CN104984340A - 一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途，所述光敏剂纳米粒的组分包括光敏剂分子和对光敏剂的组装结构进行调控的调控分子；所述光敏剂纳米粒的制备通过光敏剂分子与调控分子的协同自组装实现；本发明的光敏剂纳米粒具有大小可控、分布均匀、载药量高等优点，其制备方法简单快速、无需使用任何的毒性溶剂和添加剂；本发明的光敏剂纳米粒可应用于制备肿瘤定位成像和光动力治疗药物中，其具有生物相容性好、在肿瘤组织高度富集的特性，作为抗肿瘤光动力治疗药物具有良好的应用前景。

Description

一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途，尤其涉及一种基于分子组装的光敏剂纳米粒以及制备方法和它们在制备肿瘤成像药物和光动力治疗药物中的用途。

背景技术

光动力治疗在临床上被用于治疗许多疾病，包括肿瘤，特别是浅表性的肿瘤，如食道瘤、膀胱瘤和黑色素瘤等。光动力治疗的特点为具有高的时空选择性和低的系统损伤。光敏剂在光动力治疗中起着重要作用，光敏剂吸收特定波长的光后，成为激发态分子，与氧气反应生成单线态氧，对肿瘤细胞产生杀伤作用。虽然光敏剂分子在不断发展，但其自身仍存在一定的弊端，例如肿瘤部位的靶向性不高，在皮肤蓄积容易产生光毒性等。

由于肿瘤组织血管生成旺盛，形成渗漏的脉管系统，纳米颗粒可以从该血管区外渗，通过增强的通透性和滞留效应(EPR)被动富集至肿瘤组织。因此，纳米药物递送系统在肿瘤诊断、影像和治疗领域有着重要的应用。

大部分光敏剂分子难溶于水，分子间的疏水作用导致其在水中形成聚集，不能直接静脉注射，且单线态氧产生能力下降。其中，CN103169968A公开了一种基于白蛋白的疏水二氢卟吩光敏剂纳米药物制剂，其制剂仅由白蛋白和疏水性二氢卟吩光敏剂组成，不含有其他交联剂或辅料，可以避免使用交联剂引起的不良临床反应；使用的疏水性二氢卟吩光敏剂结构简单，不含有羟基、烷氧基、氨基等提高二氢卟吩光敏剂水溶性的官能团，合成容易，能够在浅表层至较深组织部位有效地吸收利用治疗性光源。由于该纳米药物制剂中的二氢卟吩光敏剂具有疏水性，因此其需要将疏水性二氢卟吩光敏剂溶解于有机溶剂中。通常有机溶剂不仅有毒，使用完后还要回收，需经处理去除残留溶剂，因此增加了成本，操作较复杂，也会影响到纳米粒的药效发挥。

CN103599068A公开了一种纳米载药胶束及抗癌药物，其中纳米载药胶束包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在所述透明质酸直链上的二氢卟吩e6基团，且所述透明质酸将所述己二酰肼基团、二氢卟吩e6基团包覆形成核壳结构，所述二氢卟吩e6基团形成疏水性内核。该抗癌药物是将疏水性抗癌药物负载在纳米载药胶束疏水性内核中。虽然其利用了疏水性抗癌药物与二氢卟吩e6基团的协同作用实现了联合治疗功能功效，然而其仍然需要将二氢卟吩e6溶于有机溶剂中，而且需要将二氢卟吩e6基团通过己二酰肼基团连接在透明质酸直链上。

