CN111704682B - 一种化合物和纳米胶束 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种化合物和纳米胶束。本发明公开了一种如式(I)所示的化合物。该化合物中透明质酸作为肿瘤的的靶向载体和肿瘤细胞表面过度表达的CD44配体。该化合物通过透明质酸配体‑受体介导作用准确地靶向识别并到达肿瘤区域时，肿瘤细胞中过表达的酯酶通过破坏TP与透明质酸之间的酯键，从而释放出TP，当TP被释放到细胞质中后，其因在纳米胶束中聚集而发生猝灭的荧光就会得到恢复，所以在近红外光的照射下，肿瘤区域就会发出红色的荧光，从而实现了肿瘤部位的特异性荧光成像。

Description

一种化合物和纳米胶束
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种化合物和纳米胶束。
背景技术
近年来，肿瘤疾病一直是人们关注的焦点，而随着医学生物技术的发展，对诊疗一体化的研究也越来越深入。1988年，PharmaNetics首席执行官John Funkhouser首次提出“诊疗”一词，即通过诊断与治疗相结合进行癌症的研究。其包括个性化医疗、药物基因组学和分子影像学，并通过更进一步的分子研究来开发出更高效的新型靶向治疗、优化药物选择，通过检测治疗后患者反应，提高药物疗效和安全性，以消除对患者的不必要治疗，从而为整个医疗系统节省大量成本。通过诊疗一体化的研究，如果在诊断过程中癌症的发生发展受到阻碍，随后的癌症治疗将会容易的多，由于快速增长的癌症组织周围会形成渗透性脉管系统，研究人员可以通过增强药物的渗透滞留效应（EPR）来有效递送抗癌药物。因此，早期的化学研究工作主要集中抗肿瘤药物的合成并将其特异性地递送至癌症组织。在早期阶段，通过成像技术与药物传递系统相结合，如计算机断层扫描术（CT）、磁共振成像（MRI）和荧光成像（FL）等。
荧光成像（FL）技术属于功能成像，荧光物质经合适的激发波长激发后发射荧光，通过荧光信号的收集实现成像，可从分子和细胞水平实现肿瘤的诊断，而且荧光成像有很多的优点，如灵敏度高、组织穿透能力强等。因此，开发出一种优良的荧光探针是本领域急不可待的。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种化合物和纳米胶束，该化合物能够靶向定位到肿瘤区域，用于肿瘤的荧光成像。
其具体技术方案如下：
本发明提供了一种化合物，如式（I）所示结构；
Figure 8918DEST_PATH_IMAGE002
式（I）；
其中，n为4000~7000。
透明质酸（HA）是一种天然带负电荷的亲水性强的多糖，与式（IV）所示的化合物，一种的疏水有机小分子（TP）以化学键的形成结合形成两亲性分子，使得两亲性分子保持着更可靠的稳定性。并且由于透明质酸与在肿瘤细胞膜表面过度表达的CD44受体有着天然的亲和力，这就使得透明质酸不仅成为载体，而且成为肿瘤特异性药物传递的靶向配体。另外，透明质酸作为一种多糖，具有良好的生物相容性，用其递送TP，可防止过敏反应，而且由于肿瘤的繁殖会消耗大量的葡萄糖，这也就使得透明质酸（HA）表现出更强的靶向性。
透明质酸配体-受体介导作用准确地靶向识别并到达肿瘤区域时，肿瘤细胞中过表达的酯酶通过破TP与透明质酸之间的酯键，从而释放出TP，当TP被释放到细胞质中后，其因在纳米胶束中聚集而发生猝灭的荧光就会得到恢复，所以在近红外光的照射下，肿瘤区域就会发出红色的荧光，从而实现了肿瘤部位的特异性荧光成像。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将式（II）所示的化合物与式（III）所示的化合物进行反应，得到式（IV）所示的化合物；
步骤2：将所述式（IV）所示的化合物与透明质酸进行酯化反应，得到式（I）所示化合物；
Figure 850972DEST_PATH_IMAGE004
式（II）；
Figure 246182DEST_PATH_IMAGE005
式（III）；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式（IV）；
Figure 372138DEST_PATH_IMAGE007
式（I）；
其中，R1为甲基，R2选自脂肪羧酸或芳香羧酸，优选为C3~C8的直链羧酸或苯环个数为1~3的芳香羧酸，R3为卤代C2~10的直链烷基，优选为卤代C4~C8的直链烷基，n为4000~7000。
本发明步骤1中，所述式（II）所示的化合物与所述式（III）所示的化合物的摩尔比为1：（1~1.5），优选为1：1；所述反应的温度为室温，所述反应的时间为18~36h，优选为24h；所述反应的溶剂优选为三乙胺。
本发明步骤1中式（II）所示的化合物的制备方法优选为：将4-甲基喹啉与4-溴甲基苯甲酸进行反应，得到式（II）所示的化合物；所述反应的溶剂优选为无水乙腈，所述反应优选在70℃下反应24h；
