CN106668859B - 一种对微弱光敏感的光敏药物及其制备方法 - Google Patents

一种对微弱光敏感的光敏药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种对微弱光敏感的光敏药物及其制备方法。所述对微弱光敏感的光敏药物由携氧蛋白和水溶性光敏剂经酰胺缩合反应形成，携氧蛋白为血红蛋白或肌红蛋白，水溶性光敏剂为孟加拉红、光卟啉、亚甲基蓝或叶绿素。所述光敏药物的制备方法包括如下步骤：1)配制所述水溶性光敏剂的溶液和所述携氧蛋白的溶液；2)向所述水溶性光敏剂的溶液中依次加入偶联活化剂和稳定剂；3)向步骤2)的体系中加入所述携氧蛋白的溶液，经避光搅拌反应即得所述光敏药物。本发明提供的光敏药物，具有一定的携氧功能，且在微弱光照射的条件下即可被激活，与传统的光敏药物相比，其激活后产生单线态氧的速度更快，产量更高，有望用于组织内部肿瘤的光动力治疗。

Description

一种对微弱光敏感的光敏药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种光敏剂及其制备方法，具体涉及一种对微弱光敏感的光敏药物及其制备方法。
背景技术
光动力疗法是近年来逐渐兴起的一种治疗疾病的新型疗法，其作用基础是光动力效应。这一种冷光化学反应，是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。使用特定波长的激发光(可见光、近红外光、紫外光或γ射线)照射生物组织，其中的内源性或外源性光敏物质吸收光子能量，由基态变成激发态。处于激发态的光敏剂会迅速将能量传递给周围的氧分子，生成活性很强的单线态氧，并与相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性，进而导致细胞受损乃至死亡。同时，这一过程可引发组织中的毛细血管内皮损伤和血管栓塞，造成局部微循环障碍，进一步导致病变组织的缺血性坏死，产生治疗作用。可以说光敏剂、分子氧和激发光均为治疗过程中的广义药物，三者缺一不可。
目前，光动力疗法已在临床上使用，并取得很好的疗效。由于光敏剂具有较低的暗毒性和较高的光毒性，因此其创伤面积小，作用范围只局限于光照区域，并不涉及周围正常组织和器官，也不会对人体的造血功能和免疫系统造成损害。此外，单线态氧通过对病灶组织的强氧化作用产生细胞毒性，其对不同细胞类型的病变组织都有效，且治疗过程细胞不会产生抗药性，可以重复治疗并始终保持疗效(参见Chem.Soc.Rev.,2011,40,340–362,Therole of porphyrin chemistry in tumor imaging and photodynamic therapy)。
然而，光动力疗法的局限性在很大程度上限制了其使用范围。由于生物组织对光线的吸收和散射作用造成了激发光强度的衰减，使得杀伤深度和杀伤面积受到很大的限制。此外，目前治疗过程中所使用的光敏剂多为脂溶性药物，这类药物在水溶液中会发生严重的聚集，造成单线态氧的淬灭，令治疗无法达到预期效果(参见Methods Enzymol.,2000,319,376–400,Role of activated oxygen species in photodynamic therapy)。而恶性肿瘤组织所处的乏氧状态导致了单线态氧的产量较低，这些缺陷将光动力疗法的使用范围限制于“薄层”结构疾病(包括某些皮肤病、眼底黄斑病变和浅表肿瘤)的治疗。