目前来看，光敏剂纳米递送系统可以克服上述光敏剂的弊端，而且还能通过EPR效应增强光敏剂在肿瘤部位的蓄积。一般光敏剂纳米递送系统包括：脂质体、胶束、聚合物颗粒、无机纳米粒。这些递送体系普遍存在载药量低，辅料用量大，组分不明确等不足。其中，CN102397545A公开了一种用于光动力治疗的纳米光敏剂给药系统，该给药系统由壳聚糖、二氢卟吩e6和单壁碳纳米管构成，所述的单壁碳纳米管通过非共价键结合的方式装载二氢卟吩e6，所得二氢卟吩e6-单壁碳纳米管复合物外层用壳聚糖包裹。CN102670512A公开了一种声动力脂质体材料、制备方法及其在制备表阿霉素复合脂质体中的应用，该脂质体材料包括10-40mg的卵磷脂，10mg的胆固醇，5mg的二氢卟吩，3-5mLpH为4-5的枸椽酸盐缓冲液以及0.1-1mL的表面活性剂，主要涉及表阿霉素和声敏剂二氢卟吩的复合脂质体。由于其制备方法是用薄膜分散法-pH梯度法将表阿霉素和二氢卟吩包合于卵磷脂中，形成复合脂质体，使表阿霉素复合脂质体更好的靶向到肿瘤组织，其仍存在载药量低，辅料用量大，组分不明确等缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光敏剂纳米粒及其制备方法和用途，特别是一种基于分子组装的光敏剂纳米粒及其制备方法和用途。本发明所述的光敏剂纳米粒是由光敏剂分子和调控分子协同自组装制备的，实现了光敏剂纳米粒大小可控、分布均匀、载药量高等效果。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种光敏剂纳米粒，其由光敏剂分子和对光敏剂分子进行组装调控的调控分子组成。

本发明所述的光敏剂纳米粒是由光敏剂分子和调控分子协同自组装得到的，其组合后发挥了两者的协同作用，从而实现了光敏剂纳米粒大小可控、分布均匀、载药量高等效果。

本发明所述的调控分子不局限于本发明列举的调控分子，其它能与光敏剂分子存在相互作用的多肽分子、DNA分子、磷脂分子和药物分子都可以作为调控分子。

本发明中所述光敏剂分子为亲水性和/或疏水性光敏剂分子，即本发明所述的光敏剂分子既包括疏水性的分子，即为脂溶性而水中溶解度差的分子，也包括水溶性的分子。

优选地，所述光敏剂分子为二氢卟吩e6、维替泊芬、原卟啉Ⅸ、中-四(4-羧基苯基)卟吩、内消旋(4-磺酸苯基)卟吩四钠盐、四磺基苯基铁卟啉或酞菁镍四磺酸四钠盐中的任意一种或至少两种的混合物，优选为二氢卟吩e6、维替泊芬或酞菁镍四磺酸四钠盐中的任意一种，进一步优选为二氢卟吩e6。

本发明中所述调控分子为肽类分子、氨基酸衍生物类分子或与光敏剂存在相互作用的药物分子中的任意一种及其组合。

优选地，所述调控分子为L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺、芴甲氧羰基-L-赖氨酸或阿霉素中的任意一种或至少的混合物，优选为芴甲氧羰基-L-赖氨酸或阿霉素，进一步优选为芴甲氧羰基-L-赖氨酸。

本发明可以采用上述光敏剂分子和调控分子之间的任意组合，但作为进一步优选的技术方案，所述光敏剂纳米粒由二氢卟吩e6和芴甲氧羰基-L-赖氨酸组成；或者，所述光敏剂纳米粒由维替泊芬和L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺组成。

本发明中，所述光敏剂分子的质量百分含量为20-90％，例如20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％，优选为40-80％，进一步优选为65％。

现有药物递送系统中光敏剂的含量一般不超过10％，本发明中光敏剂分子直接构成了药物递送系统中结构基元，从而实现了高载药量，其中光敏剂的含量可高达90％。

本发明所述光敏剂纳米粒粒径可以调控，制备过程中通过改变调控分子和光敏剂分子的初始浓度，所制备的纳米粒粒径分布可在20-500nm之间改变。

本发明中，所述光敏剂纳米粒的平均粒径为20-500nm，例如可以是20nm、30nm、45nm、50nm、65nm、70nm、85nm、90nm、110nm、120nm、150nm、200nm、220nm、250nm、280nm、310nm、350nm、380nm、400nm、420nm、450nm、480nm、500nm；优选为20-200nm，进一步优选为20-120nm。