所述式（III）所示的化合物的制备方法优选为：将2-甲基硫苯并噻唑与1，4-二溴丁烷在催化剂下进行反应，得到式（III）所示的化合物；所述催化剂优选为三乙胺，所述反应的溶剂优选为DMF，所述反应优选在室温下反应12h。
本发明步骤2中，所述式（IV）所示的化合物与所述透明质酸的摩尔比为1：（1~1.5），优选为1：1；所述酯化反应的温度为室温，时间为10~16h，优选为14h；
所述式（IV）所示的化合物的制备方法优选为：将式（IV）所示的化合物与N,N'-羰基二咪唑（CDI）溶解在DMF中并搅拌，通入氮气后，向反应得到的溶液加入到溶解在DMF中的透明质酸，在催化剂的作用下，得到式（I）所示的化合物；所述式（IV）所示的化合物与CDI、DMAP的质量比为18.79：65.32：57.12，所述搅拌的时间优选为0.5h；所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶（DMAP）。
本发明还提供了式（I）所示化合物或上述制备方法制备得式（I）所示化合物在荧光探针中的应用。
本发明还提供了一种荧光探针，包括式（I）所示化合物或上述制备方法制备得式（I）所示化合物。
本发明还提供了一种纳米胶束如式（V）所示结构；
Figure 256918DEST_PATH_IMAGE009
式（V）；
所述纳米胶束由式（I）所示化合物与紫杉醇进行酯化反应得到。
所述式（I）化合物与所述紫杉醇的摩尔比为1：（1~1.5），优选为1:1；所述反应的温度为室温，所述反应的时间优选为24h。
所述式（V）所示化合物的制备方法优选为：将式（I）所示化合物与CDI混合，将其溶解在DMF中并搅拌，向反应得到的溶液加入到溶解在DMF中的紫杉醇和DMAP中反应、透析、冻干后，得到式（V）所示化合物；所述式（I）所示化合物与CDI、DMAP的质量比为50.21：63.54：60，所述搅拌的时间优选为1h。
本发明中，所述室温为25±5℃。
本发明中，当TP被释放进行荧光成像的同时，紫杉醇也被释放出来，对肿瘤细胞进行化学治疗，以此实现了纳米胶束THP对肿瘤检测与治疗的双功能。
本发明还提供了上述纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物，包括上述纳米胶束。
从以上技术方案可以看出，本发明具有以下优点：
本发明还提供了一种如式（I）所示的化合物。该化合物中透明质酸作为肿瘤的的靶向载体和肿瘤细胞表面过度表达的CD44配体。该化合物通过透明质酸配体-受体介导作用准确地靶向识别并到达肿瘤区域时，肿瘤细胞中过表达的酯酶通过破坏TP与透明质酸之间的酯键，从而释放出TP，当TP被释放到细胞质中后，其因在纳米胶束中聚集而发生猝灭的荧光就会得到恢复，所以在近红外光的照射下，肿瘤区域就会发出红色的荧光，从而实现了肿瘤部位的特异性荧光成像。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例1中化合物3的氢谱图；
图2为本发明实施例2中化合物8（TP）的氢谱图；
图3为本发明实施例2中化合物8（TP）的质谱图；
图4为本发明实施例2中化合物8（TP）的紫外吸收光谱图；
图5为本发明实施例3提供的MTT法检测细胞毒性结果图，其中（a）为TP在肿瘤细胞U87中的细胞毒性，（b）为THP在肿瘤细胞U87中的细胞毒性；
图6为本发明实施例4提供的倒置荧光成像图，其中，（a）为DAPI在U87细胞中的成像图，（b）为TP在U87细胞中的成像图（红色荧光），（c）为TP在U87细胞中的成像图（绿色荧光）。
具体实施方式
为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，下面所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而非全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中神经胶质瘤细胞U87细胞和鼠源的脑微血管内皮细胞bEnd.3细胞均由广东工业大学生物医药学院提供。
本发明实施例中其它原料及试剂均为市购。
实施例1
本实施例为式（V）化合物（THP，化合物10）的合成
Figure 337000DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE015
（1）准确称量0.143g的化合物1与0.214g的化合物2混合，加入10ml的无水乙腈作溶剂，在70℃下反应24h得到化合物3（式II化合物）。
（2）称量0.181g化合物4和0.214g1，4-二溴丁烷，混合后加入10ml的无水DMF做反应溶剂，200ul的三乙胺做催化剂，在室温下反应12h得到化合物5（式III化合物）。
（3）称取0.397g的化合物5和0.358g的化合物3混合，加入200ul的三乙胺做溶剂，在室温下以300 rmp搅拌24小时得到化合物6（TP，式IV化合物）。