为了将光动力疗法扩大到身体内部实体肿瘤的治疗中，现阶段有关于光动力疗法的研究方向主要集中在改变照射方式，选用功能化的载药体系和改善药物性能这几个方面。如在病灶区域引入光纤，将特定波长的激光引导到肿瘤区域，并通过控制光纤密度来达到均匀照射的目的；同时，还可以通过光纤导入一定浓度的氧气，以改善肿瘤的乏氧状态，该方法对实体肿瘤的治疗效果比较好，但是肿瘤转移的部分仍无法得到有效治疗。功能化的药物载体不仅可以负载药物，提高药物的选择性，还赋予载体荧光特性，使得某一波长的激发光能够激发不同的光敏剂，从而扩大药物的使用范围；而具有自发光性能的载体可在组织内部特定环境下自主发出一定波长的激发光，从而在不引入外部光源的条件下使得载药与激发药物同时完成，因此其具有治疗身体内部的实体肿瘤及转移肿瘤的能力。在改善药物性能方面，目前的研究重点主要放在增加药物对目标组织的选择性，提高单线态氧的量子产率，开发具有较长激发波长的药物等方面，令光动力疗法能够被更广泛的应用于多种疾病的治疗方面。然而，目前所使用的光敏剂大多需要很强的激发光照射才能够生成单线态氧从而产生细胞毒性，而生物组织具有对激发光反射、吸收和散射等作用，使得到达目标组织的光强度较低，对光敏剂的激发能力不足，这一缺陷在很大程度上限制了光动力疗法的使用范围。因此，需要合成水溶性好且具有较强的光敏感性并具有携带分子氧能力的药物，使其在微弱光照射下就能够被激发，产生大量的单线态氧，从而扩大光动力疗法的使用范围，增强治疗效果。
发明内容
本发明针对光动力治疗过程中到达靶组织的激发光强度较弱且分子氧浓度较低的不利条件，选用合适的底物和光敏剂，合成具有携氧能力且对激发光极其敏感的光敏药物。本发明所制备的药物可在微弱光照射的条件下被激活，产生单线态氧；同时自身所负载的分子氧也可以提供给反应，增加单线态氧的产量，达到扩大光动力疗法的使用范围并提高疗效的目的。
本发明所提供的对微弱光敏感的光敏药物，其由携氧蛋白和水溶性光敏剂经酰胺缩合反应形成。
本发明采用酰胺缩合反应，将水溶性光敏剂孟加拉红(具有羧基)结合到具有载氧能力的蛋白(具有氨基)上，合成了敏化的光敏药物，可在携氧的同时被微弱光激发产生单线态氧，克服了生物组织对光线穿透能力较弱的缺陷，并在一定程度上改善肿瘤周围的乏氧环境，从而将光动力疗法扩展到体内肿瘤的治疗中。
所述的光敏药物中，所述携氧蛋白可为血红蛋白或肌红蛋白。
所述的光敏药物中，所述水溶性光敏剂可为孟加拉红、光卟啉、亚甲基蓝或叶绿素等。
本发明所述“微弱光”指的是强度为2～50μW/cm2的白光，其强度远小于目前治疗过程中所使用的单色光(强度约为10～90mW/cm2)。
本发明进一步提供了所述光敏药物的制备方法，包括如下步骤：
1)配制所述水溶性光敏剂的溶液和所述携氧蛋白的溶液；
2)向所述水溶性光敏剂的溶液中依次加入偶联活化剂和稳定剂；
3)向步骤2)的体系中加入所述携氧蛋白的溶液，经避光搅拌反应即得所述光敏药物。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述水溶性光敏剂的溶液中，所述水溶性光敏剂的浓度可为1～5mg/mL，具体可为2mg/mL；
所述携氧蛋白的溶液中，所述携氧蛋白的浓度可为2～10mg/mL，具体可为5mg/mL。
上述的制备方法中，步骤1)中，采用PBS缓冲液配制所述水溶性光敏剂的溶液和所述携氧蛋白的溶液；
所述PBS缓冲液的pH值为7.4，离子强度为0.01M。
上述的制备方法中，步骤2)中，所述偶联活化剂可为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；
所述稳定剂可为N-羟基硫代琥珀酰亚胺(Sulfo-NHS)；
采用所述偶联活化剂进行活化的时间可为5～20min。
上述的制备方法中，步骤3)中，所述避光搅拌反应包括如下步骤：
首先在20～25℃的条件下反应5～20min，然后转移至2～8℃的条件下继续反应8～20h。
本发明提供的光敏药物可用于制备光动力治疗剂，用于肿瘤治疗中，如可抑制乳腺癌细胞的活性。
以所述光敏药物为活性成分的光动力治疗剂也属于本发明的保护范围。
本发明首次提出利用功能性蛋白对水溶性光敏剂进行改性，得到具有携氧功能且在微弱光激发下即可被激活的光敏药物，是一种新型的药物。本发明提供的光敏药物，具有一定的携氧功能，且在微弱光照射的条件下即可被激活，与传统的光敏药物相比，其激活后产生单线态氧的速度更快，产量更高，有望用于组织内部肿瘤的光动力治疗。
附图说明