第二方面，本发明还提供了如第一方面所述的光敏剂纳米粒的制备方法，其包括如下步骤：

(1)分别配制光敏剂分子和调控分子的水溶液；

(2)向步骤(1)所制得的光敏剂分子水溶液中加入调控分子水溶液；

(3)调节步骤(2)所得的混合溶液的pH值至4-7，获得光敏剂纳米粒。

本发明的步骤(1)中，所述光敏剂分子在水溶液中的体积质量浓度为0.1-4mg/mL，例如可以是0.1mg/mL、0.3mg/mL、0.5mg/mL、0.8mg/mL、1mg/mL、1.1mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.8mg/mL、2mg/mL、2.3mg/mL、2.5mg/mL、2.8mg/mL、3mg/mL、3.2mg/mL、3.5mg/mL、3.8mg/mL、4mg/mL，优选为0.4-1mg/mL，进一步优选为1mg/mL。

本发明的步骤(1)中，所述调控分子在水溶液中的体积质量浓度为1-4mg/mL，例如可以是1mg/mL、1.1mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.8mg/mL、2mg/mL、2.3mg/mL、2.5mg/mL、2.8mg/mL、3mg/mL、3.2mg/mL、3.5mg/mL、3.8mg/mL、4mg/mL，优选为2-4mg/mL，进一步优选为4mg/mL。

本发明中，在配制光敏剂分子水溶液时，无需加入除水以外的其它溶剂，尤其不需要加入有机溶剂。

当所述光敏剂分子为疏水性光敏剂分子，在配制光敏剂分子水溶液时，将所述疏水性光敏剂分子加入水中，并调节pH值至10-11进行溶解；进一步优选地，所述配制步骤不加入除水以外的其它溶剂。

任选地，所述光敏剂分子为亲水性光敏剂分子，在配制光敏剂分子水溶液时，将所述亲水性光敏剂分子直接加入水中溶解；进一步优选地，所述配置步骤不加入除水以外的其它溶剂。

作为本发明优选的技术方案，所述光敏剂纳米粒的制备方法包括如下步骤：

(1)分别配制光敏剂分子和调控分子的水溶液；其中，当所述光敏剂分子为疏水性光敏剂分子，在配制其水溶液时，将所述疏水性光敏剂分子加入水中，并调节pH值至10-11进行溶解，无需加入其它溶剂；当所述光敏剂分子为亲水性光敏剂分子，在配制其水溶液时，将所述亲水性光敏剂分子加入水中溶解，无需加入其它溶剂；

其中，所述光敏剂分子在水溶液中的体积质量浓度为0.1-4mg/mL，所述调控分子在水溶液中的体积质量浓度为1-4mg/mL；

(2)向步骤(1)所制得的光敏剂分子水溶液中加入调控分子水溶液；

(3)调节步骤(2)所得的混合溶液的pH值至4-7，获得光敏剂纳米粒。

第三方面，本发明还提供了如第一方面所述的光敏剂纳米粒在制备光动力治疗肿瘤药物或肿瘤成像药物中的应用。

本发明中，所述肿瘤为浅表性肿瘤，优选为食道瘤、膀胱瘤或黑色素瘤中的任意一种，在此不作特别限定。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

(1)本发明所得光敏剂纳米粒形貌尺寸均一，易于调控，其中光敏剂的含量可高达90％；

(2)本发明所述光敏剂纳米粒的制备过程不需使用任何有机溶剂及其他添加剂，只需通过光敏剂分子与调控分子的自组装即可实现制备，实验条件温和，操作简单，制备时间短，效率高；

(3)本发明所述光敏剂纳米粒具有普适性，对于一系列疏水性或亲水性光敏剂均适用；另外，本发明所述光敏剂纳米粒在体内实验中显示了酶响应性解组装性能，能够快速在体内释放光敏剂；该光敏剂纳米粒具有EPR效应，提高了体内实验中光敏剂在肿瘤部位的富集；该光敏剂纳米粒在肿瘤部位富集后，可以通过成像显示肿瘤的位置，判断最佳治疗时间，并进一步进行光动力治疗。

