；
d.加入稳定性水溶液以形成水包油纳米乳液；和
e.纯化所产生的纳米粒子。
8.权利要求7的制备方法，其中有机溶剂是乙酸乙酯。
9.权利要求7的制备方法，其中稳定性水溶液包括PVA。
10.权利要求1的纳米粒子药物制剂在光动力疗法中的应用。
11.权利要求10的纳米粒子药物制剂在肿瘤和其它赘生性疾病以及相关病症的光动力疗法中的应用。
12.权利要求10的纳米粒子药物制剂在皮肤病、眼病、或泌尿系病以及相关病症的光动力疗法中的应用。
13.权利要求10的纳米粒子药物制剂在关节炎和类似的炎性疾病以及相关病症的光动力疗法中的应用。
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