图1是本发明光敏药物在微弱光照射下单线态氧生成检测图。
图2是含有相同RB浓度的单纯RB和Hb-RB体系中单线态氧产量比较图。
图3是向耗尽氧气的Hb-RB封闭体系中通入氧气并采用1.5mW/cm2的白光照射时单线态氧的生成图谱。
图4为空白对照、Hb-RB在黑暗条件及在1.5mW/cm2的白光照射条件下促进细胞对载药体系内吞的流式细胞检测图(由上至下)。
图5是包裹Hb-RB的复合载药体系对乳腺癌细胞的细胞毒性柱状分析图。
图6是向耗尽氧气的RB封闭体系中通入氧气并采用1.5mW/cm2的白光照射时单线态氧的生成图谱。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本实施例采用的携氧蛋白为血红蛋白(Hb)，Hb是高等生物体内负责运载分子氧的一种蛋白质，由两条α链和两条β链构成，每条链有一个包含一个铁原子的环状血红素。血红蛋白的特点是在氧含量高的地方容易与氧结合，而在氧含量低的地方容易与氧分离。
本实施例采用的模型药物为孟加拉红(RB)，RB是一种水溶性光敏剂，其微分量子产率较高，为0.75，在特征激发波长照射下会产生活性很强的单线态氧，具有杀伤肿瘤细胞的作用。
本实施例选用PBS缓冲液(pH值为7.4，离子强度为0.01M)配制溶液，从而最大限度的保持蛋白活性。
按照下述步骤制备对微弱光敏感的光敏药物(Hb-RB)：
采用PBS缓冲液配制RB溶液，浓度为2mg/ml，采用PBS缓冲液配制Hb溶液，浓度为5mg/ml，利用酰胺缩合反应将RB的羧基与Hb的氨基相结合。
向RB溶液中加入EDC(10mg)进行活化10min，生成活化的中间产物，随后加入Sulfo-NHS进行稳定活化中间体，并离心去除已水解部分。向上述体系中缓慢加入Hb溶液，20℃下避光搅拌反应15min后，转移至4℃继续避光搅拌反应15h，透析除去未反应的RB，冻干样品，测量产物中RB的含量，并低温保存。
实施例1、
在避光条件下配置所含RB浓度为0.01mg·mL-1的Hb-RB溶液3.5mL，与70μL1mg·mL-1的9,10-Diphenylanthracene(DPA)的DMSO溶液混合均匀后，置于封闭的石英比色皿中。将比色皿置于强度约为50μW/cm2的微弱光照射下，并利用紫外-可见分光光度计测量体系在350～410nm范围内的吸光度，每照射5min测量一次，比较380nm处吸光度的变化情况。
DPA是一种常用的化学捕获剂，其与单线态氧可以快速反应生成稳定的内氧化物，通过测定其在380nm处吸光度的减少量即可以测量单线态氧的含量。如图1所示，可以看出，随着照射时间的延长，体系在380nm处的吸光度逐渐减弱，表明单线态氧的生成量持续增加；而相同照射条件下，单纯的RB溶液中观测不到单线态氧的生成。这一现象表明本发明成功地合成了微弱光敏感的光敏药物，在极弱的激发光照射下即可被激活，产生单线态氧。
实施例2、
在避光条件下配置0.01mg·mL-1RB溶液以及所含RB浓度为0.01mg·mL-1的Hb-RB溶液各1mL，分别与20μL1mg·mL-1DPA的DMSO溶液混合均匀后，置于封闭的微量石英比色皿中。使用波长为550nm，功率为2mW/cm2的激发光照射比色皿，每分钟测量一次体系在350～410nm范围内的吸光度，比较380nm处吸光度的变化情况。如图2所示，可以看出，随着照射时间的延长，两个体系中380nm处吸光度均逐渐降低，且Hb-RB体系降低更为明显。这一现象说明在相同条件下，Hb-RB体系会生成更多的单线态氧。
实施例3、
在避光条件下配置RB浓度为0.01mg·mL-1的Hb-RB溶液3.5mL，与70μL1mg·mL- 1DPA的DMSO溶液混合均匀后，置于石英比色皿中。先通入氮气，将体系中的分子氧排除干净后，将体系暴露在室内可见光条件下(光照强度为1.5mW/cm2)，通入氧气，每5s测一次体系在350～410nm范围内的吸光度。如图3所示，可以看出，溶液在380nm处吸光度有明显的下降，即通入氧气过程中体系产生大量的单线态氧，进一步表明Hb-RB对激发光的敏感性非常强，在体系中存在分子氧的条件下，可被普通的自然光激发，避免了高能量激光器的使用。