附图说明

图1为本发明实施例中所制备的光敏剂纳米粒的粒径分布图，其中：图1a-1d依次分别为实施例1、实施例2、实施例3和实施例4中所制备的光敏剂纳米粒的粒径分布图。

图2为本发明实施例1中所制备的光敏剂纳米粒的透射显微镜图。

图3为本发明实施例2中所制备的光敏剂纳米粒的透射显微镜图。

图4为本发明实施例3中所制备的光敏剂纳米粒的透射显微镜图。

图5为本发明实施例4中所制备的光敏剂纳米粒的透射显微镜图。

图6为本发明实施例1中所制备的含二氢卟吩e6的光敏剂纳米粒的酶响应性释放图。

图7为本发明实施例1中所制备的含二氢卟吩e6的光敏剂纳米粒对MCF7细胞的暗毒性和光毒性实验结果图。

图8为本发明实施例1中所制备的光敏剂纳米粒静脉注射裸鼠24h后解剖，光敏剂在小鼠脏器的分布图。

图9为本发明实施例1中静脉注射所制备的光敏剂纳米粒经光动力治疗后，肿瘤体积的变化图。

图10为本发明实施例1中所制备的光敏剂纳米粒及对照的光动力抗肿瘤治疗前后小鼠肿瘤外观变化图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

实施例1

(1)配置体积质量浓度为1mg/mL的二氢卟吩e6的水溶液，因其水溶性较差，采用碱调节溶液pH值至10-11以增加其溶解性，不需要加入有机溶剂；配置体积质量浓度为4mg/mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐的水溶液。

(2)将1mL的上述二氢卟吩e6的水溶液加入到1mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐的水溶液中，混合均匀。

(3)调节混合溶液pH至5-7，得到包含二氢卟吩e6的光敏剂纳米粒。

本实施例所得光敏剂纳米粒的粒径分布如图1a所示；其透射电子显微镜图如图2所示；其酶响应性释放情况如图6所示。从图1a、图2以及图6可以看出，采用芴甲氧羰基-L-赖氨酸调控二氢卟吩e6的自组装形成了光敏剂纳米粒，并且该光敏剂纳米粒具有良好的分散性。

实施例2

(1)配置体积质量浓度为1mg/mL的维替泊芬的水溶液，因其水溶性较差，调节溶液pH值至10-11增加溶解性，不需要加入有机溶剂；在配置体积质量浓度为4mg/mL的L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺的水溶液，因其水溶性较差，调节pH值至2-3增加溶解性。

(2)将1mL的上述维替泊芬的水溶液加入到1mL的L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺的水溶液中，混合均匀。

(3)调节混合溶液pH至5-7，得到包含维替泊芬的光敏剂纳米粒。

本实施例所得光敏剂纳米粒的粒径分布如图1b所示；其透射电子显微镜图如图3所示，从图1b和图3可以看出，采用L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺调控维替泊芬的自组装形成了光敏剂纳米粒，并且该光敏剂纳米粒具有良好的分散性。

实施例3

(1)配置体积质量浓度为1mg/mL的二氢卟吩e6的水溶液，因其水溶性较差，向其加入0.1M NaOH助溶，调节溶液pH值至10-11，不需要加入有机溶剂；配置体积质量浓度为4mg/mL的阿霉素盐酸盐的水溶液。

(2)将1mL的上述二氢卟吩e6的水溶液加入到1mL的阿霉素盐酸盐的水溶液中。

(3)调节混合溶液pH至5.0-7.0，得到包含二氢卟吩e6和阿霉素的光敏剂纳米粒。

本实施例所得光敏剂纳米粒的粒径分布如图1c所示；其透射电子显微镜图如图4所示，从图1c和图4可以看出，采用阿霉素盐酸盐调控二氢卟吩e6的自组装形成了光敏剂纳米粒，并且该光敏剂纳米粒具有良好的分散性。

实施例4

(1)配置体积质量浓度为0.4mg/mL的酞青镍四磺酸四钠盐的水溶液；配置体积质量浓度为4mg/mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸的水溶液。

(2)将1mL的上述酞青镍四磺酸四钠盐的水溶液加入到1mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸的水溶液中。