（4）取18.79mg的化合物6与65.32mg的N,N'-羰基二咪唑（CDI）溶解在DMF中并以500 rmp搅拌0.5h，通N2，反应得到的溶液逐滴加入到溶解在DMF中的6mg的化合物7（透明质酸）和57.12mg的4-二甲氨基吡啶（DMAP）中，反应14h得到化合物8（式I化合物）。
（5）称取50.21mg的化合物8和63.54mg的CDI混合，将其溶解在DMF中，以500 rmp搅拌1h后，加入到溶解在DMF中的25.34mg的化合物9（紫杉醇）和60mg的DMAP中，以500 rmp搅拌24h后，透析，冻干，得到化合物10（式V化合物）。
本实施例制得的化合物3和8经核磁共振分析，确认制备成功，部分化合物氢谱和质谱结果如图1~3所示。
实施例2
采用紫外分光光度计测量THP和TP的紫外吸收光谱，结果显示THP和TP（如图4所示）在600-900 nm范围内的吸收谱（浓度相同），说明THP和TP的紫外吸收在近红外，进一步说明了TP可以作为检测肿瘤的探针。
实施例3
本实施例为药物毒性检测
选择对数生长期的U87细胞，消化、离心，弃上清后重悬细胞，收集单细胞悬液，进行细胞计数，计算后用完全培养基稀释成合适浓度，接种在96孔板中，在37℃，5%CO2和95%相对湿度的条件下培养24h后，弃掉培养基，PBS洗涤三次，加入含不同浓度的TP和THP纳米胶束进行细胞培养，孵育4h后，弃掉培养基，加入含CCK-8试剂的新鲜培养基孵育4h，用多功能酶标仪检测样品在450nm处的吸收，计算细胞存活率。
从图5可以看出，TP小分子探针的低毒性，对细胞基本没有伤害，而连接了化疗药物PTX后的THP纳米胶束对肿瘤细胞具有良好的杀伤效应。
实施例4
本实施例为THP的倒置荧光显微镜成像研究
选择对数生长期的人源的神经胶质瘤细胞U87细胞和鼠源的脑微血管内皮细胞bEnd.3细胞，消化、离心、计数、稀释、接种。培养箱中培养24h后，弃掉培养基，PBS洗涤三次；分别加入TP和THP纳米胶束的新鲜培养基孵育细胞4h，弃掉培养基，PBS洗涤三次；4%多聚甲醛，37℃固定细胞10min，PBS洗涤三次；DAPI染色10min，PBS洗涤三次，用倒置荧光显微镜，使用280nm和 330nm的激发波长，观察TP和THP在细胞内的成像情况。
从图6可以看出，TP和THP在细胞中分别发出红色荧光和蓝色荧光，该纳米胶束在细胞成像效果很好，可用于肿瘤的检测。
以上所述，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种化合物，如式（I）所示结构；
Figure 327618DEST_PATH_IMAGE001
式（I）；
其中，n为4000~7000。
2.一种化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将式（II）所示的化合物与式（III）所示的化合物进行反应，得到式（IV）所示的化合物；
步骤2：将所述式（IV）所示的化合物与透明质酸进行酯化反应，得到式（I）所示化合物；
Figure 996497DEST_PATH_IMAGE002
式（II）；
Figure 927544DEST_PATH_IMAGE003
式（III）；
Figure 112232DEST_PATH_IMAGE004
（IV）；
Figure 849244DEST_PATH_IMAGE005
式（I）；
其中，R1为甲基，R2选自脂肪羧酸或芳香羧酸，R3为卤代C2~C10的直链烷基，n为4000~7000。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，R2选自C3~C8的直链羧酸或苯环个数为1~3的芳香羧酸，R3为卤代C4~C8的直链烷基。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式（II）所示的化合物与所述式（III）所示的化合物的摩尔比为1：（1~1.5）；
所述式（IV）所示的化合物与所述透明质酸的摩尔比为1：（1~1.5）。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述反应的温度为室温，所述反应的时间为18~36h；
步骤3所述酯化反应的温度为室温，时间为10~16h。
6.权利要求1所述的化合物或权利要求2至5任意一项所述的制备方法制得的化合物在荧光探针中的应用。
7.一种荧光探针，包括权利要求1所述的化合物或权利要求2至5任意一项所述的制备方法制得的化合物。
8.一种纳米胶束，如式（V）所示结构；
Figure 310312DEST_PATH_IMAGE006
式（V）；
所述纳米胶束由权利要求1所述式（I）所示化合物与紫杉醇进行酯化反应得到。
9.根据权利要求8所述的纳米胶束，其特征在于，所述式（I）化合物与所述紫杉醇的用量比为1：（1~1.5）。
10.权利要求8或9所述的纳米胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
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