实施例4、
在避光条件下配置Hb浓度为2mg·mL-1的Hb-RB溶液，利用层层组装法通过共价键组装到多孔纳米碳酸钙粒子表面至所需层数。将其与乳腺癌细胞(MCF-7)混合后(空白对照组不加入载药纳米粒子)，避光或使用强度为1.5mW/cm2的白光照射10min，随后置于黑暗的培养箱继续培养20min，使用流式细胞仪测定肿瘤细胞对载药纳米粒子的内吞情况。如图4所示，与空白对照和无光照条件相比，光照后细胞内的荧光强度增加明显，即光照可以促进MCF-7细胞对载药纳米粒子的内吞，证明其良好的PCI效果。
实施例5、
在避光条件下配置Hb浓度为2mg·mL-1的Hb-RB溶液，利用层层组装法通过共价键组装到负载抗肿瘤药物(阿霉素(DOX))的多孔纳米碳酸钙粒子表面至所需层数。在强度为1.5mW/cm2的白光照射下测定其对MCF-7细胞的杀伤效果。如图5中的第2个、第3个和第4个柱状图所示，可以看出，本发明光敏药物(Hb-RB溶液)对肿瘤细胞的杀伤效果具有浓度依懒性，随着所加入药物浓度增加，细胞的杀伤率增大。图5中第1个柱状图为为无任何外加物质时的细胞活性柱状图。
比较例1、
在避光条件下配置0.01mg·mL-1RB溶液3.5mL，与70μL 1mg·mL-1DPA的DMSO溶液混合均匀后，置于石英比色皿中。先通入氮气，将体系中的分子氧排除干净后，测定体系在350nm～410nm范围内的吸光度；随后将体系暴露在室内可见光条件下(光照强度为1.5mW/cm2)，向体系中通入氧气30s，并测定体系在350nm～410nm范围内的吸光度，比较体系中380nm处吸光度的变化情况。由图6可以看出，通入氧气后，暴露在室内可见光条件下的RB溶液体系不产生单线态氧，即其对激发光的敏感程度较低，不能被低强度的可见光，而只能被具有一定波长和一定强度的激光激发。
由上述测试可以看出，本发明以血红蛋白(肌红蛋白)为底物，利用酰胺缩合反应将光敏剂孟加拉红接枝到血红蛋白(肌红蛋白)上，得到了具有微弱光敏感性能且能够增加单线态氧产量的新型光敏药物。所述光敏药物可以不使用激光照射，仅在微弱的可见光照射下被激活，并产生大量的单线态氧。
尽管本发明已经参照附图和优选实施例进行了说明，但是，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。本发明的各种更改、变化、和等同物由所附的权利要求书的内容涵盖。

Claims (4)

1.一种对微弱光敏感的光敏药物，其由携氧蛋白和水溶性光敏剂经酰胺缩合反应形成；
所述携氧蛋白为血红蛋白或肌红蛋白；
所述水溶性光敏剂为孟加拉红。
2.权利要求1所述光敏药物的制备方法，包括如下步骤：
1）配制所述水溶性光敏剂的溶液和所述携氧蛋白的溶液；
所述水溶性光敏剂的溶液中，所述水溶性光敏剂的浓度为1~5 mg/mL；
所述携氧蛋白的溶液中，所述携氧蛋白的浓度为2~10 mg/mL；
采用PBS缓冲液配制所述水溶性光敏剂的溶液和所述携氧蛋白的溶液；
所述PBS缓冲液的pH值为7.4，离子强度为0.01M；
2）向所述水溶性光敏剂的溶液中依次加入偶联活化剂和稳定剂；
所述偶联活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
所述稳定剂为N-羟基硫代琥珀酰亚胺；
采用所述偶联活化剂进行活化的时间为5~20 min；
3）向步骤2）的体系中加入所述携氧蛋白的溶液，经避光搅拌反应即得所述光敏药物；
所述避光搅拌反应包括如下步骤：
首先在20~25℃的条件下反应5~20min，然后转移至2~8℃的条件下继续反应8~20h。
3.权利要求1所述光敏药物在制备光动力治疗剂或光动力疗法治疗肿瘤的药物中的应用。
4.一种光动力治疗剂，其活性成分为权利要求1所述光敏药物。
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