(3)调节混合溶液pH至4.0-7.0，得到包含酞菁镍四磺酸四钠盐的光敏剂纳米粒。

本实施例所得光敏剂纳米粒的粒径分布如图1d所示；其透射电子显微镜图如图5所示，从图1d和图5可以看出，采用芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸调控酞菁镍四磺酸四钠盐的自组装形成了光敏剂纳米粒，并且该光敏剂纳米粒具有良好的分散性。

实施例5

(1)配置体积质量浓度为2mg/mL的原卟啉Ⅸ的水溶液；配置体积质量浓度为1mg/mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸的水溶液。

(2)将1mL的上述原卟啉Ⅸ的水溶液加入到1mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸的水溶液中。

(3)调节混合溶液pH至5.0-7.0，得到包含原卟啉Ⅸ的光敏剂纳米粒。

实施例6

(1)配置体积质量浓度为3mg/mL的中-四(4-羧基苯基)卟吩的水溶液；配置体积质量浓度为1mg/mL的L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺的水溶液。

(2)将1mL的上述中-四(4-羧基苯基)卟吩的水溶液加入到1mL的L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺的水溶液中。

(3)调节混合溶液pH至5.0-7.0，得到包含中-四(4-羧基苯基)卟吩的光敏剂纳米粒。

实施例7

(1)配置体积质量浓度为4mg/mL的内消旋(4-磺酸苯基)卟吩四钠盐的水溶液；配置体积质量浓度为2mg/mL的阿霉素盐酸盐的水溶液。

(2)将1mL的上述内消旋(4-磺酸苯基)卟吩四钠盐的水溶液加入到1mL的阿霉素盐酸盐的水溶液中。

(3)调节混合溶液pH至5.0-7.0，得到包含内消旋(4-磺酸苯基)卟吩四钠盐的光敏剂纳米粒。

实施例8

(1)配置体积质量浓度为0.1mg/mL的二氢卟吩e6的水溶液，因其水溶性较差，采用碱调节溶液pH值至10.0-11.0以增加其溶解性，不需要加入有机溶剂；配置体积质量浓度为1mg/mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐的水溶液。

(2)将1mL的上述二氢卟吩e6的水溶液加入到1mL的芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐的水溶液中，混合均匀。

(3)调节混合溶液pH至5.0-7.0，得到包含二氢卟吩e6的光敏剂纳米粒。

实施例9

(1)配置体积质量浓度为3mg/mL的二氢卟吩e6的水溶液，因其水溶性较差，采用碱调节溶液pH值至10-11以增加其溶解性，不需要加入有机溶剂；配置体积质量浓度为2mg/mL的L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺的水溶液。

(2)将1mL的上述二氢卟吩e6的水溶液加入到1mL的L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺的水溶液中，混合均匀。

(3)调节混合溶液pH至5.0-7.0，得到包含二氢卟吩e6的光敏剂纳米粒。

实施例10

(1)配置体积质量浓度为4mg/mL的二氢卟吩e6的水溶液，因其水溶性较差，采用碱调节溶液pH值至10-11以增加其溶解性，不需要加入有机溶剂；配置体积质量浓度为3mg/mL的阿霉素盐酸盐的水溶液。

(2)将1mL的上述二氢卟吩e6的水溶液加入到1mL的阿霉素盐酸盐的水溶液中，混合均匀。

(3)调节混合溶液pH至5.0-7.0，得到包含二氢卟吩e6的光敏剂纳米粒。

结果显示，实施例5-10中也制备得到了光敏剂纳米粒，并且该光敏剂纳米粒同样具有良好的分散性。

对比例1

为了比较纳米化光敏剂与自由光敏剂在光动力治疗上的区别，将实施例1中的二氢卟吩e6的水溶液的pH调至7.0，作为自由光敏剂。

对比例2

制备由白蛋白和二氢卟吩e6光敏剂组成的纳米药物制剂，其制备方法如下：

(1)将白蛋白溶解于水、生理盐水或缓冲溶液中，形成白蛋白溶液；将疏水性二氢卟吩e6光敏剂溶解于有机溶剂中，形成二氢卟吩e6光敏剂溶液；

(2)搅拌中，将二氢卟吩e6光敏剂溶液滴加于白蛋白溶液中，得到混合溶液；离心得到的混合溶液，除去沉淀物，收集上清液；

(3)透析得到的上清液，得到基于白蛋白的疏水二氢卟吩e6光敏剂纳米药物溶液。

对比例1-2所得到的光敏剂溶液用于下面的体外细胞毒性实验，动物成像实验和光动力抗肿瘤实验。

实施例11：体外细胞暗毒性和光毒性实验

以实施例1中所得的二氢卟吩e6纳米颗粒为例，与对比例1中的二氢卟吩e6溶液以及对比例2中的二氢卟吩e6-白蛋白复合物进行对照，进行体外细胞暗毒性实验。密度为1000的MCF7细胞接种到96孔板中37℃过夜培养，加入一系列浓度的样品与细胞孵育48h，用MTT试剂测定不同给药浓度对细胞的杀伤程度，如图7所示，光敏剂纳米颗粒与溶液均对细胞无明显的毒性，说明材料本身具有高生物相容性。

以实施例1中所得的二氢卟吩e6纳米颗粒为例，与对比例1中的二氢卟吩e6溶液以及对比例2中的二氢卟吩e6-白蛋白复合物进行对照，进行体外细胞光毒性实验。MCF7细胞以每孔10000接种到96孔板中37℃过夜培养，加入一系列浓度的样品与细胞孵育24h，以波长635nm的激光，100mw/cm²的强度照射1min，用MTT试剂测定不同给药浓度对细胞的杀伤程度，如图7所示，光敏剂纳米颗粒与溶液均对细胞的光毒性随光敏剂的浓度增加而增大，且同等浓度下光敏剂纳米颗粒比两种对照组的光毒性均大，这是因为光敏剂纳米颗粒的细胞摄取量较多。

实施例12：动物活体成像

选用4-6周BALB/c–nu雌性裸鼠，取100μL密度为5×10⁶MCF7细胞注射到裸鼠后腿侧处，当肿瘤长至约100mm时(直径5mm)开始实验。静脉注射200μL实施例1中所得的二氢卟吩e6纳米颗粒、对照对比例1中的二氢卟吩e6溶液、对比例2中的二氢卟吩e6-白蛋白复合物，其中二氢卟吩e6浓度均为0.4mg/mL。24h后解剖小鼠各个器官进行荧光成像。

如图8所示，二氢卟吩e6纳米颗粒相对于二氢卟吩e6溶液和二氢卟吩e6-白蛋白复合物，在肿瘤部位选择性分布的能力增强。

实施例13：光动力抗肿瘤实验

选用上述动物模型，静脉注射100μL二氢卟吩e6纳米颗粒、二氢卟吩e6溶液和二氢卟吩e6-白蛋白复合物，其中二氢卟吩e6浓度均为0.4mg/mL，以5％葡萄糖溶液作为空白对照组。激光强度为150mW/cm²，光照时间为15min，每天检测小鼠肿瘤体积，观察20天内光动力治疗效果。

其中，静脉注射所制备的光敏剂纳米粒经光动力治疗后，肿瘤体积的变化如图9所示，光动力抗肿瘤治疗前后小鼠肿瘤外观变化如图10所示。从图9和10中可以看出，注射实施例1所制备的光敏剂纳米粒后，小鼠肿瘤基本消失，证明了实施例1的光敏剂纳米粒具有良好的肿瘤治疗效果。

将实施例1所制备的光敏剂纳米粒与对比例1的自由光敏剂治疗效果进行比较，可以得出，与采用单独的光敏剂分子相比，通过将光敏剂分子与调控分子自组装制得的光敏剂纳米粒更容易在肿瘤部位富集，显示了更好的肿瘤治疗功效。

将实施例1制得的光敏剂纳米粒与对比例2的二氢卟吩e6-白蛋白复合物进行比较，可以看出，通过注射实施例1制备的光敏剂纳米粒，可以使肿瘤体积在治疗20天后降低为接近零，而注射对比例2的光敏剂纳米药物后，其在治疗第20天时的肿瘤体积仍维持原来的水平。据此可以说明，与采用对比例2的光敏剂分子相比，通过将光敏剂分子与调控分子自组装制得的光敏剂纳米粒更容易在肿瘤部位富集，可以使肿瘤体积大幅变小，显示了更好的肿瘤治疗功效。

申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种光敏剂纳米粒，其特征在于，其由光敏剂分子和对光敏剂分子进行组装调控的调控分子组成。

2.根据权利要求1所述的光敏剂纳米粒，其特征在于，所述光敏剂分子为亲水性和/或疏水性光敏剂分子；

优选地，所述光敏剂分子为二氢卟吩e6、维替泊芬、原卟啉Ⅸ、中-四（4-羧基苯基）卟吩、内消旋（4-磺酸苯基）卟吩四钠盐、四磺基苯基铁卟啉或酞菁镍四磺酸四钠盐中的任意一种或至少两种的混合物，优选为二氢卟吩e6、维替泊芬或酞菁镍四磺酸四钠盐中的任意一种，进一步优选为二氢卟吩e6；

优选地，所述调控分子为肽类分子、氨基酸衍生物类分子或与光敏剂存在相互作用的药物分子中的任意一种或至少两种的混合物；

进一步优选地，所述调控分子为L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺、芴甲氧羰基-L-赖氨酸或阿霉素中的任意一种或至少的混合物，优选为芴甲氧羰基-L-赖氨酸或阿霉素，进一步优选为芴甲氧羰基-L-赖氨酸；

优选地，所述光敏剂纳米粒由二氢卟吩e6和芴甲氧羰基-L-赖氨酸组成；或者，所述光敏剂纳米粒由维替泊芬和L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸酰胺组成。

3.根据权利要求1或2所述的光敏剂纳米粒，其特征在于，所述光敏剂分子的质量百分含量为20-90%，优选为40-80%，进一步优选为65%。

4.根据权利要求1-3任一项所述的光敏剂纳米粒，其特征在于，所述光敏剂纳米粒的平均粒径为20-500nm，优选为20-200nm，进一步优选为20-120nm。

5.根据权利要求1-4任一项所述的光敏剂纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）分别配制光敏剂分子和调控分子的水溶液；

（2）向步骤（1）所制得的光敏剂分子水溶液中加入调控分子水溶液；

（3）调节步骤（2）所得的混合溶液的pH值至4-7，获得光敏剂纳米粒。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述光敏剂分子在水溶液中的体积质量浓度为0.1-4mg/mL，优选为0.4-1mg/mL，进一步优选为1mg/mL；

优选地，所述调控分子在水溶液中的体积质量浓度为1-4mg/mL，优选为2-4mg/mL，进一步优选为4mg/mL。

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述光敏剂分子为疏水性光敏剂分子；步骤（1）中，在配制光敏剂分子水溶液时，将所述疏水性光敏剂分子加入水中，并调节pH值至10-11进行溶解；进一步优选地，所述配制步骤不加入除水以外的其它溶剂；

任选地，所述光敏剂分子为亲水性光敏剂分子；步骤（1）中，在配制光敏剂分子水溶液时，将所述亲水性光敏剂分子直接加入水中溶解；进一步优选地，所述配置步骤不加入除水以外的其它溶剂。

8.根据权利要求5-7任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）分别配制光敏剂分子和调控分子的水溶液；其中，当所述光敏剂分子为疏水性光敏剂分子，在配制其水溶液时，将所述疏水性光敏剂分子加入水中，并调节pH值至10-11进行溶解，无需加入其它溶剂；当所述光敏剂分子为亲水性光敏剂分子，在配制其水溶液时，将所述亲水性光敏剂分子加入水中溶解，无需加入其它溶剂；

其中，所述光敏剂分子在水溶液中的体积质量浓度为0.1-4mg/mL，所述调控分子在水溶液中的体积质量浓度为1-4mg/mL；

（2）向步骤（1）所制得的光敏剂分子水溶液中加入调控分子水溶液；

（3）调节步骤（2）所得的混合溶液的pH值至4-7，获得光敏剂纳米粒。

9.根据权利要求1-4任一项所述的光敏剂纳米粒在制备光动力治疗肿瘤药物或肿瘤成像药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为浅表性肿瘤，优选为食道瘤、膀胱瘤或黑色素瘤中的任意一种。